LU85747A1 - Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives - Google Patents

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Michel Snyers
Georges Lambelin
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Hugo Gorissen
William Van Dorsser
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Description

* 1 * -t « Dérivés d'imidazole, leur préparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés.
La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu-tiquement utilisables, leurs procédés de préparation de mê-5 me que des compositions pharmaceutiques contenant au moins r un de ces dérivés ou son sel d'addition et leur utilisation en tant qu'agents bloquants des récepteurs 2 ~ a<lrénergi-ques et/ou comme agents présentant une activité anti-convulsivante.
10 L'existence des récepteurs<=>4 -adrénergiques, subdivisés en récepteurs d ^ et ^ essentiellement sur base de leur réponse vis-à-vis des agents antagonistes spécifiques, a été découverte il y a déjà plusieurs années.
On a trouvé que des récepteurs sont localisés au ni-15 veau des terminaisons nerveuses noradrénergiques où ils sont impliqués dans le " release " de noradrénaline.
Il existe également des récepteurs tissulaires, présents au niveau de divers tissus, tels que, par exemple, le pancréas, les plaquettes sanguines, les tissus adipeux, etc.
20 Le rôle physiologique exact des récepteurs ^ au niveau des différents tissus est encore mal connu.
Il apparaît cependant que des produits agissant sur les récepteurs dj 2 peuvent présenter un grand intérêt thérapeutique 25 dans différentes affections, comme indiqué ci-après.
* * 2 v Récemment, on a émis l'hypothèse que la dépression pourrait être due à une réduction dans la transmission noradrénergique au niveau du système nerveux central due à une " supersensibilisation " des récepteurs ^ j^B.E. Leonard, Neuropharmacolo-gy, 19, 1175-1183, (1980) ] .
5 Des agents 2 antagonistes sélectifs, agissant sur des récep teurs présynaptiques, devraient augmenter la concentration sy-naptique en noradrénaline avec, pour conséquence, une augmentation de la stimulation des récepteurs adrénergiques. Ainsi des agents d, ^ bloquants à action centrale peuvent donc représen-10 ter une thérapeutique nouvelle des maladies dépressives. De plus, de par leur activité sur le système noradrénergique central, les molécules ^ bloquantes présentent des effets psychostimulants qui peuvent être intéressants dans le traitement du vieillissement cérébral, comme la démence sénile.
15 D'autres affections comme l'insuffisance cardiaque ou l’asthme ont été associées à un défaut en noradrénaline disponible au niveau des récepteurs «d - postsynaptiques. Des agents ^ bloquants, agissant sur les récepteurs pré-synaptiques des nerfs sympathiques peuvent augmenter la libération de noradrénaline 20 et donc également présenter un intérêt thérapeutique dans ce type d'affections.
Au niveau des phénomènes d'agrégation plaquettaire, il a également été démontré que des agents 2 mimétiques provoquent l'agrégation, alors que des 2 antagonistes l'inhibent 25 [ J.A. Grant, Nature, 277, 659 (1979) J .
Un agent a£. ^ antagoniste peut donc être d'une grande utilité thérapeutique dans le traitement prophylactique et curatif des affections dans lesquelles une hyperagrégabilité plaquettaire est impliquée, comme, par exemple, la migraine et les affec-30 tions thrombotiques. On a également émis l'hypothèse que le mé- - tabolisme du glucose et des lipides pouvait être contrôlé soit directement, soit indirectement ( via l’insuline ) par les ré- * 3 y « cepteurs £ £ S.Berthelsen, Life Science, _21, 595 (1977) J · ^ Dans ce contexte, on a montré que dans les adipocytes isolés de rats, l'inhibition de la lipolyse induite par la clonidine ( «£ 2 agoniste ) pouvait être levée par la yohimbine ( U, ^ antagoniste ) £ü. Sundin, Biochem. Pharmacol. 32, 3117 (1983)J .
5 Chez la souris obèse ( OBOB ), il a également été observé que des agents ot ^ antagonistes comme la yohimbine et la rauwol-scine diminuaient de façon significative la consommation en nourriture.
Ces résultats suggèrent que des modifications au niveau du 10 11 release " de norepinephrine, par effet au niveau des récep- K teurs o£ pourraient affecter la consommation de nourriture £m.F. Callaghan, Pharmacol. Biochem. & Behaviour, 20, 591 (1984) ].
D'une façon générale, le traitement de troubles métaboliques 15 comme le diabète et l'obésité pourrait donc également être en visagé par le biais d'agents 2 bl0<ïuants·
On a également démontré récemment la présence de récepteurs ^ 2 au niveau des tubes proximaux des reins de cobayes, dont l'activation mène à une rétention de sodium ^W.S. Young, Eu-20 top. J. Pharmacol., 67, 493 (1980) J .
Une utilisation d’un agent ^ bloquant pourrait donc être aussi envisagée comme diurétique.
Des expériences récentes réalisées chez le rat avec la yohimbine, un agent ^ bloquant, ont montré que ce produit augmen-25 tait la motivation sexuelle chez le mâle.
Ceci suggère que les récepteurs ^ ^ pourraient être des régulateurs importants de la fonction sexuelle et qu'un agent ^ bloquant pourrait présenter un intérêt dans le traitement d'insuffisances sexuelles j^J.T. Clark, Science, 225, 847 (1984) J . 30 II serait également possible que les récepteurs η du muscle lisse jouent un rôle dans la pathogénèse de l'hypertension Γ l.C. Medgett, J. Pharmaccl. Exu. Therap., 231. 159 (1984) 1 . L ‘ * — j » 4 4 4
Des agents antagonistes ^ sélectifs agissant en périphérie pourraient donc présenter un intérêt clinique pour le traitement de certaines formes d’hypertension.
Bien que l’existence des récepteurs adrénergiques ^ soit décrite depuis plusieurs années, on connaît, à l'heure actuelle, 5 très peu de composés doués d'activité o(j ^ bloquante sélective.
Les agents les plus décrits et les plus souvent cités dans la littérature sont la yohimbine et la rauwolscine mais ces produits manquent de sélectivité et présentent de nombreux effets secondaires qui empêchent d'en envisager une utilisation 10 thérapeutique. Les autres produits, décrits dans la littérature récente, sont des composés expérimentaux dont on connaît encore peu de choses quant à leur potentiel thérapeutique réel. Parmi ces composés, il y a des dérivés d'imidazoline tels que décrits dans le brevet britannique GB 2.068.376 et les demandes 15 de brevet GB 2.102.422A et EP 0092.328.
Dans cette classe de dérivés le 2 - £ 2 - (1,4- benzodioxanyl )J - 2 - imidazoline hydrochloride ( Idazoxan hydrochloride ) semble être le composé le plus intéressant.
Une autre classe de composés est celle qui contient un grou-20 pe imidazole, notamment des 2 -£2 - (1,4 - benzodioxanyl ) al- kyl ^ imidazoles, décrits par L.M. Caroon et al. £ J. Med. Chem., 25, 666-670 (1982)3 et des 4 - ( phénylalkyl ) imidazoles^des 4 - ( phénylalkanoyl ) imidazoles et des 4 - £_ ( phényl ) hy-droxylalkyl 3 “ imidazoles décrites dans la demande de brevet 25 européen EP 0.034.473.
La demanderesse a découvert une nouvelle classe de dérivés d'imidazole qui s'est révélée particulièrement intéressante sur le plan de l'activité biologique.
La présente invention comprend les dérivés d'imidazole qui ré-30 pondent à la formule générale 1, 4 * * 5 * x1 Y1 5 * 1 r xVr5 R4/Vir fl ä 10 dans laquelle : 12 1 2 X , X , Y et Y , qui peuvent etre identiques ou non, représentent de l'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un radical alkyle C^, ou C^, linéaire ou ramifié, un radical alkoxy C1, C„ ou C„, linéaire ou ramifié, un radi-cal trifluorométhyle ou un radical diméthylaminométhyle, R·*· représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, 2 3 R et R , qui peuvent etre identiques ou non, représentent de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle C^, C„, C„, C,, CL ou C, linéaire ou ramifié, un groupe alkoxv 20^j4bb g y
Cj, C2, C3 ou C4, linéaire ou ramifié, un groupe amino NR R
dans lequel R^ et R^ peuvent représenter simultanément ou non, de l'hydrogène ou un radical alkyle C^, C^, ou linéaire ou ramifié, 1 2 2^ R et R peuvent ensemble egalement représenter une liaison carbone-carbone, ce qui signifie que les atomes de carbone etβ sont liés par une double liaison, comme représenté par la formule générale 1' à la page 47 , R et R , qui peuvent être identiques ou non, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle C,, C0, CL, linéaire ou ramifié, ^ JÜ J. 2. ô ainsi que les isomères géométriques correspondants, sous forme pure ou sous forme d'un mélange, et les isomères corres- 4 β 6 4 pondants optiquement purs, des mélanges racémiques ou non de ces isomères, les divers tautomères possibles, ainsi que des sels d’addition de ces composés formés avec des acides pharma-ceutiquement utilisables.
Une classe préférée des composés qui correspondent à la formule 5 générale I est celle dans laquelle : 12 12 X , X , Y et Y , qui peuvent être identiques ou non, représentent de l'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, R·*- représente de l’hydrogène ou un groupe méthyle, 2 10 R représente de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, méthyle ou méthoxy, 12 R et R peuvent ensemble représenter une liaison carbone-carbone, 3 R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle C^, C^, ou C^, linéaire ou ramifié, 15 4 5 R et R , qui peuvent être identiques ou non, représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle.
Une classe particulièrement intéressante de composés répondant à la formule générale I est celle dans laquelle : 12 12 X , X , Y et Y , qui peuvent être identiques ou non, représen- 20 tent de l'hydrogène, un atome de fluor, de brome ou de chlore, un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, 1 2 3 4 5 , I R , R , R , R et R représentent de l'hydrogène, et 12 _ R et R peuvent ensemble également représenter une liaison car bone-carbone.
25 ; Une autre classe particulièrement intéressante de composés qui ? répondent à la formule générale I est celle dans laquelle X^, X^, Y^, Y^, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, 2 R représente de l'hydrogène ou un radical alkoxy C,, C9 ou C^, linéaire ou ramifié, 30 3 R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle C,, C„ ou CL, "I/o linéaire ou ramifié, et i 4 * 7
A
12 R et R peuvent ensemble également représenter une liaison igf carbone-carbone.
Des exemples de composés suivant l'invention sont : 4(5) - (2,2 - diphényléthyl ) imidazole 4(5) -[(2,2 - diphényl - 1 - méthyl ) éthényl] imidazole 5 4(5) - [[2 - (3 - méthylphényl ) - 2 - phényl] éthyl ^ imi dazole 4(5) - |^[2 - ( 2 - chlorophénvl ) - 2 - phényl ] éthyl |imidazole 4(5) -^[2 - ( 4 - fluoropbényl ) - 2 - phényl 3 éthyl | imidazole 4(5) -£[2 - ( 2 - fluorophényl ) - 2 - (4* - fluorophényl) j éthylj 10 imidazole 4(5) - |[2 - ( 4 - méthoxyphényl ) - 2 - phényl J éthyl| imidazole 4(5) - [(2,2 - diphényl - 1 - n. propyl ) éthényl ] imidazole 4(5) - [2 - ( 1,1 - diphényl ) - pentyl ] imidazole 4(5) - [2 - ( 1,1 - diphényl - 2 - méthoxy ) pentylJ imidazole 15 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 2 - méthylimidazole 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 5(4) - méthylimidazole.
Les produits de l'invention peuvent également se présenter sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement utilisable, tel qu'un acide inorganique comme, par exemple, 20 l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phospho- rique, ou un acide organique approprié tel qu'un acide aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique, carboxylique ou sulfonique, comme, par exemple, l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycoüque, gluco-25 nique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glu-curonique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthane-sulfonique, pantothénique, toluènesulfonique, sulfanilique, cy-30 clohexylaminosulfonique, stéarique, alginique, - hydroxybuty-rique, malonique, galactarique, galacturonique.
- 8 « Λ
Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d’addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d’autres acides.
, 12,
Les composes de formule I dans lesquels R et R représentent 5 ensemble une liaison carbone-carbone peuvent se présenter sous forme d’isomères géométriques cis-trans, soit sous forme d’isomères purs, soit sous forme d’un mélange en proportions égales ou non.
Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs a-10 tomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles d’exister sous forme d’isomères optiques, de racémiques ou de dia-stéréoisomères; toutes ces formules font partie de la présente invention.
Les produits de l’invention qui comportent un ou plusieurs cen-15 très d’asymétrie peuvent être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréoisomères quelles qu’en soient les proportions relatives, soit sous forme de diastéréoisomères purs.
En outre, les couples d’énantiomères peuvent être présents en 20 proportions égales ( mélanges racémiques ) ou non.
Enfin, le produit peut être utilisé sous forme de composé optiquement pur.
Les isomères optiques peuvent être obtenus par résolution des racémiques selon des procédés classiques,par exemple,par forma-25 tion de sels diastéréoisomères par action d’acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartrani-lique, dibenzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréoisomères,par exemple,par cristallisation ou chromatographie, puis libération des bases optiquement actives 30 au départ de ces sels.
« ’ 9 % »
Les composés optiquement actifs de formule I peuvent également ^ être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement ac tifs.
La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un compo-5 sé de la formule générale I ou son sel d’addition avec un aci de pharmaceutiquement utilisable, en présence ou non d’un excipient utilisé en pharmacie galénique.
Ces compositions sont préparées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale, parentérale ou topique.
10 Elles peuvent être des solides, des liquides ou des gels et être 5 présentées, en fonction de la voie d’administration, sous forme de poudres, comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, sirops, suspensions, émulsions, solutions, suppositoires ou de gels. Ces compositions peuvent également compren-15 dre un autre agent thérapeutique ayant une activité similaire ou différente des produits de l'invention.
Afin de faciliter l'administration, ces compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de doses unitaires.
Les produits suivant l'invention sont, en général, doués de 20 propriétés ^ bloquantes sélectives. Par conséquent, comme signalé, ces produits peuvent présenter un intérêt majeur dans le traitement des affections dépressives et dégénératives du système nerveux central.
On peut également envisager leur utilisation comme antimigrai-25 neux, antithrombotique, antiasthmatique, diurétique, anorexigène et antidiabétique ainsi que pour le traitement de certaines formes d'hypertension, d'obésité, d'insuffisances cardiaques ou sexuelles.
Certains composés de l'invention présentent également des activi-30 tés pharmacologiques intéressantes au niveau du système nerveux i- central, comme, par exemple, une activité anticonvulsivante, associée ou non à un effet au niveau des récepteurs adré- 10 * « Μ nergiques.
“* Ainsi l'utilisation des produits de ce type peut être envisa gée dans le traitement de diverses formes d'épilepsie et de dyskinésie.
La demanderesse a découvert que certains produits de l'inven-5 tion présentent des propriétés Ί - agonistes qui les ren- dent intéressants pour le traitement de l'ulcère gastroduo-dénal et de certaines formes d'hypertension [ J.F. De Joseph, Life Science, 35, 1031 (1984) J .
Les composés de l'invention sont préparés selon plusieurs 10 procédés qui font partie de la présente invention et qui sont 5 décrits ci-après. Dans le cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ceux-ci de * même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.
15 1. Selon un premier procédé, les composés de formule I sont ob tenus par synthèse du groupe imidazole à partir d'un produit de départ adéquat.
Plusieurs méthodes sont connues pour réaliser la synthèse du groupe imidazole comme décrites, par exemple, par H.Bredereck 20 et al. [Angewandte Chemie, Tl, 759-764 (1959) J et par M.R. Grimmett [Advances in Heterocyclic Chemistry, Ed. A.R. Ka-tritzky et A.J. Boulton, Academie Press, Vol. _12, 104-137 (1970) et Vol. 27, 242-269 (1980) ] .
Ci-après, quelques-unes de ces méthodes sont indiquées à ti-25 tre d'exemple non limitatif.
1.1. Selon une première façon de procéder, les composés de formule I sont obtenus par condensation d'un dérivé car-bonylé de formule lia ou Ilb, dont le groupe carbonyle peut éventuellement être latent, par exemple sous forme d’un acéta-30 le ou thiocétale , cyclique ou non, avec un réactif azoté III, s. suivie le cas échéant d'une conversion complémentaire, selon le schéma 1.1. ci-après.
*1
Schéma 1.1.
11 ·, V.
*
A\ /Z
CH I
C
4/ R 0 5 condensation j lia + réactif III --► a A .0 \ # * c A - 10 fV « converslon 4/ \
R ' Z H
Ilb IV
15
Dans ce schéma, A représente le groupe »
X ώ2 I TT
R^C
3/ ^ R '
X 2 1 2 1 A
25 X,X,Y,YetRàR ayant les valeurs définies précédemment, Z représente une fonction telle qu'un radical hydroxyle, un radical oxo, un atome d'halogène, un groupe amino, un radical al-kanoyloxy, 3q W représente un substituant facilement éliminable, par exemple par hydrolyse, hydrogénation, désulfurisation, hydrogénolyse, diazotation ou oxydation, tel qu'un groupe mercapto ou amino,
»V
12 et le réactif III représente un composé azoté ou une combinai-- son de deux composés dont au moins un est azoté comme, par exemple, une amide de formule R"* - CONR^,
NH
5 U ...
une amidine de formule R - C ou un iminoether de 5 ^2 formule R3 - C^ 0 en présence ou non d’ammoniac, de la cya- ^OR8 namide, de la guanidine, un thiocyanate d'un alcalin ou d’ammonium, ou de la formaldéhyde en présence d’ammoniac.
Dans les formules précitées R"* possède les valeurs définies 10 8 précédemment et R est un groupe alkyle C. - C_.
* 1 81 J
Ci-après, les symboles A, Z, W et R à R possèdent toujours les valeurs telles que définies ci-dessus, sauf aux cas où cela est indiqué explicitement.
Le choix du réactif III et des conditions expérimentales se ^ font en fonction de la nature du groupe Z de la molécule lia ou
Ilb.
Ainsi, dans le cas où Z représente un atome d'halogène ou un radical oxo, hydroxyle, alkanoyloxy ou amino, la synthèse d'un composé de formule I s'effectue par condensation du composé lia ou 20 5
Ilb avec une amide de formule R - CON^ qui est souvent également utilisée comme solvant, à une température élevée qui peut atteindre la température de reflux, sous une atmosphère inerte ou, avantageusement, sous une atmosphère d'ammoniac.
Une variante très pratique de ce procédé consiste à préparer le 25 dérivé »6 - halocarbonylé de formule lia ou Ilb ( Z = halogène ) in situ, par exemple par bromation d'un dérivé carbonylé de formule Va ou Vb, A A 0 VCH, 30 A Ά R4 N 0 R4'
Va Vfc 13 dans de la formamide, suivie de sa condensation avec la forma-mide par chauffage du milieu réactionnel.
Une autre variante intéressante consiste à générer un dérivé - amino - carbonylé de formule lia ou Ilb ( Z = NH9 ), in situ, par réduction catalytique dans la formamide ou l'acéta-5 mide d'une oxime de formule Via ou VIb, A N-OH A 0
V V
R4// ^0 R ^ ^ N-OH
10 Via VIb qui peut facilement être obtenue, par exemple, par nitrosation d'un dérivé carbonylé de formule Va ou Vb selon des méthodes connues.
L'utilisation d'une amide R8 - CONHL comme réactif III donne de 1J 5 ™ très bons résultats au cas où R représente de l'hydrogène ou un radical méthyle, mais de moins bons si R"* est un groupe al-kyle C2 - C.^.
La variante du procédé qui utilise comme réactif une
NH .NH
amidine R - C ' (VII) ou un iminoéther R - C ^ (VIII),
NvNH2 ^ OR8 ne présente pas cet inconvénient et permet d'obtenir avec de bons rendements, des dérivés de formule I dans lesquels R"* représente aussi bien un atome d'hydrogène qu'un ra-^ dical alkyle - C3·
De façon usuelle, 1'amidine et 1'iminoéther sont mis en oeuvre sous forme de sels d'addition avec un acide,' par exemple sous forme de chlorhydrate ou d'acétate.
La condensation se déroule aisément en opposant les réactifs 30 lia ou Ilb et VII ou VIII dans un solvant adéquat tel qu'un alcool en présence d'ammoniac et/ou d'une base forte comme, par exemple, un alcolate d'ün alcalin,et avantageusement en chauf- ♦ 14 s fant le milieu réactionnel. *
Une autre façon de transformer un dérivé *6 - aminocarbonylé de formule lia ou Ilb ( Z = ) en un composé de formule I, con siste en la condensation du composé lia ou Ilb avec un thiocyana-te de potassium suivie de la conversion complémentaire de l’inter— 5 médiaire IV ( W = SH ) formé ( cf. schéma 1.1. ). La condensation se réalise aisément en chauffant un mélange des deux réactifs dans un solvant tel que l'eau et l'intermédiaire IV (W = SH), est ensuite converti en un dérivé de formule I, par exemple, par oxydation. Celle-ci peut être faite, par exemple, 10 en traitant l'intermédiaire IV en milieu aqueux à l'acide nitrique à une température modérée.
1.2. Le noyau imidazole peut également être formé à partir d'un alcène de formule IX.
A - CH = CH - R4 IX % L'alcène IX est transformé en un dérivé de formule I par traitement au tétrafluoroborate de nitrosonium en présence d'un ni-trile de formule - CN utilisé également comme solvant, suivi d'une conversion complémentaire de l'intermédiaire X à l'aide de trichlorure de titane, selon le schéma 1.2.a.
20
Schema 1,2.a.
A - CH - CH - E* ‘ Y\- R5 NOBF. „4 /-"»l/
IX 4 R I R I
OH H
25 X I
Un alcène de formule IX peut également conduire à un dérivé de formule X comme indiqué par le schéma 1.2.b.
£
Schéma 1.2.b.
15 % * s «r
A
^ CH
4 1^0 ____► A - CH - CH - R -+ \ S --- ch IX r4// XI / ß - Sn " Bu3
c * XIX
V-K K5 r \ )=k A Nv A / \ .
v y Ni**? \ Λ A N ς ^pr ii^n^ hy~ » ^ ^-r5 CH * CH ~ * R4A-f
10 r4// ^oh r4// H
XIII XIV 1 t L'alcène IX est converti par des méthodes classiques en un époxyde de formule XI qui est condensé avec un tri - n. butyl-stannyltétrazole de formule XII, obtenu à partir d’un nitrile - CN et de l’azidure de tri - n.butylétain, en opposant les réactifs XI et XII dans un solvant inerte tel que l'éther dié-thylique, à température ambiante, suivi d'un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux.
20 L'alcool XIII obtenu est déshydraté en vinyltétrazole XIV, par exemple au moyen d'iodure de triphénoxyphosphonium dans la Hjh-diméthylformamide à température ambiante, cette déshydratation étant suivie d'un traitement par un hydroxyde d'alcalin en solution aqueuse.
25 L'irradiation, avantageusement à 254 run, de l'intermédiaire XIV dans un solvant approprié tel qu'un alcool ou un hydrocarbure éventuellement en présence d'un acide comme catalyseur, fournit le composé I avec de bons résultats.
1.3. Une autre façon intéressante de synthétiser le groupe 50 imidazole peut se réaliser en partant d’un groupe hétéro cyclique. Ainsi les composés de formule I sont obtenus à partir d'une imidazoline.de formule XV, selon le schéma 1.3.a.
Schéma 1.3.a.
% 16 % xy —* [xy
H · T
5 XV H I
La transformation de l'imidazoline XV s'effectue soit au moyen d'un réactif oxydant approprié, comme, par exemple, le i dioxyde de manganèse dans un solvant inerte tel que l'acétone, ! à température modérée, soit par déshydrogénation, réalisée à | 10 température élevée ( > 150°C ) dans un solvant inerte à l'aide | ; d'un catalyseur approprié, tel qu'un catalyseur à base de ni- ! ckel, de platine ou de palladium et éventuellement en présence ! - d'un co-réactif tel que l'oxyde de cuivre ou du soufre.
ï A partir d'une oxazole de formule XVI, les composés de formu-15 le I sont aisément obtenus selon le schéma 1.3.b. en chauffant | 1'oxazole XVI en présence d'ammoniac ou avantageusement, en | présence de formamide.
\ Schéma 1.3.b.
: 20 A N A « XV -► YV*5 | R4>^0' NH3 ou HC0NH2
! H
^ XVI I
I 25 | j 1.4. Une autre manière de synthétiser le groupe imidazole con- f i · siste à condenser une énamine de formule XVII avec une amidine VII ou avec une K - chlore - amidine XVIII selon le schéma 1.4.
! 30 i
Schéma 1.4.
► 1? t y * ,
NH
5 fi
A + R - C
^CH VII A » A
✓ \ /e' °u r5 Γ R N' NCI RT7X R^ ^ -> \ c // N H 1
NR" + R - (/ R« / "^R" H
Nvnh?
XVII XVIII XIX I
Rt -ç ^,Γ^ϊΝ - représente le groupe amino de l'énamine, tel que, par exemple, le groupe diéthylamino ou morpholino.
La condensation se fait sous atmosphère inerte, dans des conditions anhydres, dans le cas d'une amidine en présence d'une quantité équimolaire de brome, dans un solvant inerte tel que P5 dichlorométhane et, avantageusement, en présence d'une base or ganique comme la triéthylamine ou la pyridine.
L'aminoimidazoline intermédiaire XIX est désaminée en un dérivé de formule I, soit déjà in situ dans les conditions réactionel-les utilisées, soit en chauffant l'intermédiaire XIX en présen-20 ce de chlorhydrate de triéthylamine ou de pyridine.
1.5. Une dernière façon mentionnée ci-après pour la synthèse des dérivés de formule I ( «= hydrogène ) par formation du groupe imidazole comprend la condensation d'un nitrile XX ou d'une aldimine XXI avec un isonitrile de formule XXII, selon le 2 rj schéma 1.5.
Schéma 1.5» f 18 A - C ΞΗ (XX)
ou . + R9 - S(0) - CH„ - K - C
n 2 --►
A - CH = NH XXII
5 XXI
y> -1> S(0)n h 4 j 10 R9 HIII I ( R4 = R5 = H ) j ' Dans ce schéma, A possède la valeur définie précédemment, n est : égal à 0 ou 2 ( condensation avec un nitrile XX ) ou n est é- | N 9 j gai à O ( condensation avec une aldimine XXI ) et R représen- ; te un groupe méthyle ou tolyle.
: 15 La condensation s'effectue, dans des conditions anhydres, en i I opposant les réactifs dans un solvant inerte tel que le tétra- hydrofuranne ( THF ) à température ambiante en présence d'une base forte, comme par exemple, le t. butanolate de potassium; {· ! un traitement consécutif à l'eau fournit l'intermédiaire XXIII.
SL le nitrile XX est stériquement encombré, la condensation se fait le plus avantageusement en opposant ce nitrile à l'anion de XXII généré au moyen de butyllithium dans le THF anhydre à ί basse température. L'intermédiaire XXIII est converti en un com- 4 5 | posé de formule I (R = :R = hydrogène )» par exemple, par désul- I 25 furisation au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney.
; 2. Selon un deuxième procédé, les composés de l'invention sont obtenus par greffage du groupe imidazole à un substrat adéquat.
| 2.1. Une première façon de procéder, illustrée par le schéma i, [ 30 2.1. consiste à substituer le groupe L d'un substrat de j ~ formule XXIV par un groupe imidazole, en général mis en oeuvre sous forme d'un dérivé organolithié de formule XXV.
t I- i « 19 * *
Schéma 2.1. Ώ ®
4 I H2 I
,À· “h _ .>K
R2^^l ®-Νν>?Ν E\y^ . I» T1» I5
XXIV XXV XXVI I
Dans ce schéma, i \
X j Y
B représente le groupe x I y 10 L est un radical facilement substituable, tel qu’un halogène comme le chlore, le brome, l’iode, un groupe 0—tosyle ou 0-mésyle, ©représente un groupe protecteur comme, par exemple, un radi-^ cal alkyloxyméthyle, benzyloxyméthyle, dialkoxyméthyle, trimé- thylsilylméthyle, ^2-( triméthylsilyl ) éthoxy "J méthyle, tri-tyle, vinyle, benzyle, N,N -dialkylaminosulfonyle, 2 - chlo-. roéthyle, 2 - pnénylsulfonyléthyle, diphénylméthyle, ou ^ ( bis - trifluorométhyl ) ( 4 - chlorophénoxyméthoxy )J méthyle, 20 io 5 R représente le groupe R ou un groupe substituable par de l’hydrogène tel que, par exemple, un groupe phênylthio ou al- kylthio.
1 n T ο 1 1 Λ
Ci-après, les radicaux X,X,Y,Y,R à R ,B,L et ©représentent les valeurs définies précédemment, sauf si cela est stipulé explicitement.
L’organolithien XXV est préparé par lithiation d’un imidazole K - protégé et substitué en position 2 par un groupe R^, sous réserve que R^ ne représente pas de 1'hydrogène, au moyen de n - butyllithium à basse température, sous atmosphère inerte et 30 „ dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le THF.
* 20 «
La substitution du groupe L du substrat XXIV se déroule en ad-” ditionnant ce substrat à basse température, en solution dans un solvant approprié tel que le THF, l’éther diéthylique anhydre ou un hydrocarbure saturé, à la solution du réactif li-thié XXV.
5 Après réaction, la masse réactionnelle est portée à température ambiante, traitée par un solvant protique, tel que l'eau,et acidifiée pour fournir soit directement le dérivé désiré de formule I, soit l’intermédiaire de formule XXVI qui par déprotection est converti en un composé de formule I.
10 La protection du groupe imidazole en position 2 par un groupe phénylthio ou alkylthio s'effectue par lithiation d'un imidazole N - protégé suivie d'une réaction avec un alkyldisulfure " ou un phényldisulfure dans des conditions similaires à celles dé crites pour la substitution du groupe imidazole en position 4.
15 La même procédure peut être utilisée pour l'introduction du grou-5 5 pe R , R étant un radical alkyle C1 - CL, dans un imidazole de ✓ 1 J 5 formule XXVII en utilisant un reactif de formule R L dans lequel R“* est un radical alkyle - C^, selon le schéma suivant, L et (?) étant définis ci-dessus.
20 /=/ Ι=ί A ^
J! -* ©-N. R -► ®— Nv J
BuLi / THF THF
XXVH ^ ί Ï5
Il va de soi que la procédure précitée peut également être utilisée pour la conversion d'un dérivé de formule I dans lequel 25 5 , , R représente de l'hydrogène en un dérivé de formule I dans le- 5 quel R représente un groupe alkyle selon le schéma suivant : 30 * X>H ~* Jy*u R4 I' R· · À H .0 © * 4 21 ·* ^ \yR5 __ Wr5 /Ύ r4At
5 ® 5 H
(R = alkyle ϋχ - C3 ) I (R = alkyle Οχ - C3 ) 5 La protection de l'azote du groupe imidazole est effectuée selon des méthodes connues, par exemple, par traitement de 1'imidazole XXVIII en présence d'une base dans un solvant tel que, par exemple, la diméthylformamide ou le 1,2 - dichloroéthane en présence d’un catalyseur de transfert de phase, avec un réactif de formule (P) L(ΧΧΙΧ),φ et L étant définis ci-dessus, selon le schéma : r,4 4 f VR + © 1 -*· Y y R5 base
- H I
XXVIII XXIX © 15 La déprotection du groupe imidazole se fait par des méthodes connues : - le radical R^ étant un groupe alkylthio ou phénylthio, est substitué par de l’hydrogène, par exemple, par une désulfurisation au moyen d'hydrogène à température élevée en présence d’un 20 catalyseur tel que nickel de Raney, - le radical (?) est substitué par de l'hydrogène par différentes méthodes choisies en fonction de la nature de (P), telles que, par exemple, (a) par acidolyse en milieu aqueux ou non aqueux par le biais 25 d'un acide tel qu'un hydracide halogène, l'acide acétique, l’acide trifluoroacétique, l’acide sulfurique, à une température qui peut varier de la température ambiante à la température de reflux, (b) par traitement au fluorure de tetra - r.. butylammonium dans 50 le THF à température ambiante, (c) par traitement à l’hydrure de sodium dans la diméthylformamide à température ambiante, suivi d’hydrolyse, * « 22 f ·· * (d) par hydrogénation catalytique ( hydrogénolyse ), ' (e) par traitement à l'hydrure de sodium, suivi d'hydrolyse et réaction â chaud à l'acétate de sodium dans l'acétonitrile. i 2.2. Selon une deuxième façon de procéder, les dérivés de formu le I sont obtenus par condensation d'un dérivé organolithié 5 XXV avec un substrat carbonylé de formule XXX ou XXXI suivie d'une déprotection et éventuellement d'une conversion complémentaire, selon le schéma 2.2..
Schéma 2.2.
10 B B
c. 3 I ®
o/'sS, R—C I
****__,
15 XXXII
® *
Li » /
Y W° X
b * φ 20 “f °*CXVll°
1-► R XXXIII
Les conditions expérimentales de la condensation et de la déprotection sont les mêmes que celles décrites au paragraphe 2.1..
La conversion complémentaire éventuelle pour obtenir un dérivé 25 de formule I à partir des intermédiaires XXXII et XXXIII peut se faire en une ou plusieurs étapes, à partir des intermédiaires | déprotégés, partiellement -déprotégés ou protégés, selon des mé thodes classiques choisies en fonction de la nature de l'intermédiaire et du composé I à obtenir, comme par exemple, : f 23 » Λ (a) par déshydratation de XXXII ( cette méthode est particuliè- ; rement intéressante pour obtenir un dérivé de formule I dans la quelle R^ et représentent ensemble une liaison carbone-carbone^ éventuellement suivie d'une hydrogénation de l'alcène de formule I en un autre composé de formule I ( R^ et R£ = hydro-5 gène ), (b) par alkylation, par exemple au moyen d'un réactif de formule ( R^O ou R^X dans lesquelles R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et X possède les va leurs définies précédemment ( méthode aisée pour la prépara- 2 10 tion de dérivés de formule I dans laquelle R représente un groupe alkoxy - C^, (c) par substitution du radical hydroxyle par un halogène, tel que chlore ou brome, par le biais d'un agent d'halogénation tel que PBr^ ou SOC^, et conversion de cet halogénure d'alkyle par 15 amination, par alkylation ou par déshydrohalogénation en un com posé de formule I, (d) par hydrogénolyse, (e) par réduction d'un intermédiaire de formule XXXII ou XXXIII, (f) par alkylation d'un dérivé de formule XXXIII par le biais 20 d'un dérivé organométallique,tel qu'un organomagnésien de formule 12 12 12 , R MgX ou un organolithien de formule R Li, R étant un radical alkyle linéaire ou ramifié, suivie le cas échéant d'une ou plusieurs des conversions précitées afin d'obtenir le dérivé souhaité de formule I.
25 2.3. Selon une variante de ce procédé, les dérivés de formule I
sont également obtenus par addition photochimique d'un dérivé d'imidazole XXVIII,éventuellement sous sa forme protégée par les radicaux R^ et/ou (?) définis ci-dessus, à un dérivé car-bonylé de formule XXX, suivie, le cas échéant, d'une conversion 30 complémentaire et/ou d'une déprotection afin d'obtenir un compo sé de formule I, selon le schéma 2.3..
24 %
Schéma 2.3.
B H. N , , B
I s hH I
c + Il y» R -» C N
r3/\ R4 R3/oi y y»5 -► 1
5 XXX XXVIII R4 H
3 4 5 B, R , R et R possèdent les valeurs définies précédemment. L'addition se produit par irradiation sous atmosphère inerte soit d'une solution des réactifs dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, soit d'un mélange des réactifs à température am-10 biante ou en phase gazeuse.
^ La conversion complémentaire et la déprotection se font comme dé crites précédemment.
- 3. Selon une troisième façon de procéder, les dérivés de for mule I sont obtenus par couplage de deux réactifs adéquats 15 en réalisant une liaison carbone - carbone.
3.1. Selon une première méthode, la liaison carbone - carbone est réalisée par le biais d'une condensation d'un dérivé organométallique XXXIV avec un dérivé halogéné ou carbonylé tel qu'une cétone, une aldéhyde, un ester ou un halogénure d'acide 20 XXXV, selon le schéma 3.1. ci-après.
Schéma 3.1.
R1
Ar„J Ar' R2 1
25 R1 f XllE
+ D - Im . -( ΏΪΙ I
M Ar ? Ar ’ xxxiv xxxv s 30 ^ Cv^ 0^ ^ Im
XXXIII
« * 25 ί τ «
Dans ce schéma : ; M représente un atome de métal tel que lithium, sodium ou po tassium ou un radical contenant un métal tel que magnésium, comme par exemple MgCl ou MgBr, zinc, cuivre ou titane, D représente un groupe halogène ou carbonylé tel que 5 L 0 0 2 \ ^ R -C - , C - ou C - dans lequel r3/ r3/ L représente un atome de chlore, de brome ou d'iode,
Im représente le groupe imidazole de formule 10 *YV° > protégé par un radical (?) en position 1 et un radical 0 en position 2 dans lequel 0 et R*° possèdent x les valeurs définies précédemment, , „ Ar représente le groupe ^9 COV i , 15 , X ^ —2
Ar' représente le groupe -/QrC 2, 12 12 1 in 3 etX,X,Y,Y,R à R possèdent les valeurs définies précédemment .
La préparation du dérivé organométallique XXXIV se fait de façon classique, soit par transmétallation, soit par réaction acide -base du compose (Ar)(Ar')(R^)C-H avec une base forte comme, par exemple, le butyllithium ou l'amidure de sodium.
La condensation s'effectue en opposant les réactifs XXXIV et XXXV dans des conditions expérimentales similaires à celles pré-^ citées au procédé 2 pour la condensation d'un dérivé organoli- thié avec un substrat halogéné ou carbonylé.
3.2. Une variante de ce procédé consiste à réaliser la liaison carbone - carbone par condensation d'un dérivé organométallique de formule XXXVI avec un dérivé halogéné ou carbonylé de formule XXXVII et de convertir l'intermédiaire XXVI, 30 XXXVIII et XXXIX en un composé de formule I, selon le schéma s 3.2. ci-après.
* / 26
Schéma 3.2.
° R1
Ar" i Ar"
R2 ''K
- \ c \ /31 R3/ ''im \ 5 / XXVI \
r2 e OH X
Ar” \ / ^ Ar" , Ar" * I + C ?XC^ M 3/ \ * -J -» 1 R Im R3 ^ ^ Im - 10 XXXVI XXXVII N. XXXVIII /
Ar" ^ OH / / / R3> ° R3 S N. Im
15 XXXIX
Dans ce schéma, E représente un groupe halogéné et/ou carbo-nyle de formule .0 0 0 R1 R1— C ^ , R80 — C ^ , L— C ^ , L 1 Ar" ,
20 \ \ X
i
L L
L I Ar" ou L I R1
V
!
Ar" représente un groupe Ar ou ArT tel que défini ci-dessus et 25 1 ^ 10 M, L, Im et R à R représentent les valeurs précitées.
La préparation du dérivé organométallique XXXVI ainsi que sa condensation avec le substrat XXXVII s'effectuent selon des méthodes connues, similaires à celles décrites précédemment aux procédés 2 et 3.
30 . 27 a * * 3.3. Une autre variante du procédé consiste à réaliser le cou- ; plage des réactifs en effectuant la liaison carbone - car bone par condensation de deux dérivés carbonylés en présence de titane comme catalyseur, suivie de la conversion de l'intermédiaire, selon le schéma 3.3..
Schéma 3.3.
Ar" Ar" Ar" Ar" C ' + D - Im -fc- C -» -1
Il Ti° » 10 R ^ ^ Im
XXXX XXXV XXXXI
* 3 3
Dans ce schéma, D représente le groupe R —C et Ar", R et
Im possèdent les valeurs définies ci-dessus. ^
La condensation des dérivés carbonylés est effectuée selon une ^ méthode connue en chauffant ces dérivés dans un solvant inerte tel que diméthoxyéthane, en présence de titane activé, obtenu par réaction de lithium métallique avec du trichlorure de titane dans un solvant inerte.
3.4. Une autre variante du couplage précité consiste à réaliser 20 la liaison carbone - carbone par condensation d'un dérivé carbonylé de formule XXXX avec un ylure de phosphore de formule XXXXII, suivie de la conversion de l'intermédiaire XXXXI en un dérivé de formule I, selon le schéma 3.4..
Schéma 3.4.
25 Ar»i Ar" 0 P Ar" Ar" s. / 3 ^ n /
+ NC - Im -t m -► I
» 3/ 3 A
0 R R ^ · \lm
XXXX XXXXII XXXXI
30 3 ,
Ar", Im et R possèdent les valeurs déjà définies et 0 représente le groupe phényle.
x 28
La condensation du dérivé carbonylé avec l'ylure de phosphore s'effectue dans des conditions anhydres, éventuellement sous léger chauffage, en opposant les réactifs dans le diméthylsulfoxyde, suivi d'hydrolyse du milieu réactionnel. L'ylure lui-même est obtenu en traitant l'halogénure d'alkyltriphénylphosphonium 5 correspondante avec une base forte telle que l'hydrure de so dium, dans le diméthylsulfoxyde anhydre.
3.5. Il va de soi que les groupes fonctionnels dans chacun des schémas 3.1., 3.2., 3.3. et 3.4. sont interchangeables et que ces variantes de procédés, qui s'effectuent dans les 10 mêmes conditions expérimentales que celles décrites ci-dessus, sont techniquement équivalentes aux méthodes 3.1., 3.2., 3.3. et 3.4..
A titre illustratif, une telle variante est représentée dans le schéma 3.5..
15 Schéma 3.5.
K1 » ^9 l ! Ar" 1 Ar" R , M ArU^^Ar"
-► R*J -► I
* ί/ ^ . R V ^ Im L Im b 20
i XXXXIII XXXXIV XXVI
1 v 3 I Dans ce schéma, Ar", L, M, Im et R à R possèdent les valeurs | définies précédemment.
I La déprotection du groupe imidazole et, le cas échéant, la conver- j sion complémentaire de l'intermédiaire obtenu, protégé ou non au \ niveau du groupe imidazole, se font également par les mêmes ré- î actions que celles déjà décrites pour les procédés 1 et 2, no- i tamment par déshydratation, hydrogénation, réduction, alkylation, arylation ou halogénation suivie d'une alkylation, d'une aryla-: tion ou d'une déshydrohalogénation.
* 29 «
Les substrats et les réactifs utilisés pour ce procédé sont soit commercialement disponibles, soit aisément obtenus par des méthodes classiques à partir des matières premières dis- u ponibles. 0
8 II
Ainsi, par exemple, le dérivé XXXVII ( E : R 0-C— ) est obtenu à 5 partir d’une 4(5) - ( alkoxycarbonylméthyl ) imidazole par bromation suivie d’une alkylation selon le schéma suivant : 0V OR8 0 OR8 0 OR8 ^c''" Br„ (R8)„Zn ^
I _I -*__► I
CH„ CH r CH
10 \2 /\ 3/ \
Im Br Im R Im XXXXV XXXXVI XXXVII (R2 : H) 0 I "
Le composé de formule XXXVII ( E : R — C — ) est obtenu,par exemple,à partir d’un halogénure d'alkyle adéquat par le biais d’une métallation suivie d’une réaction avec un halogénure d'alkanoyle selon le schéma ci-après : „2 Cl R2 M 0 . . R1 ·. / \ / R1 - CO - Cl
20 C -► C -► RZ I
3 ^ \ 3 / \ 3 / \ R Im R Im R x x Im
\ XXXXVII XXXXVIII XXXVII
! ^ Dans les schémas ci-dessus, les symboles R^ à R8, M et Im re présentent les mêmes valeurs que celles définies précédemment.
Il va de soi que le choix du procédé de préparation de dérivés ; de formule I, des réactifs ainsi que des conditions expérimen- h i taies est fait de telle façon à maintenir intacte la partie ΟΠ r du substrat qui ne participe pas à la transformation ou conver- |- i sion envisagée, i I: i- 30 ι ! · [ * j * j Ci-après, quelques exemples détaillés de préparation des déri- „ vâs de l’invention sont donnés dans le but d'illustrer, de fa çon non limitative, les caractéristiques particulières des j procédés suivant l’invention.
| j Exemple 1.
j 5 Synthèse du 4(5) - (2,2 - diphényléthyl ) - 5(4) - méthylimida- ! zole j>.
HOCH HOCH CCH N
CH3^r CH3^Ï CH3^·^ ! 10 H C03 C03 ! > 12 3 1 c ! 15 ©Mp) d ! chî^1;
ch3 l L
j. 5 4 J| ^ (0 = phényle ) ; a) Synthèse du 1 - trityl - 4 - hydroxyméthyl - 5 - méthylimi- si I dazole 2.
\ A une solution de 12,5 g de 4(5) - hydroxyméthyl - 5(4) -
j- méthylimidazole ^ et 75 ml de triéthylamine dans 150 ml de DMF
l or “ anhydre, préalablement refroidie ( bain de glace ) on addition- j ne, progressivement et sous azote, 71,6 g de chlorotriphényl- \ méthane. A l’issue de l’addition, le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Il est alors versé dans 1,2 1 d’eau et extrait au chloroforme. La phase orga-30 nique est lavée à l’eau, séchée sur sulfate de magnésium et éva-[Ί r porée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dispersé l i |; h i * 31 « fr * dans 1 1 d'éther et refroidi au bain de glace ce qui entraîne - l’apparition du 1 - trityl - 4 - hydroxyméthyl - 5 - mêthylimi-dazole 2 sous la forme d’un solide blanc qui est filtré et lavé - successivement à l'isopropanol chaud et à l’éther.
F : 231 - 232°C.
5 b) Synthèse du 1 - trityl - 4 - chlorométhyl - 5 - méthylimida-zole 3.
A une solution de 2 g de 1 - trityl - 4 - hydroxyméthyl - 5 -méthylimidazole 2 et 0,83 ml de triéthylamine dans 28 ml de benzène anhydre, on additionne, goutte à goutte, 0,41 ml de chlorure de thionyle. Après 45 minutes d’agitation à température s» ambiante, la solution est filtrée et le précipité lavé au ben zène.
î Les phases organiques réunies sont séchées sur chlorure de calcium et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi le 15 1 - trityl - 4 - chlorométhyl - 5 - méthylimidazole .3 sous la forme d'un solide jaune qui est immédiatement engagé dans l’étape suivante.
c) Synthèse du 1 - trityl -4-(2,2- dipnényléthyl ) - 5 - méthylimidazole 4.
20 A une suspension de 0,5 g de cyanure cuivreux ( CuCN ) dans 10 ml de THF anhydre, refroidie à - 78°C ( carboglace, acétone ), on additionne, goutte à goutte et sous azote, 22,5 ml d’une solution 0,5 M du dérivé lithié du diphénylméthane dans le THF.
Au terme de l’addition, on laisse revenir le mélange réactionnel 25 à température ambiante pour quelques minutes avant de le refroidir à nouveau et d'y ajouter une solution de 1 - trityl - 4 -chlorométhyl - 5 - méthylimidazole 3 dans 10 ml de THF anhydre. Après une heure d'agitation à - 78°C, le milieu réactionnel est conservé à - 20°C pendant 48 heures. On additionne ensuite 30 ml 30 d'une solution aqueuse d'ammoniaque 10% saturée en chlorure - d'ammonium et on extrait à l'éther.
32 » * ^
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur carbonate de ; potassium et évaporée sous pression réduite. L'huile résiduelle est dispersée dans l'heptane et refroidie au bain de glace, ce qui entraîne l'apparition d'un solide jaune qui est recristallisé dans l'isopropanol. Le 1 - trityl - 4 - (2,2 - diphénylé-5 thyl ) - 5 - méthylimidazole 4 se présente alors sous la forme d'un solide blanc.
F : 205 - 206°C.
d) Synthèse du 4(5) - (2,2 - diphényléthyl ) - 5(4) - méthylimidazole 5.
10 Une solution de 0,83 g de 1 - trityl -4-(2,2- diphénylé thyl ) - 5 - méthylimidazole 4^ dans 20 ml d'acide acétique 90% est portée au reflux pendant 15 minutes. Elle est ensuite versée dans un mélange d'eau et de glace et extraite au dichlo-rométhane.
15 La phase aqueuse résultante est rendue alcaline au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10 N et extraite au chloroforme. Les phases organiques réunies sont évaporées et le résidu est séché par addition de toluène et distillation azéotro-pique. L'huile résultante est dispersée dans l'éther, ce qui 20 entraîne l'apparition du 4(5) - (2,2 - diphényléthyl ) - 5(4) - méthylimidazole sous la forme d'un solide blanc qui est filtré et séché sous pression réduite.
F : 217 - 218°C.
Analyse élémentaire :
C H N
25 C18H18K2 % calculé 80,7 7,0 10,5 % trouvé 81,0 6,9 10,3 » 33
Exemple 2.
Synthèse du 4(5) - [*2 - ( 2 - fluorophényl ) - 2 - (4' - fluo-rophényl ) - éthyl] imidazole ( chlorhydrate ) 4.
(§U§T' — <ÔUÜTF
FO F
1 2 10 (oilgf F 1% F T% -HCl iLj, 15 C03 3 4 a) Synthèse du 2,4' - difluorodiphénylméthane 2.
Dans un appareil de Parr d'une contenance de 1 1, on introduit 100 ml d'éthanol et 1,1 g de palladium sur charbon à 10%.
20 On ajoute ensuite une solution de 10,90 g ( 50 urmoles ) de 2,4' - difluorobenzophénone dans 100 ml du solvant précédent puis 1 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans du méthanol. Le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,75 bar durant 2 heures à 0°C. Le milieu final est filtré puis évaporé à 25 sec sous pression réduite.
Le produit ainsi obtenu est purifié par distillation sous pression réduite.
Eb. ‘66 - 70°C / 4.10 _1 mbar.
b) Synthèse du 4 - ^2 - ( 2 - fluorophényl ) - 2 - ( 4 ' - fluo- 50 rophényl ) - éthyl J - 1 - tritylimidazole _3.
34 * *
Dans un réacteur contenant 50 ml d'ammoniac liquide et balayé ; par un léger courant d'azote, on ajoute du sodium en petites portions, jusqu'à obtention d'une coloration bleue persistante. Quelques cristaux de nitrate de fer—III sont ajoutés à la solution, suivis d'une quantité supplémentaire de 253 mg de sodium 5 métallique. Le milieu est agité à - 75°C pendant 30 min. avant d'être additionné lentement d'une solution de 2,04 g ( 10 mmo-les ) de 2,4' - difluorodiphényl - méthane dans 5 ml d'éther puis, après une nouvelle demi-heure, d'une solution de 3,21 g ( 9 mmo-mes ) de 1 - trityl - 4 - chlorométhylimidazole dans 20 ml de 10 THF. On admet alors l'évaporation spontanée de l'ammoniac. Au ré-» sidu, on ajoute 30 ml d'eau puis on extrait avec du chlorure de méthylène, à trois reprises. Les extraits réunis sont séchés et „ évaporés à sec sous pression réduite.
Le nouveau résidu est engagé tel quel dans l'étape suivante.
15 c) Le dérivé tritylé précédent est mélangé à 20 ml d'acide a- cétique à 90%, chauffé durant 5 min. à la température du reflux puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et de l’hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%. La phase aqueuse, séparée, est encore 20 extraite à deux reprises et les extraits organiques réunis sont séchés et évaporés. Le résidu est repris dans de l'éther et la solution est saturée en acide chlorhydrique gazeux anhydre. Le chlorhydrate qui se sépare est filtré et reprécipité dans un mélange d1acétonitrile et d'éther.
25 F: 141 - 141,5°C.
Analyse élémentaire:
C H N
C17H14F2N2.HC1 % calculés 63,7 4,7 8,7 % trouvés 63,6 4,7 8,8
A
35 « * ♦
Exemple 3.
Synthèse du 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 2 - méthylimidazo-
I H
I 2 C03 3 a) Synthèse du 4 - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 2 - méthyl - 1 -tritylimidazole 2.
10 En atmosphère inerte ( azote ), à 4,30 g ( 26 mmoles ) de diphé-nylméthane dissous dans 50 ml de THF, on ajoute 16,8 ml de ter-tiobutyllithium en solution 1,7 M. dans de l'hexane. Le mélange est refroidi au moyen d’un bain de glace puis on ajoute encore une solution de 5,00 g ( 12,9 mmoles ) de 4 - chlorométhyl - 2 -15 méthyl - 1 - tritylimidazole dans 30 ml de THF. Après une nuit d’agitation à température ambiante, le milieu est additionné de 40 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis de 100 ml d’eau. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec du chlorure de méthylène et les extraits, réunis, 20 sont séchés puis évaporés à sec sous pression réduite. Le ré sidu est mis en oeuvre tel quel dans l'étape suivante.
b) Le dérivé tritylé précédent en mélange avec 100 ml d'acide acétique à 90% est chauffé à la température du reflux durant 5 min.. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression ré-25 duite. Le résidu est additionné de 200 ml d'eau et la suspension résultante est filtrée. Le filtrat est neutralisé au moyen de carbonate de sodium aqueux à 5% puis est extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. L'évaporation des extraits fournit un solide qui est purifié par cristallisation dans l'acétonitrile.
30 F: 168 - 170°C.
é 4 36 •r
Analyse élémentaire :
C H N
C18H18N2 ^ calculés 82,4 6,9 10,7 1 trouvés 82,3 6,9 10,7
Exemple 4.
5 Synthèse du 4(5) - [2 - ( 1,1 - diphényl - 2 - méthoxy ) - pen-tylJ imidazole 6.
OH S
OHC n p pu H-tCo-C m ” 0 o --
ï I I
C03 C03 0¾ 1 2 3 15 ©V® ©u© VÏÏT> -1* — «*fr\ 20 ch3-° S ch3o w c03 w3 i 4 il 25 a) Synthèse du 4 — [ 1—(1— hydroxy ) - butyl )] - 1 - tritylimida-zole 2.
A 0,80 g ( 32,6 m at-g ) de magnésium en tournures maintenu en atmosphère inerte ( azote ), on ajoute un cristal d’iode puis 30 une solution de 4,00 g ( 2,95 ml ; 32,6 mmoles ) de 1 - bromopro-pane dans 25 ml d’éther diéthylique anhydre, à un rythme permet- tr 37 * à tant le maintien au reflux du solvant. Au terme de l’addition, * le milieu revenu à température ambiante est refroidi au moyen d'un bain de glace. On ajoute alors lentement une solution de 5,50 g ( 16,3 mmoles ) de 1 - trityl - 4 — imidazolecarboxal-déhyde dans 50 ml de THF. Le mélange est agité durant 2 h. à 3 température ambiante puis on ajoute 100 ml d’une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammononium. La phase aqueuse est extraite avec de l’éther diéthylique et, après séchage, les extraits sont évaporés à sec sous pression réduite. Le résidu, qui cristallise spontanément, est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle.
10 F: 154 - 155°C.
- b) Synthèse du 4 - butanoyl - 1 - trityl - imidazole 3^ A 4,75 g ( 12,4 mmoles ) de l'alcool 2, on ajoute 150 ml de ^ dioxanne et 11,00 g ( 10 eq. ) de dioxyde de manganèse. Le mélange est chauffé durant 1 h. à la température du reflux puis est ra- 15 mené à température ambiante avant d'être filtré sur un lit de cé- lite. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans du cyclohexane .
F: 134 - 136°C.
c) Synthèse du 4 - [2 - (1,1- diphényl - 2 - hydroxy )_pentyl 20 - 1 - tritylimidazole 4.
Une solution de 4,30 g ( 25,8 mmoles ) de diphénylméthane dans 50 ml de THF est préparée en atmosphère inerte ( azote ) puis est refroidie dans un bain de glace. On ajoute lentement 16,7 ml de butyllithium en solution 1,7 M. dans de l'hexane puis, goutte à 25 goutte, une solution de 4,90 g ( 12,9 mmoles ) de la cétone précédente 3^ dans 50 ml de THF. Le mélange résultant est agité durant 2 h. à température ambiante puis est additionné de 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et de 100 ml d'eau. L'extraction au moyen d'acétate d’éthyle suivie de 30 l'évaporation des extraits préalablement séchés fournit l'alcool » k_ qui est recristallisé dans du cyclohexane.
F : 196 - 198°C.
* 38 ▼ » d) Synthèse du 4 - [2 - ( 1,1 - diphényl - 2 - méthoxy ) - pen-tylj - 1 - tritylimidazole 5_.
En atmosphère inerte ( azote ), on mélange 6,00 g ( 11 mmoles ) de ^ et 60 ml de THF. Ce mélange, refroidi dans un bain de glace, est additionné de 7 ml de butyllithium 1,7 M. dans de l'he-5 xane puis de 3,12 g ( 1,38 ml; 22 mmoles ) d'iodure de méthyle.
On agite à température ambiante durant 0,5 h. avant d'ajouter 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthy-lique. Les extraits sont séchés et évaporés pour fournir un résidu 10 qUi est utilisé tel quel dans l'étape suivante. s e) Le dérivé tritylé précédent est traité au moyen de 30 ml d'a- S eide acétique aqueux à 66% et le mélange est chauffé à la tempéra- i I ture du reflux jusqu'à dissolution complète. Le milieu est ramené à température ambiante puis est refroidi dans un bain d'eau gla-15 cêe. On filtre le précipité qui s'est formé. Le filtrat est neu-| tralisé au moyen de carbonate de sodium aqueux à 5% puis est ex trait à trois reprises avec de l'éther.
Les extraits sont séchés puis évaporés à sec sous pression rédui-jj te. Le résidu est enfin recristallisé dans de l'acétonitrile pour 20 fournir le produit désiré 6.
F ; 161 - 163°C.
Analyse élémentaire :
C H N
C21H24N2° 1 calculés 78>7 7,6 8,7 ; 25 % trouvés 78,9 7,6 8,8 . Exemple 5.
ï . Synthèse du 4(5) - [( 2,2 - diphényl - 1 - n.propyl ) - éthényl J- | imidazole 3.
b
P
i j> jf t c » 39 t «c 4 ©y© ©U§) ¥3TY% ¥πγ\ vîV\ HO **-»/ HO ILw' 5 », fc i - - a) Synthèse du 4(5) - [^2 - ( 1,1 - diphényl - 2 - hydroxy ) pen-10 tyl Jimidazole 2.
Un mélange de 5,00 g ( 9,1 mmoles ) de 4 -12 - ( 1,1 - diphényl -2 - hydroxy ) - pentyl 1 - tritylimidazole _1 ( cf. exemple 4 ) et de 20 ml d’acide acétique aqueux à 90% est chauffé durant 1 h. à la température du reflux. Revenu à température ambiante, le mi-15 lieu est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l’eau et la phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont séchés puis évaporés à sec sous pression réduite. Le produit (2) brut ainsi obtenu est utilisé tel quel dans l’étape suivante.
20 b) A 3,00 g ( 8,8 mmoles ) de l'alcool 2, on ajoute 110 ml d'acide bromhydrique à 33% en solution acétique. Le mélange est agité à température ambiante durant 16 h. puis est dilué au moyen de 100 ml d'eau et neutralisé avec de la soude aqueuse 1 N. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique. Les extraits 25 réunis sont séchés puis évaporés à sec sous pression réduite.
; Le résidu est purifié par recristallisation dans de l'acétate i j d'éthyle.
F : 187 - 188°C.
Analyse élémentaire :
[ 30 C H N
C20H20N2 % calculés 83‘3 7»° 9’7 % trouvés 83,3 7,1 9,7 | 9 40 » Λ y
A
Exemple 6.
Synthèse du 4(5) - f 2 - ( 1,1 - diphényl ) pentyl ] imidazole 2.
a© 5 *7CiY\ " ¥Îr^ I K , ü 0,80 g ( 2,8 mmoles ) de 4(5) - ^_2,2 - diphényl - 1 - n.propyl ) -éthénylJ imidazole ( cf. exemple 5 ) sont hydrogénés dans 200 ml d'éthanol pendant 6 h. en présence,de 0,13 g de palladium sur > charbon à 10%, à 2,72 mbar et 70°C. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est additionné d'éther diéthylique, l'insoluble étant éliminé après filtration. Le filtrat est évaporé à sec sous pression ^ réduite et le résidu est purifié par recristallisation dans de l'heptane.
F : 116 - 119°C.
Analyse élémentaire: C H K H-0 2f) ^ C20h22n2.Q,7% H20) % calculés 81,3 7,7 9,5 % trouvés 81,5 8,0 9,2 1,7
Exemple 7.
Synthèse du 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - imidazole 3.
λ A T> 30 " ‘ 1 1 '3 4 41 ♦ b a) Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 45,6 g de 4,4 - diphénylbutanal 1_ ( 0,2 mole ), 200 ml d'éther anhydre et 0,7 ml de dioxanne. A cette solution, on additionne quelques gouttes de brome. Lorsque la solution s'est décolorée, on ajoute goutte à goutte 10,42 ml de brome ( 0,2 mole ) en 5 90 min. à une vitesse telle que la solution reste incolore. A la fin de l'addition, on neutralise le mélange réactionnel par une solution saturée de on décante la phase éthérée que l'on lave 3 fois par de l'eau et que l'on sèche sur MgSO^. Cette solution est évaporée sous pression réduite à l'abri de la lumi-10 ère. L'huile incolore obtenue est engagée immédiatement dans l'é-" tape suivante.
b) Dans un ballon de 1 litre, sous atmosphère d'azote, on chauffe - 470 ml de formamide à 160°C, l'aldéhyde bromée 2 est alors ajou tée goutte à goutte. Le mélange est chauffé pendant 4 heures à cet- 15 te température, refroidi et versé sur 1 1 d'eau glacée. On amène le pH à 2 par addition d'HCl concentré, on filtre le solide jaune insoluble, on extrait la phase aqueuse par CH^Cl^, on basi-fie ( pH 10 ) au moyen de NaOH 4N. Le solide blanc qui apparaît est filtré et recristallisé une fois dans l'acétonitrile et une 20 fois dans le toluène.
F : 158°C.
Analyse élémentaire :
C H N
Ct-EL-N- % calculés 82,2 6,5 11,3 1 / lo 2 25 % trouvés 82,1 6,5 11,3
Exemple 8.
Synthèse du 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - imidazole.
» 42 r\ (Θΐ fol N^N-CH2-O-CH9-0 1UJL 1UJ —S_^ T + /CH2-O-CH2-0 S"0 Cr^H HO^V ys-0 5 ± 1 3 10 „ ©u© ©U®
——*- T çh2-o-ch2-0 J
ΗσΐΓ/ ~—- H0 |fN> ?
15 H
i 5 20 e (§M§) ?
25 ^ I
H
£ 7 * 43 a) Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on intro- ? duit 9 g de 1 - benzyloxyméthyl - 2 - phénylthio - imida- zole ( 30 mM ) et 150 ml de THF anhydre. La solution refroidie à - 78°C est additionnée de 25,6 ml d'une solution 1,6 molaire de butyllithium ( 41 mM ). Après 2 heures à - 65°C, on addi-5 tionne 7,1 ml de diphénylacétaldéhyde ( 40 mM ) et on laisse revenir le mélange à température ambiante pendant la nuit. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On décante la phase organique, on la sèche sur MgSO^ et on l'évapore. L'huile résiduelle est purifiée par HPLC prépara-10 tive ( Si02 / CH2C12 / CH^H / 100 / 1 ).
On obtient une poudre blanche fondant à 60 - 61°C.
b) 5 g de 2 sont portés à reflux dans l'éthanol en présence de 5 g de Nickel de Raney pendant 5 heures. On filtre ensuite le Nickel de Raney, on évapore l'éthanol et on partage le résidu en-15 tre l'eau et le dichlorométhane. La phase organique lavée à l'eau est séchée sur MgSO^ et évaporée, le solide obtenu est lavé au toluène.F : 183 - 184°C.
c) 2 g de. 4 sont dissous dans un mélange de 125 ml d'éthanol et 125 ml de HCl 11 N, cette solution est hydrogénée à 80°C en 20 présence de 200 mg de Pd/C à 10%. Après absorption d'un équivalent d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on évapore les solvants à sec.
d) 700 mg de .5 sont portés au reflu dans 10 ml d'acide trifluo-roacétique. Après 24 heures, on évapore l'acide trifluoroacé- 25 tique et le résidu est engagé tel quel dans l'étape suivante.
e) 700 mg de 6^ sont hydrogénés dans l'éthanol à 60° C sous 3,1 bar pendant 5 heures en présence de 100 mg de Pd/C à 10%.
Après absorption d'un équivalent d'hydrogène, on filtre le catalyseur, on évapore à sec et on partage l'huile résiduelle entre le 50 NaOH IN et l'acétate d'éthyle. La phase organique lavée à l'eau est séchée sur MgSO^ et évaporée à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans le toluène.
4.
44 4 F : 157°C.
Le tableau I ci-après regroupe les dérivés des exemples précités ainsi que d’autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés mentionnés ci-dessus.
Tous les composés repris dans le tableau I donnent une analyse 5 élémentaire C, H, N correcte et leur structure a été vérifiée par spectroscopie R.M.N. et par spectrométrie de masse.
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« % TABLEAU I.
Remarques.
(1) : Les substituants et R^ représentent ensemble une li aison carbone - carbone de telle façon que ces composés de formule I correspondent à la formule I* ci-après : 5 10 *3ir\
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(2) : décomposition.
15 (3) : chlorhydrate.
« t 48 4
Les produits de l’invention ont été soumis à une série de tests afin d’examiner leurs activités biologiques.
La toxicité aiguë est étudiée après administration orale à des souris. Les produits à tester, suspendus dans un mucilage de gomme adragante à 1%, sont administrés au moyen d’une sonde in-5 tragastrique à des groupes de trois souris mâles à jeun depuis la veille. Les doses testées sont fonction de l'effet observé et peuvent aller de 3.000 à 3 mg/kg ou moins. La mortalité est relevée pendant 15 jours. La dose létale pour 50% des animaux C DL,.q) est calculée selon la méthode de J.Litchfield et F.Wilcoxon, J. Pharmacol, Exp. Ther., %, 99 (1949) , et exprimée en mg/kg.
Les résultats sont indiqués dans le tableau II ci-après.
L'effet des produits sur le comportement des animaux est observé jusqu’à 5 à 6 heures après le traitement indiqué ci-dessus et après 24 heures, en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Ir-1^ win, décrite par R.A. Turner , Screening Methods in Pharmacology,
Chapitre 3, pages 22-34, Academie Press, 1965 .
Si des anomalies sont constatées, l'observation est prolongée et des doses plus faibles sont testées.
Aucun effet secondaire important sur le comportement n’a été obser-20 vé pour la plupart des composés.
L'activité des composés de l’invention vis-à-vis des récepteurs <*L - adrénergiques a été déterminée in vitro suivant une méthode issue des travaux de B.R. Rouot et al., Life Sei., 2i>, 769 (1979) et de D. U'Prichard et al., Mol. Pharmacol., 13, 454 (1977). J Cette méthode consiste à mesurer sur des homogénats de cerveau de rat la liaison au récepteur ( terme anglais "binding" ) par marquage au moyen d’un ligand tritié spécifique mis en compétition avec le produit à tester.
Dans ce cas précis, la liaison aux récepteur s <*11 - adréner- OA ^ 3 giques a été mesurée au moyen de 1.6 nM de "H - WB 4101 et la liaison aux récepteurs oh ^ - adrénergiques au moyen de 0.7 nM de r 49 JH - p. aminoclonidine, la liaison non spécifique étant déterminée par 1.000 nM de phentolamine.
Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-après et sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique à ** -7 10 molaire. Ils démontrent que les composés de l’invention ne 5 présentent pas une affinité significative vis-à-vis des récepteurs <>L γ étant donné que le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique vis-à-vis des récepteurs ^ est généralement négligeable.
Par contre, le pourcentage considérable d’inhibition de la li-aison spécifique vis-à-vis des récepteurs adrénergiques présenté par un nombre important de ces composés indique que les dérivés de l'invention sont, en général, doués d'une affinité considérable vis-à-vis des récepteurs cL
La sélectivité de cette affinité vis-à-vis des récepteurs oL^ est 15 une propriété caractéristique des composés de l'invention qui ouvre des perspectives très intéressantes quant à leurs applications thérapeutiques.
L'activité antagoniste et agoniste des composés de l'invention a été déterminée sur organes isolés suivant un modèle décrit 20 par G.M. Drews , Br. J. Pliarmaco., 64, 293 - 300 (1978).
Ce modèle est basé sur le principe que la stimulation des transmissions nerveuses cholinergiques de l'iléon de cobaye provoque la libération de l'acétylcholine, qui à son tour provoque des contractions de l’iléon.
25 La stimulation des terminaisons nerveuses adrénergiques inhibe l'ac tivité du nerf cholinergique et réduit par conséquence toute réponse résultant d'une stimulation de ce dernier. Ainsi les contractions de l’iléon induites par stimulation électrique des terminaisons cholinergiques sont inhibées par la clonidine, un agoniste 50 proportionnellement à la dose. Cette inhibition est spécifiquement levée par les antagonistes ^ „ et non par les antagonistes c{j 1.
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La méthode utilisée peut être résumée comme suit : trois courbes dose - réponse à la clonidine sont établies à un intervalle de 60 minutes. Deux concentrations du produit à tester sont ajoutées successivement 10 minutes avant la réalisation de la deuxième et de la troisième courbe à la clonidine, i 5 Ensuite, après lavage, une courbe dose-réponse au produit à tes- ! ter est établie.
ί Les courbes dose - réponse sont calculées en pourcentage d’inhi- | bition maximale obtenue pour la première courbe.
I Dans ce système les produits présentant une activité oL - anta- ï .. > 1 | ·*·0 goniste déplacent la courbe dose - réponse à la clonidine.
L’activité antagoniste » exprimée en valeur pA^, est calculée selon J.M. Van Rossum , Arch. Int. Pharmacodyn., 143, 299 - 300 j (1963) .
ί La courbe au produit permet de vérifier un éventuel effet 15 agoniste du composé testé : cette activité est exprimée en r - log ED^q (le - logarithme de la concentration de produit don- [ nant 50% de l’inhibition maximale obtenue avec la clonidine ).
j: Les résultats, résumés dans le tableau II, ci-après, indiquent que les produits de l’invention présentent en général une acti- 20 vité antagoniste „ fort sélective et que quelques composés pré-Γ ^ j sentent une certaine activité agoniste ^ L’activité bloquante des dérivés de l’invention vis-à-vis des j! récepteurs adrénergiques du type oL·^ au niveau périphérique non- ! vasculaire a été démontrée, in vivo, en examinant l’effet antago- j; 25 niste des composés vis-à-vis de l’hyperglycémie induite par la ; clonidine.
i Il est connu que la clonidine, par stimulation des récepteurs i ^2 insulaires du pancréas, induit une inhibition de la sécrétion d’insuline qui se traduit par une hyperglycémie ( T. Kakada 30 et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 215, 226 - 230 (1980)).
' 51 « »
La méthode suivie consiste à administrer le composé à tester r par voie orale ( p.o. ) à la dose de 10 mg/kg à des rats, non à jeun, 60 minutes avant l'injection sous-cutanée ( s.c. ) de clonidine ( 0,3 mg/kg ).
Le groupe examiné comprend des animaux traités avec les produits 5 à tester, des animaux n'ayant reçu que du placebo, aussi bien p.o. que s.c., et des animaux n'ayant reçu que de la clonidine.
Le dosage du glucose est fait dans le plasma du sang prélevé 60 minutes après l'injection s.c. de la clonidine ou du placebo, à l'aide d'un kit glucose - oxydase ( Boehringer GOD PAP ).
10 Parmi les composés de l'invention, les composés n° 1, 3, 15 et 21 se sont montrés particulièrement efficaces en antagonisant l'effet hyperglycémiant de la clonidine.
L’effet antagoniste des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs 2 périphériques vasculaires a été démontré lors des es-15 sais biologiques effectués sur des rats spinalisés.
L'activité des composés est évaluée en étudiant leur effet oL ^ antagoniste vis-à-vis de l'effet presseur d'un agoniste oi,^ spécifique ( BHT 920; 30y^ig/kg i.v. ) selon une méthode décrite par J. C. Van Meel et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 219, 760 -20 767 (1981) .
Le composé à tester est administré à 1 mg/kg i.v..
L'effet inhibiteur du composé testé vis-à-vis de l'augmentation de la pression provoquée par la BHT 920 est déterminé et exprimé en pourcentage d'inhibition.
L'activité hypertensive directe ( = agoniste®< „ ) éventuelle 25 , / des composés testés peut également être détectée.
Dans -ce test, plusieurs composés de l'invention se sont montrés très actifs comme antagonistes«*^ 9, en particulier les composés n° 1, 4, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 22 et 23.
' * 52 r Λ L’activité des composés de l'invention au niveau du système nerveux central a été démontrée dans trois conditions expérimentales en examinant l’effet sur : - l'action antihypertensive de la clonidine, - la dépression locomotrice induite par la clonidine, 5 - des convulsions provoquées par la bicuculline.
Dans la première étude, réalisée sur des rats spontanément hypertendus ( rats SHR ) non anesthésiés, l'inhibition par des composés de l'invention de l'action antihypertensive de la clonidine est déterminée.
10 Cette activité de la clonidine est décrite comme résultant d'une interaction avec des récepteurs adrénergiques du système nerveux central.
Dans ce test, des rats SHR sont traités par le produit ( 1 mg/kg p.o. ) avant l'administration sous-cutanée de la clonidine 15 ( 50 y/tg/kg ).
La pression artérielle est mesurée au niveau de l'artère coccygien-ne médiane selon J. Roba, A.F. De Schaepdrijver , Exp. Anim., 4, 147 - 162 (1971 ).
En parallèle, on mesure la pression des rats SHR traités unique-20 ment par du placebo et des rats SHR traités à la clonidine.
Les résultats, indiqués dans le tableau II ci-après et exprimés en pourcentage d'inhibition de l'effet de la clonidine, montrent que la plupart des dérivés de l'invention présentent un effet antagoniste marqué.
25 Dans la deuxième étude, 'l'effet inhibiteur de la dépression loco motrice induite par la clonidine est évalué au moyen du " Open field test " chez la souris.
Des souris prétraitées ( n = 4 ) au produit à tester, à des doses de 1 à 10 mg/kg p.o., reçoivent 2 heures plus tard de la clonidine 30 ( 0,3 mg/kg p.o. ). Trente minutes après l'administration de la clonidine, les animaux sont placés dans un " Open field " carré 53 4 » ».
' i * I j de 47 x 53 cm dont le fond est divisé en 36 cases d'environ M 8x9 cm.
U Le nombre de cases traversées par l'animal en 3 minutes est no- èi $ té ainsi que le nombre de redressements de la scuris.
| Sous l'effet de la clonidine, un oC 2 ag°niste, il y a inhibition i5 de l'activité locomotrice et des redressements chez la souris
Parmis les composés de l'invention, le composé n° 1 s'est révélé particulièrement actif. Ce composé antagonise l'effet de la clonidine sur l'activité locomotrice à partir de la dose de 1 mg/kg p.o. et sur les redressements à partir de 3 mg/kg p.o..
10 Dans la troisième étude, l'effet anticonvulsivant a été examiné vis-à-vis des convulsions, notamment l'extension tonique des pattes, provoquées par l'injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicucul-line trois heures après traitement au produit à tester, administré par voie orale à la dose de 10 mg/kg à 10 souris.
15 L'activité anti-convulsivante est exprimée sous forme de pour- |jji * centage d'animaux protégés. Les résultats sont donnés dans le ta- •ΐί beau II ci-après et indiquent que plusieurs composés présentent une activité anti-convulsivante significative, f Certains produits de l'invention ont également été étudiés pour ! f 20 leur activité anti-convulsivante vis-à-vis des convulsions indui- ~j£ j j
Ites par des électrochocs transcorneens.
Les produits à tester sont administrés par voie orale à des doses variant de 1 à 100 mg/kg, 3 heures avant le test aux électrochocs ( 25 Hz; 20 millisecondes; impulsions bipolaires; 48 mA; 25 train de 0,2 sec. ).
Pour le composé n° 1 du tableau I, la dose protégeant 50% des animaux ( ED^ ) est de 6,3 mg/kg, alors que la protection totale à'i est obtenue à la dose de 100 mg/kg.
.¾ I ïi Les produits de l'invention, et plus particulièrement le produit 50 n° 1, administrés par voie orale à des souris, présentent également i'^j un effet stimulant à faible dose ( 3 mg/kg ). Cet effet est mis en évidence dans le test d' " Open field " décrit ci-dessus.
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Les animaux traités présentent une activité exploratoire plus importante que celle des témoins, ce qui se manifeste par une augmentation de la fréquence des redressements ( " rearing ’’ ).
Chez l’homme, les composés de l’invention pourront être administres par diverses voies et sous diverses formes galéniques.
Ainsi les composés seront administrés, par exemple, une à trois fois par jour par voie orale, à des doses pouvant aller de 5 mg à 300 mg.
A titre illustratif, non limitatif, quelques exemples de formes galéniques sont donnés ci-après, dans lesquelles le composé de ^ l'invention, étant le composé actif, est désigné par la lettre A.
Comme produit actif, on peut utiliser, par exemple, un des composés suivants : 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) imidazole 4(5) - [2,2 - diphényl - 1 - méthyl ) éthényl ] imidazole ^ 4(5) - | [ 2 - (3 - méthylphényl ) - 2 - phényl ] éthyl^ imidazole 4(5) -^[2- (2- chlorophényl ) - 2 - phényl] éthyl^ imidazole 4(5) - 2 - (4- fluorophényl ) - 2 - phényl ] éthylj imidazole 4(5) - 2 - ( 2 - fluorophényl ) - 2 - ( 4’ - fluorophényl] éthyl | imidazole 4(5) - 2 - ( 4 - méthoxyphényl ) - 2 - phényl] éthyl^ imidazole 4(5) - [ 2,2 - diphényl - 1 - n.propyl ) éthényl ] imidazole 4(5) -[2 -(1,1- diphényl ) - pentyl ] imidazole 4(5) -[2 -(1,1- diphényl - 2 - méthoxy ) pentyl ] imidazole 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 2 - méthylimidazole 25 4(5) - ( 2,2 - diphényléthyl ) - 5(4) - méthylimidazole
V
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·* A
Comprimés.
a. A. 25 mg cellulose microcristalline 100 mg amidon prégélatinisé 50 mg oxyde de silice colloïdal 1 mg 5 stéarate de magnésie 2 mg b- A. 200 mg amidon de maïs 50 mg polyvinylpyrrolidone 7,5 mg lactose 50 mg cellulose microcristalline 50 mg stéarate de magnésie 2,5 mg
Injectable.
A 5 mg chlorure de sodium 8 mg eau purifiée ad 1 ml
Forme topique - transdermale.
A 5 g carbomer ^ 1 g hydroxyde de sodium ad pH 6,5 20 eau purifiée ad 100 g
Gouttes.
A 5 g tampon phosphate ad pH 6,5 saccharinate de sodium 0,5 g 25 eau purifiée ad 100 ml
Forme rectale.
A 50 mg polysorbate 20 mg witepso^ ad 2 g (R) : marque déposée.
30

Claims (23)

  1. 5 X1 ^ Y1 10 * 41 ^-R5 H dans laquelle : 12 12 ^ X , X , Y et Y , qui peuvent être identiques ou non, représen tent de l'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un radical alkyle C^, C^ ou C^, linéaire ou ramifié, un radical alkoxy C^, ou C^, linéaire ou ramifié, un radical trifluorométhyle ou un radical diméthylaminométhyle, 9fl R1 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, zu 2 3 R et R , qui peuvent etre identiques ou non, représentent de l'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle C^, C^, C^, C^, Cj. ou Cg linéaire ou ramifié, un groupe alkoxy C^, C^, ou C,, linéaire ou ramifié, un groupe amino NR^R^ dans lequel 6^7 2^ R et R peuvent représenter simultanément ou non, de l'hydro gène ou un radical alkyle C1, C„, C ou C. linéaire ou ramifié, 12 i 2 J 4 R et R peuvent ensemblè egalement représenter une liaison carbone - carbone, 4 5 R et R , qui peuvent être identiques ou non, représentent de 30 l'hydrogène ou un radical alkyle Cj, Cy linéaire ou ramifié, ainsi que les divers tautomères possibles, et des sels d'addition formés avec des acides pharmaceutiquement utilisables. 58
  2. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 12 1 2 ^ dans la formule generale I, X , X , Y et Y , qui peuvent : être identiques ou non, représentent de l’hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle, méthoxy ou trifluoromê-thyle. ** 3. Dérivé suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce 12 1 que tous les groupes ou plus de deux des groupes X , X , Y et 2 Y sont différents d’hydrogène.
  3. 4. Dérivé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu’au 2 1 moins X et Y représentent de 1’hydrogéné.
  4. 5. Dérivé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 4, carac- 12 1 2 térisé en ce que X , X , Y et Y représentent de l'hydrogène.
  5. 6. Dérivé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle et représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, méthyle ^ ou méthoxy.
  6. 7. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R^ et R£ déterminent ensemble une liaison carbone - carbone.
  7. 8. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, ca- 20 3 * ractérisé en ce que R représente de l’hydrogène ou un groupe alkyle C^, C3 ou linéaire ou ramifié.
  8. 9. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, carac- 4 5 térisé en ce que R et R , qui peuvent etre identiques ou non, représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle. 25
  9. 10. Dérivé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 9, carac-
  10. 1. A 5 térisé en ce que R , R , R4 et R représentent de l'hydrogène.
  11. 11. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que X*, X“, Y*, Y^, R*, et R^ représentent de l'hydrogène. 30
  12. 12. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés suivants : 59 i * * μ « Λ 4(5)-(2,2-diphényléthyl) imidazole > 4(5)-^2,2-diphényl-l-méthyl) éthénylj imidazole 4(5)-^[2-(3-méthylphényl)-2-phényl]éthyljimidazole » 4 (5) -^J.2- (2-chlorophényl)-2-phényl^ éthyl| imidazole 4(5)-^2- (4-fluorophényl) -2-phénylJ éthyl| imidazole 5 4(5)- ^[2- (2-f luorophényl) — 2-(4 ’ -f luorophényl] éthyl] imidazole 4(5)-|_[ 2- (4-méthoxyphényl) -2-phényl]éthylj imidazole 4(5)- [ 2,2-diphényl-l-n.propyl) éthényl]imidazole 4(5)-[2-(1,1-diphényl)-pentyl] imidazole 4(5)-^2-(1,l-diphényl-2-méthoxy) pentyl]imidazole 10 4(5)-(2,2-diphényléthyl)-2-méthylimidazole s 4(5)-(2,2-diphényléthyl)-5(4)-méthylimidazole.
  13. 13. Dérivé d'imidazole tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.
  14. 14. Procédé de synthèse de dérivés de formule I, suivant une des 15 revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le groupe imida zole est formé par une condensation d'un dérivé carbonylé de formule lia ou Ilb, dont le groupe carbonylé peut éventuellement être latent sous forme d'un acétale ou thioacétale, cyclique ou non, A Z A .0
  15. 20. I . C . .CH R4^ ^0 R4/ ""Z Ha Ilb d'un alcène IX, d'un époxyde XI, d'un nitrile XX, d'une aldi- 25 mine XXI, d'une oxazole XVI ou d'une énamine XVII A ! CH A * I! \ A A A ch W 1 1 c c,rf 1 S>° ni SH , 1 Ve 11 ri 4 tJy " H _4JLr/ A^.C / 30 R" ? IX XI XX · XXI XVI XVII *- 4 * * 60 * * * ' avec un réactif approprié en présence ou non d'ammoniac ou d'un solvant, à une température qui peut aller jusqu'au reflux du mi-^ lieu réactionnel, ce réactif approprié étant choisi parmi le groupe formé par une amide R^- CONH^, une ^NH ^NH 5 amidine R^ — C , un iminoéther — C ^ , de la cyana- Xnh2 X0R8 mide CN-NH-, de la guanidine NH -Ç-NEL, du thiocyanate d'un alca-z z J) Z NH lin ou d’ammonium, de la formaldéhyde en présence d'ammoniac, du 10 tétrafluoroborate de nitrosonium en présence d'un nitrile R~*~ CN, de la tri-n.butylstannyltétrazole, de la formamide, de la N-chlor-amidine NCI r5-c , ou d'un isonitrile de formule XXII R9-S(0) -CH -N=C , \ n 2 NH.
  16. 15. XXII dans lesquels A représente le groupe X1 Y1 x r2J Br 25. représente un radical hydroxyle, un radical oxo, un atome d'ha- _ 12 12 logene, un groupe amino ou un radical alkanoyloxy, X , X , Y , Y , R* à R^ étant définis précédemment, 8 9 R représente un groupe alkyle C^ - C^, R représente un groupe 61 é * « «t te méthyle ou tolyle, n étant 0 ou 2, et NR'R" représente un groupe diéthylamino ou morpholino, suivie de la conversion d'un inter-^ médiaire éventuel en un dérivé de formule I, par déshydratation, par hydrogénation, par oxydation, par déshydrogénation, par réduction, par irradiation, par hydrogénolyse, par hydrolyse ou 5 par désulfurisation. 15.Procédé de synthèse de dérivés de formule I, suivant une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'un groupe imidazo-le de formule XXVIII ou présenté sous forme d'un organolithien de formule XXV 10 .Xr ;‘x:r
  17. 1 L1 , H 0 XXVIII XXV 15 dans laquelle®représente un groupe protecteur tel qu'un radical alkyloxyméthyle, benzyloxyméthyle, dialkôxvméthyle, triméthylsi-lylméthyle,[ 2-(triméthylsilyl) éthoxyjméthyle, trityle, vinyle, ben-zyle, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyle, 2-chloroéthyle, 2-phénvlsulfonyl-„n éthyle, diphénylméthyle ou £(bis-trifluorométhyl ) (4-chlorophén- oxyméthoxy) } méthyle, R représente le groupe R3 ou un groupe protecteur tel que phénylthio ou alkylthio, est greffé sur un substrat de formule XXIV, XXX ou XXXI B B B „ «i| Z5 C C C R 1^'L NL R3^ ^0 L ^ ^0 R3 XXIV XXX XXXI *y * ' 62 é * * dans laquelle B représente le groupe ~ X1 γΐ : - 5 λ | L représente un atome d'halogène, un groupe O-tosyle ou ! , 1 2 1 9 1 5 ; O-mésyle, et X , X , Y , Y“ et R à R ayant les valeurs définies ci-dessus, en opposant les réactifs dans un solvant inerte de pré-: ^ férence à basse température, ou en irradiant un mélange des réactifs ! XXVIII et XXX en présence ou non d'un solvant inerte; suivie d'une ‘ * conversion de l'intermédiaire éventuel en un composé de formule I par une déshydratation, par hydrogénation, par réduction, par alkylation ou par hydrogénolyse et/ou d'une déprotection du groupe imidazole. 16.Procédé de synthèse de dérivés de formule I, suivant une des i revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'un substrat de I formule XXXV, XXXVII ou XXXXII ί E 0 P i D - Im, _NC , „C—Im ! R3/ "-Im rV i i XXXV XXXVII XXXXII | dans laquelle D représente un groupe i Lx ο o î 25 R2— C - , R3— ou L — / j r3/ X \ i j dans lequel L représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, i Im représente le groupe imidazole de formule . D-*“ i ; h * ι 63 é- • / λ N# 4 dans laquelle 0 représente un groupe protecteur défini précédemment , ^ E représente un groupe carbonylé et/ou halogène de formule 0 0 0 1 T // O // // R L R — C , R O-C , L —C , L I Ar" , L | Ar" ou 5 \ \ \ NC/ Nc/ t I I dans lequel Ar" représente un groupe Ar ou Ar', Ar étant un groupe 10 x1 γ1 Γ(^)| et Ar' étant un groupe » x2 5 1212110 0 représente le groupe phényle, et L, X , X , Y , Y et R à R étant définis ci-dessus, est couplé dans un solvant inerte en pré- 15 , , sence ou non d un catalyseur avec un reactif adéquat choisi parmi les composés de formule XXXIV, XXXVI ou XXXX R1 Ar. I . Ar ' Ar" Ar" Ar" T ι γ
  18. 20. M II 0 XXXIV XXXVI XXXX dans lesquelles M représente un atome de lithium, de sodium ou de potassium, ou un radical contenant un métal tel que magnésium, 25 zinc, cuivre ou titane et Ar, Ar' et Ar" étant définis ci-dessus, suivi d’une conversion d’un intermédiaire éventuel en un composé de formule I par déshydratation, par hydrogénation, par réduction, par hydrogénolyse, par alkylation, par acylation,ou par halogénation suivie d’une alkylation, arylation ou d’une déshydro-30 halogénation et/ou d’une déprotection du groupe imidazole, en te nant compte que les groupes fonctionnels D ou E et M d’un couple •m substrat - réactif sont interchangeables et conduisent dans les * ‘ 64 * l Λ * * mêmes conditions expérimentales au produit I. ' 17.Procédé de synthèse de dérivés de formule I suivant une des revendications 1 à 13j caractérisé en ce qu’un dérivé de for-^ mule I dans laquelle représente de l’hydrogène et qui est protégé au niveau de l’atome d’azote par un groupe ® défini pré-5 cédemment, est converti en un dérivé de formule I dans laquelle R^ est différent de l'hydrogène, par lithiation de l’atome de carbone en position 2 du groupe imidazole, suivie d'une alkylation par le biais d'un réactif de formule R"* L dans laquelle L représente un halogène ou un groupe Q-tosyle ou 0-mésyle, suivie de 10 déprotection du groupe imidazole. ^ 18.Procédé de synthèse de dérivés de formule I, suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'une imidazoline de formule XV JO" R H XV 2 5 dans laquelle A, R et R possèdent les valeurs précitées, est convertie en un dérivé de formule I dans un solvant inerte par 20 oxydation à température modérée ou par déshydrogénation à température élevée en présence d'un catalyseur de déshydrogénation.
  19. 19. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels d’addition avec un acide pharmaceutiquement utilisable suivant 25 une des revendications 1 à 13, associé ou non à un excipient pharmaceutique approprié et/ou un autre agent thérapeutique.
  20. 20. Composition pharmaceutique suivant la revendication 19, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de dragée, granulé, tablette, capsule, solution, sirop, émulsion, suspension, 30 gel ou suppositoire. i * c . / . 65 Λ
  21. 21. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I ou des sels pharmaceutiquement utilisables suivant une des revendications c 1 à 13 dans le traitement des affections dépressives et dégénéra tives du système nerveux central, de certaines formes d'hypertension, d'épilepsie, de dyskinésie, d'obésité, d'ulcère gastroduodé— nal ou d'insuffisances cardiaques ou sexuelles ainsi que comme an-ticonvulsivant, anti-migraineux, antithrombotique, anti-asthmatique, diurétique, anorexigène ou anti-diabétique.
  22. 22. Procédé d'utilisation des dérivés de formule I ou des sels pharmaceutiquement utilisables suivant une des revendications •*-0 1 à 13, pour le traitement des affections dépressives.
  23. 23. Procédé d'utilisation de dérivés de formule I, suivant la re-vendication 21 ou 22, caractérisé en ce qu'on les administre une à trois fois par jour, par voie orale à la dose de 5 mg à 300 mg. Dessins :........plsr.siiec: A : -:-·'···' > e-· · t ( f , , f . **··' a β ^ : / - v î i
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