LT3982B - Process for the enantioselective synthesis of alkylated oxindoles - Google Patents
Process for the enantioselective synthesis of alkylated oxindoles Download PDFInfo
- Publication number
- LT3982B LT3982B LTIP1629A LTIP1629A LT3982B LT 3982 B LT3982 B LT 3982B LT IP1629 A LTIP1629 A LT IP1629A LT IP1629 A LTIP1629 A LT IP1629A LT 3982 B LT3982 B LT 3982B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- oxindole
- process according
- enantiomers
- mixture
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 35
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- -1 primary amine enantiomers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JRUQXVDEQZLXLV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2H-quinoline Chemical compound C1C=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 JRUQXVDEQZLXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 54
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 abstract description 17
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 5
- XEEBADQXIMNBQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-5-methoxy-1,3-dimethyl-2-indolone Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(CCN)C2=C1 XEEBADQXIMNBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 10
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 0 *OC(CCC1N(C2=O)Cl)CC1C2Cl Chemical compound *OC(CCC1N(C2=O)Cl)CC1C2Cl 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- JKEOJGIGELWEGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxyindole Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(OC)=CN(OC)C2=C1 JKEOJGIGELWEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFNNGVCUSRCCBD-UHFFFAOYSA-N CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)OOC)C)CCN Chemical compound CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)OOC)C)CCN DFNNGVCUSRCCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-DZGCQCFKSA-N [(3as,8br)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@H]2[C@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NEXHOGKADVMWNJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dimethoxyindole Chemical compound CCOC1=CC=C2N(OC)C=C(OC)C2=C1 NEXHOGKADVMWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- LOCWWLLFHKDFLF-KFGLDPKJSA-M (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol;bromide Chemical compound [Br-].C([C@H]([C@H](C1)C=C)C[C@@H]2[C@@H](O)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)C[N+]21CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LOCWWLLFHKDFLF-KFGLDPKJSA-M 0.000 description 1
- QLQURBWBGNDRFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-5-phenylmethoxyindole Chemical compound C1=C2C(OC)=CN(OC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QLQURBWBGNDRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRHJUZJUZGSMY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethylindol-2-yl)ethanamine Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(CCN)N(C)C2=C1 VHRHJUZJUZGSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRWLRFPUMZEGA-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)C2=C1 JMRWLRFPUMZEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFXMHVYDQGQRW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)C2=C1 OEFXMHVYDQGQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOADGDDATXWPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethylindole Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C=C(C)C2=C1 CJOADGDDATXWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000418087 Physostigma venenosum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N [(1s)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N [N].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].CC1=CC=CC=C1 JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Išradimas susijęs su selektyvios stereoizomerų sintezės būdu. Atskirai jis susietas su stereoselektyvips pirminių aminų ir nitrilų enantiomerų, kurie gali būti panaudojami (+)-fizostigmino ir (-)-fizostigmino gavimui, sintezės būdu.
Cholinerginė neuroninė sistema pasireiškia centrinėje nervų sistemoje (CNS), vegetacinėje nervų sistemoje ir judėjimo aparato sistemoje. Acetilcholinas (ACh) yra neuronų perdavėjas visuose cholinerginės nervų sistemos ganglijuose, nervų ir raumenų junginiuose bei postganglijinėse sinapsėse. Paprastai acetilcholinas pasireiškia kaip sužadinantis neuronų perdavėjas, kuris jungiasi su cholinomimetiniais ir alkaloidiniais receptoriais.
Acetilcholinesterazė (AChe) yra fermentas, kuris hidrolizuoja ir tuo pačiu dezaktyvuoja ACh po jo susijungimo su receptoriumi. Šis fermentas randamas visose periferinėse ir centrinėse ryšio vietose ir kai kuriose kūno ląstelėse.
Kai kuriais atvejais tikslinga stimuliuoti acetilcholininius receptorius. Pagal vieną iš būdų šiam tikslui siūloma panaudoti netiesiogines medžiagas, pasižyminčias giminingumu receptoriui, pav., anticholinesterazinius preparatus, kurie inhibuoja ACh hidrolizę acetilcholinesteraze. Blokuojant AChe tokiais preparatais ir inhibuojant išsiskiriančio laisvame pavidale ACh skilimą, didėja neuroperdavėjų kiekis ir padidėja biologinis atsakas. Buvo nustatyta, kad alkaloidas fizostigminas, kuris gali būti išskirtas iš pupų Calabar, yra efektyvus anticholinesterazinis preparatas. Fizostigminas pasižymi dideliu panašumu i, AChe ir sugebėjimu inhibuoti ją ilgą laiką.
Manoma, kad cholinerginių kelių centrinėje nervų sistemoje degeneracija ir su tuo susijęs aiškių nervinės sistemos sutrikimų atsiradimas gali būti senatvės silpnaprotiškumo, panašaus į Alcgeimerio ligą, pagrindinė priežastis. Ši liga sukelia progresuojantį atminties silpnėjimą ir sugebėjimo įsisavinti naujus dalykus mažėjimą. Kadangi gyventojų amžiaus vidurkis didėja, didėja ir susirgimų Alcgeimerio liga skaičius, taigi šis reiškinys reikalauja atidaus dėmesio.
Alcgeimerio ligos gydymui buvo pasiūlyta naudoti medžiagas, pasižyminčias giminingumu receptoriui, tokias kaip anticholinesteraziniai preparatai. Vienok, gydymas tokiais preparatais pakankamai gerų rezultatų nedavė ir būtinybė sukurti naujas vaistines formas šios ligos gydymui išlieka.
Dabartiniu metu tiriama galimybė gydyti Alcgeimerio ligą fizostigmino enantiomerais ir farmakologiškai aktyviais fizostigmino tipo junginiais, pav., tokiais, kaip aprašyti JAV patente 4 791 107. Kad patenkinti junginių, pasižyminčių maksimaliu farmakologiniu veikimu, poreikį, būtinas stereoselektyvios enantiomerų sintezės metodas. Ypatingą susidomėjimą kelia enantiomeras (-)-fizostigminas. Nežiūrint į tai, kad fizostigmino ir panašių į jį junginių gavimo būdai žinomi, jo S- arba (-)formų stereoselektyvaus gavimo metodo būtinybė išlieka.
Buvo nustatyta, kad 1,3-dimetil-5-metoksioksiindoliletilaminas, taip pat vadinamas 3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-5- metoksi-2H-indol-2-onu, yra svarbus tarpinis junginys, naudojamas neseniai sukurtoje (-)-fizostigmino sintezėje. Gaunant šį aminą įprastais būdais, kaip taisyklė, susidaro raceminis mišinys. Šio raceminio mišinio išskirstymas į R- ir S-formas sudaro pagrindą (+)- ir (-)-fizostigmino sintezei.
Stereoselektyvi aminų ir jų pirmtakų sintezė gali suteikti tam tikrų privalumų. Toks būdas įgalintų, rečiau naudoti arba visai išvengti enantiomerų mišinio išskirstymo. Tuo metu kai stereoselektyvūs procesai, katalizuojami fermentais, pasižymi dideliu selektyvumu enantiomerų susidarymo atžvilgiu, nefermentinių procesų selektyvumas gali kisti labai plačiose ribose. Todėl rezultatai, gaunami naudojant chemine sinteze pagrįstus metodus, sunkiai prognozuojami. Gauti gerus stereoselektyvios sintezės rezultatus taip pat sunku.
Tokiu būdu, būtinumas sukurti fizostigmino ir į fizostigminą panašių junginių enantiomerų cheminius sintezės metodus tebeegzistuoja. Be to, išlieka poreikis sukurti tarpinių produktų, naudojamų aukščiau nurodytuose būduose, asimetrinės sintezės metodus. Šie metodai turėtų sudaryti galimybę gauti didelio optinio grynumo tarpinius produktus. Be to, jie turėtų būti nesudėtingi, o juos realizuojant naudojami reagentai lengvai prieinami.
Aukščiau išvardintų uždavinių sprendimui šiame išradime sukurtas oksiindolo stereoselektyvios sintezės metodas, pagrįstas raceminio oksiindolo formulės
kurioje R yra pasirinktinai metilas, etilas ir benzilas, sąveika su mažiausiai bent vienu ekvivalentu halogeninto acetonitrilo, pasirinktinai chloracetonitrilu, bromacetonitrilu ir jodacetonitrilu. Reakcija atliekama dvifazinėje reakcijos terpėje, susidedančioje iš vandeninės fazės, turinčios stiprią neorganinę bazę kaip protonų akceptorių, ir tirpiklio fazės, turinčios organinį oksiindolo tirpiklį. Nurodytas dvifazis reakcijos mišinys turi katalitinį kiekį pakeisto N-benzilcinchonino arba -chinininio junginio formulės
arba pakeisto N-benzilcinchonidino arba -chinidininio junginio formulės
kuriose
Rx yra vinilas arba etilas;
R2 - vandenilis arba metoksi-grupė;
X - chloras arba bromas;
Y - nepriklausomai gali būti pasirenkamas iš grupės vandenilis, chloras, bromas, fluoras, trifluormetilas ir nitrilas;
n - 1, 2, 3, 4 arba 5.
5-Alkoksi-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-okso-lH-indol-3acetonitrilai, susidarantys naudojant išradime aprašytą metodą, gali būti toliau redukuojami iki atitinkamų aminų, kuriuos galima toliau naudoti fizostigmino ir panašių junginių stereoformų sintezei. Pav., 1,3-dimetil-5-metoksioksiindoletilamino S-forma gali būti naudojama (-)-fizostigmino gavimui.
Išradimą iliustruoja asimetrinės alkilintų oksiindolų 2a ir 2b sintezės ir jų pavertimo X pirminius aminus 3a ir 3b reakcijos schemos pavyzdys. Šie pirminiai aminai gali būti naudojami kaip tarpiniai produktai fizostigmino ir į fizostigminą panašių junginių, pasižyminčių farmakologiniu veikimu, enantiomerų sintezėje.
Išradime aprašyta asimetrinė sintezė apima nechiralinio junginio pavertimą chiraliniu, naudojant chiralinl reagentą. Prochiralinė funkcija atlieka chiralinio produkto, susidarančio reakcijos eigoje, pirmtako vaidmenį- Tolesniame šio išradimo aprašyme naudojama ši terminologija ir sąlyginiai pavadinimai.
Išsireiškimas asimetrinė sintezė apibūdina sintezę, kurios rezultate cheminės reakcijos metu I molekulę vietoj paprasto įvedamas asimetrinis atomas. Taip, pav., pagal ši išradimą asimetrinė sintezė yra reakcija, kurios eigoje nechiralinė pradinio junginio molekulės grandis chiralinio reagento pagalba paverčiama chiraline grandimi tokiu būdu, kad galų gale stereoizomeriniai produktai susidaro neekvivalentiniais kiekiais.
Išsireiškimas enantioselektyvi sintezė apibūdina sintezę, kurios rezultate vienos struktūros enantiomeras gaunamas daug didesniame kiekyje, palyginus su kitu galimu izomeru. Naudojant išradime aprašytą enantioselektyvios sintezės būdą, norimas enantiomeras paprastai susidaro su 70-90 % išeiga, skaičiuojant, kaip taisyklė, įprastiniam 85-88 % bendram enantiomerų, sudarančių reakcijos produktus, kiekiui.
Naudojami šio išradimo aprašyme išsireiškimai enantiomerinis mišinys ir enantiomerų mišinys yra ekvivalentiški ir nusako racemines enantiomerų modifikacijas. Šie išsireiškimai apibūdina ir tirpalus, turinčius šiuos enantiomerus. Be to, šiems tirpalams būdingas dešinysis arba kairysis sukimas, stebimas ir išmatuojamas poliarimetru.
Šiame išradime vartojant terminus atskirti ir atskyrimas turimas omenyje pilnas arba dalinis dviejų 5alkoksipakeistų 1,3-dimetilindoliletilaminų, dar vadinamų ir 5-alkoksipakeistais 3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-l, 3-dimetil-2H-indol-2-onais, enantiomerų atskyrimas. Smulkiau šis atskyrimas bus aptartas vėliau. Šios dvi sąvokos taip pat apima ir tą atveją, kada proceso metu gryname pavidale susidaro tik vienas iš dviejų enantiomerų. Be to, turimi omenyje ir tie atskyrimo atvejai, kada nė vienas iš enantiomerų neišskiriamas grynas, t.y., visiškai neturintis kito enantiomero priemaišų. Atskyrimas gali būti kiekybiškas, bet nebūtinai .
Ištisinės pleišto pavidalo linijos aprašyme pateiktose formulėse rodo, kad pakaitai išsidėstę virš vidurinės žiedinės sistemos plokštumos. Pertraukiamos pleiš-to pavidalo linijos (n) rodo, kad pakaitai išsidėstę žemiau vidurinės žiedinės sistemos plokštumos. Taip, pav., vieno iš pirminių aminų, gaunamų išradime apraLT 3982 B šytu metodu, formulėje metilo grupė 3-padėtyje yra virš vidurinės oksiindolo žiedo plokštumos, tuo metu kai aminoetilo grupė yra žemiau vidurinės šio žiedo plokštumos. Tokiu būdu, metilo ir aminoetilo grupės yra skirtingose vidurinės plokštumos pusėse, t.y., transpadėtyje viena kitos atžvilgiu.
Išradime aprašyta stereoselektyvi sintezė gali būti atlikta pagal pateiktą reakcijos schemą. Pagal šią schemą oksiindolas I gali būti alkilinamas halogenintu acetonitrilu, dalyvaujant chiraliniam katalizatoriui, ir susidarant enantiomerų mišiniui, susidedančiam iš alkilintų oksiindolų 2a ir 2b, vadinamų /R/- ir /S/-5alkoksi-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-okso-lH-indol-3-acetonitrilais. Visiškai netikėtai buvo nustatyta, kad vieno iš šių alkilintų oksiindolų kiekis yra vyraujantis. Be to (ir tai taip pat netikėta), alkilinti oksiindolai 2a ir 2b susidaro gana geros išeigos.
Neapdorotas enantiomerų mišinys, susidedantis iš alkilintų oksiindolų 2a ir 2b, gali būti hidrinamas, dalyvaujant katalizatoriui ir susidarant pirminių aminų 3a ir 3b, vadinamų /R/- ir /S/-5-alkoksi-3-(2-aminoetil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-onais, mišiniui . Pirminis aminas 3a, kuriame R yra metilas, yra svarbus tarpinis junginys (-)-fizostigmino sintezėje.
Norint gauti didelio optinio grynumo fizostigminą ir į jį panašius junginius su aukštomis išeigomis, sintezėje naudojamas pirminis aminas turi turėti kaip galima didesnį optinio grynumo laipsnį. Tai įmanoma pasiekti selektyviai nusodinant enantiomerą 3a arba 3b chiraline vyno rūgštimi, susidarant jos druskai 4a arba 4b. Detalus vieno iš būdų enantiomerų mišiniui 3a ir 3b gauti aprašymas pateiktas žemiau.
Išradime aprašyta asimetrinė sintezė atliekama stereoselektyviai alkilinant oksiindolą formulės
Ctfi ' kurioje pakaitas R yra, pasirinktinai, metilas (junginys la) , etilas (junginys Ib) ir benzilas (junginys Ic) . Oksiindolas I yra raceminis mišinys. Pagal pasiūlytą išradime metodą oksiindolas I naudojamas kaip raceminis mišinys, kuris gali būti gautas metodais, aprašytais Julian ir kt., J. Chem. Soc., 57, 563-566 ir 755-757 (1935), taip pat JAV patente Nr. 4 791 107.
Oksiindolas I gali būti selektyviai paverstas alkilintų oksiindolų 2a ir 2b raceminiu mišiniu, naudojant chiralinį tarpfazinį katalizatorių. Tinkamų katalizatorių pavyzdžiais gali būti N-benzilcinchonino arba -chinidino dariniai, arba N-benzilcinchonidino arba -chinino halogenidų dariniai. Reakcija pasižymi dideliu enantioselektyvumu.
Kalbant konkrečiau, stereoselektyvinė oksiindolo I konversija į enantiomerinį mišinį, susidedantį iš alkilintų oksiindolų 2a ir 2b, gali būti atlikta inertinių dujų atmosferoje, maišant raceminio oksiindolo I ir chiralinio katalizatoriaus mišinį iki reakcijos pabaigos dvifazėje sistemoje, turinčioje stiprią neorganinę bazę ir organinį tirpiklį. Reakcijos eigą galima kontroliuoti, analizuojant reakcijos mišinyje susidarančius alkilintus oksiindolus 2a ir 2b dujų ir skysčio chromatografijos pagalba. Vieno ar kito iš dviejų enantiomerų 2a arba 2b vyravimas gaunamas produkte priLT 3982 B klauso nuo naudojamo chiralinio katalizatoriaus prigimties .
Selektyvioje oksiindolo I konversijoje į alkilintą oksiindolą 2a arba 2b kaip chiralinis katalizatorius naudojamas pakeistas N-benzilcinchoninas arba N-benzilchinidinas formulės
arba pakeistas N-benzilcinchonidinas ar N-benzilchininas formulės
kuriose
R! yra vinilas arba etilas;
R2 - vandenilis arba metoksi-grupė;
X - chloras arba bromas;
Y - nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, kurią sudaro vandenilis, chloras, bromas, fluoras, trifluormetilas ir nitrilas, o n = 1, 2, 3, 4 arba 5.
Pakeisti N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino dariniai turi formulę (I), kurioje R2 atitinkamai yra vandenilio atomas arba metoksi-grupė. Pakeisti N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginiai turi formulę (II), kurioje R2 yra atitinkamai vandenilio atomas arba metoksi-grupė. Labiau tinkami yra katalizatoriai, kuriuose Y yra 3,4-dichlor- arba 4-trifluormetilas. Tokie katalizatoriai gali būti gauti metodais, aprašytais J. Org. Chem., 1987, 52, 4745-4752. Pramoniniais kiekiais juos išleidžia firmos Fluka Chemical Co., Hanppauąe, N.Y., 11788 ir Chemical Dynamics of South Plainfield, N.J.
Pakeisti N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino bei pakeisti N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginiai pagal šį išradimą naudojami asimetrinėje sintezėje kiekiais, pakankamais katalizuoti oksiindolo reakcija su halogenintais acetonitrilais, kurioje vienas iš alkilintų oksiindolų enantiomerų susidaro kur kas didesniu kiekiu, palyginus su antruoju. Taip, pav., minėto katalizatoriaus kiekis gali sudaryti nuo 5 iki 50 molinių procentų pradinio oksiindolo kiekio. Pagal tinkamiausią išradimo realizavimo variantą kaip katalizatorių naudojamų junginių kiekis sudaro apytikriai nuo 10 iki 15 molinių procentų nuo pradinio oksiindolo I kiekio.
Naudojant kaip katalizatorių pakeistus N-benzilcinchonino ir N-benzilchinidino junginius, pagrindini reakcijos produkto kiekį sudaro alkilintas oksiindolas 2a, tuo tarpu kai naudojant katalitiškai efektyvius N-benzilcinchonidino ir N-benzilchinino junginius vyraujantį kiekį sudaro alkilintas oksiindolas 2b. Reikia pažymėti, kad išradime aprašyta asimetrinė sintezė gali būti atlikta ir dalyvaujant paviršiaus aktyviai medžiagai, pav., tritonui Χ-400 (žr. JAV patentus Nr. 4 578 509 ir Nr. 4 605 761).
Oksiindolo alkilinimas vyksta, matyt, pagal įprastą mechanizmą. Todėl galima tikėtis, kad reakcijos rezultate susidarys raceminis alkilintų oksiindolų mišinys. Vienok, visiškai nelauktai buvo nustatyta, kad alkilinimo reakcija vyksta stereoselektyviai, ir kad priklausomai nuo naudojamo katalizatoriaus prigimties, vienas iš alkilintų oksiindolų enantiomerų gali būti gautas vyraujančiu kiekiu. Dar daugiau, šis enantiomeras gaunamas su didele chemine išeiga, kuri vidutiniškai sudaro 60, paprastai nuo 65 iki 85 %, pradinio oksiindolo I.
Išradime aprašoma stereoselektyvi sintezė atliekama dvifazėje reakcijos terpėje, kurią sudaro organinio tirpiklio, kuriame yra raceminis oksiindolo I mišinys ir katalizatorius, fazė ir vandeninė fazė, kurioje yra stipri neorganinė bazė. Oksiindolas ir katalizatorius ištirpinami aromatiniame angliavandenilyje. Kaip tirpiklį galima taip pat naudoti halogenintus aromatinius ir alifatinius angliavandenilius. Tipiški tirpikliai, naudotini siūlomo metodo įgyvendinimui, yra benzenas, toluenas, ksilenas, chlorbenzenas ir metileno chloridas. Kaip tirpiklį galima naudoti ir heksano ir cikloheksano mišinį. Nustatyta, kad pakankamai aukštos išeigos gaunamos, naudojant techninius tirpiklius. Tinkamiausias yra toluenas, kadangi, kaip rodo žemiau pateikti pavyzdžiai, reakcijos mišiniai, turintys šį tirpiklį, pasireiškia kaip labiausiai selektyvūs alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu. Naudojant kitus tirLT 3982 B piklius, sąlygos, kuriose pasireiškia optimalus selektyvumas, nustatomos iš minimalaus bandymų skaičiaus.
Reakcijos mišinio vandeninė fazė turi stiprią neorganinę bazę, tokią kaip kalio, natrio arba ličio hidroksidas. Buvo nustatyta, kad pakankamai geri rezultatai gaunami, naudojant technines bazes. Dėl pigumo, prieinamumo ir efektyvumo pirmenybė suteikiama natrio hidroksidui.
Naudojamos neorganinės bazės kiekis turi būti pakankamas reakcijos katalizei. Bazė atlieka deprotonizuojančio agento vaidmenį. Buvo nustatyta, kad bazės koncentracija vandeninėje fazėje įtakoja proceso selektyvumą. Kaip taisyklė, bazės koncentracija vandeninėje fazėje svyruoja nuo apytikriai 25 iki apytikriai 50 svorio %. Mažėjant bazės koncentracijai, mažėja selektyvumas vieno iš susidarančių alkilintų oksiindolų atžvilgiu.
Tam, kad išlaikyti reakcijos mišinio dvifaziškumą, būtina, kad vandeninė fazė, turinti neorganinę bazę, minimaliai tirptų organinio tirpiklio, kuriame yra raceminis oksiindolas I ir katalizatorius, fazėje. Tūrinis organinės ir vandeninės fazės santykis reakcijos mišinyje svyruoja, kaip taisyklė, nuo 3:1 iki 10:1. Nustatyta, kad geriausi rezultatai gaunami, kai tūrinis santykis tarp organinės ir vandeninės fazės lygus apytikriai 5:1.
Organinio tirpiklio ir oksiindolo I santykis reakcijos mišinyje paprastai svyruoja apytikriai nuo 20:1 iki 80:1, geriausiai nuo 30:1 iki 45:1. Pats tinkamiausias santykis yra 40:1. Šios proporcijos rodo organinio tirpiklio fazės santykį su oksiindolo I svoriu.
Kaip alkilinantis agentas, naudojamas oksiindolo I raceminio mišinio alkilinimui, gali būti naudojamas halogenintas acetonitrilas, pasirinktinai chloracetonitrilas, bromacetonitrilas ir jodacetonitrilas. Bevelijamas alkilinimo agentas yra chloracetonitrilas, kadangi jį naudojant pasiekiamas didžiausias selektyvumas susidarančių alkilintų oksiindolų 2a ir 2b atžvilgiu. Pakankamai geri rezultatai gaunami, naudojant techninį alkilinantį agentą.
Minimalus naudojamo halogeninto acetonitrilo kiekis yra vienas ekvivalentas, geriausiai nuo 1,1 iki 1,5 ekvivalento, skaičiuojant raceminiam oksiindolo I mišiniui. Didėjant alkilinimo agento kiekiui oksiindolo atžvilgiu, kaip taisyklė, didėja išeiga, vienok didelio pertekliaus panaudojimas ypatingo pranašumo nesuteikia.
Stereoselektyvi sintezė pagal šį išradimą paprastai atliekama 5-30°C temperatūrose. Žemesnėse temperatūrose selektyvumas susidarančio alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu paprastai didėja, vienok čia reikia turėti omenyje, kad žemose temperatūrose iš vandeninio tirpalo gali išsiskirti neorganinė bazė ir būtina sekti, kad to neatsitiktų. Visų geriausia sintezę atlikti temperatūrose nuo 15 iki 25, geriausiai 20°C.
Stereoselektyvi alkilinto oksiindolo 2a arba 2b sintezė yra egzoterminė reakcija. Nustatytos temperatūros palaikymui reakcijos mišinį būtina šaldyti, panaudojant vidines arba išorines priemones. Šaldymą galima sumažinti arba visai jo išvengti, jeigu halogenintas acetonitrilas dedamas į dvifazį reakcijos mišinį palaipsniui.
Kad išvengti deguonies įtakos reakcijos eigai, pageidautina asimetrinę sintezę atlikti inertinių dujų atmosferoje. Tinkamos inertinės dujos yra azotas, argonas ir helis. Ekonominiu požiūriu pačios tinkamiausios dujos yra azotas.
Stereoselektyvią sintezę pagal išradimą galima atlikti normaliame slėgyje. Reikėtų vengti atlikti reakciją sumažintame slėgyje.
Nustatyta, kad oksiindolo I raceminio mišinio alkilinimo reakcija vyksta labai dideliu greičiu. Palaipsniui dedant alkilinantį agentą į dvifazį reakcijos mišinį, ji paprastai baigiasi per 1-2 vai. Reakciją galima baigti ir per trumpesnį laiko periodą, bet tokiu atveju reakcijos mišinį būtina šaldyti. Reakcijos trukmę galima ir prailginti, bet tai daryti neracionalu. Vienaip ar kitaip, alkilinimo reakcija atliekama praktiškai iki galo, o jos tėkmė kontroliuojama dujų chromatografijos ar kitais analizės metodais. Reakcijos selektyvumui susidarančių alkilintų oksiindolų 2a arba 2b atžvilgiu padidinti, mišinį būtina maišyti. Dvifazis reakcijos mišinys gali būti pagamintas sekančiu būdu. Galima ištirpinti oksiindolo I raceminį mišinį organiniame tirpiklyje ir į gautą tirpalą sudėti katalizatorių. Tada į organinį tirpalą sudedamas vandeninis neorganinės bazės tirpalas ir mišinys maišomas, kol susidaro dvifazė sistema. Buvo nustatyta, kad maždaug 10 min. nelabai intensyvaus maišymo pakanka, kad susidarytų dvifazis reakcijos mišinys. Po to į paruoštą mišinį galima dėti halogenintą acetonitrilą, naudojamą kaip alkilinimo agentą. Sudedant alkilinimo agentą lėtai, selektyvumas vyraujančiu kiekiu susidarančio alkilinto oksiindolo 2a arba 2b atžvilgiu didėja.
Enantiomerų, susidarančių naudojant išradime aprašytą metodą, optinis švarumas gali būti išreiškiamas kaip laukiamo produkte enantiomero pertekliaus procentais santykis su bendru enantiomerų kiekiu pradiniame tirpale. Norimo enantiomero kiekį patogu išreikšti enanLT 3982 B tiomero pertekliaus procentais, sutrumpintai % ee . Šis dydis gali būti apskaičiuotas pagal formulę p ee ([ A3-[ B] ) ([ A]+[ B] ) x 100 kurioje [A] ir [ B] - vieno ir antro enantiomero kon centracija.
Pilnai išskirstytoje medžiagoje enantiomero perteklius lygus gautos medžiagos svoriui, t.y. % ee, o tuo pačiu ir optinis grynumas lygūs 100 %. Suprantama, kad kiekvieno enantiomero koncentracija matuojama vienodais vienetais. Ji gali būti išreiškiama kaip svorio, taip ir moliniais vienetais, kadangi abiejų enantiomerų molekulinė masė vienoda.
Buvo tiriamas eilės pakeistų N-benzilcinchonino druskų selektyvumas oksiindolo I konversijos f alkilintą oksiindolą 2a atžvilgiu. Visos reakcijos atliktos maišant oksiindolo I (2.5 mmol) ir atitinkamo katalizatoriaus (0.25 mmol) mišinį 10 min. dvifazėje sistemoje, susidedančioje iš 8 ml 50 %-nio NaOH tirpalo ir 20 mi tolueno, azoto atmosferoje. Chloracetonitrilo (2.75 mmol) tirpalas 20 ml tolueno sudedamas purškiamojo siurbliuko pagalba vienos vai. bėgyje. Konversijos laipsnis nustatomas po sudėjimo analizuojant reakcijos mišinį dujųskystinės chromatografijos metodu. Alkilinto oksiindolo 2a enantiomerinis perteklius buvo nustatytas, naudojant aukšto našumo skysčio chromatografijos kolonėlę Chiralcel AD arba Chiralcel OJ (Daicel Chemical Industries Ltd.), o taip pat su BMR-spektroskopijos pagalba, naudojant europio (III) tris-3-(hektaflorpropiloksi-metilen)-d-kamparatą, kaip reagentą, užtikrinantį chiralinį poslinkį. Gauti rezultatai pateikti 1 lentelėje.
lentelė. Oksiindolo I asimetrinis alkilinimas, panaudojant chiralinius tarpfazinius katalizatorius
| Bandymas | Katalizatoriai | % ee 2 a | |||
| Ri | r2 | Y | X | ||
| 1 | vinilas | H | H | Cl | >3 |
| 2 | ir | H | H | Br | 10 |
| 3 | r« | H | 2-F | Br | 5 |
| 4 | u | H | 2-CF3 | Br | 4 |
| 5 | IT | H | 2,6-Cl2 | Br | >3 |
| 6 | 11 | H | 3-F | Br | 8 |
| 7 | 11 | H | 3-Br | Br | 48 |
| 8 | 11 | H | 4-Br | Br | 68 |
| 9 | 11 | H | 4-CF3* | Br | 72 |
| 10 | 11 | H | 4-CN | Br | >2 |
| 11 | 11 | H | 3,4-Cl2 | Cl | 78 |
| 12 | vinilas | H | 3, 4-Cl2 | Br | 77 |
| 13** | 11 | H | 3, 4-C1*** | Cl | 17 |
| 14* * * * | 11 | H | 4-CF3 | Br | 61 |
| 15 | etilas | H | 4-CF3 | Br | 69 |
| 16 | vinilas | och3 | H | Br | 39 |
| 17 | H | och3 | 3, 4-Cl2 | Br | 77 |
* 4-CF3BCNB ** toluenas/heksanas, 1:1 *** 3,4-Cl2-BCNC **** 25 % NaOH
Pakeitus katalizatoriaus molekulėje benzilo grupės 3ir/arba 4-padėtį elektronus atitraukiančiomis grupėmis, tokiomis kaip Br, Cl arba CF3, žymiai padidėja alkilinto oksiindolo 2a procentas (pavyzdžiai 7, 8, 9 ir 12) . Tai, matyt, surišta su stiprumu joninės poros, susidarančios dėl N-atomo teigiamo krūvio padidėjimo cinchonino katalizatoriaus molekulėje. Tai, kad % ee padidėjimas, atsirandantis dėl elektronus atitraukiančių grupių, paaiškintinas pagrindinai ne rezonansiniu, o indukciniu efektu, seka iš to, kad naudojant kaip katalizatorių 4-cianbenzilcinchonino bromidą (10 pavyzdys), stebimos mažos % ee reikšmės. Kol kas sunku paaiškinti priežastis, kodėl naudojant fluoru pakeistus katalizatorius gaunamos nelauktai nedidelės % ee reikšmės (3 ir 6 pavyzdžiai) . Kaip ir buvo tikėtasi, dihidrocinchonino katalizatorius veikia analogiškai cinchonino druskai (9 ir 15 pavyzdžiai) . Nelauktai žemas % ee pastebėtas naudojant kaip katalizatorių benzilchinidino bromidą (16 pavyzdys). % ee nepadidėjo ir pakeitus benzilinę grupę elektronus atitraukiančia grupe (17 pavyzdys). Nedidelis priešjoninis efektas stebimas tais atvejais, kai % ee dydis buvo žemas (1 ir b pavyzdžiai) . Esant gana aukštam % ee, priešjoninis efektas nepasireiškia.
Kaip taisyklė, produkte, gautame pagal išradime aprašytą stereoselektyvios sintezės būdą, vyraujanti, alkilintą oksiindolą sunku atskirti nuo kito oksiindolo. Todėl neapdorotas mišinys, turintis alkilintą oksiindolą, naudojamas kaip pradinė medžiaga sekančioje stadijoje, kurioje alkilintų oksiindolų nitrilinės grupės katalitiškai hidrinamos dujiniu vandeniliu iki pirminių aminų. Ši stadija gali būti atlikta įprastiniais metodais. Taip, pav., neapdorotą produktą, gautą stereoselektyvios sintezės stadijoje, galima ištirpinti atitinkamame tirpiklyje, pav., metanolyje, etanolyje arba 2-propanolyje. Toliau gautą tirpalą galima hidrinti, naudojant katalitinius metalinio katalizatoriaus, pav., PtO2 arba Pt/C, kiekius vandeniniame arba alkoholiniame koncentruotos HCl tirpale, susidarant pirminių aminų 3a ir 3b mišiniui. Katalizatoriaus kiekis paprastai sudaro nuo 5 iki apytikriai 30 sv. %. Reakcija atliekama 1530°C temperatūrose, jos trukmė nuo 1-2 vai., iki praktiškai pilnos jos pabaigos. Vietoj HCl galima naudoti ir kitas rūgštis, tokias kaip sieros, fosforo ir bromo vandenilio. Pirminiai aminai susidaro maždaug tokiu pačiu santykiu, kaip ir oksiindolai jų nitrilinių grupių redukcijos pradžioje.
Pirminių aminų 3a ir 3b % ee enantiomeriniame mišinyje, susidarančiame redukcijos metu, gali būti padidintas, panaudojant jo išskirstymą optiškai aktyvaus vyno rūgšties darinio pagalba. Skirtingas diastereomerinių druskų tirpumas įgalina su tam tikru pranašumu išskirti vieną iš jų. Pav., reakcijos mišinio tirpalas, kuriame yra abu pirminio amino enantiomerai, veikiamas optiškai aktyviu vyno rūgšties dariniu, susidarant druskai, kuri lengvai iškrenta I nuosėdas. Optiškai grynas enantiomeras gali būti išskirtas iš šių nuosėdų, apdorojus jas mineraline baze.
Pirminių aminų enantiomerai gali būti atskirti ir naudojant chiralinę rūgšti, pasirinktinai tokią kaip dibenzoil-D-vyno, dibenzoii-L-vyno, ditoluil-D-vyno arba ditoluil-L-vyno rūgštis. Tam tikrą pranašumą turi chiralinė dibenzoil-D-vyno rūgštis, kadangi pakankamai aukšto optinio grynumo 1,3-dimetil-5-metoksi-oksiindoliletilamino S-enantiomeras gali būti selektyviai nusodinamas iš enantiomerinio mišinio. Pageidautina, kad naudojama chiralinė rūgštis būtų maksimaliai optiškai gryna. Chiralinės rūgšties D-forma gali būti naudojama, kai norima nusodinti išimtinai enantiomerą 3a, o enantiomero 3b nusodinimui galima naudoti L-formą.
Chiralinės rūgšties, naudojamos procese, kiekis paprastai sudaro apytikriai nuo 0,5 iki 1 ekvivalento, geriausiai nuo 0,6 iki 0,9 ekvivalento vienam ekvivalentui pirminio amino. Nustatyta, kad chiralinės rūgšties, naudojamos atskyrimui, kiekis gali turėti įtakos tam, koks būtent pirminio amino enantiomeras bus nusodinamas pagrindiniu kiekiu. Taip, pav., jeigu raceminis aminas 3a ir 3b apdorojamas vienu ar keliais dibenzoil-D-vyno rūgšties ekvivalentais atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip acetonitrilas, tai pagrindinai bus nusodinama diastereomerinė druska, atitinkanti 3b enantiomerg R. Jeigu gi dibenzoil-D-vyno rūgšties kiekis mažesnis, negu vienas ekvivalentas, tai pagrindinai bus nusodinama diastereomerinė druska, atitinkanti 3a enantiomerą S. Pateikiamame išradime pirmenybė prisotinimo vienu izomeru procese atiduodama variantui, kai iš raceminio 3a ir 3b mišinio nusodinamas enantiomeras 3a, naudojant dibenzoil-D-vyno rūgštį, kurios kiekis sudaro nuo 0,6 iki 0,9 ekvivalento, skaičiuojant vienam pirminio amino ekvivalentui.
Prisotinimo procesas atliekamas tirpale, kuriame yra enantiomerai ir chiralinė rūgštis. Tirpalui gauti naudojamas organinis tirpiklis, kuriame tirpsta enantiomerai ir chiralinė rūgštis, bet kuriame viena iš enantiomerų vyno rūgšties druskų tirpsta blogiau ir todėl būtent ji pirmoji iškris į nuosėdas. Kaip tirpiklis dažniausiai naudojami tokie skysti organiniai junginiai kaip cikliniai arba alicikliniai pakeisti angliavandeniliai. Šiam tikslui galima naudoti paprastus eterius, tokius kaip dietilo eteris, dioksanas ir tetrahidrofuranas. Metileno chloridas ir chloroformas yra tinkamų halogenintų tirpiklių pavyzdžiai. Organiniais tirpikliais gali būti aromatiniai junginiai, tokie kaip toluolas ir ksilolas. Galima naudoti ir nitrilus, tokius kaip acetonitrilas ir propionitrilas. Tinkamiausias tirpiklis yra acetonitrilas.
Santykis tarp tirpiklio tūrio ir enantiomerų kiekio skirstomame mišinyje gali keistis pakankamai plačiose ribose. Dažniausiai jis svyruoja nuo 5:1 iki 15:1 ir išreiškiamas kaip tirpiklio tūrio ir enantiomerų svorio santykis. Bevelijama, kad šis santykis sudarytų nuo 8:1 iki 12:1. Pagal pateikiamą išradimą tinkamiausias tirpiklio tūrio ir enantiomerų svorio santykis lygus 10:1.
Enantiomerų tirpalas gali būti gaunamas, ištirpinant enantiomerinį mišinį tirpiklyje. Tirpinama paprastai 0-60°C temperatūroje, bet, kaip taisyklė, kambario temperatūroje, prie 18-20°C. Analogiškai gaunamas ir chiralinės rūgšties tirpalas. Jos tirpalo paruošimui paprastai vartojamas tas pats tirpiklis, kaip ir enantiomerams.
į enantiomerų tirpalą sudėjus atskiriantįj į agentą, gautas tirpalas laikomas sąlygose, kuriose susidaro nuosėdos, kurių sudėtyje yra chiralinės rūgšties ir nusodinamo enantiomero druska. Tirpalas dažniausiai laikomas 0-30°C temperatūroje. Žemos temperatūros, kaip taisyklė, padeda susidaryti nuosėdoms ir didina išeigą, kadangi susidarančios druskos paprastai mažiau tirpios naudojamame tirpiklyje žemose temperatūrose. Iš kitos pusės, temperatūros, siekiančios viršutinę nurodyto intervalo ribą, užtikrina didesnį selektyvumą, nes būtent šiose sąlygose susidaro išimtinai vieno iš enantiomerų druska.
Pagal pateikiamą išradime būdą, skirstant pirminių aminų enantiomerinį mišinį, susidaro vieno iš enantiomerų druskos su vyno rūgštimi nuosėdos. Gauta vyno rūgšties druska įprastais metodais po to gali būti paversta į atitinkamą laisvą bazę. Pav., ji gali būti ištirpinama vandeniniame tirpale, turinčiame netoksišką neorganinę bazę, kurios kiekis pakankamas, kad susidarytų šarminis mišinys. Tokių bazių pavyzdžiais gali būti natrio hidLT 3982 B roksidas, kalio hidroksidas, natrio karbonatas ir kalio karbonatas. Susidarantis aminas ekstrahuojamas -iš vandeninio tirpalo organiniu tirpikliu. Šiam tikslui galima naudoti metileno chloridą, etilacetatą, dietilo eterį arba tolueną. Organinis sluoksnis gali būti atskiriamas nuo vandeninio. Nugarinus tirpiklį iš organinio sluoksnio, gaunamas laisvas aminas, kuris, kaip taisyklė, gali būti naudojamas be papildomo valymo. Laisva bazė gaunama iš vyno rūgšties druskos kambario temperatūroje.
Pirminio amino 3a arba 3b, gauto asimetrinės sintezės būdu, aprašytu šiame išradime, ir panaudojus išskirstymui vyno rūgšties darinius optinis grynumas ee % ne mažesnis, kaip taisyklė, negu 70 ee %. Apytikriai 7080 ee % optinio švarumo produktus galima gauti be papildomo gryninimo perkristalinant. Grynumas padidėja iki 96-99 ee % po vieno ar dviejų perkristalinimų. Maksimalus prisotinimo laipsnis gali būti pasiekiamas, naudojant minimalų bandymų skaičių.
Išradime pateikiamas stereoselektyvios alkilintų oksiindolų 2a ir 2b sintezės būdas suteikia galimybę žymiai padidinti laukiamo pirminio amino 3a arba 3b cheminę išeigą prisotinimo stadijoje. Taip, pav., alkilintų oksiindolų enantiomerinio mišinio (gauto pagal išradime aprašytą procesą), kuriame vyrauja vienas iš alkilintų oksiindolų ir to dėka reikalingo enantiomero koncentracija pradiniame mišinyje yra didesnė, prisotinimas suteikia galimybę gauti kur kas didesnę norimo pirminio amino cheminę išeigą, negu alkilintų oksiindolų raceminio mišinio prisotinimas.
Enantiomerų koncentracijos reakcijos mišinyje, susidarančiame naudojant išradime aprašytą būdą, gali būti nustatytos: (1) apdorojant pirminį aminą (-)-mentilchlorformiatu ir toliau analizuojant atitinkamus diaLT 3982 B stereomerinius karbamatus aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, arba (2) apdorojant aminą (+)-kamparo sulfonilchloridu ir toliau analizuojant atitinkamus sulfonamidus aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba. Enantiomerų mišinio sudėtis nustatoma pagal atskirus diastereomerus atitinkančių pikų plotus chromatogramoj e.
Vieno ar kito enantiomero absoliuti konfigūracija nustatoma, paverčiant aminus į žinomus junginius, kurių konfigūracija buvo nustatyta anksčiau. Taip, pav., absoliuti pirminio amino anglies atomo konfigūracija 10-je padėtyje gali būti nustatyta, paverčiant aminų 3a arba 3b vyno rūgšties druskas į atitinkamus optiškai grynus pirminius aminus 3a arba 3b, neutralizuojant jas praskiestu NaOH tirpalu. Gautas optiškai grynas pirminis aminas gali būti su aukšta išeiga redukciškai ciklizuojamas, virinant jį n-butanolyje su nedideliu metalinio natrio pertekliumi. Susidarantis produktas sąveikauja su (S)-(-)-metilbenzilizocianatu, susidarant atitinkamam jo dariniui. Gauto produkto optinis grynumas ir absoliuti konfigūracija gali būti nustatyti, naudojant aukšto našumo skysčių chromatografiją pagal metodą, aprašytą Schonenberger ir Brossi, Helv. Chim. Actą, 69, 1486 (1986) .
Smulkiau išradimas iliustruojamas žemiau pateikiamais pavyzdžiais, kuriuose visi santykiai, dalys, proporcijos ir procentai, jeigu nenurodyta atskirai, yra svoriniai.
Chiralinis tarpfazinis alkilinimas pavyzdys. N-[ 4-(Trifluormetil)benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Į 0,48 g (±)-5-metoksi-l,3-dimetiloksiindolo tirpalą 20 ml tolueno azoto atmosferoje sudedama 0,13 g (10 mol. %) N-[ 4-(trifluormetil)-benzilcinchonino bromido (4-CF3-BCNB) ir po to 8 ml 50 %-nio NaOH tirpalo. Mišinys maišomas 10 min. ir į jį per valandą sulašinamas 0,21 g chloracetonitrilo tirpalas 20 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, į mišinį supilama 25 ml ledinio vandens. Mišinys filtruojamas per ploną brounmilerito sluoksnį ir perplaunamas 10 ml tolueno. Filtratas perpilamas į dalinamąjį piltuvą ir atskiriami du sluoksniai. Tolueno sluoksnis koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir liekana analizuojama kolonėlėje Daicel Chiralcel AD, kaip eliuentą naudojant izopropanolio ir heksano 10%-nį mišinį. Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius lygus 72 %.
pavyzdys. N-[ 3,4-(Dichlor) benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,12 g N-[ 3,4-(dichlor) benzil]cinchonino chlorido (3,4-Cl2-BCNC) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 78 %.
pavyzdys. N-[ 4-Brombenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,14 g N-[ 4-brombenzil] cinchonino bromido (4-Br-BCNB). Junginio 2a, kuriame
R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 68 %.
pavyzdys. N-[ 3-Brombenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,14 g N-[ 3-brombenzil] cinchonino bromido (3-Br-BCNB) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 48 %.
pavyzdys. N-Benzilchinidino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-benzilchinidino bromido (BQNC) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 39 %.
pavyzdys. N-[ 3, 4-Dichlorbenzil] chinidino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,20 g N-[ 3,4-dichlorbenzil] chinidino chlorido (3,4-Cl2-BQNC). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 77 %.
pavyzdys. N-[ 4-(Trifluormetil)benzil] dihidrocinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 4-trifluormetil)benzil]dihidrocinchonino bromido (4-CF3-H2-BCNB) . Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo chromatografijos pagalba, lygus 69 %.
pavyzdys. N-[ 4-Chlorbenzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 4-chlorbenzil] cinchonino bromido (4-C1-BCNB). Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 70 %.
pavyzdys. N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,12 g 3,4-Cl2-BCNB. Junginio 2a, kuriame R = CH3, enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 77 %.
pavyzdys
A stadija: N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas į 5,0 g (±)-5-metoksi-l,3-dimetiloksiindolo ir 1,92 g
3,4-Cl2-BCNC (15 mol. %) mišinį 200 ml tolueno intensyviai leidžiant azotą sudedamas 40 ml 50%-nio NaOH tirpalas. Mišinys maišomas 10 min. ir į ji per valandą sudedamas 2.17 g chloracetonitrilo tirpalas 20 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, mišinys atšaldomas iki 10-15°C ir užpilamas 160 ml ledinio vandens. Reakcijos mišinys filtruojamas per brounmileritą ir plaunamas 40 ml tolueno. Apjungtas filtratas perpilamas į dalinamąjį piltuvą ir sluoksniai atskiriami. Tolueno tirpalas ekstrahuojamas 100 ml šaltos 3 N HCI ir 100 ml šalto vandens. Nugarinus tirpiklį, gaunama 5.02 g (83 %) rusvo aliejingo junginio 2a, kuriame R = CH3. Junginio 2a enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 73 %.
B stadija: Katalitinė nitrilų redukcija į pirminius aminus
Nitrilas 2a, gautas stadijoje (A), tirpinamas 50 ml metanolio ir 7,25 ml. kone. druskos rūgšties. Į paruoštą tirpalą sudedama 0,5 g PtO2, ir mišinys hidrinamas 3 vai 3,164 kg/cm slėgyje. Katalizatorius nufiltruojamas per filtro popierių, kuris perplaunamas papildomai 15 ml metanolio. Sujungti filtratai koncentruojami sumažintame slėgyje, ir liekana ištirpinama 100 ml ledinio vandens. Iš pradžių rūgštus tirpalas ekstrahuojamas 50 ml metileno chlorido, po to jis pašarminamas 5 ml 50%-nio NaOH tirpalo. Šarminis tirpalas tris kartus ekstrahuojamas metileno chlorido porcijomis po 50 ml. Ekstraktai sujungiami, džiovinami (Na2SO4) ir koncentruojami sumažintame slėgyje. Gaunama 4,70 g (92 %) atitinkamo amino 3a.
C stadija: Amino prisotinimas, naudojant selektyvų nusodinimą chiraline vyno rūgštimi (B) stadijoje gautas aminas 3a tirpinamas 25 ml acetonitrilo ir į gautą tirpalą azoto atmosferoje greitai sudedamas 6,42 g dibenzoil-D-vyno rūgšties tirpalas 25 ml acetonitrilo. Mišinys maišomas 30 min.,. susidariusios nuosėdos nufiltruojamos. Gauta 10,38 g baltos kietos medžiagos, kuri perkristalinama iš 60 ml 10%-nio vandens-acetonitrilo mišinio, gaunant 7,86 g (47,4 %) amino druskos su vyno rūgštimi. Druskos lyd. t. 136137°C. Optinis grynumas, nustatytas gaunant darinį su (+)-kamparo sulfonilchloridu ir analizuojant susidarantį sulfonamidą aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 99 %.
pavyzdys. N-[ 4-Trifluormetil)benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Naudojant šį katalizatorių, pagrindinai susidaro izomeras, kuris naudojamas kaip tarpinė medžiaga (+)-fizostigminui gauti.
Į maišomą 1,19 g 1,3-dimetil-5-metoksiindolo ir 0,83 g chloracetonitrilo tirpalą 50 ml tolueno bei 10 ml 50%nio NaOH azoto atmosferoje iš karto sudedama 0,53 g nurodyto katalizatoriaus. Po 30 min. mišinys atskiriamas į du sluoksnius. Tirpalas toluene plaunamas vandeniu ir koncentruojamas sumažintame slėgyje, gaunant tikslinį produktą su kiekybine išeiga. Enantiomero 2b enantiomerinis perteklius (ee), lygus 41 %, nustatytas sekančiu būdu. Gautas nitrilas buvo redukuojamas iki atitinkamo amino analogiškai stadijai B pavyzdyje 10, aminas veikiamas (-)-mentilchlorformiatu gaunant karbamatg, kuris analizuojamas aukšto našumo skysčių chromatografijos metodu kolonėlėje Whatmann Partisil PXS 10/25, kaip eliuentą naudojant 10%-nį acetonitrilo ir metileno chlorido mišinį (judėjimo greitis 2 ml/min, detekcija prie 254 nm).
pavyzdys. N-[ 3-(Trif luormetil) benzil] cinchonino bromido, kaip katalizatoriaus, panaudojimas
Procesas atliekamas analogiškai aprašytam 1 pavyzdyje, naudojant kaip katalizatorių 0,13 g N-[ 3-(trifluormetil) benzil] cinchonino bromido (3-CF3-BCNB) . Junginio 2a enantiomerinis perteklius, nustatytas analizuojant reakcijos mišinį aukšto našumo skysčių chromatografijos pagalba, lygus 68 %.
pavyzdys. N-[ 3,4-(Dichlor)benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, ir (+)-5-etoksi-l,3-dimetiloksiindolo, kaip pradinės medžiagos, panaudojimas
Į 2,15 g (±)-5-etoksi-l,3-dimetiloksiindolo, taip pat vadinamo 1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-etoksi-2H-indol-2-onu, ir 0,77 g 3,4-Cl2-BCNC (15 mol. %) tirpalą 80 ml tolueno intensyviai leidžiant azotą sudedama 16 ml 50%nio NaOH tirpalo. Mišinys maišomas 10 min. ir į ji, per valandą sudedamas 0,87 g chloracetonitrilo tirpalas 8 ml tolueno. Reakcijai pasibaigus, į mišinį supilami 48 ml ledinio vandens. Tada reakcijos mišinys filtruojamas per brounmilerito sluoksnį ir perplaunamas 20 ml tolueno. Filtratai sujungiami, perpilami į dalinamąjį piltuvą ir sluoksniai atskiriami. Tolueno tirpalas ekstrahuojamas 20 ml 2 N HCI ir du kartus 20 ml H2O. Tirpiklis nugarinamas, likusi rusva alyva analizuojama kolonėlėje Daicel Chiralcel OD, kaip eliuentą naudojant 10%-nį izopropanolio-heksano mišinį. Junginio 2a, kuriame R = C2H5 enantiomerinis perteklius lygus 71 %.
pavyzdys. N-[ 3, 4-(Dichlor) benzil] cinchonino chlorido, kaip katalizatoriaus, ir (+)-5-benziloksi-l,3-dimetiloksiindolo, kaip pradinės medžiagos, panaudojimas
Procesas atliktas analogiškai aprašytam 13 pavyzdyje, naudojant kaip pradinę medžiagą 2,80 g (±)-5-benLT 3982 B ziloksi-1,3-dimetiloksiindolo, taip pat vadinamo 5benziloksi-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-onu. Junginio 2a, kuriame R yra benziloksi-grupė, enantiomerinis perteklius nustatytas aukšto našumo skysčių chromatografijos metodu kolonėlėje Daicel Chiralcel OJ, kaip eliuentą naudojant 40%-nį izopropanolio-heksano mišinį, ir lygus 73 %.
Kaip pradinis junginys pavyzdžiuose naudotas (±)—5— metoksi-1,3-dimetiloksiindolas vadinamas taip pat ir 1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-metoksi-2H-indol-2-onu.
Šiame išradime siūlomas būdas turi keletą privalumų: jis įgalina atlikti stereoselektyvią sintezę, su aukštomis išeigomis gaunant grynus enantiomerus, kurie naudojami kaip tarpiniai produktai fizostigmino ir į jį panašių junginių sintezei; gaunamame produkte vieno iš apibrėžtos struktūros enantiomerų kiekis yra žymiai didesnis negu kitų enantiomerų, o tai sąlygoja geresnius rezultatus tolesnėse enantiomerų atskyrimo stadijose; siūloma stereoselektyvi sintezė lengvai atliekama; proceso įgyvendinimui reikalingi reagentai nesunkiai prieinami arba gali būti lengvai gaunami žinomais metodais. Šiame išradime pasiūlytas praktiškai įgyvendinamas ir ekonomiškas pilnos atitinkamų fizostigmino ir analogiškų junginių sintezės būdas.
' c o NO ee o jz
-U
a. i \ o h ai i r
Oi...
UI c
>
>
•H
N c ui Οι -h J3 -M •H Xfl Ό □> i b Q U
z u
N
I u
u
UI •H
L
O +J m
N •H <u +J >u v
©
U r-1 0
O o H ΓΜ
v
Claims (13)
1. Alkilinto oksiindolo stereoselektyvios sintezės būdas, besiskiriantis tuo, kad
a) raceminis oksiindolas formulės kurioje R yra, pasirinktinai, metilas, etilas arba benzilas, sąveikauja su mažiausiai vienu ekvivalentu halogeninto acetonitrilo, tokio kaip chloracetonitrilas, bromacetonitrilas ir jodacetonitrilas, dvifazėje sistemoje, susidedančioje iš vandeninės fazės, kurioje yra neorganinė bazė, atliekanti protonus atimančio agento vaidmenį, ir tirpiklio fazės, įskaitant organinį tirpiklį, kuriame yra oksiindolo ir katalitinis kiekis pakeisto N-benzilcinchonino arba N-benzilchinidino formulės arba pakeisto N-benzilcinchonidino arba N-benzilchinino formulės a/ kuriose
Rj - vinilas arba etilas;
R2 - vandenilis arba metoksi-grupė;
X - chloras arba bromas;
Y - pasirinktinai vandenilis, chloras, bromas, fluoras, trifluormetilo arba nitrilo grupė;
n - 1, 2, 3, 4 arba 5;
b) susidarančio alkilinto oksiindolo nitrilines grupes, nebūtinai pakeičia į pirmines aminogrupės katalitinio hidrinimo būdu, dalyvaujant dujiniam vandeniliui ir susidarant pirminių aminų enantiomerų mišiniui;
c) pirminių aminų enantiomerų mišinys sąveikauja su chiralinė rūgštimi, pasirinktinai iš dibenzoil-L-vyno, dibenzoil-D-vyno, ditoluil-L-vyno ir ditoluil-D-vyno rūgšties, kurios kiekis turi būti pakankamas vieno iš enantiomerų ir atitinkamos chiralinės rūgšties druskos nusodinimui, ir gautą druską atskiria;
d) gautą vyno rūgšties druską apdoroja baze, susidarant atitinkamai laisvai bazei.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodyto halogeninto acetonitrilo kiekis sudaro nuo 1,1 iki 1,5 ekvivalento pradinio oksiindolo kiekio atžvilgiu.
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip halogenintą acetonitrilą naudoja chloracetonitrilą.
tuo, kad stereoselektyvią sintezę atlieka inertinių dujų atmosferoje.
6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad praktiškai visas oksiindolas sąveikauja su halogenintu acetonitrilu.
7. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dvifazį reakcijos mišinį maišo.
8. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1 punkte minimame oksiindole R yra metilas, o Y yra 3,4-dichlor- arba 4-trifluormetilo grupė.
organinės bazės.
11. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrinis organinio tirpiklio fazės ir vandeninės fazės santykis dvifaziniame reakcijos mišinyje yra 5:1.
12. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrio-svorio santykis tarp tirpiklio fazės ir raceminio oksiindolo yra intervale nuo 20:1 iki 80:1.
13. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tūrio-svorio santykis tarp tirpiklio fazės ir raceminio oksiindolo yra intervale nuo 30:1 iki 45:1.
14. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklio tūrio ir suminio pirminių aminų enantiomerų svorio santykis yra intervale nuo 8:1 iki 12:1.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklio tūrio ir suminio pirminių aminų enantiomerų svorio santykis yra lygus 10:1.
16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikliu naudoja acetonitrilą.
17. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudojamos chiralinės rūgšties kiekis sudaro 0,5-1 ekvivalentą, skaičiuojant vienam pirminių aminų enantiomerų ekvivalentui.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46988290A | 1990-01-22 | 1990-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1629A LTIP1629A (en) | 1995-07-25 |
| LT3982B true LT3982B (en) | 1996-06-25 |
Family
ID=23865415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1629A LT3982B (en) | 1990-01-22 | 1993-12-20 | Process for the enantioselective synthesis of alkylated oxindoles |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438796B1 (lt) |
| JP (1) | JPH0757747B2 (lt) |
| KR (1) | KR0175933B1 (lt) |
| AT (1) | ATE170173T1 (lt) |
| AU (1) | AU631957B2 (lt) |
| CA (1) | CA2034668A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ278815B6 (lt) |
| DE (1) | DE69032595T2 (lt) |
| DK (1) | DK0438796T3 (lt) |
| ES (1) | ES2120407T3 (lt) |
| HR (1) | HRP930321B1 (lt) |
| HU (2) | HU9801313D0 (lt) |
| IE (1) | IE910194A1 (lt) |
| IL (1) | IL97002A (lt) |
| LT (1) | LT3982B (lt) |
| NZ (1) | NZ236837A (lt) |
| PH (1) | PH30059A (lt) |
| PT (1) | PT96534B (lt) |
| RU (1) | RU2072354C1 (lt) |
| SG (1) | SG52631A1 (lt) |
| YU (1) | YU9891A (lt) |
| ZA (1) | ZA91410B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5521320A (en) * | 1990-01-22 | 1996-05-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine |
| US5840915A (en) * | 1990-01-22 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| US6596870B2 (en) * | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
| JP2004529110A (ja) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 脈管損傷活性を有するインドール誘導体 |
| US9126995B2 (en) * | 2011-11-08 | 2015-09-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound |
| EP2825536B1 (en) | 2012-03-14 | 2020-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bis-quarternary cinchona alkaloid salts as asymmetric phase transfer catalysts |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578509A (en) | 1983-04-01 | 1986-03-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US5605761A (en) | 1994-11-28 | 1997-02-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Articles exhibiting durable color containing a polycarbonate, a fluorescent dye and an amine light stabilizer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1990
- 1990-12-28 DK DK90125644T patent/DK0438796T3/da active
- 1990-12-28 DE DE69032595T patent/DE69032595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 AT AT90125644T patent/ATE170173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 SG SG1996007048A patent/SG52631A1/en unknown
- 1990-12-28 EP EP90125644A patent/EP0438796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 ES ES90125644T patent/ES2120407T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-18 NZ NZ236837A patent/NZ236837A/xx unknown
- 1991-01-21 ZA ZA91410A patent/ZA91410B/xx unknown
- 1991-01-21 HU HU9801313A patent/HU9801313D0/hu unknown
- 1991-01-21 AU AU69496/91A patent/AU631957B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 YU YU9891A patent/YU9891A/sh unknown
- 1991-01-21 JP JP3078153A patent/JPH0757747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 HU HU91210A patent/HUT56539A/hu unknown
- 1991-01-21 CA CA002034668A patent/CA2034668A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 KR KR1019910000934A patent/KR0175933B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 IE IE019491A patent/IE910194A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 PH PH41878A patent/PH30059A/en unknown
- 1991-01-21 CZ CS91123A patent/CZ278815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 RU SU914894301A patent/RU2072354C1/ru active
- 1991-01-21 PT PT96534A patent/PT96534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 IL IL9700291A patent/IL97002A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-98/91A patent/HRP930321B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1629A patent/LT3982B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578509A (en) | 1983-04-01 | 1986-03-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US5605761A (en) | 1994-11-28 | 1997-02-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Articles exhibiting durable color containing a polycarbonate, a fluorescent dye and an amine light stabilizer |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| D. L. HUGHES ET AL.: "Efficient catalytic asymmetric alkylations. 3. A kinetic and mechanistic study of the enantioselective phase-transfer methylation of 6,7-dichloro-5-methoxy-2-phenyl-1-indanone", J. ORG. CHEM, 1987, pages 745 - 4752 |
| PERCY L. JULIAN, JOSEF PIKL: "Studies in the Indole Series. IV. The Synthesis of d,l-Eserethole", J. AM. CHEM. SOC., 1935, pages 563 - 566 |
| PERCY L. JULIAN, JOSEF PIKL: "Studies in the Indole Series. V. The Complete Synthesis of Physostigmine (Eserine)", J. AM. CHEM. SOC., 1935, pages 755 - 757 |
| SCHONENBERGER, B., BROSSI, A.: "Fragmentation of optically active (1-phenylethyl)- and (1-naphthylethyl)-ureas in refluxing alcohols: Easy preparation of optically active amines of high optical purity", HELV. CHIM. ACTA., 1986, pages 1486, XP055026358, DOI: doi:10.1002/hlca.19860690620 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU910210D0 (en) | 1991-08-28 |
| CS9100123A2 (en) | 1991-09-15 |
| RU2072354C1 (ru) | 1997-01-27 |
| CZ278815B6 (en) | 1994-07-13 |
| AU6949691A (en) | 1991-07-25 |
| IL97002A0 (en) | 1992-03-29 |
| ZA91410B (en) | 1991-10-30 |
| PT96534A (pt) | 1991-10-15 |
| EP0438796B1 (en) | 1998-08-26 |
| IL97002A (en) | 1994-10-21 |
| HU9801313D0 (en) | 1998-08-28 |
| PT96534B (pt) | 1998-07-31 |
| HK1011993A1 (en) | 1999-07-23 |
| DE69032595T2 (de) | 1999-03-25 |
| KR0175933B1 (ko) | 1999-03-20 |
| PH30059A (en) | 1996-11-08 |
| HUT56539A (en) | 1991-09-30 |
| JPH0757747B2 (ja) | 1995-06-21 |
| LTIP1629A (en) | 1995-07-25 |
| DE69032595D1 (de) | 1998-10-01 |
| KR910014349A (ko) | 1991-08-31 |
| ATE170173T1 (de) | 1998-09-15 |
| HRP930321A2 (en) | 1996-08-31 |
| ES2120407T3 (es) | 1998-11-01 |
| DK0438796T3 (da) | 1999-05-25 |
| AU631957B2 (en) | 1992-12-10 |
| HRP930321B1 (en) | 1999-02-28 |
| JPH04342566A (ja) | 1992-11-30 |
| NZ236837A (en) | 1993-03-26 |
| EP0438796A3 (en) | 1992-03-18 |
| CA2034668A1 (en) | 1991-07-23 |
| SG52631A1 (en) | 1998-09-28 |
| YU9891A (sh) | 1994-06-24 |
| IE910194A1 (en) | 1991-07-31 |
| EP0438796A2 (en) | 1991-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3982B (en) | Process for the enantioselective synthesis of alkylated oxindoles | |
| US5274117A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
| RU2109013C1 (ru) | Способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола | |
| EP0418770B1 (en) | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines | |
| US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
| US5840915A (en) | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used | |
| JP2008169204A (ja) | （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 | |
| HK1040516A1 (en) | Process for the production of paroxetine | |
| US7943784B2 (en) | Process for the preparation of almotriptan | |
| HK1011993B (en) | Process for the enantioselection synthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine | |
| US4644081A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| EP0088849A1 (fr) | Isomères lévogyres de composés benzènesulfonamides N-substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Free format text: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.,10236 MARION PARK DRIVE, KANSAS CITY, MISSOURRI 64137-1405,US,19970429 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20001220 |