LT3657B - Process for preparing imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3657B
LT3657B LTIP847A LTIP847A LT3657B LT 3657 B LT3657 B LT 3657B LT IP847 A LTIP847 A LT IP847A LT IP847 A LTIP847 A LT IP847A LT 3657 B LT3657 B LT 3657B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
preparation
Prior art date
Application number
LTIP847A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Reino Olavi Pelkonen
Marja-Liisa Soedervall
Matti Antero Laehde
Risto Arvo Sakari Lammintausta
Arja Leena Karjalainen
Arja Marketta Kalapudas
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP847A publication Critical patent/LTIP847A/xx
Publication of LT3657B publication Critical patent/LT3657B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas pakeistiems imidazolo dariniams ir jų netoksiškoms, tinkamoms farmacijai druskoms ir jų gavimui, farmacinėms kompozicijoms, kurių sudėtyje yra minėti junginiai, ir jų panaudojimui.
Šio išradimo imidazolo darinių bendra formulė (la) ir (lb):
-j— CHR 6-CHR4-( CH2)z-CHR7- CR5-X
(la)
R' kurioje Rb R2, R’i ir R’2 reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, ir yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R’ yra H arba
, kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H, R5 yra H arba OH, Rg yra H arba OH ir R7 yra H arba R4 ir Rg abu kartu sudaro jungtį; arba R5 ir R7 kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, Ομ2 alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir
kurioje Rb R2, R’i ir R’2 reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos ir yra H, ch3, c2h5, c3h7, och3, oh, ch2oh, no2, nh2, cn, cf3, chf2, ch2f arba halogenas; R’ yra H arba
CH,
-R , kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H arba OH ir R5 yra H arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį, o y yra nuo 0 iki 4.
Netoksiškos, farmacijai tinkamos šių junginių druskos taip pat yra išradimo tikslas.
Junginiai, kurių formulės (Ia) ir (Ib), tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis sudaro druskas. Jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, tokių kaip, pavyzdžiui, chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, formiatai, tartratai, maleatai, sulfonatai, citratai, benzoatai, salicilatai, askorbatai ir pan..
Išradimo tikslą sudaro farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra bent keli (Ia) arba (Ib) formulės junginiai arba netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos ir panašūs, farmacijai tinkami jų nešikliai.
olo dariniai,
EP-A-0311447 ir EP-A-0390558 aprašyti difenilpakeisti imidaz kurie pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis.
Šio išradimo junginiai yra gaunami, priklausomai nuo pakaitų R' ir R’2, turintys skirtingo laipsnio aromatazes ir desmolazes savybes. Tarp jų yra labai selektyviai fermentą aromatazę junginiai, kurie panaudojami su estrogenu susijusių ligų gydymui, vėžio gydymui.
, Ri, R2, R’i slopinančias slopinantys pvz., krūties giniai, kurių (Ia) formulės junginiai gaunami šiais budais. (Ia) formulės jur šakos
-x
ir
R'
R' yra identiškos, gali būti gaunami sėkmingų reakcijų sekoje, apimančioje (Ha) formulės imidazolo darinio
CH 2CH2 ( CH2 )z CH2 C - OR (II a) arba jo 1-benzilo darinio (Illa) Grignard’o reakciją su atitinkamu arilo arba arilalkilmagnio halogenidu (IVa), atimant vandenį ir vykstant hidrinimui.
2 )z ch2 c - or (Hla)
(CH2)n MgHal (IVa ) (Ila) ir (IVa) formulėse R yra alkilas, tinkamesnis žemesnis alkilas, n yra nuo 0 iki 2 ir Hal yra halogenas. Pirmoje reakcijos stadijoje, Grignard’o reakcija, veda j (Va) formulės junginius:
Šioje reakcijoje arilo arba arilalkilmagnio halogenido junginys gali būti, pavyzdžiui, arilo- arba arilalkilmagnio bromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam arilo- arba arilalkilbromido dariniui su magniu. Grignard’o reagentas (IVa) negali būti gaunamas, jei Ri ir/arba R2 yra OH, CH2OH arba NH2. Reakcijai tirpikliais tinka įvairūs eteriai, ypač tetrahidrofuranas.
Arilo- arba arilalkilmagnio halogenido darinys yra gaunamas įprastu būdu, pridedant arilo- arba arilalkilhalogenido darinį į tinkamą tirpiklį, pvz, tetrahidrofuraną, reakcijos mišinio virimo temperatūroje lašinant į magnio drožles, panardintas į tetrahidrofuraną. Kai magnio drožlės sureaguoja, mišinys pamažu atšaldomas ir 4(5)-imidazolo junginys (Ha) arba jo 1-benzilu pakeistas darinys (Illa) kietu pavidalu mažomis porcijomis pridedamas arba lašinamas į tetrahidrofuraną. Po to reakcijos mišinys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu, kol visas 4(5)-imidazolo darinys sureaguoja. Reakcijos laikas - nuo vienos iki penkių valandų.
Pagal išradimą (Ia) formulės junginiai, kur R7 ir R5 abu yra vandeniliai arba kartu sudaro jungtį, gaunami dehidrinant (Ia) formulės junginius, kur R5 yra OH, ir kitame etape katalitiškai pridedant vandenilį. Vanduo atimamas įprastu metodu, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio sulfatu. Neprisotinti (IVa) junginiai {(Ia) formulės junginiai, kur R7 ir R5 kartu sudaro jungtį} yra išskiriami ir po to hidrinami. Jie gali būti hidrinami rūgščioje aplinkoje, prieš tai jų neišskyrus. Hidrinimas geriausiai vyksta kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, naudojant katalizatorių. Tinkami katalizatoriai yra, pvz., platinos oksidas, Pd/C arba Raney-nikelis.
Reakcijos schema tokia:
kur R’, Ri, R2, z ir n reikšmės tokios, kaip pažymėta anksčiau.
Jeigu R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinimo būdu. Šiuo atveju hidrinama rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys, aukštesnėje temperatūroje.
Ši hidrinimo reakcijos schema, kai susidaro (la) formulės junginiai, kur kiekvienas iš R’, R7, R5 yra vandenilis, gali būti pavaizduota taip:
R' 2 -CH2-( CH2)z-Chį-C-(CH2)n
H
( Vila )
kur Rq, R2, z ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
Kitas būdas pašalinti benzilo R’ grupę yra vandenilio pernešimo reakcija, kurioje pradiniai (Vila) junginiai yra kaitinami su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C, atitinkamame žemesniame alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis arba jo vandeninis tirpalas. (Vilią) junginiai taip pat gali būti gaunami tiesiog iš (VIa) junginio vandenilio pernešimo su amonio formiatu reakcijos metu arba hidrinant abi jungtis, arba tuo pačiu metu ir apsaugines grupes. (Vilią) junginiai taip pat gali būti gaunami tiesiog iš (Va) junginių vandenilio pernešimo reakcijos metu, kurioje pradinis (Va) junginys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip acto rūgštis.
(Vilią) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami iš (Va) formulės junginių, kur R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pašalinus pirmiausia benzilo R’ grupę vandenilio pernešimo reakcijos metu, taip kaip aprašyta anksčiau, gaunant (IXa) formulės junginius
Ί
kurioje Rb R2, z ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
Benzilo R’ grupė taip pat gali būti pašalinta hidrinant. (IXa) formulės junginiai toliau dehidrinami anksčiau nurodytu būdu, siekant gauti (Ia) formulės junginius, kurioje R5 ir R7 kartu sudaro jungtį (Xa).
(Xa) (Xa) formulės junginiai toliau hidrinami anksčiau aprašytu budu, siekiant gauti (Vilią) formulės junginius.
Jeigu siekiama gauti (Ia) formulės junginius, kur Ri ir/arba R2 yra OH, CH2OH arba NH2, jie gali būti gaunami pagal šias reakcijas:
(Ia) formulės junginiai, kurioje Ri ir/arba R2 yra OH, gali būti gaunami reaguojant (Ha) arba (IHa) 4(5)-imidazolo dariniams su (IVa) Grignard’o reagentu, kur Ri ir/arba R2 yra OCH2PI1 arba OTHP (THPtetrahidropiranilas), po to katalitiškai hidrinant tokiu būdu, kaip nurodyta hidrinant benzilo R’ grupę. Jeigu R’ yra apsauginė benzilo grupė, ji tuo pačiu metu gali būti tinkamai pašalinama. Kitas būdas - (Ia) formulės junginių dealkilinimas, kai R] ir/arba R2 yra OCH3, vėliau reaguojant jiems, pvz., su BBr3.
(Ia) formulės junginiai, kurioje Ri ir/arba R2 yra CH2OH, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kur Rt ir/arba R2 yra CN, tinkamais būdais, t.y. hidrolizinant nitrilo grupę ir tada katalitiškai redukuojant rūgšties grupę.
(Ia) formulės junginiai, kurioje Ri ir/arba R2 yra NH2, gali būti gaunami hidrinant atitinkamus junginius, kur R] ir/arba R2 yra NO2. Apsauginė benzilo grupė bus hidrinama taip pat.
(Ia) formulės junginiai, kurioje Ri ir/arba R2 yra CN, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kur R] ir/arba R2 yra NH2, diazotinant. (Ia) formulės junginiai, kur R] ir/arba R2 yra halogenas, gali būti pasirinktinai gaunami tuo pačiu būdu.
(Ia) formulės junginiai, kurioje R’ yra benzilo grupė, gali būti gaunami benzilinant atitinkamus junginius, kur R’ yra vandenilis. Pradinis junginys pirmiausia veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, susidarant imidazolo šarminio metalo druskoms ir kitame etape pridedant prie jų benzilo halogenidą.
Reakcijos schema tokia:
Benzilinimo reakcijos metu laisvi OH, CH2OH ir NH2 pakaitai turi būti apsaugoti.
Kitas (Ia) formulės junginių gavimo būdas, kur šakos:
-X ir
R' yra skirtingos, susideda pirmoje stadijoje iš serijos dviejų sėkmingų Grignard’o reakcijų, pradedant 4(5)-imidazolo (Ha) dariniu arba jo 1-benzilo pakeistu (Illa) dariniu, kaip anksčiau nurodyta. Tačiau dabar Grignard’o reagento kiekis yra sumažintas, taip pat, kaip ir reakcijos temperatūra, reakcija sustabdoma ketono stadijoje, kad susidarytų (IXa) ketonas, kuris toliau reaguoja su kitu (XIIa) Grignard’o reagentu ir gaunamas (Ia) formulės junginys, kur R5 yra OH. Reakcijos gali būti vaizduojamos taip:
Viršuje nurodytos reakcijos schemoje m ir n, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2, z reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir R yra alkilo grupė, ypač tinkamas žemesnis alkilas.
(XIIIa) formulės junginiai toliau yra dehidrinami ir hidrinami pagal anksčiau aprašytą būdą, ir gaunami junginiai, kurių formulė:
R'
kurioje R’, Ri, R2, R’i, R’2, z, n ir m reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau.
(IVa) ir (XIIa) Grignard’o reagentai negali būti gaunami, kai pakaitai yra OH, CH2OH arba NH2. (Ia) formulės junginius, kuriuose vienas arba daugiau Ri, R2, R’i ir RS būtų OH, galima gauti tokiu būdu.
(Ia) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau R,, R?, R’i ir R’2 pakaitų yra OH, gali būti gaunami reaguojant (Ha) arba (Illa) 4(5)-imidazolo dariniui pirmiausia su (IVa) Grignard’o reagentu ir tada su (XIIa) reagentu, kur tiek (IVa), tiek (XIIa) junginių arba jų abiejų pakaitas/pakaitai yra OCH2Ph arba OTHP, ir katalitiškai hidrinant pagal metodą, aprašytą hidrinant benzilo R’ grupę. Apsauginė benzilo grupė bus pašalinama tuo pačiu metu.
Kitas būdas yra (Ia) formulės junginių dealkilinimas, kai pakaitas/pakaitai yra OCH3, vėliau reaguojant jiems, pvz., su BBr3.
(Ia) formulės junginiai, kur vienas ar daugiau Ri, R2, R’i ir R’2 pakaitų yra CH2OH, NH2 arba CN, gali būti gaunami anksčiau aprašytais būdais.
Aukščiau nurodytas reakcijas geriau kontroliuoti, kai pradine medžiaga gali būti amidas:
R' o
II z ch2-c-nh2 arba nitrilas:
CH 2CH2 ( CH2 )z CH2 CN
R'
Pasirenkant atitinkamą (Ia) formulės junginių dehidrinimą, kur R5 yra OH, gaunami atitinkami (Ia) formulės junginiai, kuriuose viena iš alkilo grandinių X arba Y yra transformuojama j atitinkamą alkenilo grandinę.
Pradiniai (Ha) ir (Illa) formulės junginiai gali būti gaunami, pvz., iš 4(5)imidazolo alkilo rūgšties, kurios formulė yra:
H
CH 2CH2 ( CH2 )z CH2 COOH ir jo 1-benzilo darinio, kurio formulė yra:
R
CH 2CH2 ( CH2 )2 ch2cooh kuriose z ir R3 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, esterinant juos pagal anksčiau aprašytą JAV patente Nr.3759944 būdą.
Kitas (Ia) formulės junginių gavimo būdas yra pagal Wittig’o reakciją, kai pradinis junginys yra 4(5)-imidazolo aldehidas (XIVa). (XIVa) formulėje R’ reikšmė tokia kaip nurodyta anksčiau.
N
CHO
R' (XIV a)
Pirmoje Wittig’o reakcijos stadijoje gaunama fosfonio druska (XVa) iš atitinkamai halogeninto (XVIa) angliavandenilio, jam reaguojant su trifenilfosfinu. Reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
Hal - CH2 - ( Chį )z- CH2 - pH- X
XVIa
Ph3P
R', P\
Hal Ph-zP - CH ( Chį )z- CH2 - pH- X
Ph
(XVa)
R’, kurioje Rj, R2, R’į, R’2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, o Hal yra halogenas.
Kitame Wittig’o reakcijos etape (XVa) junginys yra veikiamas stipria baze ir gaunamas fosforilidas, kuris po to sureaguoja su 4(5)-imidazolo aldehidu (XIVa) ir gaunamas (la) formulės junginys, kuriame R4 ir R6 kartu sudaro (XVIIa) jungtį. Stipri bazė gali būti NaH arba BuLi tinkamame tirpiklyje, kaip dimetoksietanas, tetrahidrofuranas arba DMF. Vėliau šarminių metalų alkoksidai, atitinkami alkoholiai kaip tirpikliai ir NaH, ištirpintas DMSO gali būti naudojami kaip protonų akceptoriai. (XVIIa) junginiai yra išskiriami ir po to hidrinami anksčiau nurodytu būdu, siekiant gauti (la) formulės junginius, kuriuose R4 ir R6 abu yra vandenilis. Reakcijos schema tokia:
R'
Wittig’o reakcija gali vykti ir kita tvarka, t.y. (XIXa) fosfonio druska yra gaunama iš atitinkamai halogeninio (XXa) 4(5)-imidazolo darinio, jam reaguojant su trifenilfosfinu. Kitame etape (XIXa) junginys reaguoja su stipria baze ir tada su pakeistu (XXIa) ketonu, kaip aprašyta anksčiau, ir gaunami (la) formulės junginiai, kuriuose R5 ir R7 kartu sudaro jungtį (XXIIa). Šių etapų reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
'NI
R'
CH2CH2 ( CH2 )z CH2 Hal (XXa )
Ph3 p
c;
CH2CH2 (CH2 )z CH2 P -Ph Hal Ph ( XIXa )
kur R’, R], R?, R’i, RS, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
(Ia) formulės junginiai gali būti gaunami ir pagal modifikuotą Wittig’o reakciją, būtent Horner - Emmons arba Wadsworth - Emmons reakcijas, kuriose (XXIIIa) fosfonatas, kuris gaunamas iš halogeninto angliavandenilio (XVIa) ir fosfonio rūgšties triesterio (t.y. (EtO^P), pagal Arbuzow’o reakciją, pirmiausia reaguoja su baze (t.y. NaH, ištirpintą DMSO arba dimetoksietane). ir tada su (XIVa) aldehidu. (XVIIa) produktas yra (Ia) formulės junginys, kur R4 ir Rfi kartu sudaro jungtį. Reakcijos schema:
(XVlla) (XXIIIa) formulėje R yra alkilas su 1-4 anglies atomais ir Rb R2, R’b RS, X, Y ir z reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau. Neprisotinti (XVIIa) junginiai po to yra hidrinami ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kuriuose R4 ir R6 abu yra vandenilis. (XVIIa) formulės junginių benzilo R’ grupė ir dviguba jungtis tuo pačiu metu gali būti pašalinama anksčiau aprašytais metodais.
Kitas naudingas metodas (Ia) formulės junginių gavimui yra Grignard’o reakcija, kurioje 4(5)-imidazolo aldehidas (XIVa) reaguoja su (XXIVa) Grignard’o reagentu ir susidaro (Ia) formulės junginys, kur Rf, yra OH (XXVa). Grignard’o reagentas gaunamas įprastu būdu, reaguojant atitinkamam halogenintam angliavandeniliui su magnio drožlėmis. (XXVa) junginys vėliau yra dehidrinamas, kaitinant su KHSO4 ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kuriuose R4 ir R6 kartu sudaro jungtį (XVIIa).
Tada neprisotinti dariniai yra hidrinami ir gaunami (Ia) formulės junginiai, kur R4 ir R6 abu yra vandenilis. Šios stadijos reakcijos schema:
H.
(XVIIa)
(XVIIIa) (XXVa), (XVIIa), (XVIIIa) formulėse R’, Rb R2, R’b R’2, X, Y ir z reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau.
Jeigu R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė gali būti pašalinta hidrinant arba vandenilio pernešimo reakcijos metu, kaip aprašyta anksčiau, ir gaunami (XXVIa) formulės junginiai.
(XXVI a)
Taip pat (XXVIa) formulės junginius galima gauti iš (XVIIa) ir (XXVa) junginių, pagal anksčiau aprašytą būdą.
Grignard’o reagentas (XXIVa) negali būti gaunamas, kai pakaitai yra OH, CH2OH arba NH2. (Ia) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau Rb R2, R’i ir R’2 pakaitų yra OH, CH2OH arba NH2, gaunami anksčiau aprašytais metodais.
(la) formulės junginius, kur vienas arba daugiau Rb R2, R’i ir R’2 pakaitų yra NO2, galima gauti kitu būdu, nitrinant atitinkamus junginius, jeigu vienas arba daugiau Rb R2, R’i ir R’2 pakaitų yra H.
(lb) formulės junginiai gali būti gaunami šiais būdais.
(Ib) formulės junginiai gali būti gaunami sėkmingų reakcijų sekoje, vykstant pirmiausia, 4(5)-imidazolo aldehido (Ilb) Grignard’o reakcijai su atitinkamu (Illb) arilalkilmagniohalogenidu
HaIMgCH 2-( CH2 ) y— (Illb) ir susidarant (IVb) junginiams:
“χ Ί-f -cH2-<cH2>4lb J H 1 (ivb:
Arilalkilmagniohalogenido dariniu reakcijoje gali būti, pvz., arilalkilmagniobromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam arilalkilbromido dariniui su magniu. Tinkami reakcijai tirpikliai yra įvairūs eteriai, labiau tinkamas tetrahidrofuranas.
Arilalkilmagniohalogenido darinys yra gaunamas įprastu būdu, pridedant arilalkilhalogenido darinį į atitinkamą tirpiklį, t.y. tetrahidrofuraną, reakcijos mišinio virimo temperatūroje, lašinant į magnio drožles, panardintas j tetrahidrofuraną. Kai magnis sureaguoja, mišinys pamažu atšaldomas ir 4(5)imidazolo aldehidas (Ilb) kietu pavidalu arba lašais, mažomis porcijomis pridedamas į tetrahidrofuraną. Po to reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, kol 4(5)-imidazolo aldehidas (Ilb) sureaguoja. Reakcijos laikas - nuo vienos iki penkių valandų.
(IVb) junginiai vėliau oksidinami, pvz., su mangano dioksidu, susidaro (Vb) formulės junginiai, kuriems toliau reaguojant su kitu (VIb) Grignard’o reagentu, susidaro (lb) formulės junginiai, kur R4 yra OH (Vllb). Reakcijos schema tokia:
NI
R'
(VIb) arilmagniohalogenidas gaunamas įprastu budu, atitinkamam halogeniniam aromatiniam junginiui reaguojant su magnio drožlėmis.
(Ib) formulės junginiai taip pat gali būti gaunami, reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui (Ilb) su arilmagniohalogenidu ir susidaro (VlIIb) junginiai:
R' (VlIIb) junginiai toliau oksidinami, pvz., mangano dioksidu, susidaro (IXb) formulės junginiai, kuriems po to reaguojant su Grignard’o reagentu (Illb), susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R4 yra OH (Vllb). Šių stadijų reakcijos schema tokia:
Pagal išradimą (Ib) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandenilis arba kartu sudaro jungtį, gaunami dehidrinant (Ib) formulės junginius, kur R4 yra OH, ir vėliau katalitiškai pridedant vandenilį.
Vanduo atimamas įprastais būdais, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio sulfatu. (Xb) neprisotinti junginiai {(Ib) formulės junginiai, kur R4 ir R5 kartu sudaro jungtį} išskiriami, po to hidrinami. Taip pat jie gali būti hidrinami rūgščioje aplinkoje, prieš tai jų neišskyrus. Geriausiai hidrinama kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, panaudojant katalizatorių, vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra, pvz., platinos oksidas, Pd/C arba Raney-nikelis.
Šio etapo reakcijos schema:
(kur R’, R], R2, R’i, R’2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau)
I (Xlb)
R’ kur R’, Ri, R2, R’i, R’2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
Jeigu R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, tai ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinant. Šiuo atveju hidrinama rūgščioje aplinkoje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinyje, aukštesnėje temperatūroje.
Hidrinimo, kai susidaro (Ib) formulės junginiai, kur tiek R’, tiek R4 ir R5 yra vandenilis, schema tokia:
H 2 , H+
R'
R 1 (Xllb)
H
Kitas benzilo R’ grupės pašalinimo būdas yra vandenilio pernešimo reakcija, pradinį (XIb) junginį virinant su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C atitinkamame alkoholyje, tokiame kaip metanolis arba etanolis, arba jų vandeninis tirpalas. (XIIb) junginiai gali būti gaunami iš (Xb) junginių, su amonio formiatu pernešant vandenilį, arba tuo pačiu metu hidrinant tiek dvigubą jungtį, tiek apsauginę benzilo grupę.
(XIIb) junginiai taip pat gali būti gaunami iš (Vllb) junginių vandenilio pernešimo reakcijoje, pradinį (Vllb) junginį virinant su grįžtamu šaldytuvu su amonio formiatu ir 10% Pd/C rūgščioje aplinkoje, pvz., acto rūgštyje.
(XIIb) formulės junginiai gali būti gaunami iš (Vllb) formulės junginių, kur R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pirmiausia, pašalinant benzilo R’ grupę vandenilio pernešimo reakcijos metu, kaip buvo aprašyta anksčiau, ir susidarant (XIIIb) formulės junginiams:
OH
R1 (Xlllb) kur Ri, R2, R’i, R’2 ir y reikšmės tokios, kaip aprašyta anksčiau. Taip pat benzilo R’ grupę galima pašalinti ją hidrinant. Po to (XIIIb) formulės junginiai dehidrinami anksčiau aprašytais metodais ir susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R4 ir R5 kartu sudaro jungtį (XIV b).
(XIVb) formulės junginiai po to hidrinami anksčiau aprašytais budais ir susidaro (XIIb) formulės junginiai.
Benzilo R’ grupė gali būti pašalinama jau prieš oksidinimo reakciją anksčiau aprašytais būdais. Hidrinimo reakcijos schema tokia:
Grignard’o (Illb) ir (VIb) reagentų negalima gauti, jei pakaitai yra OH, CH2OH arba NH2. (Ib) junginiai, kur vienas ar daugiau Rb R2, Rj ir R’2 pakaitų yra OH, gali būti gaunami (Ilb) 4(5)- imidazolo dariniui, pirmiausia, reaguojant su Grignard’o (Illb), po to su (VIb) reagentu, arba pakeitus tvarką, kur pakaitas/pakaitai arba tiek (Illb), tiek (VIb) , arba abu kartu yra
OCH2Ph arba OTHP (THP-tetrahidropiranilas), po to katalitiškai hidrinant anksčiau aprašytais būdais, t.y., kaip hidrinant benzilo R’ grupę. Jeigu R’ yra apsauginė benzilo grupė, ji bus tuo pačiu metu pašalinama. Kitas (lb) formulės junginių dealkilinimo būdas, kai pakaitas/pakaitai yra OCH;,, yra jų reakcija, pvz., su BBr3.
(Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau Rb R2, R’i ir R’2 pakaitų yra CH2OH, gali būti gaunami atitinkamais būdais iš atitinkamų junginių, kur pakaitas/pakaitai yra CN, t.y., hidrolizinant nitrilo grupę ir po to redukuojant rūgšties grupę.
(Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau Rb R2, Rį ir R’2 pakaitų yra NH2, gali būti gaunami hidrinant atitinkamus junginius, kuriuose pakaitas/pakaitai yra NO2. Apsauginė benzilo grupė bus taip pat hidrinama.
(Ib) formulės junginiai, kur vienas arba daugiau Ri, R2, Rį ir R’? pakaitų yra CN, gali būti gaunami iš atitinkamų junginių, kurių vienas arba daugiau pakaitų yra NH2, juos diazotinant. (Ib) formulės junginiai, kurių vienas arba daugiau Ri, R2, Rį ir R’2 pakaitų yra halogenas, pasirinktinai gali būti gaunamas tuo pačiu būdu.
Kitas (Ib) formulės junginių gavimo būdas yra McMurry reakcija, apimanti benzoilimidazolo (IXb):
/N
R' (IX b)
R'
R' ir atitinkamo (IVb) formulės aldehido:
o
II
HC -(CH2) (XV b) redukcinį jungimąsi atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas arba dimetoksietanas, naudojant žemo valentingumo titano reagentą inertinėje atmosferoje, t.y. azoto arba argono. Tada susidaro (Ib) formulės junginiai, kur R4 ir R5 kartu sudaro jungtį (Xb).
Neprisotinti (Xb) junginiai po to yra hidrinami anksčiau aprašytu būdu.
(XVb) aldehidas yra gaunamas iš atitinkamo alkoholio įprastu būdu.
Jeigu norima gauti (Xb) junginius, kur R’i ir/arba R’2 yra OH, o Ri ir R2 reikšmės tokios kaip nurodyta anksčiau, gali būti gaunami pagal McMurry reakciją iš (IXb) formulės junginių, kur Rį ir/arba R’2 yra OH ir kurie yra gaunami katalitiškai hidrinant (IXb) formulės junginius, kur Rį ir/arba R’? yra OCTTPh arba OTHP, anksčiau aprašytais būdais. Pasirinktinai hidrinimas gali vykti prieš oksidinimo reakciją. Jeigu R’ yra apsauginė benzilo grupė, ji bus pašalinama tuo pačiu metu. Kitas būdas yra (IXb) formulės junginių dealkilinimas, kur Rį ir/arba R’2 yra OCH3, po to jiems reaguojant, pvz.,su BBr3.
(Ib) formulės junginiai, kur R\ ir/arba R’2 yra OH, o R] ir R2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gali būti gaunami pagal McMurry reakciją, kurioje (XVb) aldehidas reaguoja su (IXb) ketonu, kur R’i ir/arba R’2 yra OCTLPh arba OTHP ir gaunamas (Xb) formulės junginys, kur Rį ir/arba R’2 yra OCH2Ph arba OTHP, o Ri ir R2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir kuris po to yra hidrinamas, norint gauti (XIIb) formulės junginį, kur R’i ir/arba R’2 yra OH.
(Ib) formulės junginiai, kuriuose R’ yra benzilas, gali būti gaunami benzilinant atitinkamus junginius, kuriuose R’ yra vandenilis. Pradinis junginys pirmiausia yra veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, t.y., dimetilformamide, ir gaunamos šarminių metalų imidazolo druskos, po to pridedamas benzilo halogenidas. Reakcijos schema:
ΜθΡ 3
Laisvi OH, CH2OH ir NH? pakaitai turi būti apsaugoti benzilinimo reakcijos metu.
Kitas (Ib) formulės junginių gavimo būdas, kur vienas ar daugiau Rb R?, Rį ir R’2 pakaitų yra NO2, yra atitinkamų junginių nitrinimas, kur vienas arba daugiau pakaitų yra H.
(Ia) ir (lb) formulės junginiai, jų netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos arba jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdais. Paprastai, efektyvus junginio kiekis yra derinamas su tinkamu farmacijai nešikliu. Čia naudojamas terminas “efektyvus kiekis” reiškia kiekį, kuriame yra reikiamas aktyvumas ir kuris nesukelia nepageidaujamo efekto. Tikslus kiekis, naudojamas šioje situacijoje, priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip panaudojimo būdas, žinduolių tipas, darinio panaudojimo sąlygos ir t.t., o taip pat nuo panaudojamo junginio struktūros.
Farmacijai tinkami nešikliai, kurie pagal šį išradimą naudojami su junginiais, gali būti kieti arba skysti ir jie, paprastai, parenkami priklausomai nuo panaudojimo būdo. Pavyzdžiui, kieti nešikliai yra laktozė, sacharozė, želatina arba agaras, skysti nešikliai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kiti tinkami nešikliai yra žinomi farmacininkams. Junginys su nešikliu gali būti derinami įvairiais būdais, pvz., tablečių, kapsulių, tirpalų, emulsijų, miltelių pavidalu.
Išradimo junginiai ypač pasižymi kaip aromatazę slopinantys junginiai ir panaudojami su estrogenais susijusių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymui.
Estrogenai yra moterų krūties ir lytinių organų normalaus fiziologinio ir funkcinio vystymosi pagrindiniai steroidai. Iš kitos pusės, žinoma, kad estrogenai stimuliuoja vėžio augimą, ypač krūties ir endometrijos vėžio, todėl panaudojant ilgalaikes dozes, padidėja krūties vėžio išsivystymo rizika. Taip pat per daug pasigaminus estradiolo, gali būti iššaukiamas nuo hormonų priklausančių organų išbalansavimas. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatoriaus ir/arba reguliatoriaus reikšmė aiškiai pabrėžiama tuo, kad antiestrogenai užima centrinę poziciją, gydant estrogenų receptoriais turtingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia surišdami estrogenų receptorius ir tuo pačiu slopina estrogenų biologinį efektą. Kitas būdas užblokuoti estrogenų efektyvumą yra estrogeno sintezės slopinimas. Tai gali būti pasiekiama kliniškai nespecifiniu steroidų sintezės inhibitoriumi aminoglutetimidu. Estrogeno sintezė gali būti blokuojama specifiškai, slopinant fermentą aromatazę, kuris yra pagrindinis fermentas biocheminiame estrogeno sintezės kelyje. Aromatazės slopinimas yra svarbus todėl, kad kai kurie krūties augliai sintetina estradiolą ir estroną in situ ir tas parodo besitęsentį stimuliavimo augimą (Alan Lipton et ak, Cancer 59: 779-782,1987).
Išradimo junginių sugebėjimas slopinti fermentą aromatazę buvo nustatytas in vitro Pasanen bandyme (Biological Research in Pregnancy, vol.6, No.2, 1985, pp.94-99). Buvo naudojama žmogaus aromatazę. Fermentas buvo gautas iš žmogaus placentos, kurioje yra daug šio fermento. Mikrosomos frakcija (ΙΟΟΟΟΟχ g nuosėdų) buvo gauta centrifuguojant. Fermentinis preparatas toliau buvo naudojamas nevalytas. Junginiai testui toliau buvo naudojami kartu su 100000 m.d. l,2[3H]-androsteno-3,17-diono ir NADPH gaminančia sistema. Testui junginio koncentracija buvo naudojama tokia: 0,001; 0,01; 0,1 ir 1 mM. Inkubacija vyko prie 37nC min..Aromatinant 1,2[3H]androsteno-3,17-dioną, susidarė 3H2O. Tritintas vanduo ir tritintas substratas lengvai atskiriami Sep-Pakr minikolonėle, kurioje absorbuojamas steroidas, bet laisvai eliuuojamas vanduo. Radioaktyvumas buvo skaičiuojamas skysčio scintiliacijos skaitikliu. Aromatazės slopinimas buvo įvertintas, lyginant
T inhibitoriumi paveiktų pavyzdžių H7O radioaktyvumą su kontrole, kurioje inhibitoriaus nebuvo. IC-50 reikšmė buvo skaičiuojama kaip koncentracija, kuri 50% slopina fermento aktyvumą. Šios koncentracijos pateiktos 2 lentelėje.
Cholesterolio šoninės grandinės skilimas (CSCC) (desmolazė) buvo matuojamas Pasanen ir Pelkonen metodu (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkubacija buvo atliekama 1,5 ml Eppendorfo plastmasiniuose mėgintuvėliuose, Eppendorfo kratytuvuose, centrifuguojama ir naudojama kaip vienetas. Substratas (5mM) buvo ruošiamas 300ml inkubacinio tūrio pagal Hanukoglu ir Jefcoate metodą (J.Chromatogr. 190: 256-262, 1980), ir buvo pridedama 100000 m.d. radioaktyvaus Η-4-cholesterolio (junginio švarumas nustatomas plonasluoksne chromatografija), 0,5% Tvino 20, lOmM MgCl2, 5mM ketonociano ir 2mM NADPH. Kontrolėje buvo visi anksčiau paminėti junginiai, bet fermento preparatas prieš tai inaktyvuojamas, pridedant 900mM metanolio. Mitochondrijų frakcija (lmg baltymo), išskirta iš žmogaus placentos arba jaučių antinksčių, buvo naudojama kaip fermento šaltinis. Po 30min. inkubacijos 37°C, reakcija užbaigiama pridėjus 900/nl metanolio. 1500 m.d. žymėto 14C-4-pregnenolono buvo pridedama į kiekvieną inkubuojamą tūrį ir mėgintuvėliai buvo stipriai sukratomi. Po lOmin. išlyginimo, metanoliu nusodinti baltymai buvo atskirti centrifuguojant (8000x g 2min.) ir supernatantas sutraukiamas į Imi plastmasinį injekcinį švirkštą ir suleidžiamas į prieš tai išlygintą (75% metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė buvo praplaunama Imi 75% metanolio, po to 3ml 80% metanolio. 80% metanolio eliuatas tekėjo į skaitiklį ir buvo pridedamas scintiliuojantis skystis. Radioaktyvumas buvo matuojamas skysčio scintiliacijos skaitikliu (LKB RackBeta). Tipiškas placentinis jaučio antinksčio fermentinio preparato aktyvumas buvo atitinkamai 0,5-3 ir 50-100 m.d. pregnenolono, susidariusio/mg baltymo/min..
Eksperimente į inkubacijos mišinį pridedamos substancijos tūris buvo 1020/nl (galutinė koncentracija nuo 1 iki 1000/nM), paprastai, kaip metanolio arba etanolio tirpalas. Toks pat tirpalo tūris buvo naudojamas kontrolėje. IC50 reikšmė (koncentracija, kuri iššaukia slopinimą 50%) nustatoma grafiškai ir pateikta 2 lentelėje.
lentelė
Nr.
la
2a
3a
4a
5a
6a
7a
8a
9a
10a
11a
12a
13a
14a
15a
16a
17a
18a
19a
20a
21a
22a
23a
24a
Tiriami junginiai
Pavadinimas
4-[4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas l-benzil-5- [4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil]- lH-imidazolas l-benzil-5-[4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas l-benzil-5-[4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
4-(4,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
4-[4-(4-metoksifenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4,4-bis(4-metoksifenil)butil]-lH-imidazolas
4-[4,4-bis(3-metilfenil)butil]-lH-imidazolas
4-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4-(3,4-dimetilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-(3-metilfenil)butil]-lHimidazolas
4-[4,4-bis(4-metilfenil)butil]-lH-imidazolas
4-(5,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
4-(6,6-difenilheksil)-lH-imidazolas
4-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
4-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas
4-[4,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas
4-[4,4-bis(4-nitrofenil)butil]-lH-imidazolas
25 a 4-[4,4-bis(4-aminofenil)butil]-lH-imidazolas
26a 4-[4-(4-etilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
lb 4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenilpentil]-lH-imidazolas
2b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(2-metilfenil)pentil]-lH- imidazolas
3b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metilfenil)pentil]-lH- imidazolas
4b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(4-metilfenil)pentil]-lH- imidazolas
5b 4-[5-(3,5-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)-pentil]-lH- imidazolas
6a 4-(l,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
7b 4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
8b l-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
9b 4-[l-(4-fluorfenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazolas
10b 4-[l-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
11b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)pentil]-lH- imidazolas
12b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(4-metoksifenil)pentil]-lH- imidazolas
13b 4-[l-(4-fluorfenil)-5-(2,6-dimetilfenil)pentil]-lH imidazolas
14b 4-[l,3-bis(4-fluorfenil)propil]-lH-imidazolas
15b 4-[l,3-bis(4-fluorfenil)propil]-lH-imidazolas
lentelė: Žmogaus aromatazės ir desmolazės (CSCC) slopinimas tiriamais junginiais. IC-50 reikšmė atitinka koncentraciją, kuri 50% slopina fermentą
Junginio Nr. IC-50, mmol/1 IC-50 CPCC, mmol/1
la 2,9 96
2a 19 50
3a 13 38
4a 2,5 7,5
5a 3,4 29
6a 8,5 32
7a 15
8a 4,7 27
9a 2 320
10a 7
11a 3,5 190
12a 10 46
13a 28 48
14a 7,5 65
15a 5,0 39
16a 125 95
17a 3,5 110
18a 1,7 68
19a 14,5 61
20a 16 38
21a 2,8 80
22a 8,5 165
23a 3,3 175
24a 20 37
25 a 26 210
26a 8,5 65
lb 2,8 19
2b 3,5 16
3b 3,8 57
4b 8,5 170
5b 7,5 80
6b 25
7b 4,5 7,5
8b 30
9b 0,72 22
10b 0,75 31
11b 2,6 12
12b 3 22,5
13b 7,7 31
14b 2,2 22
15b 0,63 29
Žiurkių pieno liaukų adenokarcinomos, indukuotos DMBA, slopinimas in vivo buvo tiriamas šiuo būdu. Pieno liaukų adenokarcinoma buvo indukuota DMBA 50 į 2 dienų žiurkių patelėms. Tiriamais junginiais buvo veikiama, tik pasirodžius apčiuopiamiems augliams. Auglio dydis ir kiekis buvo įvertinamas kartą savaitėje. Kontrolinė grupė buvo veikiama tirpalu ir rezultatai lyginami su bandymo grupėmis. Bandymas tęsėsi 5 savaites, po to gyvūnai buvo skrodžiami ir nustatomi auglių dydžių pasikeitimai.
Vertinant bandymo rezultatus, buvo nustatomi auglių dydžių pasikeitimai ir suskirstomi į tris grupes, būtent, auglio padidėjimas, pastovus dydis ir auglio sumažėjimas. Buvo nustatytas 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo (2 lentelėje 9a junginys) priešnavikinis veikimas ir rezultatai pateikti 3 lentelėje.
lentelė: Žiurkių pieno liaukų skirtingų auglių tipų, indukuotų DMBA, skaičius kontrolėje ir grupėse, kuriose buvo veikiama 4-(4,4difenilbutil)-lH-imidazolu.
Grupė Sumažėjimas Stabilus
Padidėjimas kontrolė
4-(4,4-difenilbutil)- 2 lH-imidazolas, mg/kg
4-(4,4-difenilbutil)- 21 lH-imidazolas, mg/kg
Ūmaus toksiškumo, LD50 nustatymui buvo panaudotos BMRI kamieno jaunos suaugusios pelių patelės. Tiriamų junginių panaudojimas - oralinis. Tiriamų (Ia) formulės junginių LD50 kiekis buvo 350 mg/kg arba didesnis ir (Ib) formulės junginių-400 mg/kg arba didesnis.
Dienos dozė keičiasi nuo 20 iki 200 mg gyvūnui ir panaudojama oraliai.
Išradimas iliustruojamas šiais pavyzdžiais:
'H BMR spektras nustatomas Brukner WP 80 DS aparatu (80 MHz). Kaip standartas buvo naudojamas tetrametilsilanas. MS spektras nustatomas Kratos MS80RF autokonsolės aparatu.
pavyzdys
4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
a) l-benzil-5-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
2,0g magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. Tada į mišinį lašinamas l-brom-3,3-difenilpropano (22,9g), ištirpinto 20-yje ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys yra kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai vieną valandą ir po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys lašinamas į l-benzil-5- imidazolkarbaldehido (7,35g), ištirpinto 80-yje ml tetrahidrofurano tirpalą prie 60°C. Po to, kai viskas sudėta, reakcijos mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, tada atšaldomas ir išpilamas j šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir j tirpalą pridedama koncentruota HC1 rūgštis. Tirpalas atšaldomas ir nuosėdos, kuriose yra produktas, kaip HC1 druskos, pašalinamos filtruojant, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos. Kiekis-14,lg. Lyd.t. 160-168()C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.50-2.30 (m, 4H), 3.82 (t, 1H), 4.65 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H),
8.62 (d, 1H).
Panaudojant pavyzdžių gavimui tą pačią metodiką, buvo gaunami kiti išradimo junginiai:
l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ]H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.50-2.40 (m, 4H), 2.21 ir 2.15 (2s, 3H), 4.07 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.49 ir 5.46 (2s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.88 (s, 1H).
l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl druska, CDC13):
1.35-2.35 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.807.40 (m, 15H), 8.51 (s, 1H).
l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.40-24.0 (m, 4H), 2.23 ir2.24 (2s, 3H), 3.74 (t, 1H),4.65 (plt, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.80-7.40 (m, 15H), 8.55 (s, 1H).
l-benzil-5-[l-hidroksi-4,4-bis(4-metilfenil)butil]-lH-imidazolas
Lyd.t. hidrochlorido 155-158°C.
l-benzil-5-(l-hidroksi-4,5-difenilpentil)-lH-imidazolas ]H BMR (kaip hidrosulfato druska, MeOH-d4):
1.35-1.90 (m, 4H), 2.82 (pis, 3H), 4.54 (t, IH), 5.42 (s, 2H), 6.85-7.50 (m 16H), 8.80 (s, IH).
l-benzil-5-[l-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.50- 2.30 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, IH), 4.69 (t, IH), 5.46 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.0-7.55 (m, 13H), 8.85 (d,lH).
l-benzil-5[l-hidroksi-4,4-bis(4-metoksifenil)butil)]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, MeOH-d4):
1.50- 2.20 (m, 4H), 3.66 (t, IH), 3.74 (s, 6H), 4.50 (t, IH), 5.24 (s, 2H), 6.707.60 (m, 15H).
l-benzil-5-[4-(2-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 160-163°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.45-2.45 (m, 4H), 4.17 (t, IH), 4.67 (t, IH), 5.43 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15H), 8.43 (s, IH).
l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas Lyd.t. hidrochlorido 168-171°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.50- 2.30 (m, 4H), 3.84 (t, IH), 4.68 (t, IH), 5.49 (s, 2H), 6.80-7.55 (m, 15H), 8.87 (d, IH).
l-benzil-5-(l-hidroksi-5,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
BMR (kaip bazė, CDC13):
1.2-2.2 (m, 6H), 3.70 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.8-7.3 (m, 16H), 8.58 (s, 1H).
l-benzil-5-(l-hidroksi-6,6-difenilheksil)-lH-imidazolas
Lyd.t. hidrochlorido 147-149°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.6-2.2 (m, 8H), 3.85 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 15H), 7.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
l-benzil-5-[4-etilfenil-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ]H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.71 (t, 3H), 1.50-2.35 (m, 4H), 2.57 (kv, 2H), 3.78 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 15H), 8.82 (d, 1H).
l-benzil-5-[4,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolas !H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.50-2.00 (m, 4H), 3.86 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 14H), 8.89 (d, 1H).
b) l-benzil-5-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo hidrochlorido (5,0g) ir 30,Og bevandenio kalio sulfato kaitinami 150°C 4 valandas. Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Tada mišinys filtruojamas, filtratas išgarinamas iki min. tūrio. Pripilama vandens ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Tada produktas sausa HCl rūgštimi sausame etilacetate paverčiamas HCl-druska. Kiekis-2,9g. Lyd.t. 204-206°C.
!H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.88-3.05 (m, 2H), 4.08 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.22-6.32 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 16H), 8.87 (d, 1H).
Panaudojant tą pačią metodiką, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-[4,4-bis(3-metilfenil)-l-butenil]-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t.152-156°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.26 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.99 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.21-6.31 (m, 2H),
6.80-7.50 (m, 14H), 8.86 (d, 1H).
l-benzil-5-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-(3-metilfenil)-l-butenil]-lH-imidazolas
BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 5.26 (s,2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 13H), 8.84 (d, 1H).
l-benzil-5-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas
Lyd.t. 110-112°C.
1H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.22 (s, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.98 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.75-7.5 (m, 14H), 8.87 (d, 1H).
l-benzil-5-[4-(2-metilfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip hidrosulfatas, MeOH-d4):
2.19 (s, 3H), 2.80-3.05 (m, 2H), 4.28 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.0-6.60 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H), 7.52 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
l-benzil-5-[4-(3-metilfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.27 (s, 3H), 2.75-3.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.70-6.10 (m, 2H),
6.80-7.40 (m, 16H).
l-benzil-5-[4-(4-metilfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.27 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 3.93 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 5.60-6.20 (m, 2H),
6.80-7.50 (m, 16H).
l-benzil-5-[4,4-bis(4-metilfenil)-l-butenil] -lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 128-132°C.
l-benzil-5-[4-(4-metoksifenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas ]H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
2.70-2.95 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.70-6.20 (m, 2H), 6.70-7.40 (m, 15H), 8.99 (s, 1H).
l-benzil-5-[4,4-bis(4-metoksifenil)-l-butenil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.60-2.90 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.78 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.80-6.00 (m, 2H), 6.65-7.50 (m, 15H).
l-benzil-5-(4,5-difenil-l-pentenil)-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.30-2.55 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.5-6.1 (m, 2H), 6.8-7.5 (m, 17H).
l-benzil-5-[4-(2-fluorfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip bazė, CDCI3):
2.75-3.00 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.80-6.10 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).
l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip bazė, CDClj):
2.60-2.92 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.80-6.05 (m, 2H), 6.75-7.50 (m, 16H).
l-benzil-5-(6,6-difenil-l-heksenil)-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 184-186°C.
l-benzil-5-[4-(4-etilfenil)-4-fenil-lbutenil]-lH-imidazolas !H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.17 (t, 3H), 2.56 (kv, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 4.03 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.206.34 (m, 2H), 7.08-7.41 (m, 14H), 7.52 (d, 2H), 8.87 (d, 2H).
l-benzil-5-[4,4-bis(4-fluorfenil)-l-butenil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
2.78-2.94 (m, 2H), 4.01 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.82-6.34 (m, 2H), 6.83-7.40 (m, 14H), 9.21 (d, 1H).
c) l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolo hidrochloridas (2g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalitinis Pd/C (10%) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje, vandenilio atmosferoje energingai kratomas, kol nustoja išsiskirti vandenilis. Mišinys filtruojamas ir filtratas garinamas iki sausos būsenos. Nuosėdos, kuriose yra reikiamas produktas, valomos staigia (flash) chromatografija, eliuuojant metileno chlorido metanolio mišiniu. Kiekis-l,3g. Lyd.t. HCl-druskos yra 200-202°C.
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.30- 1.70 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.83 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.05-7.50 (m, 16H), 8.89 (d, 1H).
Naudojant tą pačią metodiką, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-[4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.30- 1.80 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 4.02 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 14H), 9.28 (s, 1H).
l-benzil-5-[4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 148-158°C.
]H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.30-1.80 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 3.78 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90-7.50 (m, 15H), 9.24 (s, 1H).
l-benzil-5-[4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil)-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 164-170°C.
'H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.25- 1.75 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.78 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.80-7.50 (m, 15 H), 9.35 (s, 1H).
l-benzil-5-(4,5-difenilpentil)-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 166-170°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.15-1.90 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 2.81 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.90-7.50 (m, 16H), 8.82 (s,lH).
l-benzil-5-[4-(4-metoksifenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd.t. 180-187°C.
‘H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.25- 1.70 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (t, 1H),
5.34 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H), 8.84 (d, 1H).
l-benzil-5-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Hidrochlorido lud.t. 185-196°C.
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.25- 1.75 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.18 (t, 1H), 5.37 (s, 2H),
6.80-7.50 (m, 15H), 8.89 (d, 1H).
l-benzil-4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Hidrochlorido lyd. t. 172-174°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.25-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 5.37 (s, 2H),
6.80-7.50 (m, 15H), 8.90 (d, 1H).
l-benzil-5-(5,5-difenilpentil)-lH-imidazolas ]H BMR (kaip bazė, MeOH-d4):
1.1-1.6 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 3.72 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 15H), 7.59 (s, 1H).
l-benzil-5-[4-(4-etilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.17 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.57 (kv, 2H), 3.80 (t, 1H),
5.34 (s, 2H), 7.00-7.50 (m, 15H), 8.87 (d, 1H).
l-benzil-5-[4,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas ]H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.30-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 5.40 (t, 2H),
6.80-7.50 (m, 14H), 8.92 (d, 1H).
d) 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo hidrochloridas (0,6g) yra hidrinamas 20ml 2N druskos rūgšties ir lOml etanolio mišinyje, naudojant Pd/C (10%) kaip katalizatorių. Kada baigiasi vandenilio išsiskyrimas, reakcijos mišinys atšaldomas, fitruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pridedama vandens ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Likęs produktas yra bazė ir jo hidrochloridas etilo acetate gaunamas, panaudojant sausą druskos rūgštį. Gauta 0,2g. Lyd.t. 204-206°C.
1H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.95 (t, 1H), 7.00-7.40 (m, 11H), 8.72 (d, 1H).
Panaudojant tą pačią metodiką gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-[4,4-bis(3-metilfenil)butil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HCl yra 122-129UC.
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.73 (t, 1H), 3.85 (t, 1H),
6.80-7.25 (m, 9H), 8.73 (d, 1H).
4-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-(3-metilfenil)butil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HCl yra 75-82°C.
!H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.81 (t, 1H), 6.75-7.30 (m, 8H), 8.72 (d, 1H).
4-[4-(3,5-dimetilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HCl 104-106°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40- 1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 3.85 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 8.72 (d, 1H).
4-[4-(3,4-dimetilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.tHCl yra 118-121°C.
4- [4-(2-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HC1 yra 151-154,5°C.
’ll BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.50-2.20 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 4.09 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 9.04 (s, 1H).
5- [4-(3-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HC1 140-153°C.
’h BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40- 1.85 (m, 2H), 1.85-2.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.90 (t, 1H),
6.80-7.30 (m, 10H), 8.69 (d, 1H).
4-[4-(4-metilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HC1 yra 173-177°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, CDCl3+2 lašai MeOH-d4):
1.40- 1.80 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7.09 (s, 4H), 7.21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H).
4-[4-(4-metoksifenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HC1 yra 156-159°C.
*Η BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.40- 1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (t, IH), 6.82 (d, 2H), 6.90 (s, IH), 7.13 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 8.68 (s, IH).
4-[4,4-bis(4-metoksifenil)butil]-lH-imidazolas
Lyd.t. HCl yra 138-142°C.
!11 BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.40- 2.25 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.75 (s, 6H), po kuriuo yra (t, IH), 6.78 (d, 4H), 6.83 (s,lH), 7.08 (d, 4H), 9.02 (s, IH).
4- (4,5-difenilpentil)- lH-imidazolas *H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
1.20-1.90 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.83 (m, 3H), 6.71 (s, IH), 6.80-7.40 (m, 10H), 8.84 (s, IH).
4-(5,5-difenilpentil)-lH-imidazolas 'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 2H), 2.656 (t, 2H), 3.746 (t, IH), 7.06-7.2 (m, 11H), 8.716 (d, IH).
4-(6,6-difenilheksil)-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.1-1.7 (m, 6H), 1.8-2.2 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.874 (t, IH), 6.685 (s, IH), 7.2 (s, 10H), 7.47 (s, IH), 9.6 (pis, IH).
4- [4,4-bis(4-metilfenil)butil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HCl yra 176-179()C.
4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HCl yra 175-182°C.
4-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas. Lyd.t. HCl 182-190°C.
4-[4-(4-etilfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.18 (t, 3H), 1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.57 (kv, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.91 (t, IH), 6.95-7.30 (m, 10H), 8.73 (d, IH).
4-[4,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40-1.85 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.98 (t, IH), 6.80-7.40 (m, 9H), 8.72 (d, IH).
pavyzdys:
4-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
Koncentruotas amonio formiato vandeninis tirpalas (0.98g, 15,6mmol), lašinamas į verdantį l-benzil-5-[4-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolo (l,5g, 3,9mmol) ir 10% Pd/C (0,156g), ištirpinto 16ml 50% etanolyje, mišinį. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai.. Katalizatorius nufiltruojamas ir tirpiklis išgarinamas. Pridedama 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus etilo acetato fazę ir išgarinus iki sausos būsenos gaunamas norimas produktas. Kiekis-l,02g. HCl-druskos (iš etilo acetato) lydymosi temperatūra 175-182°C.
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.40-1.90 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (t, 1H), 6.85-7.36 (m, 10H), 8.74 (d, 1H).
Taip pat gaunant pavyzdžius, buvo gaunami kiti pakeisti dariniai:
4-[4-(2-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas. Lyd.t. hidrochlorido- 182190°C.
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.45-1.95 (m, 2H), 1.95-2.30 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.29 (t, 1H), 6.85-7.45 (m, 10H), 8.74 (d, 1H).
pavyzdys:
4-(4-difenilbutil)-lH-imidazolas
a) l-benzil-5-(4-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
Magnio drožlės (0,49g) užpilamos 4ml sauso tetrahidrofurano. Brombenzenas (3,18g) 7-iuose ml sauso tetrahidrofurano pridedamas lašais į mišinį tokiu greičiu, kad vienodai vyktų reakcija. Reakcijos mišinys papildomai valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Etil 4-(l-benzil-lHimidazol-5-il)butiratas (l,10g) 15ml sauso tetrahidrofurano pridedamas lašais į Grignard'o reagentą ir reakcijos mišinys 2val. virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į atšaldytą reakcijos mišinį pridedamas prisotintas amonio chloridas. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir surenkamas nusėdęs produktas. Kiekis l,41g. HCl-druskos lydymosi temperatūra 197-201°C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.35-1.80(m, 2H), 2.20-2.45 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 16H), 8.81 (d, 1H).
b) l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas (l,3g) vieną valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20ml etanolio, kuriame yra 5% (pagal tūrį) HCl. Tirpiklis išgarinamas ir produkto HCl-druska nusodinama etilo acetatu. Kiekis-l,lg. Lyd.t. 161-168°C.
]H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.22-2.60 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.06 (t, 1H), 6.90-7.60 (m, 16H), 8.88 (d, 1H).
c) l-benzil-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(4,4-difenil-3-butenil)-lH-imidazolo HCl-druska yra hidrinama etanole, kaip aprašyta lc) pavyzdyje. Produkto lyd.t. 200-202°C.
d) 4-(4,4-difenilbutil)-imidazolas l-benzilo-5-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo benzilo grupė yra hidrinama, kaip aprašyta ld) pavyzdyje.
pavyzdys
4-[4,4-bis(4-nitrofenil)butil]-lH-imidazolas l,8g (14,6mmol) karbamido nitratas mažomis porcijomis 10°C pridedamas į mišinį, kuriame yra 2,0g (7,3mmol) 4-(4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo, ištirpinto 6,4ml koncentruotos sieros rūgšties. Mišinys pašarminamas 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Produktas valomas staigia (flash) chromatografija, kaip eliuentą naudojant metileno chloridą-metanolį (95:5).
'H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.4- 1.95 (m, 2H), 2.0-2.45 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 4.34 (t, 1H), 7.27 (pis, 1H),
7.5 (d, 4H), 8.17 (d, 4H), 8.73 (d, 1H).
pavyzdys
4-[4,4-bis(4-aminofenil)butil]-lH-imidazolas
4-[4,4-bis(4-nitrofenil)butil]-lH-imidazolas yra hidrinamas etanolyje, kaip katalizatorių naudojant 10% Pd/C.
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.4- 2.25 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.70 (t, 1H), 6.77 (d, 4H), 6.95 (d, 4H), 7.08 (pis, 1H), 8.57 (d, 1H).
pavyzdys
4-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas
a) 4-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolas
Koncentruotas amonio formiato vandeninis tirpalas (4,0g) lašinamas į verdantį mišinį, susidedantį iš l-benzil-5-(l-hidroksi-4,4-difenil)-lHimidazolo (4,5g) ir 10% Pd/C (0,5g), ištirpinto 50ml 50% etanolio. Mišinys 2val. virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Katalizatorius nufiltruojamas ir tirpiklis išgarinamas. Pridedama 2M NaOH ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Išdžiovinus etilo acetato fazę ir išgarinus iki sausos būsenos, susidaro produktas, kuris naudojamas kitame etape b).
b) 4-(4,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazolas
4-(l-hidroksi-4,4-difenilbutil)-lH-imidazolo (3,0g) ir 20g kalio sulfato (bevandenio) kaitinami 150°C 4vaL Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Mišinys pašarminamas NaOH. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Produktas HCl-druskos pavidalu gaunamas panaudojant sausą HCl etilo acetate. Lyd.t. apie 240°C.
]H BMR (kaip HCl-druska, CDC13):
2.904-3.068 (m, 2H), 4.116 (t, 1H), 6.05-6.35 (m, 2H), 6.998 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 10H), 8.719 (d, 1H).
pavyzdys
4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenilpentil]-lH-imidazolas
a) l-benzil-5-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-l-imidazolas
2,lg magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. 4fenilbutilbromido (18,8g), ištirpinto 20ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas lašinamas j mišinį tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys papildomai vieną valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys lašinamas į 1benzil-5-imidazolkarbaldehido (6,5g), ištirpinto 80ml tetrahidrofurano, tirpalą, palaikant 60uC temperatūrą. Po to reakcijos mišinys 2 valandas dar virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir išpilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir į tirpalą supilama koncentruota druskos rūgštis. Produktas, kuris atskiriamas kaip aliejus, ekstrahuojamas metileno chloridu ir išgarinamas iki sausos būsenos.
b) 4-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-lH-imidazolo hidrochloridas (8,5g), gautas a) stadijoje, hidrinamas mišinyje, susidedančiame iš lOOml 2N HCl ir lOml etanolio, 60°C temperatūroje, panaudojant Pd/C (10%) kaip katalizatorių. Nustojus skirtis vandeniliui, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pripilama vandens ir pašarminama NaOH. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Susidaręs produktas yra bazė ir toliau naudojamas stadijoje c).
‘ll BMR (kaip bazė, MeOH-d4 + lašas CDC13):
1.2-2.0 (m, 6H), 2.61 (išplitęs t, 2H), 4.65 (t, IH), 6.91 (dd, IH), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.56 (d, IH).
c) 4-(l-okso-5-fenilpentil)-lH-imidazolas
5,5g 4-(l-hidroksi-5-fenilpentil)-lH-imidazolo ir 7,0g mangano dioksido maišant 4val. virinami su grįžtamu šaldytuvu tetrachloretilene. Reakcijos mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos.
d) 4-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-5-fenilpentil]-lH-imidazolas
0,52g magnio drožlių užpilama 60ml sauso tetrahidrofurano. l-bromo-4fluorbenzeno (3,8g), ištirpinto 60ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas lašinamas tokiu greičiu, kad reakcija vyktų vienodai. Viską sudėjus, reakcijos mišinys papildomai vieną valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada reakcijos mišinys 60°C temperatūroje lašinamas į 4-(l-okso-5-fenilpentil)-lH-imidazolo (3,8g), ištirpinto 40ml tetrahidrofurano, tirpalą. Po to reakcijos mišinys 3val dar virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir supilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir koncentruota druskos rūgštis pridedama į tirpalą. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu kaip HCl-druska. Po to metileno chlorido ekstraktai išgarinami iki sausos būsenos.
e) 4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenil-l-pentenil]-lH-imidazolas
4-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-5-fenilpentil]-lH-imidazolo hidrochlorido (5,0g) ir 30,Og kalio sulfato (bevandenio) kaitinama 150°C temperatūroje 4 valandas. Mišinys atšaldomas ir produkto ištirpinimui pridedama 90ml etanolio. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki minimalaus tūrio. Pridedama vandens ir mišinys pašarminamas natrio šarmu. Produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Panaudojus sausą HCl sausame etilo acetate, produktas paverčiamas HCl-druska.
’H BMR (kaip bazė, CDCI3):
1.5-2.7 (m, 6H), 4.8 (pis, IH), 6.34 (t, IH), 6.48 (pis, IH), 6.9-7.4 (m, 9H), 7.52 (pis, IH).
Panaudojus tą pačią metodiką pavyzdžiams, gaunami šio išradimo junginiai:
4-[l-(fluorfenil)-5-(3-metilfenil)-l-pentil]-lH-imidazolas
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(4-metilfenil)-l-pentil]-lH-imidazolas
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(2-metilfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas
4-[5-(3,5-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas
4-(5-(3,5-dimetoksifenil)-l-(4-fluorfenil)-l-pentenil]-lH-imidazolas
f) 4-[l-(4-fluorfenil)-5-fenilpentil]-lH-imidazolo hidrochloridas (2,0g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalitinis kiekis 10% Pd/C. Reakcijos mišinys energingai kratomas kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje, kol baigiasi vandenilio išsiskyrimas. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Susidaręs produktas valomas staigia (flash) chromatografija, eliuuojant metileno chlorido-metanolio mišiniu. Išeiga 82%.
Ή BMR (kaip bazė, CDC13):
1.1-2.7 (m, 8H), 3.84 (t, IH), 6.71 (pis, IH), 6.80-7.38 (m, 9H), 7.47 (pis, IH),
9.22 (pis ,1H).
Panaudojant tą pačią metodiką pavyzdžiams, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metilfenil)pentil]-lH-imidazolas
MS: 322 (20, M), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21).
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.1 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 4.06 (t, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 8.77 (d, 1H).
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(4-metilfenil)pentil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.1-2.7 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 4.05 (t, 1H), 6.8-7.6 (m, 9H), 8.78 (d, 1H).
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(2-metilfenil)pentil]- lH-imidazolas
MS: 322 (53, M), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11),79 (12),77 (13).
]H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.1-2.7 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 4.11 (t, 1H), 6.9-7.5 (m, 9H), 8.78 (d, 1H).
4-[5-(3,5-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)pentil]-lH-imidazolas
MS: 336 (47, M), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119(16),91 (14).
’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.1-2.6 (m, 8H), 2.22 (s, 6H), 4.09 (t, 1H), 6.6-7.4 (m, 7H), 7.40 (pis, 1H), 8.80 (pis, 1H).
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)pentil]-lH-imidazolas
4-[5-(3,5-dimetoksifenil)-l-(4-fluorfenil)pentil]-lH-imidazolas pavyzdys
4- (1,3 -difenilpr opil) - 1H -imidazolas
a) l-benzil-5-(l-okso-3-fenilpropil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l-hidroksi-3-fenilpropil)-lH-imidazolas oksidinamas mangano dioksidu tetrachloretilene, kaip aprašyta 7c) pavyzdyje.
'H BMR (kaip bazė, CDCl·?):
3.03 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 7.07-7.4 (m, 10H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
Naudojant tas pačias metodikas pavyzdžiams, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-oksopentil]-lH-imidazolas. Lyd.t.
hidrochlorido 175-180°C.
l-benzil-5-(l-okso-5-fenilpentil)-lH-imidazolas. Lyd.t. hidrochlorido 185189°C.
b) l-benzil-5-(l-hidroksi-l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
Grignard'o reagentas gaunamas iš 5,0g brombenzeno ir 0,76g Mg drožlių tetrahidrofurane. Tada šis tirpalas pridedamas j 3,lg l-benzil-5-(l-okso-3fenilpropil)-lH-imidazolą tetrahidrofurane ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Mišinys išpilamas į šaltą vandenį, tetrahidrofuranas išgarinamas ir tirpalas parūgštinamas HCl. Produkto hidrochloridas filtruojamas, praplaunamas toluenu ir išdžiovinamas. Lyd.t. 196-198°C.
Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, paruošiami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-(hidroksi-l,5-difenilpentil)-lH-imidazolas. Hidrochlorido lyd.t. 193-196°C.
l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-hidroksi-l-fenilpentil]-lH-imidazolas. Hidrochlorido lyd.t. 190-192°C.
c) l-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l-hidroksi-l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas veikiamas bevandeniu kalio hidrosulfatu 15O°C, kaip aprašyta 7e) pavyzdyje. Gauto tarpinio junginio l-benzil-5-(l,3-difenil-l-propenil)-lH-imidazolo dviguba jungtis hidrinama kaip aprašyta 7f) pavyzdyje. Hidrochlorido lyd.t. 154-174°C (iš dietileterio).
!H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
2.2-2.7 (m, 4H), 3.90 (t, 1H), 5.12 (AB kv, vidurinis iš kvarteto, 2H), 6.90-7.37 (m, 15H), 7.70 (pis, 1H), 8.88 (d, 1H).
Naudojant pavyzdžių gavimui tas pačias metodikas, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-(l,5-difenilpentil)-lH-imidazolas ‘H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.18-2.61 (m, 8H), 3.56 (t, 1H), 4.59 ir 4.81 (AB kv, 2H), 6.76-7.40 (m, 17H).
l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-fenilpentil]-lH-imidazolas
d) 4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas l-benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas hidrinamas mišinyje, susidedančiame iš 2N HCl ir etanolio, 60°C temperatūroje, panaudojant 10% Pd/C kaip katalizatorių.
Produktas išskiriamas kaip ir 7b) pavyzdyje, valomas staigia chromatografija, kaip eliuentas naudojamas metileno chloridas-metanolis (9,5:0,5). Išeiga 73%.
*H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.1-2.7 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 6.71 (pis, 1H), 7.01-7.26 (m, 10H), 7.30 (d, 1H),
10.5 (pis, 1H).
Panaudojant pavyzdžių gavimui tas pačias metodikas, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-(1,5-difenilpentil)-lH-imidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.2-2.3 (m, 6H), 2.57 (išplėstas t, 2H), 4.05 (t, 1H), 7.05-740 (m, 11H), 8.73 (d, 1H).
pavyzdys l-benzil-4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
2,0g benzilbromido, ištirpinto 5ml tolueno lašinama j 4-(l,3-difenilpropil)ΙΗ-imidazolo (2,6g), 48% NaOH (lOml), tolueno (20ml) ir tetrabutilamonio bromido (0,2g) tirpalą kambario temperatūroje, po to reakcijos mišinys maišomas 3val. kambario temperatūroje. Pridedama vandens ir atskiriamas tolueno sluoksnis. Tolueno fazė plaunama vandeniu ir išgarinama iki sausos būsenos. Liekaną sudaro l-benzil-4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo ir 1benzil-5-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo izomerai, iš kurių pirmasis atskiriamas ir valomas staigia chromatografija (metileno chloridu-metanoliu 9,5:0,5).
pavyzdys
4-[l,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas
a) l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksimetil]-lH-imidazolas
4-bromfluorbenzeno ir l-benzil-5-imidazolkarbaldehido Grignard’o reakcija vyksta analogiškai kaip pavyzdyje 7a). Produktas kristalinamas iš etilacetato kaip hidrochlorido druska. Išeiga 94%.
’H BMR (kaip bazė, CDCl3+MeOH-d4):
5.05 ir 5.21 (AB kvč, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.97-7.1 (m, 4H), 7.267.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H).
MS: 282 (22, M+ ), 265 (5), 191 (18), 91 (100).
b) l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lH-imidazolas l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksimetil]-lH-imidazolo oksidacija vyksta analogiškai kaip ir pavyzdyje 7c). Gautas produktas perkristalinamas iš metanolio kaip bazė. Išeiga 72%.
’H BMR (kaip bazė, CDC13):
5.62 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.5-8.0 (m, 4H).
MS: 280 (46, m+ ), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100).
c) l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolas l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolas gaunamas taip pat, kaip ir 7a) pavyzdyje, pradedant 3-(4-fluorfenil)-l-brompropanu ir 1benzil 5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lH-imidazolu. Produktas valomas staigia chromatografija.
]H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.2-1.4 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 1H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.73 ir 4.81 (AB kv, 2H), 6.75-7.3 (m, 15H).
Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-3-fenilpropil]-lH-imidazolas
MS: 386 (M+ , 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34).
l-benzil-5-[l,3-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksipropil]-lH-imidazolas
MS: 404 (M+ , 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20).
l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-4-fenilbutil]-lH-imidazolas
MS: 400(M+ , 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9).
l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-hidroksi-5-(3-metoksifenil)pentil]-lHimidazolas ’H BMR (kaip HCl-druska, MeOH-d4):
1.0-1.8 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 4.71 (s, 3H), 5.06 ir 5.31 (AB kv, 2H), 6.6-7.5 (m, 13H), 7.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)-l-hidroksipentil]-lHimidazolas
MS: 442 (M+ , 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100).
d) 4-[l,4-bis(4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas l-benzil-5-[l,4-bis(4-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-lH-imidazolo (lOg) ištirpinama koncentruotoje acto rūgštyje (lOOml). Į tirpalą pridedama 0,lg Pd/C ir 0,8g amonio formiato. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Tirpalas filtruojamas per silicio žemę. Acto rūgšties filtratas išgarinamas, nuosėdos ištirpinamos metileno chloride, kartą praplaunamos 2M natrio hidroksido tirpalu ir kartą vandeniu. Metileno chlorido tirpalas džiovinamas natrio sulfatu ir garinamas, esant sumažintam slėgiui. Iš gauto produkto hidrochlorido druska susidaro veikiant sausa HC1 dietileteryje. Lyd.t. 135-137°C.
!H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.4-1.65 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.52.65 (m, 2H), 3.87 (t, 1H), 6.7 (s,lH), 6.8-7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H).
Naudojant tą pačią metodiką pavyzdžių gavimui, gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-[l-(4-fluorfenil)-3-fenilpropil]-lH-imidazolas ’HBMR (kaip bazė, CDC13):
2.0-2.7 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.75-7.45 (m, 9H), 7.57 (s, 1H).
MS: 280 (4, M+ ), 189(9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12).
4-[l,3-bis(4-fluorfenil)propil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
2.1-2.25 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 3.88 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.9-7.2 (m, 8H),
7.63 (s, 1H).
MS: 298 (5, M+ ), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42).
4-[l-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.3-2.3 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 3.88 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.7-7.3 (m, 9H), 7.39 (s, 1H).
MS: 294 (31, M+ ), 189 (24), 175 (100), 91 (31).
4-[l-(4-fluorfenil)-5-(3-metoksifenil)pentil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.1-2.3 (m, 6H), 2.5 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (išplėstas t, 1H), 6.6-7.6 (m, 10H).
MS: 338 (19, M+ ), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36 (100).
4-[l-(4-fluorfenil)-5- (4-metoksifenil)pentil]-lH-imidazolas 'H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.1-2.3 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (išplėstas t, 1H), 6.6-7.6 (m, 10H).
MS: 338 (10, M+ ), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), 36 (100).
4-[5-(2,6-dimetilfenil)-l-(4-fluorfenil)pentil]-lH-imidazolas ’H BMR (kaip bazė, CDC13):
1.25-1.5 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.86 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.9-7.0 (m, 5H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).
MS: 336 (50, M+ ), 217 (20), 189 (75), 175 (100).148 (13), 119(23).
pavyzdys l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-3-fenil-l-propenil]-lH-imidazolas
Titano tetrachloridas (0,03mol) lašinamas į išmaišytą cinko miltelių (0,06mol) tetrahidrofurane (30ml) suspensiją -10°C temperatūroje, panaudojant sausą azotą. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir taip išlaikoma 1 valandą. Tirpalas atšaldomas iki 0°C ir l-benzil-5-[l-(4-fluorfenil)-l-oksometil]-lHimidazolas (0,005mol) tetrahidrofurane (lOml) ir fenilacetaldehidas (0,006mol) tetrahidrofurane (lOml) pridedami į mišinį nurodyta tvarka. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant valandą. Tamsus mišinys išpilamas į vandenį (60ml), tetrahidrofuranas išgarinamas ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu (2xl00ml). Metileno chlorido tirpalas praplaunamas 2N natrio hidroksidu ir vandeniu, džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Nuosėdos valomos staigia chromatografija.
’H BMR (kaip bazė, CDC13):
3.35 ir 3.45 (2d, 2H), 4.62 ir 4.65 (2s, 2H), 6.03 ir 6.20 (2t, 1H), 6.8-7.3 (m, 15H), 7.50 ir 7.64 (2s, 1H).
pavyzdys
4-[l,3-bis(4-nitrofenil)propiI]-lH-imidazolas l,8g (14,6mmol) karbamido nitrato pridedama mažomis porcijomis j mišinį, susidedantį iš 2,7g (7,3mmol) 4-(l,3-difenilpropil)-lH-imidazolo, ištirpinto 6,4ml koncentruotos sieros rūgšties, esant 10°C. Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje. Mišinys pašarminamas 2M natrio hidroksidu ir produktas valomas staigia chromatografija, kaip eliuentą naudojant metileno chloridą-metanolį (95:5)

Claims (56)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. Pakeisto imidazolo, kurio formulė yra:
    arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur Rj, R2, R'i ir RS gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R’ yra H arba
    -CH , kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H, R3 yra H arba OH, Re yra H arba OH ir R7 yra H arba R4 ir Rg kartu sudaro jungtį, arba R5 ir R7 kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra jungtis, C1-2 - alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z reikšmė yra nuo 0 iki 2, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo darinys, kurio formulė:
    O II —CH 2CH2 ( CH2 )z ch2-c-or
    I
    R’ kurioje R1 ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, reaguoja su Grignard’o reagentu, kurio formulė:
    (CH2)n MgHal kurioje R] ir R2 reikšmės yra tokios, kaip nurodyta anksčiau, o n reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir susidaro (Ia) formulės junginys, kurio formulė yra:
    (Ia)
  2. 2. Gavimo būdas, pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 4(5)imidazolo darinys, kurio formulė:
    R' kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, reaguoja su Grignard’o reagentu, kurio formulė:
    R
    R (CH2)n MgHal kurioje R] ir R2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir n reikšmė yra nuo 0 iki 2, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard’o reagentu, kurio formulė:
    ( CH2)mMgHal kurioje Rj ir R'2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir m reikšmė yra nuo 0 iki 2, duoda (la) formulės junginį:
    OH
    -ch2 ch2 ( ch2 )z Ctį-C-f ch2) n (la 'N·
    R’
    R’,
    -R'
  3. 3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad amidą, kurio formulė:
    O II
    - CH 2CH2 ( CH2 )z ch2-c- nh2 <N SN' I
    R' kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoje atitinkamo esterio.
  4. 4. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrilą, kurio formulė yra:
    N^
    -|--CH 2CH2 ( CH2 )z ch2 cn
    NI
    R' kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoj atitinkamo esterio.
  5. 5. Gavimo būdas pagal punktą 1,besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė yra:
    R' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, su Grignard'o reagentu, kurio formulė yra:
    kurioje Rb R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, susidaro (la) formulės junginys, kurio formulė yra:
  6. 6. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:
    (la) arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas, kur Rb R2, R'i ir R'2 gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R' yra H arba , kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H, R5 yra H arba OH, Rfi yra H arba OH ir R7 yra H arba R4 ir Rf, kartu sudaro jungtį; X ir Y, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra jungtis, C1.2 alkilas arba atitinkamas alkenilas ir z yra nuo 0 iki 2,gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo dariniui, kurio formulė:
    O II —CH2CH2( ch2 )z ch2-c-or
    I
    R' kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard’o reagentu, kurio formulė yra :
    R
    R (CH2)n MgHal kurioje n reikšmė yra nuo 0 iki 2 ir Ri ir/arba R2 yra OCH2Ph arba Otetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė yra:
    kurioje Ri ir/arba R2 yra OCH2PI1 arba O-tetrahidropiranilas, kurį toliau hidrinant gauna (Ia) formulės junginį, kurio formulė yra:
    kurioje z ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R] ir/arba R2 yra OH ir R; arba R2, kurie nėra OH, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
  7. 7. Gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo dariniui, kurio formulė:
    R' kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard'o reagentu, kurio formulė yra:
    R
    R (CH2)n MgHal kurioje n reikšmės yra nuo 0 iki 2 ir
    i) R; ir/arba R2 yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, arba ii) tiek R], tiek R2, abu nėra OCH^Ph arba O-tetrahidropiranilas, gauna junginį, kurio formulė:
    R’ ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard’o reagentu, kurio formulė:
    R'.
    R' ( CH2)mMgHal kurioje m reikšmės yra nuo 0 iki 2 ir iii) R j ir /arba R'? yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas arba iv) tiek Rj, tiek R'2 nėra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, gauna junginį, kurio formulė:
    kurioje vienas arba daugiau Ri, R2, R j ir R'2 pakaitų yra OCH2Ph arba Otetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant gauna (Ia) formulės junginį, kurio formulė:
    kurioje z reikšmės yra nuo 0 iki 2, m ir n, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2 ir vienas arba daugiau Ri, R2, R j ir R'2 pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH3, Ο2Η3, Ο3Ηγ, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
  8. 8. Gavimo būdas pagal 6 arba 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad amidą, kurio formulė:
    z
    R'
    O
    Ii
    CH2-C- NH kurioje R' ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoje atitinkamo esterio.
  9. 9. Gavimo būdas pagal 6 arba 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrilą, kurio formulė:
    -f--CH 2CH2 ( CH2 )z CH2 CN
    N> kurioje R1 ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, naudoja kaip pradinę medžiagą vietoje atitinkamo esterio.
  10. 10. Gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:
    R’ kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, su Grignard'o reagentu, kurio formulė:
    kurioje X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, gauna junginį, kurio formulė:
    kurioje vienas arba daugiau R], R2, R'i ir R'2 pakaitų yra OCH2Ph arba Otetrahidropiranilas, kurį toliau hidrinant gauna (Ia) junginį, kurio formulė yra:
    kurioje X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
  11. 11. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dealkilinant (Ia) formulės junginį:
    kur R', R4, R5, Rfi, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Ri, R2, R'1 ir R'2 pakaitų yra CH3, susidaro junginys (Ia) formulės, kurioje vienas arba daugiau Rb R2, Rj ir R'2 pakaitų OH.
  12. 12. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrolizuojant (Ia) formulės junginį:
    kur R', R4, R5, Rg, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Ri, R2, R'i ir R'2 pakaitų yra CN, ir toliau redukuojant, gauna (Ia) formulės junginį, kuriame vienas arba daugiau Ri, R2, Rj ir R'2 pakaitų yra CH2OH.
  13. 13. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad diazotinant (Ia) formulės junginį:
    kur R’, R4, R5, Rfi, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra NH2, gauna (Ia) formulės junginį, kur vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra CN.
  14. 14. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant (Ia) formulės junginį:
    kur R', R4, R5, Rfi, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R'i ir R'2 pakaitų yra NO2, gauna (Ia) formulės junginį, kur R' yra H, R4, R5, R6, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rj, R2, R j ir R'2 pakaitų yra NH2.
  15. 15. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:
    gauna junginį (Ia) formulės:
    kurioje R', Ri, R2, R'i, R'2 ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  16. 16. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:
    kur Ri, R2, R j, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  17. 17. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė :
    kurioje R’ yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R], R2 R j, R’2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:
  18. 18. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kurioje R1 yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Rb R2, Rj, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:
  19. 19. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kur R', R;, R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  20. 20. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    R' gauna junginį (la) formulės:
    H kurioje Rb R2, Rj, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  21. 21. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (la) formulės junginys:
    kur Ri, R2, Rj, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  22. 22. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:
    gauna (la) formulės junginį.
    NI
    R'
    -CH=CH-(CH9) - ch9-ch-x 2 z z !
    Y RL kur R’, Rj, R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  23. 23. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    OH ;NNI
    R'
    -CH-CH 2-(CH2)z -CH2-CH-X Y R' vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:
    -ch2-ch 2-( ch2)z-ch2-ch-x
    R
    ΊΜ
    I
    H
    RL kur Rj, R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  24. 24. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    OH
    Yl
    I
    R'
    -ch -ch2-(ch2)z -ch2-ch-x Y
    R', kurioje R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Rb R2, R'b R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:
  25. 25. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kurioje R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Rb R2, R'b R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:
  26. 26. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kur R', Rj, R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  27. 27. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kurioje R', Rb R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:
    H
  28. 28. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kurioje R', Rb R?, R'b R’2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ia) formulės junginys:
  29. 29. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kurioje Rb R2, R'b R’2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, gauna (Ia) formulės junginį:
    H
  30. 30. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kur R], R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R1 yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (Ia) formulės junginį:
    H
  31. 31. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kurioje R|, R2, R'i, R'2, R4, R5, Rfi, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su stipria baze ir toliau su benzilo halogenidu, kurio formulė:
    CH2 Hal kur R3 reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ia) formulės junginį:
  32. 32. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrina (Ia) formulės junginį:
    kur R', R4, R5, Rfi, R7, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, Rį ir Rį pakaitų yra H, gauna (Ia) formulės junginį, kuriame vienas arba daugiau Rb R?, Rį ir Rį pakaitų yra NO?.
  33. 33. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogeniniam angliavandeniliui, kurio formulė:
    kurioje Rb R2, R'i, R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su trifenilfosfinu, gauna fosfonio druską, kurios formulė:
    Hal Ph-zP - CH2- ( Ctį )f CH2 - pH- X Ph Y
    R', kuri toliau reaguoja su stipria baze ir tada su 4(5)-imidazolo aldehidu, kurio formulė:
    R' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ia) formulės junginį:
  34. 34. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogenintam 4(5)imidazolo dariniui, kurio formulė:
    R'
    CH 2CH2 ( CH2 )z CH2 Hal kurioje R1 ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su trifenilfosfinu, gauna fosfonio druską, kurios formulė:
    R'
    Fh
    CH 2CH2 (CH2 )z CH2 P+- Ph Ph
    Hal ir kuri toliau reaguoja su stipria baze, o tada su ketonu, kurio formulė:
    kurioje R], R2, R’i, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ia) formulės junginį:
    I
    R1
  35. 35. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant halogenintam angliavandeniliui, kurio formulė:
    kurioje Rb R2, R), R'2, X, Y ir z reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su fosfonio rūgšties triesteriu, gauna junginį, kurio formulė:
    kurioje R yra alkilas, ir kuris toliau reaguoja su baze, o tada su 4(5)-imidazolo aldehidu, kurio formulė:
    R' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (la) formulės junginį:
  36. 36. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:
    R’ arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur Ri, R2, R'i ir R'2 gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CFFF arba halogenas; R' yra H arba
    -CH,
    R kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H arba
    OH ir R5 yra H arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį ir y reikšmė yra nuo 0 iki 4, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:
    R' kur R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su atitinkamu arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    HalMgCH2 ( CH2) ~ kurioje Rj, R2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna junginį, kurio formulė:
    pH <p-CH2-(CH2) H
    R' ir kuris, jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pasirinktinai hidrinamas pašalinant benzilo R' , ir kurį toliau oksiduojant, gauna junginį, kurio formulė:
    R' kuris toliau reaguoja su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    R'
    R'
    MgHal kurioje Rj ir Rj reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, ir susidaro (lb) formulės junginys:
  37. 37. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:
    I
    R' kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    kurioje R j ir Rj reikšmės tokios, kaip' nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' kurioje R', RS ir RS reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir kuris, jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, pasirinktinai hidrinamas pašalinant benzilo R' grupę, ir kurį toliau oksidinant, gauna junginį, kurio formulė:
    R' ir kuriam toliau reaguojant su atitinkamu arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    HalMgCH2-( CH2) y kurioje Rb R2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, susidaro (Ib) formulės junginys:
  38. 38. Pakeisto imidazolo, kurio formulė:
    arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos, kur Rb R2, Rj ir R'2, kurie gali būti tokie pat arba skirtingi, yra H, CH3, C2Hs, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R' yra H arba CH2\<ZZ/ R3 \-/ , kur R3 yra H, CH3 arba halogenas, R4 yra H arba OH ir Rj yra H arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį ir y reikšmės yra nuo 0 iki 4, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:
    kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, su arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    HalMgCH2-( CH2) y kurioje y reikšmė yra nuo 0 iki 4, Hal yra halogenas ir
    i) Ri ir/arba R2 yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, arba ii) tiek Rb tiek R2 nėra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' ir kurį toliau oksidinant, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' kuris toliau reaguoja su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    R’
    R’
    MgHal kurioje:
    iii) Ri ir/arba R2 yra OCPLPh arba O-tetrahidropiranilas, arba iv) tiek Ri, tiek R2 nėra OCH2Ph arba O-terahidropiranilas, su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, susidaro junginys, kurio formulė:
    kurioje R' ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Ri, R2, R'i ir R'2 pakaitų yra OCfLPh arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, gauna junginį (Ib) formulės:
    kurioje y reikšmės yra nuo 0 iki 4 ir vienas arba daugiau R1; R2, Rį ir R'2 pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
  39. 39. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant 4(5)-imidazolo aldehidui, kurio formulė:
    N
    R' kurioje R' reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, su arilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    R'
    MgHal kurioje Hal yra halogenas ir
    i) Rj ir/arba R'2 yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, arba ii) tiek R j, tiek R'2 nėra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' kurį toliau oksidinant, susidaro junginys, kurio formulė:
    R' kuris toliau reaguoja su arilalkilmagnio halogenidu, kurio formulė:
    HalMgCH2-(CH2) y kurioje y reikšmė yra tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas ir iii) Ri ir/arba R2 yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, arba iv) tiek Ri, tiek R2 nėra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, su sąlyga, kad iii) ir iv) nereaguoja tuo pačiu metu, susidaro junginys, kurio formulė:
    kurioje R' ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Ri, R2, R'i ir R'2 pakaitų yra OCH2Ph arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, susidaro junginys, kurio formulė (Ib):
    kurioje y reikšmė yra nuo 0 iki 4, ir vienas arba daugiau Rb R2, Rj ir R'2 pakaitų yra OH ir pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH3, C2H5, Ο3Ηγ, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas.
  40. 40. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad dealkilinant (Ib) formulės junginį:
    kurioje Rj R4, R5 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra OCH3, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra OH.
  41. 41. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrolizuojant (Ib) formulės junginį:
    kur Rj R4, R5 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra CN, ir toliau redukuojant, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra ch2oh.
    100
  42. 42. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad diazotinant (Ib) formulės junginį:
    kur R', R4, Rs ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R'i ir R'2 pakaitų yra NH2, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau Rb R2, R'i ir R'2 pakaitų yra CN.
  43. 43. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant (Ib) formulės junginį:
    kur R', R4, R5 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir viena arba daugiau Rb R2, R'i ir R'2 pakaitų yra NO2, gauna junginį (Ib), kur R yra H, y reikšmė yra nuo 0 iki 4 ir vienas arba daugiau Rb R2, R'i ir R'2 pakaitų yra NH2.
    101
  44. 44. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrinant junginį, kurio formulė:
    gauna (Ib) formulės junginį:
    kur R', Ri, R2, Rj, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  45. 45. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ib) formulės junginys:
    102 kur Ri, R2, R'i, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  46. 46. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kurioje R1 yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir Rb R2, R'i ir R'2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, gauna (Ib) formulės junginį:
  47. 47. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui:
    103 kur R1 yra pakeistas arba nepakeistas benzilas ir R,, R2, R j ir R'2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, vandenilio pernešimo reakcijoje gauna (lb) formulės junginį:
    R', 'NI
    H •<p - CH2-(CH2)y OH kur Ri, R2, R'į, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  48. 48. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 arba 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad benzoilimidazolui, kurio formulė:
    O / \ _r, / ft-fc
    R',
    I
    R' kurioje R', R'į ir R'2 reikšmės tokios, kaip nurodyta 36 punkte, reaguojant su aldehidu, kurio formulė:
    HC-( CH2)y kurioje Ri, R2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta 38 punkte, naudojant žemo valentingumo titano reagentą, gauna (lb) formulės junginį:
    104
  49. 49. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 36 arba 38 punktą, besiskiriantis tuo, benzoilimidazolui, kurio formulė:
    R' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir Rį ir/arba R'2 yra OCJLPh arba O-terahidropiranilas, reaguojant su aldehidu, kurio formulė:
    kurioje Rb R2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta 38 punkte, naudojant žemo valentingumo titano reagentą, gauna junginį, kurio formulė:
    kurioje Rį ir/arba Rį yra OCHįPh arba O-tetrahidropiranilas, ir kurį toliau hidrinant, gauna (Ib) formulės junginį:
    105 kurioje Rį ir/arba Rį yra OH. Rį arba Rį pakaitai, kurie nėra OH, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas, ir R] ir R2 yra tokie, kaip nurodyta 38 punkte.
  50. 50. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    gauna (Ib) formulės junginį:
    kur R', Ri, R2, Rį, Rį ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  51. 51. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    106 kur Ri, R2, Rj, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  52. 52. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (lb) formulės junginys:
    kur Ri, R2, Rj, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
    107
  53. 53. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrinant junginį, kurio formulė:
    kurioje Ri, R2, R'i, R'2 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, gauna (Ib) formulės junginį:
  54. 54. Junginys arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad reaguojant junginiui, kurio formulė:
    kurioje Rb R2, R'i, R2 ir y reikšmės yra tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, vandenilio pernešimo reakcijoje susidaro (Ib) formulės junginys:
    108
  55. 55. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginiui, kurio formulė:
    kur R], R2, R'i, R'2, R4,Rs ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reaguojant su stipria baze ir toliau su benzilhalogenidu, kurio formulė:
    CH2 Hal kurioje R3 reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir Hal yra halogenas, gauna junginį, kurio formulė:
  56. 56. Junginio arba jo netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 38 punktą, besiskiriantis tuo, kad nitrinant (lb) formulės junginį:
    109 kur R', R4, R5 ir y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir vienas arba daugiau Rb R2, R j ir R'2 pakaitų yra H, gauna (Ib) formulės junginį, kur vienas arba daugiau Ri, R2, Rj ir R’2 yra NO2.
LTIP847A 1989-03-30 1993-08-10 Process for preparing imidazole derivatives LT3657B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8907218A GB2229719B (en) 1989-03-30 1989-03-30 Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP847A LTIP847A (en) 1995-02-27
LT3657B true LT3657B (en) 1996-01-25

Family

ID=10654204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP847A LT3657B (en) 1989-03-30 1993-08-10 Process for preparing imidazole derivatives

Country Status (9)

Country Link
CA (1) CA2013395A1 (lt)
DD (1) DD296916A5 (lt)
FI (1) FI901316A7 (lt)
GB (1) GB2229719B (lt)
LT (1) LT3657B (lt)
PL (1) PL162554B1 (lt)
RU (2) RU2021263C1 (lt)
UA (1) UA19310A1 (lt)
ZA (1) ZA902479B (lt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2248058B (en) * 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0943333A1 (de) * 1998-03-18 1999-09-22 S.W. Patentverwertungs GmbH Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen
DE102006019906A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759944A (en) 1970-10-14 1973-09-18 Smith Kline French Lab Isothioureas and their derivatives
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
CA1238640A (en) * 1984-06-18 1988-06-28 Kenneth S. Hirsch 4(5)-substituted imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759944A (en) 1970-10-14 1973-09-18 Smith Kline French Lab Isothioureas and their derivatives
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLAN LIPTON MD ET AL.: "Aromatase activity in primary and metastatic human breast cancer", CANCER, 1987, pages 779 - 782
M. PASANEN: "Human placental aromatase activity: use of a C18 reversed-phase cartridge for separation of tritiated water or steroid metabolites in placentas from both smoking and non-smoking mothers in vitro", BIOLOGICAL RESEARCH IN PREGNANCY AND PERINATOLOGY, 1985, pages 94 - 99

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP847A (en) 1995-02-27
PL162554B1 (pl) 1993-12-31
PL288962A1 (en) 1991-10-21
DD296916A5 (de) 1991-12-19
UA19310A1 (uk) 1997-12-25
FI901316A0 (fi) 1990-03-16
FI901316A7 (fi) 1990-10-01
GB8907218D0 (en) 1989-05-10
ZA902479B (en) 1990-12-28
RU1836355C (ru) 1993-08-23
GB2229719B (en) 1992-04-29
RU2021263C1 (ru) 1994-10-15
GB2229719A (en) 1990-10-03
CA2013395A1 (en) 1991-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
JP3186771B2 (ja) 新規選択性アロマターゼ抑制化合物
EP0194984A1 (en) Derivatives of imidazole, their preparation and utilisation, and pharmaceutical compositions containing these derivatives
SI9200113A (en) New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
LT3657B (en) Process for preparing imidazole derivatives
EP0390558B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
CZ280088B6 (cs) 4(5)-imidazoly inhibující aromatázu
CZ281546B6 (cs) Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu
NO172119B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970810