LT4341B - Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams - Google Patents
Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams Download PDFInfo
- Publication number
- LT4341B LT4341B LT97-021A LT97021A LT4341B LT 4341 B LT4341 B LT 4341B LT 97021 A LT97021 A LT 97021A LT 4341 B LT4341 B LT 4341B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- dose
- estrogen
- gnrh
- use according
- antagonist
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 55
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims description 16
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 title description 14
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 title description 7
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 title description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 29
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 26
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 36
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 36
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 15
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 3
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 claims 1
- 241001123008 Leukoma Species 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 19
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 17
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 17
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 17
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 10
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 8
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 6
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108700026555 N-Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-Glu(6)-AlaNH2(10)- LHRH Proteins 0.000 description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 3
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006179 Breast atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas dalinai yra tęsinys paraiškos Ser. Nr. 08/279593, paduotos 1994 m. liepos 12 d.
Endometriozė yra ektopinis endometrinio tipo liaukų ir stromos buvimas ne gimdoje esančiose vietose. Šis ektopinis endometrinio audinio atsiradimas dažnai sudaro cistas, turinčias pakeistą kraują. Tokia būsena duoda silpnumą sukeliantį skausmą milijonams moterų visame pasaulyje ir ypatingai atsiranda kartu su mėnesine endometrinio audinio proliferacija. Dažniausiai tai yra visą gyvenimą trunkanti būsena, kartais susijusi su nevaisingumu.
Endometriozė gali būti gydoma, panaudojant įvairius medicininės terapijos būdus, bet nei vienas iš jų nėra pakankamai saugus arba efektyvus ilgalaikiam gydymui, trunkančiam šešis arba daugiau mėnesių. Gal būt seniausias terapijos būdas, duodantis pastebimą efektą, yra progestino vartojimas tiek injekcijomis, tiek ir peroraliniu būdu, arba kartu su peroralinio vartojimo kontraceptinėmis priemonėmis. Tačiau ilgalaikis progestinų vartojimas susijęs su keletu nepageidaujamų pašalinių efektų, bei su abejotinu jo efektyvumu, ir tokiam vartojimui nepritariama Jungtinėse Valstijose.
Buvo parodyta, kad steroidas, išvestas iš etisterono - būtent 17-a-pregna-2,4dien-20-ino[2,3-d]-izoksazol-17-olis, taip pat žinomas kaip danzolis ir parduodamas su prekybiniu ženklu “danokrinas” - yra efektyvus vaistas endometriozės gydymui, duodantis hipoestrogeninę terpę. Deja, šis vaistas taip pat turi daug androgeninių pašalinių efektų. Šalia vazomotorinių estrogeno pašalinimo protrūkių, jis sukelia svorio augimą, raumenų spazmas, krūtų atrofiją, karščio priepuolius, nuotaikos svyravimus, odos riebaluotumą, depresiją, edemą, nuplikimą, nuovargį, gauruotumą, lytinio potraukio pokyčius, galvos skausmą, odos išbėrimus ir balso pažemėjimą.
Vienas iš efektyviausių endometriozės gydymo būdų yra gonadotropiną išlaisvinančio hormono (GnRH) agonisto skyrimas pacientei, norint sumažinti gonadotropino sekreciją iš hipofizio, tokiu būdu sukeliant grįžtamos pseudomenopauzės būseną, t.y. skyrimas žeminančios dozės. Nors individualūs atsakai į vaistą yra kintami, endometrinės žaizdos, susijusios su endometrioze, paprastai greitai regresuoja ir mažėja jų dydis tik trijų mėnesių laikotarpyje nuo gydymo pradžios. Nutraukus gydymą, dažniausiai vėl pradeda skaudėti ir vėl atsiranda endometriozė, praėjus keletui mėnesių po normalaus menstruacinio ciklo atsiradimo. Šį vaistą taip pat galima vartoti fibroidinių auglių (lejomiomos) gydymui.
Pagrindinis šios ilgalaikės terapijos trūkumas yra keletas pašalinių efektų, atsirandančių dėl uždelsto didelės hipoestrogenijos arba pseudomenopauzės būsenos, kurias sukelia didelis estrogeno netekimas, būtent karščio priepuoliai, kaulų mineralų kiekio sumažėjimas ir su estrogenu susijusios širdies-kraujagyslių apsaugos sumažėjimas. Nors individualūs atsakai ir vėl skiriasi, kaulų mineralų kiekio sumažėjimas paprastai pasidaro pastebimas maždaug po 3 mėnesių gydymo, o kai kuriais atvejais maždaug po 6 mėnesių gydymo labiausiai pažeidžiamų pacienčių atveju tampa labai išreikštas. Šis kaulų mineralų kiekio sumažėjimo pašalinis efektas yra visiškai nepriimtinas rizikos-naudos požiūriu - moterys, išgyvenusios po menopauzės tik 3,2 metų, patiria šlaunies kaulų lūžius. Dėl šio pašalinio efekto JAV Maisto ir Vaistų adiministracija (FDA) draudžia skirti gonadotropiną išlaisvinančio hormono analogą, kai jis jau buvo vartotas 6 mėnesius. Kitaip sakant, pagal FDA reikalavimus, šis vaistas negali būti vėl skiriamas po tam tikro vaisto nevartojimo laikotarpio.
Taigi, svarstant GnRH agonisto terapinį panaudojimą, remiamasi pripažinimu, kad vaisingo amžiaus moterų pailgintas hipoestrogeninis būvis gali duoti susikaupiančius estrogeno išsieikvojimo pašalinius efektus, ypatingai pagreitintą kaulų tankio sumažėjimą, galimą vis didėjančią padidintą osteoporozės ir kaulų lūžių riziką. Pacientės, gaunančios GnRH agonisto “mažinančią” dozę, turi labai mažus estrogeno kiekius, artimus pomenopauzinėms būsenoms. Tokios pasekmės motyvavo “mažinimo-didinimo” režimų klinikinius tyrimus, paremtus “estrogeno slenksčio hipoteze”, kuriuose pacientės, turinčios kliniškai reikšmingą gimdos fibromą, buvo gydomos GnRH agonistu kombinacijoje su mažos dozės estrogeno-progestino hormono pakeitimo terapija; pastaroji yra panaši į įprastus pomenopauzės gydymo režimus. Gydymo tikslas buvo pasiekti pakankamą endogeninio kiaušidžių estrogeno sekrecijos sumažinimą, panaudojant agonistą kartu su mažo kiekio egzogeninio estrogeno-progestino papildymu taip, kad klinikiniai privalumai nebūtų prarasti dėl “mažinimo-didinimo” hormono pakeitimo terapijos režimo.
Mokslinėje literatūroje aprašomas galimas gonadotropiną išlaisvinančio hormono antagonistų panaudojimas, kuris gali būti veiksmingas endometriozės ir gimdos lejomiomos gydyme. Pavyzdžiui, Gordon et ai., Suppression of Ovarian Estradiol Secretion by Single Injection of Antide in Monkeys Follicular Phase: Inte rm ėdi ate, Sustained and Reversible Actions, J. Clin. Endocrin. Metab., 73:1262 (1991), ištyrė GnRH antagonisto antido poveikius, ir šie autoriai padarė išvadą, kad antagonistas, panaudojus jo pakankamą vienkartinę dozę, gali sukelti staigią ir išlaikytą hipofizio-kiaušidžių ašies inhibiciją. Susidaro hipoestrogeninė terpė, ir galima tikėtis, kad toks pacienčių gydymas leis kontroliuoti įvairias nuo lytinių hormonų priklausančias būsenas, tokias kaip endometriozė ir gimdos lejomioma, neuždelsiant ir be galimų įprastų protrūkių ir žeminančio atsako į GnRH agonisto įvedimo terapijos pasekmių. Tačiau autoriai taip pat pažymi, kad labai pageidautinos yra kompozicijos, kurios turėtų geriau kontroliuojamą bioprieinamumą ir savo ruožtu duotų mažiau individualius atsakus.
Šio išradimo antagonisto panaudojimo išeities taškas remiasi pripažinimu, kad, skirtingai nuo agonisto produktų, kurie veikia pilnai inhibuodami per GnRH receptoriaus sistemos stabdymą, antagonistas užima GnRH receptorius konkurenciniu būdu, ir taip pasiekiami skirtingi inhibicijos lygiai, kurie priklauso nuo dozės. Todėl, panaudojus reikiamą GnRH antagonisto dozę, galima palaikyti toninės kiaušidžių estradiolio sekrecijos vidutinį lygį, kuris yra pakankamai sumažintas, kad būtų galima kontroliuoti nuo estrogeno priklausančias ginekologines problemas, bet vis tik dar yra pakankamai aukštas, kad būtų galima išvengti aiškaus estrogeno nepakankamumo ilgalaikių pasekmių.
Reikalinga nustatyti GnRH antagonisto dozę ir/arba GnRH režimą, kurie duotų optimalius estrogeno kiekius serume. Kaip pažymėta aukščiau nurodytame Gordon ir kt. straipsnyje, atsakas į konkretų GnRH antagonistą skiriasi pereinant nuo vieno individo prie kito. Todėl, norint pasiekti reikiamą estrogeno sekrecijos laipsnį, GnRH antagonisto dozavimas turi būti pritaikytas kiekvienam individui. Iš to seka, kad taip pat reikalingas patogus būdas, leidžiantis nustatyti, ar pasiektas reikiamas estrogeno lygis.
Reikia pripažinti, kad yra daug terapinių režimų, kuriuose pageidautina išlaikyti toninę kiaušidžių estrogeno sekreciją. Kaip pavyzdžius galima paminėti endometriozės ir lejomiomos gydymą. Egzistuoja tam tikras agento kiekis, kurio reikia saugiam (t.y. išvengiant menopauzės pašalinių efektų, tokių kaip kaulų tankio sumažėjimas) ir efektyviam (t.y. ligos gydymui) ilgalaikiui nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų terapiniam gydymui. Šiame išradime duodamas toks kiekis ir jo nustatymo būdas.
Trumpas brėžinių aprašymas
Fig.l iliustruoja, kad liekamoji kiaušidžių estrogeno sekrecija priklauso nuo GnRH antagonisto dozės ir kad inhibicijos laipsnis stabilizuojasi po 7-10 dienų nuo gydymo pradžios.
Fig.2 iliustruoja, kad galima pasiekti norimą menstruojančių primatų populiacijų kiaušidžių estrogeno sekrecijos dalinės inhibicijos lygį.
Išradimo santrauka
Šis išradimas plačiąja prasme susijęs su nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų, tokių kaip endometriozė, gimdos lejomioma, priešmenstruacinis sindromas ir disfunkcinis gimdos kraujavimas, gydymu. Tiksliau sakant, šis išradimas yra susijęs su šių nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų saugiu ir efektyviu gydymu, panaudojant GnRH antagonisto vartojimo režimą, kuris efektyviai inhibuoja endometrinio audinio proliferaciją menstruojančių moterų organizme, bet negal iš esmės sustabdyti estrogeno gaminimosi, t.y. negali iš esmės sukelti kastratų endogeninio estrogenų lygio. Kiti tinkami išradimo įgyvendinimo variantai skirti GnRH antagonisto dozėms, kurios yra efektyvūs kiekiai, inhibuojantys menstruojančių moterų endometrinio audinio proliferaciją, bet jie negali iš esmės sustabdyti endogeninio estrogeno gaminimosi. Ypatingai tinkamame išradimo įgyvendinimo variante siūlomas režimas ir dozės leidžia pakankamą endogeninio estrogeno gaminimąsi, kad pasigaminusio ir išsilaikančio estradiolio koncentracija serume būtų maždaug 30-50, geriau 35-45 pg/ml, ribose.
Šiame išradime taip pat pateikiamas būdas, leidžiantis nustatyti, ar individualaus žinduolio hipoestrogeninė terpė yra tokia, kai estradiolio koncentracija yra sumažinta iki optimalaus lygio, reikalingo šio individo nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų terapiniam gydymui, panaudojant GnRH antagonisto skyrimą šiam individui tam tikromis dozėmis, nustatytomis titravimo būdu, t.y. atliekant šio individo progesterono poveikio testą.
Smulkus išradimo aprašymas
Pagal šj išradimą, pateikiamas režimas arba GnRH antagonisto dozės, kurios efektyviai inhibuoja endometrinio audinio proliferaciją menstruojančių moterų organizme, bet negali iš esmės sustabdyti endogeninio estrogeno gaminimosi. Nors GnRH antagonisto, vartojamo režime tam tikromis dozėmis, kiekis atskiriems subjektams gali keistis, paprastai režimas ir dozės parenkamos taip, kad 24 valandų laikotarpyje būtų pasiektas serumo estradiolio kiekis maždaug 30-50, geriau 35-45 pg/ml, ribose.
Buvo pasiūlyta, kad estradiolio kiekio serume mažinimas turi norimą menstruojančių moterų endometrinio audinio proliferacijos inhibavimo poveikį. Tačiau čia susiduriama su gimininga problema, kai gali nebeužtekti estrogeno, kuris sušvelnintų, leistų išvengti arba apsisaugoti nuo panašių į menopauzinius simptomų, kurie susiję su estrogeno kiekiais, panašiais į kastratų kiekius. Pavyzdžiui, kai endogeninio estrogeno kiekis nukrenta žemiau maždaug 15 pg/ml, atsiranda estrogeno trūkumo pašaliniai efektai. Norint išvengti šių pašalinių efektų po endogeninio estrogeno išsieikvojimo, iki šiol buvo tik vėl pridedama estrogeno, t.y. taip vadinama “mažinimo-didinimo terapija”. Ir tik šis išradimas duoda galimybę gydyti nuo lytinių steroidų priklausančias būsenas, palaikant endogeninio estradiolio kiekius serume bent apie 30 pg/ml, nepasikliaunant “mažinimu-dinimu”.
Tam tikrų ginekologinių ligų, kurios priklauso nuo estrogeno, tokių kaip endometriozė, klinikinis gydymas yra sudėtingesnis, nei paprastas pacientės estrogeno išsieikvojimas. Faktiškai sukėlus rimtą hipoestrogenemiją tam tikrą ilgesnį laikotarpį, pacientės patiria ne tik pagrindinių estrogeno trūkumo simptomų nemalonumus, bet atsiranda ir vis didėjanti kaulų tankio sumažėjimo rizika ir širdies-kraujagyslių rizikos faktorių, susijusių su ilgalaikiu estrogeno trūkumu, padidėjimas.
Optimalios terapinės sąlygos gali leisti ilgalaikę tokių sutrikimų klinikinę priežiūrą, apriboti kiaušidžių estrogeno sekreciją iki tokio kiekio, kuris yra terapiškai naudingas (t.y. žymiai sumažinami arba visai pašalinami skausmai dubens srityje, atsirandantys dėl ektopinių endometrinių žaizdų), tuo pačiu metu palaikant liekamąją (bazinę) estrogeno sekreciją iš kiaušidžių, aukštesne nei kastratinis (panašus į menopauzę) žemiausias lygis, ir taip užtikrinant geresnę sveikatą.
Šis priėjimas yra geresnis už estrogeno-progestino “mažinimo-didinimo” terapiją, kadangi GnRH antagonisto režimas suderinamas su individualiomis reikmėmis, kuriame Įvertinama liekamojo estrogeno kiekiai kraujyje ir nustatoma, ar yra pakankama endometrinė proliferacija, leidžianti grįžtamąjį kraujavimą po trumpo progestino terapijos kurso.
Trumpai tariant, ši metodika duoda praktišką būdą, kuriame estrogeno kiekiai yra pakankamai maži, kad būtų gaunama nauda iš sumažinto estrogeno padavimo, bet pakankamai dideli, kad būtų išvengiama arba sumažinamos ilgalaikio estrogeno trūkumo pasekmės.
Nagrinėjant atitinkamų dozių nustatymą, svarbu pripažinti, kad paprastas estradiolio sekrecijos lygio išmatavimas gali neduoti pakankamos informacijos. Dabar yra pripažinta, kad kinta ne tik estradiolio sekrecijos lygis pereinant nuo vieno individo prie kito, esant tai pačiai GnRH antagonisto dozei, bet ir antagonisto dozė, kurios reikia, kad pasireikštų individo amenorėja, taip pat kinta, pereinant nuo vieno individo prie kito. Todėl buvo priimta, kad dozių nustatymas turi būti atliekamas, titruojant GnRH antagonisto dozes, pavyzdžiui, panaudojant progesterono poveikio testą.
Tokiu būdu, pagal šį išradimą, nuo lytinių steroidų priklausančios būsenos valdymas yra pasiekiamas, skiriant individui GnRH antagonistą ir tada titruojant antagonistą pasirinktai dozei arba režimui taip, kad būtų pasiekta optimali hipoestrogeninė terpė.
Gonadotropiną išlaisvinantis hormonas yra mažas polipeptidas, kurį gamina pogumburis, ir jis kartais vadinamas gonadotropiniu išlaisvinančiu hormonu, luteinizuojantį hormoną išlaisvinančiu hormonu, GnRH arba LHRH. Šiame išradime vartojami šio polipeptido tokie analogai arba peptidiniai imitatoriai, kurie yra antagonistai.
Gonadotropiną išlaisvinančio hormono antagonistus, tarp kitko, galima rasti JAV patentuose Nr. 4409208, 4547370, 4565804, 4569927 ir 4619914, 5198533, bei WO 89/01944, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltiniai. Tokių antagonistų pavyzdžiais yra azalinas B, antidas (dekapeptidas, kurio formulė yra
D-Ae-D-2-Nal1-DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5r-D-NieLys6-Leu7-ILys8-Pro9-DAIa1(l), [Ae-D4ClDPhel, D4CIDPhe2, Dtrp3, Darg6, DAlal0]GnRH, f Ae-4CIDPhe2, D3Pal3, Arg5, D2NaI6, DAla10]GnRH, [Ac-D2-Nal‘,4ClDPhe2, DTrp3, DArg6,DAla10]GnRH, [Ac-DzNal1, 4FDPhe2, Dtrp3, DArg6]GnRH, [Ae-D2Nal‘, 4ClDPhe2, DTrp3, DhArg(Et2)6, DAla10]GnRH, ir
ĮAc-Nal1, DME4ClPhe2, DPal3, Ser4, Tyr5, Darg6, Leu7, Ilys8, Pro9, DAla10]GnRH.
Šiame išradime gonadotropiną išlaisvinančio hormono antagonistus galima vartoti farmaciškai tinkamų netoksiškų druskų arba kompleksų formoje. Druskos apima adityvines druskas su rūgštimis, tokias kaip, pavyzdžiui, hidrochloridas, hidrobromidas, sulfatas, fosfatas, nitratas, oksalatas, fumaratas, gliukonatas, tanatas, maleatas, acetatas, benzoatas, sukcinatas, alginatas, malatas, askorbatas, tartratas ir pan. Kompleksai gali būtii su metalais, tokiais kaip, pavyzdžiui, cinkas, baris, kalcis, magnis, aliuminis ir pan.
Galima naudoti bet kokį GnRH antagonistą. Vaisto vartojimo būdas gali būti toks pats, kaip ir iki Šiol naudoti panašių vaistų, t.y. GnRH agonistų, vartojimo būdai, šio išradimo praktikoje pakeičiant antagonistu anksčiau naudotą agentą. Taigi, vaisto vartojimo būdas gali būti bet koks įprastas būdas, kuriame analogas yra aktyvus, pavyzdžiui, peroralinis, intraveninis, subkutaninis, intraraumeninis, poliežuvinis, perkutaninis, rektalinis, intranazalinis arba intravagininis. Tokiu būdu, vaisto forma gali būti tabletė, žirnelis, kapsulė, piliulė, milteliai į nosį, aerozolis ir pan.
Bendrai imant, pradinis gonadotropiną išlaisvinančio antagonisto kiekis skiriamas toks, kad jo pakaktų nureguliuoti cirkuliuojančio estrogeno kiekiui iki maždaug 25-50 pg/ml tikslinės koncentracijos. Priklausomai nuo konkretaus vartojamo antagonisto, paprastai pradinė dozė yra apie 0,001-0,5 mg/kg per dieną, jei vaistas vartojamas intraraumeniniu būdu, bet ji gali keistis labai plačiose ribose priklausomai nuo konkretaus įvedamo junginio. Vartojimas gali būti periodinis, pavyzdžiui, kas savaitę arba kas mėnesį, arba nepertraukiamas, pavyzdžiui, kasdien. Tinkamesnis yra kasdieninis vartojimas, nes labiau tikėtina, kad individai laikysis gydymo režimo ir neužmirš arba nepraleis periodinio vaisto vartojimo grafiko. Gali būti patogus ir pacientės sutikimą paskatinantis vaisto telkinio (“depo”) vartojimo būdas.
Ar pakanka vartojamo antagonisto kiekio nuo lytinių steroidų priklausančios būsenos reguliavimui, galima labai lengvai nustatyti vien tik stebint išorinį būsenos pasireiškimą. Pavyzdžiui, nebuvimas skausmo rodo, kad GnRH antagonisto dozės pakanka entometriozės išgydymui. Norint nustatyti, ar dozė tinka toninės estradiolio koncentracijos optimizavimui, atliekamas progesterono poveikio testas. Pats testas ir jo atlikimo būdas yra gerai žinomi. Žr. pavyzdžiui, Abbasi et ai., “Predicting the Predisposition to Osteoporosis”, J AMA, 255:1600 (1986) ir Kletzky et ai., “Clinical eategorization of patients with secondary ammenorrhea using progesterone-induced uterine bleeding and measurement of serum gonadrotropin levels”, Am. J. Obstat. Gynecol., 121:695 (1975). Trumpai tariant, tam tikra progesterono arba sintetinio progestino dozė vartojama trumpą laiką, pavyzdžiui, 7-14 dienų, ir nutraukus progestino vartojimą, stebimas dėl šio nutraukimo atsirandančio kraujavimo buvimas arba nebuvimas. Nutraukimo kraujavimo atsiradimas rodo, kad estradiolio koncentracijos pakanka gimdos gleivinės stimuliavimui, ir todėl ši koncentracija dar nepakankamai sumažinta. Šiuo atveju reikia padidinti GnRH antagonisto dozę. Atvirkščiai, nutraukimo kraujavimo nebuvimas rodo, kad pasiekta amenorėjos būsena ir kad estradiolio kiekis yra arba tinkamas, arba per mažas. Pastaruoju atveju galima sumažinti GnRH antagonisto kiekį ir vėl pakartoti poveikio testą. Antagonisto vartojimo ir poveikio testo ciklą galima kartoti tol, kol nustatoma tinkama antagonisto koncentracija, kurią ir reikia vartoti.
Progesteroną galima vartoti bet kokioje tinkamoje farmacinėje kompozicijoje. Pavyzdžiui, tokios kompozicijos gali turėti progestiną ir tinkamą nešiklį, sudarant kietas dozuotas vaistines formas, tokias kaip tabletės, kapsulės, oblatės, rutuliukai, piliulės, milteliai arba granulės; vietinio vartojimo dozuotas formas, tokias kaip tirpalai, milteliai, skystos emulsijos, skystos suspensijos, pusiau kietos formos, tepalai, pastos, kremai, geliai arba želė ir putos; ir parenterines dozuotas formas, tokias kaip tirpalai, suspensijos, emulsijos arba sausi milteliai, turintys efektyvų progesterono kiekį. Yra žinoma, kad veiklusis ingredientas - progestinas - tokiose kompozicijose gali būti kartu su farmaciškai tinkamais skiedikliais, užpildais, ardančiomis medžiagomis, rišikliais, tepalais, paviršiaus aktyviosiomis medžiagomis, hidrofobiniais nešikliais, vandenyje tirpiais nešikliais, emulgikliais, buferiais, drėkikliais, drėgmę traukiančiomis medžiagomis, tirpimą gerinančiomis medžiagomis, konservantais ir kitokiomis medžiagomis, padidinančiomis vaistinio vieneti tūrį. Vaisto vartojimo būdai yra žinomi šioje srityje, ir specialistas gali juos surasti įvairiuose farmakologinės literatūros šaltiniuose. Pavyzdžiui, galima pasiskaityti “Modern Pharmaceutics” Banker & Rhodes, Marcei Dekker, Ine. 1979; Goodman & Gilman’s “The Pharmaceutical Basis of Therapeutics” 6th Edition, McMillan Publishing Co., New York, 1980. Panašiu būdu amenorėjos nutraukimo teste gali būti naudojami progestinai (analogai), kurie imituoja progesterono biologinį aktyvumą.
Šio išradimo komponentų, kompozicijų ir metodų pritaikymą medicininiam ir/arba farmaciniam panaudojimui galima realizuoti bet kokiais klinikiniais, medicininiais ir farmaciniais metodais arba metodikomis, kuriuos žino šios srities specialistai dabar arba žinos ateityje.
Šiame išradime pirmą kartą įgyvendintas nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų gydymas, palaikant pakankamą endogeninio estrogeno gaminimąsi, kad būtų sušvelninami estrogeno sumažėjimo pašaliniai efektai. Šiame išradime pateikiama nekastruojanti GnRH antagonisto dozė, kuri nustatyta titruojant taip, kad duotų pakankamą endogeninio estrogeno kiekio sumažėjimą, inhibuojantį endometrinio audinio proliferaciją menstruojančių moterų organizme, bet ši dozė negali visiškai sustabdyti endogeninio estrogeno gaminimosi. Ši dozė gali būti efektyvi ir duoti serume esantį estrogeną tiksliniame maždaug 30-50, geriau 35-45 pg/ml, intervale, o tai sušvelnina menopauzės simptomus, tokius kaip kaulų mineralų kiekio sumažėjimas, karščio priepuoliai ir kt. Šis GnRH antagonisto dozės nustatymas titravimo būdu atlikas pirmą kartą, panaudojant aukščiau aprašytą su progestino nutraukimu susijusį kraujavimo testą. Jeigu po progestino nutraukimo kraujavimo nėra, terapeutas mato, kad GnRH antagonisto pakanka endogeninio estrogeno gaminimuisi inhibuoti iki pakankamai mažo kiekio, kuris sustabdo endometrinio audinio proliferaciją. Ir cirkuliuojančio estrogeno kiekiai, ir pacientės atsakas j liekamąjį (bazinį) kiaušidžių estrogeno gaminimąsi parodys patenkinamą aprūpinimą endogeniniu estrogenu.
Norint toliau pailiustruoti šį išradimą, atliktas žemiau aprašytas tyrimas. Tačiau reikia priimti dėmesin, kad šis tyrimas yra tik iliustracinis ir jis neriboja išradimo apimties.
Bandymui panaudota vienuolika suaugusių šunbeždžionių, turinčių reguliarius ir tikriausiai ovuliacinius menstruacinius ciklus. Kiekvieną mėnesį nustatomi kūno svoriai. Kiekvieną dieną registruojamas menstruacinis kraujavimas ir kraujo dėmių pasirodymas, atitinkamai apžiūrint išorinius lytinius organus ir įkišant į makštį tamponus, tam tikslui panaudojant druskos tirpalu sudrėkintą aplikatorių su medvilniniu galu. Iš femoralinių kraujagyslių imamas kraujas, ir serumas laikomas tolimesnei estradiolio ir progestino radioimuninei analizei (RIA). Šių bandymų variacijos koeficientai buvo: 7,4 ir 11,1; ir 7,0 ir 10,9 % atitinkamai kiekviename bandyme ir tarp bandymų. Naudotas GnRH antagonistas (GnRHant) buvo Nal-Glu: [Ae-D2NAL, 4ClDPhe2, D3Pal\ Arg5, DG1u6(AA), DAla10]-GnRH.
Šio tyrimo I dalies tikslas buvo atlikti trumpą dozės nustatymo tyrimą, kuris parodytų sveikų primatų, prieš tai turėjusių reguliarų menstruacijų ciklą, liekamojo estradiolio kiekius serume. Ypatingai buvo stengiamasi nustatyti apytikrę minimalią dienos intraraumeninę (im) Nal-Glu dozę, kad jos pakaktų sumažinti cirkuliuojančio estradiolio kiekius iki tikslinio intervalo - mažiau nei 45 pg/ml, bet daugiau nei 35 pg/ml. Pradedant nuo antrosios menstruacinio ciklo dienos, 14 dienų tarp 9 ir 10 vai. po pietų leidžiamas Nal-Glu GnRHant, suspenduotas sezamo aliejuje, imant 0,1 (n=5) ir 0,3 mg/kg (n=6) dozes. Femoralinis kraujas imamas kasdien, naudojant ketamino anesteziją. Serumo estradiolio RIA parodė, kad esant 0,1 mg/kg dozei, dažniausiai gaunamos estradiolio koncentracijos yra artimos tiksliniam intervalui (3545 pg/ml), o 0,3 mg/kg dozė buvo per didelė, t.y. serumo estradiolio kiekiai buvo daug mažesni nei 30 pg/ml. Išeinant iš to, bandymo II dalyje Nal-Glu GnRHant dozės buvo sumažintos.
Po 60 dienų išsivalymo laikotarpio, suplanuotas II dalies eksperimentas turi du tikslus: 1) pabandyti nustatyti GnRHant dozę atskiroms beždžionėms taip, kad liekamoji kiaušidžių estrogeno sekrecija būtų dažniausiai tikslinėse ribose (estradiolio kiekis 35-45 pg/ml) kiek galima didesniame kraujo mėginių skaičiuje; ir 2) atlikti periodinius progesterono poveikio testus, kuriuose nutraukimo kraujavimas rodo reikšmingą estrogeno indukuotą gimdos gleivinės proliferaciją (t.y. per didelę estrogeno įtaką), lyginant su amenorėja (nutraukus progestiną, kraujavimo nestebima), kaip rodiklį, kad ši GnRHant dozė ir, savo ruožtu, toninė kiaušidžių estrogeno produkcija tarnauja kontroliuojamos estrogeninės terpės požymiu.
Eksperimento planas progresyvus tuo, kad visos 11 beždžionių iš pradžių gavo Nal-Glu GnHant 0,05 mg/kg dozę, pradedant nuo antros menstruacinio ciklo dienos, ir preparatas buvo vartojamas kasdien tol, kol progesterono poveikio testas ir cirkuliuojančio estradiolio kiekiai parodė, kad reikia didinti dozę. Be to, gydymo GnRHant laikotarpiu nuo 20 iki 30 dienos po oda buvo įvesta pora progesteronu užpildytų silastikinių implantatų, o po to jie išimti. Jeigu nutraukimo menstruacijos atsirado kitos savaitės bėgyje, individuali Nal-Glu dozė buvo padidinta iki 0,1 mg/kg per dieną. Penkiasdešimtą gydymo GnRHant dieną, 10 dienų progesterono poveikio testas pakartotas visoms beždžionėms. Primatams, turintiems amenorėją, palikta ta pati Nal-Glu dozė, o visiems “kaujuojantiems” primatams GnRHant dozė padidinta iki 0,2 mg/kg per dieną iki pat 90-tos gydymo dienos, ir 80-90 dienomis atliktas paskutinis progesterono poveikio testas visoms beždžionėms. Vėl fiksuojama amenorėja arba nutraukimo menstruacijos.
Aiškumo dėlei reikia pažymėti, kad nutraukimo kraujavimas įskaitomas tada, kai ant išorinių lytinių organų dvi arba daugiau dienų iš eilės savaitės po progesterono nutraukimo laikotarpyje matomas kraujas. Kraujo dėmių atsiradimas įskaitomas tada, kai kraujas matomas tik pagal nusispalvinimą medvilninio tampono, įkišus jį į makštį.
Femoralinio kraujo mėginiai imami kas 10 dienų eksperimento eigoje estradiolio ir progesterono RIA.
Fig.l pavaizduoti duomenys rodo Nal-Glu GnRHant dviejų dozių įtaką į beždžionių cirkuliuojančio estradiolio kiekius 14 dienų gydymo laikotarpyje, pradedant nuo antros menstruacinio ciklo dienos. Atkreipkite dėmesį, kad imant 0,1 mg/kg im per dieną dozę, gaunamos beveik visos vidutinės reikšmės toninio estradiolio tikslinės 35-45 pg/ml zonos ribose. Nors atrodo, kad ši Nal-Glu dozė yra beveik optimali, vidutinės reikšmės paslepia svarbius individualius skirtumus, ir kai kurie duomenys rodo, kad šis 0,1 mg/kg im GnRHant kiekis yra per didelis kai kuriems primatams, kurių serumo estradioliai buvo daug < 25 pg/ml. Kitu atveju, kai kurioms beždžionėms reikėjo didesnės GnRHant dozės, kad būtų pasiekiami pastovūs estradiolio kiekiai, mažesni nei 45 pg/ml. Be to, šie dozės nustatymo tyrimai aiškai rodo, kad 0,3 mg/kg im per dieną Nal-Glu GnRHant yra per daug. Iš tikrųjų, serumo estradiolio kiekiai iš karto sumažinami iki daug mažesnės nei tikslinė zona (net < 20 pg/ml) ir per 14 dienų gydymo laikotarpį vis dar mažėja.
Iš šių preliminarinių duomenų sukurtas individualizuotas progresyvus gydymo GnRHant’u režimas, kuriame kiekvienai beždžionei nustatoma optimali Nal-Glu dienos dozė. Pradedant 0,05 mg/kg im doze, tik du primatai turėjo nutraukimo amenorėją po pirmojo progesterono poveikio testo (žr. 1 lentelę). Fig.2 rodo, kad jų vidutiniai serumo estradiolio kiekiai svyruoja netoli tikslinės zonos. Kitos devynios beždžionės turėjo aiškias nutraukimo menstruacijas. Šiuos rezultatus visiškai atitinka dešimties dienų apdorojimo progesteronu, panaudojant subkutaninius silastikinius implantatus, duomenys. Paskutinę trijų gydymo kursų dieną serumo progesterono kiekis buvo 6,4±0,6 ng/ml. Trisdešimt pirmą dieną buvo padidintos Nal-Glu dozės kitoms devynioms beždžionėms, kurios dabar gavo 0,1 mg/kg im per dieną. Antrasis progesterono poveikio testas parodė, kad nutraukimo amenorėja buvo 8 iš 9 beždžionių; viena beždžionė turėjo aiškų menstruacinį kraujavimą. Tos dvi beždžionės, kurioms buvo palikta 0,05 mg/kg GnRHant dozė, išliko amenorėjos būsenoje, nutraukus progesteroną. Fig.2 rodo, kad padidinus Nal-Glu dozę šioms 8 beždžionėms, sumažinamos jų vidutinės serumo estradiolio koncentracijos iki maždaug 40 pg/ml.
Vienintelei atspariai beždžionei Nal-Glu dozė buvo padidinta iki 0,2 mg/kg im per dieną (žr. fig.2). Dozės padidinimo rezultatas buvo labai didelis estradiolio nuslopinimas net iki mažesnių nei 20 pg/ml reikšmių. Trečiasis progesterono poveikio testas parodė, kad visos vienuolika beždžionių įgauna arba išlaiko amenorėjos būseną, ir visų patelių vidutiniai cirkuliuojančio estradiolio kiekiai yra netoli tikslinės zonos, išskyrus tą, kuri gavo 0,2 mg/kg im per dieną.
lentelė
| Progesterono nutraukimo savaitė (dienos) | Beždžionių skaičius dozei (mg/kg im per dieną) | Gauta amenorėja / (beždžionės) | Dėmių atsiradimo pradžia (dienos) | |
| 0,05 | 0,1 0,2 | |||
| 31-37 | 11 | - | 2/11 | 13 |
| 61-67 | 2 | 8 | 10/11 | 12 |
| 91-97 | 2 | 8 1 | 11/11 | 0 |
Duomenys, gauti iš šio bandymo su primatais, rodo individualių GnRHant dozių sureguliavimą iki amenorėjos būsenos, išlaikant toninę kiaušidžių estradiolio sekreciją terpėje, tinkamoje pailgintiems terapiniams režimams. Pavyzdžiui, endometriozės priklausomybė nuo estrogeno gali būti kontroliuojama, palaikant serumo estradiolį tokiuose lygiuose, kurie nestimuliuoja gimdos gleivinės ląstelių proliferacijos (mitogenezės) tiek gimdoje, tiek ir ektopinėje vietoje. Tuo pačiu metu estradiolio kiekių sumažinimas cirkuliacijoje yra gana nuosaikus ir gali būti sureguliuotas netoli arba vos šiek tiek mažiau nei 40 pg/ml, panaudojant individualizuotą GnRHant dozės nustatymą, priklausantį nuo to, ar progesterono poveikio testas duoda nutraukimo amenorėją. Šį režimą reikia atlikti taip, kad būtų gaunama amenorėja, imant mažiausią efektyvią GnRHant dozę, tokiu būdu patiekiant vidutiniškus endogeninio estrogeno kiekius ir išvengiant aiškios hipoestrogenemijos. Išeinant iš to, gali būti patikrinami ilgalaikio gydymo laikotarpiai. Iš tiesų, vien tik sureguliavus GnHant dozę, gali būti taikoma kelių metų trukmės gydymo kursas vietoj apriboto 6 mėnesiais kurso dėl didelio estrogeno trūkumo, kuris atsiranda naudojant GnRH agonistą, beveik bet kokį arba be inhibitoriaus.
Šie duomenys aiškiai rodo, kad yra reikalingas labai individualus GnRHant režimas. Šis naujas terapinis priėjimas yra tinkamesnis, negu vieno GnRH agonisto vartojimas, arba GnRH agonisto plius HTR “mažinimas-didinimas”, pirmiausia dėl to, kad išvengiama dviejų persidengiančių gydymo režimų sudėtingumo ir brangumo, ir, antra, dėl to, kad išvengiama galimų egzogeninio estrogeno-progestino režimų nepageidaujamų poveikių į metabolizmą. Atkreipkite dėmesį, kad sureguliavus kiekvieną primatą iki amenorėjos būsenos, susidarius gimdos gleivinės mitogeninės ramybės būsenai, nebereikalinga progestino terapija, kuri kompensuoja per didelį estrogeno kiekį vis tik dalį jo paliekant, ir todėl, savo ruožtu, nebeiškyla endometrinės hiperplazijos arba endometrinės karcinomos pavojus. Iš to seka, kad daug ginekologinių sutrikimų, kurie iš esmės yra priklausomi nuo estrogeno, gali būti gydomi terapiškai, parenkant pacientėms žemiausią GnRHant doze, kurios reikia individualiam amenorėjos slenksčiui pasiekti. Šiame režime išlaikomas pakankamas endogeninio kiaušidžių estrogeno gaminimosi laipsnis, kuris gali palaikyti reikiamą kaulų tankį ir širdies-kraujagyslių normalų funkcionavimą bei sumažinti karščio priepuolius. Tokiu būdu, sureguliavus individualizuotas GnRHant dozes iki amenorėjos būsenos, palaikant toninį estradiolį cirkuliacijoje, galima naudoti ilgalaikį gydymo kursą, kuriame išvengiama arba kontroliuojamos estrogeninės terpės terapinio efektyvumo paaukojimo, arba teigiamų estrogeno efektų į bendrą moters sveikatą paaukojimo.
Šiame išradime gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir modifikacijos, nenukrypstant nuo jo sferos ir esmės. Turima galvoje, kad įvairūs aukščiau aprašyti įgyvendinimo variantai yra tik kaip pavyzdžiai ir jie neriboja išradimo apimties.
Claims (13)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Gonadotropiną išlaisvinančio hormono (GnRH) antagonisto panaudojimas gamybai vaistų, skirtų žinduolių nuo lytinių steroidų priklausančių būsenų terapiniam valdymui per estrogeno tiekimo sumažinimą, efektyviai inhibuojant endometrinio audinio proliferaciją, bet iš esmės nesustabdant endogeninio estrogeno gaminimosi.
- 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis žinduolis yra moteris.
- 3. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad nuo lytinių steroidų priklausanti būsena yra endometriozė.
- 4. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad nuo lytinių steroidų priklausanti būsena yra lejomioma.
- 5. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad GnRH antagonisto kiekį nustato, skiriant tam tikrą šio antagonisto dozę moteriai ir atliekant šiai moteriai progesterono poveikio testą.
- 6. Panaudojimas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad po poveikio testo pakeičia GnRH antagonisto dozę ir vėl atlieka šiai moteriai progesterono poveikio testą.
- 7. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozę pakeičia ją padidindami.
- 8. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozę pakeičia ją sumažindami.
- 9. Panaudojimas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozės pakeitimo ir pakartotino progesterono poveikio testo seką atlieka daugiau negu vieną kartą.
- 10. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dozę vartoja daug karti} kumuliatyviai tokiais kiekiais, kurie veiksmingai inhibuoja endometrinio audinio proliferaciją, bet šie kiekiai nėra pakankami, kad būtų sukeliamas kumuliatyvus panašus į kastratų endogeninio estrogeno sekrecijos lygis.
- 11. Panaudojimas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad kiekis, efektyviai inhibuojantis endometrinio audinio proliferaciją, leidžia efektyviai išvengti nutraukimo kraujavimo, kaip atsako į progesterono poveikio testą.
- 12. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vartoja tokį GnRH antagonisto kiekį, kuris gali paveikti, kad vidutinis 24 vai. estradiolio kiekis serume būtų maždaug 30-50 pg/ml ribose.
- 13. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vartoja tokį GnRH antagonisto kiekį, kuris gali paveikti, kad vidutinis 24 vai. estradiolio kiekis serume būtų maždaug 35-45 pg/ml ribose.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27959394A | 1994-07-22 | 1994-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97021A LT97021A (lt) | 1998-02-25 |
| LT4341B true LT4341B (lt) | 1998-05-25 |
Family
ID=23069633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-021A LT4341B (lt) | 1994-07-22 | 1997-02-20 | Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658884A (lt) |
| KR (1) | KR970704460A (lt) |
| JO (1) | JO1879B1 (lt) |
| LT (1) | LT4341B (lt) |
| MY (1) | MY121568A (lt) |
| RO (1) | RO118794B1 (lt) |
| UA (1) | UA51627C2 (lt) |
| ZA (1) | ZA956099B (lt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6703367B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-03-09 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| US7005418B1 (en) * | 1999-09-23 | 2006-02-28 | Zentaris Gmbh | Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction |
| BR0014198A (pt) * | 1999-09-23 | 2002-05-21 | Zentaris Ag | Processo para o gerenciamento terapêutico da proliferação extra-uterina de tecido endometrial, dor pélvica crÈnica e obstrução da tuba de falópio |
| US20130191934A1 (en) * | 2010-10-01 | 2013-07-25 | Indiana University Research And Technology Corpora | Treatment of symptoms associated with menopause |
| EP3560555A1 (en) * | 2018-04-26 | 2019-10-30 | LifeArc | A composition for treating one or more estrogen related diseases |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,860 patent/US5658884A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-18 RO RO97-00117A patent/RO118794B1/ro unknown
- 1995-07-18 UA UA97020728A patent/UA51627C2/uk unknown
- 1995-07-18 KR KR1019970700390A patent/KR970704460A/ko not_active Ceased
- 1995-07-21 ZA ZA9506099A patent/ZA956099B/xx unknown
- 1995-07-22 JO JO19951879A patent/JO1879B1/en active
- 1995-07-22 MY MYPI95002106A patent/MY121568A/en unknown
-
1997
- 1997-02-20 LT LT97-021A patent/LT4341B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GORDON ET AL.: "Suppression of Ovarian Estradiol Secretion by single injection of Antide in Monkey Follicular Phase", J. CLIN. ENDOCRIN. METAB., 1991, pages 1262 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT97021A (lt) | 1998-02-25 |
| RO118794B1 (ro) | 2003-11-28 |
| US5658884A (en) | 1997-08-19 |
| MY121568A (en) | 2006-02-28 |
| KR970704460A (ko) | 1997-09-06 |
| UA51627C2 (uk) | 2002-12-16 |
| JO1879B1 (en) | 1996-07-25 |
| ZA956099B (en) | 1997-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2110274C1 (ru) | Способ лечения состояния, зависящего от эстрогенов яичников | |
| WO2008127303A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| RU2181598C2 (ru) | Восстановление тонической секреции эстрогена из яичников для продолжительных схем лечения | |
| LT4341B (lt) | Toninės kiaušidžių estrogeno sekrecijos sureguliavimas pailgintiems terapiniams režimams | |
| BG65817B1 (bg) | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания | |
| Moghissi | Gonadotropin Releasing Hormones: Physiopathology and Clinical Applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Owner name: EASTERN VIRGINIA MEDICAL SCHOOL, US Effective date: 20041022 Owner name: ORTO PHARMACEUTICAL CORPORATION, US Effective date: 20041022 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20100718 |