UA51627C2 - Відновлення тонічної секреції естрогену з яєчників для довгочасних схем лікування - Google Patents

Abstract

Схема підтримуючої терапії в разі захворювань, залежних від продукування стероїдів в гонадах полягає у зменшенні продукування естрогену шляхом застосування антагоністу GnRH в кількості, що ефективно гальмує проліферацію тканини ендометрію без зупинки продукції ендогенного естрогену. Для того щоб визначити, чи знизилось продукування естрогену у конкретної пацієнтки настільки, що концентрація естрадіолу зменшилась до оптимізованого рівня, який є прийнятним для підтримуючої терапії в разі захворювань, залежних від продукування стероїдів, зокрема ендометріозу, яка включає в себе застосування антагоністу GnRH в даній дозі, використовують методику титрування дози, наприклад проведенням тесту з введенням прогестерону та оптимальних доз антагоністу GnRH.

Description

Опис винаходу

Зто частичное продолжение заявки под серийньім номером 08/279593, поданной 22 июля 1994г. 2 Зндометриоз представляет собой зктопическое наличие желез и стромь! зндометриального типа на участках вне матки. Зто зктопическое проявление зндометриальной ткани часто образует кистьї, содержащие измененную кровь. Зто состояние приводит к изнуряющей боли у миллионов женщин во всем мире и, в частности, имеет место вместе с месячной пролиферацией внутриматочной ткани. Часто такое состояние бьівает на протяжениий всей жизни и иногда с ним связьівают бесплодие.

Зндометриоз можно лечить разнообразньми лекарственньми средствами, но ни одно из зтих средств не является достаточно безопасньм и зффективнь!м в течение длительного срока лечения свьше шести месяцев или больше. Возможно самьїм традиционньім лечением с видимьм результатом является введение прогестина иньекцией, перорально или в комбинации с оральньми контрацептивами. Однако, длительное назначение прогестинов связано с рядом нежелательньїх побочньх действий, сомнительной зффективностью и не 19 получило одобрения соответствующих органов в США.

Синтетический стероид, полученньй из зтистерона, а именно, 17-А-прегна-2,4-диен-20-ино|2,3-4|-изоксазол-17-ол, известньій так же, как даназол и зарегистрированньй под товарньм знаком ЮапосгіпеєДДанокрин), оказался зффективньм осредством в лечении зндометриоза, обеспечивающим гипозстрогенную среду. К сожалению, зто лекарственное средство также обладает многими андрогенньми побочньми действиями. Кроме вазомоторньїх приливов из-за зстрогенной недостаточности, он является причиной излишнего веса, мьішечньїх спазмов, атрофии молочньїх желез, приливов, перепадов настроения, избьточной жировой секреции кожи, депрессии, отеков, угрей, утомления, гирсутизма, изменений в либидо, головньїх болей, сьіпи и огрубления голоса.

Одним из найболее зффективньїх видов лечения зндометриоза является назначение агониста гормона, с вьісвобождающего гонадотропин(спкнН), для подавления гипофизарной секреции гонадотропина и тем самьм Ге) стимулирования состояния обратимой псевдоменопаузь, т. е. назначение дозьї, постепенно снижающей секрецию. Хотя индивидуальная ответная реакция различна, зндометриотические поражения, связанньюе с зндометриозом, обьічно бьістро претерпевают обратное развитие и уменьшаются в размере уже в течение трех месяцев после начала лечения. По прекращений лечения боль часто возвращается и зндометриоз появляется - вновь в течениє нескольких месяцев после возврата нормальньїх менструальньїх циклов. Лекарственное Га средство можно также применять для лечения фиброзньїх опухолей(лейомиом).

Основньм недостатком зтой длительной терапии является ряд побочньїх действий, вьізванньх о продолжительньм и значительньм пониженньм содержанием зстрогена или состоянием псевдоменопаузь, «-- индуцированньм большим недостатком озстрогена, а именно, приливь), остеопороз и потеря защить

Зо сердечно-сосудистой системь! зстрогеном. Опять же у разньїх пациентов зто происходит по-разному, но о остеопороз в основном начинает проявлять себя после З месяцев лечения и иногда у найболее уязвимьсх пациентов его симптомь! становятся очень значительньіми после приблизительно б месяцев лечения. Зтот побочньій зффект остеопороза абсолютно неприемлем с точки зрения риска-преимуществ - предполагаемая « продолжительность жизни после того, как женщина в постклимактерическом возрасте переносит перелом шейки З 70 бедра из-за остеопороза, составляет только около 3, 2 лет. з-за зтого побочного действия Управление по с питанию и лекарственньм средствам США(УПЛ) не предписьмшваєт назначение никаких аналогов гормона, з» вьісвобождающего гонадотропин, после шести месяцев общего лечения. Другими словами, по настоятельному требованию УПЛ лекарство нельзя назначить повторно после перерьіва.

Таким образом, основное опасение в лечении агонистом СпКН заключается в том, что длительное гипозстрогенное состояние у женщин репродуктивного возраста может привести к кумулятивньм побочньм і-й действиям истощения зстрогена, особенно ускоренному разрежению костной ткани, что повьшает риск - возникновения остеопороза и перелома костей. Пациентьі, получающие дозу агониста СпПКН, "регулирующую снижение", имеют очень заниженнье уровни зстрогена для борьбьі! с постклимактерическим состоянием. Зта б обеспокоенность послужила мотивом для клинических исследований схем "компенсации", основанньїх на ка 20 "гипотезе пороговой величинь зстрогена", по которьім пациентов с клинически значительньіми фиброзами матки лечили агонистом СпКН в сочетаний с малой компенсационной дозой гормона зстрогена-прогестина, последний т давали по схеме лечения, приближающейся к знакомой схеме лечения в постклимактерическом периоде.

Целью бьло достижение достаточного снижения зндогенной секреции зстрогена яичниками посредством агониста вместе с зкзогенньмм пополнением зстрогена-прогестина в небольшой дозе с тем, чтобьі! не потерять 25 клинические преимущества из-за схемь! лечения с "компенсацией" гормона.

ГФ) В научной литературе также описано потенциальное применение антагонистов гормона вьісвобождения гонадотропина, которое также зффективно в клиническом лечений зндометриоза и лейомиом матки. Например, о Сбогдоп ей а. в Зирргезвіоп ої Омагпап Евігадіої Зесгейоп Бу а бБіпдіе Іпіесйоп ої Апійде іп МопКеуз

ЕоїІїсціаг Ріазе: Іпіегтеадіае, Зивіаіпей ап Кемегвзірбіе Асіійопв, 9. Сіїп, Епдосгіп. Мегїар., 73:1262 (1991), 60 сследовали действиє антагониста СПЕН антида, и авторь! сделали вьівод, что антагонист при введений одной достаточной дозьі может вьізвать мгновенное и устройчивое торможение системь! гипофиз-яичники. Полученная гипозстрогенная среда бьла достаточной, чтобьі ожидать, что лечение пациентов обеспечит контроль различньїх состояний гонадо-стероидной зависимости, таких, как зндометриоз и лейомиома матки, без задержки и потенциальньїх последствий знакомьїх приливов и снижений в ответ на лечение агонистом СпКкН. Однако, бо авторь! также указали, что бьіло бьі очень желательно получить препарат, которьій обеспечит больший контроль биодоступности и меньшую индивидуальную реакцию на лечение.

Основанием для антагонистического подхода настоящего изобретения является тот факт, что в отличие от агонистических продуктов, которье полностью тормозят подавление регуляции системь! рецептора СпКн, антагонист монополизирует рецепторь СпКнН конкуретной занятостью, достигая таким образом других степеней торможения, которье зависят от дозьі.

Позтому при соответствующей дозе антагониста СпКН представляеєется возможньм поддерживать тонус секреции зстрадиола яичниками на умеренном уровне, которьій достаточно снижен, чтобьі контролировать гинекологические проблемьї!, вьізваннье зстрогеном, такие, как зндометриоз, но все же достаточно вьсок, чтобь 70 избежать длительньїх осложнений из-за явного недостатка зстрогена.

Существует необходимость обеспечить дозу и/или схему лечения антагонистом СпКнН, которье обеспечат оптимальньй уровень концентрации зстрогена в сьіворотке. Как указьівалось в статье богдоп еї аї. вьіше, ответная реакция на конкретньій антагонист (зпКН различна у разньїх пациентов. Позтому дозировку антагониста ЗпПКН следует определять у каждого больного, чтобьї достичь нужной степени секреции зстрогена. /5 Спедовательно, необходимо также найти удобньій способ определения установления соответствующего уровня содержания зстрогена.

Надо сказать, что имеется много схем лечения, в которьїх желательно поддерживать тоническую секрецию зстрогена яичниками. Такими примерами являются лечение зндометриоза и лейомиом. Существует уровень агента, которьій подходит для безопасного(т. е. не возникает побочньїх действий в менопаузе, таких, как го разрежение кости) и зффективного(т. е. лечится состояние заболевания) долгосрочного терапевтического лечения состояний, зависимьїх от гонадо-стероидов. Настоящее изобретение обеспечиваєт такой уровень и способ его установления.

На фиг.1 показано, что остаточная секреция зстрогена яичниками зависит от доз антагониста СпПКН и что степень торможения стабилизируется в течение 7 - 10 дней после начала лечения. с

На фиг.2 показано, что популяции менструирующих приматов можно титровать до нужного уровня о частичного торможения секреции зстрогена в яичниках.

Содержание изобретения

Изобретение относится к лечению широкого спектра состояний, зависящих от гонадо-стероидов, таких, как зндометриоз, лейомиомь! матки, предменструальньій синдром и дисфункциональное маточное кровотечение. ї- зо Более конкретно, изобретение относится к зффективному и безопасному лечению зтих состояний, зависящих от гонадо-стероидов, путем назначения схемь! лечения антагонистом СпКнН, которьій зффективен в значительном с торможений пролиферации внутриматочной ткани у менструирующей женщинь, но незффективен в «о прекращений вьіработки зстрогена, то есть, незффективен, чтобьї значительно индуцировать кастрационньй уровень зндогенного зстрогена. Другие предпочтительнье вариантьі изобретения направлень! на дозь -

Зв антагониста СпКкН, которне обеспечивают зффективнье количества для торможения пролиферации ю внутриматочной ткани у менструирующей женщинь, но которне незффективнь, чтобьі! значительно задержать вьіработку зндогенного зстрогена. В найболее предпочтительньїх вариантах изобретения предлагаемая схема лечения и дозьі обеспечивают достаточную вьіработку зндогенного зстрогена, чтобь вьрабатьвать и поддерживать концентрацию зстрадиола в сьіворотке в пределах от около ЗО до 50, а лучше от около 35 до «

Зопг/мл. з с Зто изобретение также предлагаеєт способ определения того, является ли гипозстрогенная среда у отдельного млекопитающего таковой, в которой концентрация зстрадиола бьла снижена до оптимального з уровня, соответствующего терапевтическому лечению состояния, вьізванного гонадо-стероидами у зтого лица, путем введения антагониста СпКкН зтому лицу в данной дозе, установленной титрованием, например, проведением теста на введение прогестерона зтому лицу. с В соответствии с настоящим изобретением предлагается схема лечения или доза антагониста СпКн, которая зффективна в торможении пролиферации внутриматочной ткани у менструирующей женщинь, но - незффективна в значительной задержке вьіработки зндогенного зстрогена. Хотя количество антагониста СпПКН, б предусмотренное в схеме, и доза могут меняться в зависимости от конкретньїх субьектов, как правило, схему лечения и дозу регулируют таким образом, чтобьі! достичь на протяженийи 24 часов содержания зстрадиола в де сьіворотке порядка от около З0 до 50, а лучше от около З5 до 45пг/мл.

І Бьіло вьісказано предположение, что снижение уровня зстрадиола в сьворотке дает нужньій зффект торможения пролиферации внутриматочной ткани у менструирующей женщинь). Однако, существуєт и параллельная проблема, когда зстрогена недостаточно, чтобь смягчить, избежать или защитить от 5Б менопаузо-подобньїх симптомов, связанньїх с кастрационньм уровнем зстрогена. Например, когда уровень зндогенного зстрогена падает ниже приблизительно 15пг/мл, возникают побочнье действия истощения

Ф) зстрогена. Чтобьі избежать зтих побочньїх действий, после истощения зндогенного зстрогена до сих пор ка зстроген вводили вновь, проводили так назьваемую "компенсирующую терапию". Только в настоящем изобретении предлагается лечение состояний зависимости от гонадо-стероидов с поддержанием уровней бо Ззндогенного зстрадиола в сьворотке по меньшей мере в пределах около ЗОпг/мл, не полагаясь на "компенсацию" или дополнительное введение зстрогена.

Клиническое лечение некоторьїх гинекологических заболеваний, которье зависят от зстрогена, таких, как зндометриоз, более сложно, чем лечение простого недостатка зстрогена у пациента. В действительности, причиняющий боль очень сниженньй уровень зстрогена в течение продолжительного периода не только 65 заставляет пациентов переносить неудобство симптомов недостатка зстрогена, но и создает риск ускорения разрежения кости, а также возрастание факторов риска для сердечно-сосудистой системь, что также связано с продолжительньїм недостатком зстрогена.

Оптимальнье условия лечения могут позволить долгосрочньій клинический контроль зтих нарушений, ограничить секрецию зстрогена из яичников до уровня, которьійй дает ощутимьйй результат при лечениий(т.е. боль

Внизу живота от зктопических зндометриальньхх поражений значительно снижается или прекращается), при одновременном поддержаний остаточной(базальной) секреции зстрогена из ямчников вьіше самого низкого кастрационного(менопаузо-подобного) уровня, обеспечивая таким образом благоприятное воздействие.

Зтот подход превосходит компенсационное лечение зстрогеном-прогестином, поскольку схему лечения антагонистом СпКН титруют до индивидуальньх потребностей, которне вьіявляют как по остаточньмм уровням 7/0 Зстрогена в крови, так и по факту, является ли внутриматочная пролиферация достаточной, чтобь! снять кровотечение после краткого курса терапийи прогестероном.

В общем, зта технология дает практический способ, при котором уровни зстрогена достаточно низки, чтобь достичь положительньїх результатов в лечениий от сниженного снабжения зстрогеном, но достаточно вьсоки, чтобьї свести к минимуму или избежать последствий длительного недостатка зстрогена.

В определении соответствующей дозировки, важно знать, что простое измерение уровня секреции зстрадиола может не дать достаточной информации. Сейчас уже известно, что у разньїх людей в ответ на данную дозу антагониста СпКН различен не только уровень секреции зстрадиола, но и дозировка антагониста, которого достаточно, чтобь! вьізвать аменорею у субьекта, также различна для разньїх людей. Позтому бьло вьявлено, что определение дозировки должно сопровождаться титрованием дозь антагониста СпКн, например, посредством применения теста на введение прогестерона.

Соответственно, согласно изобретению, контроль состояния зависимости от гонадо-стероидов, достигают введением антагониста СпКН субьекту и затем титрованием антагониста до вьібранной дозь и/или схемь лечения, с тем, чтобьї можно бьіло достичь оптимальной гипозстрогенной средь!.

Гормон, вьісвобождающий гонадотропин, представляет собой небольшой полипептид, внірабатьтвваєемьй в с гипоталамусе и иногда его назьівают гонадотропньім вьісвобождающим гормоном, гормоном, вьісвобождающим лютеинизирующий гормон, СпКкН или ІНКН. В настоящем изобретений используют те аналоги или і) пептомиметики зтого полипептида, которніе являются антагонистами.

Примерь антагониста гормона вьісвобождения гонадотропина можно найти в патентах США 4 409 208, 4 547 370,4 565 804, 4 569 927 и 4 619 914, 5 198 533 и МО 89/01944, раскрьїтия которьїх включень! сюда ссьІлкой. М Примерь таких антагонистов включают Азалин В, Антид(декапептид, представленньій формулой

О-Ас-0-2-ма!!-ОрсІРпе?-0-3-РаїЗ-бегі-Мії ув5-О-Місі увб-І еи7-Іув8-Рго?-О-Аіа!?), |Ас-04СІОРАе!, О4СІОРАе?, ЄМ

Оттр?, ОАго?, ОАіа"чІ| спвН, (Ас-4СІОРНе?, ОзРаї?, Аго?, ОоМа!б, ОАІа"9І| спе, (Ас-02-ма!", 4СІОРпе?, ОТгтрУ, «о рАго?, ОАїа"9| СпеН, (Ас-боМа!", 4АЕоОРНе?, ОТгр?, ОАгоб| Спен, ІАс-О2мМа!", 4СІОРпе?, ОТгрУ, ОПАг(ЕБ)Є, -

ОАа19 пен, апа (Ас-Ма!", ОМЕ4СІРНе?2, ОРаїЗ, Зег?, Туг?, ОАго?Є, І еи", І ув8, Рго?, ОАІа"9) спе. 325 Антагонисть! гормона, вьісвобождающего гонадотропин, применяемье в настоящем изобретении, можно о назначать в форме фармацевтически приемлемьїх нетоксических солей или комплексов. Соли включают соли кислотного присоединения, такие, как, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, оксалат, фумарат, глюконат, таннат, малеат, ацетат, бензоат, сукцинат, алгинат, малат, аскорбат, тартрат и прочие. «ф

Комплексь могут бьіть с металлами, такими, как, например, цинк, барий, кальций, магний, алюминий и другие.

Можно применять любой известньій антагонист СПКН. Режим назначения, используемьй до сих пор для не) с подобньїх терапевтических средств, т. е. агонистов СПКН можно также применять в практике настоящего з» изобретения, заменяя антагонистом ранее применяемьійй агент. Таким образом, способ назначения может бьіть любьм традиционньм способом, в котором аналог активен, например, перорально, внутривенно, подкожно, внутримьшечно, подьязьічно, чрезкожно, ректально, внутриназально или внутривагинально. Таким же образом форма назначения может бьіть таблеткой, драже, капсулой, пастилкой, ингаляционной средой, азрозолем и іні прочим. - На практике, количество введенного первоначального антагониста гормона, вьісвобождающего гонадотропин, должно бьть достаточньм, чтобьі отрегулировать циркулирующий зстроген до величинь! в

Фо намеченном диапазоне порядка 25 - Б5Опг/мл, В зависимости от применяемого конкретного антагониста ко 20 первоначальная доза обьічно составляет около 0,001 - О,5мг/кг в день при внутримьішечном введений, но она может широко варьироваться в зависимости от режима назначения и конкретного соединения. Введение может "м бьть периодическим, например, раз в неделю или в месяц, либо непрерьівньм, например, ежедневно.

Ежедневное введение более предпочтительно, так как пациентам легче следовать режиму лечения и они не забьшвают и не пропускают дни приема лекарств. Удобньм и приемлемь!м для пациента может бьіть введение 22 лекарственного средства в виде депо.

ГФ) Является ли количество введенного антагониста достаточньм, чтобьі контролировать состояние зависимости от гонадо-стероида, можно легко определить простьм наблюдением внешних проявлений о состояния. Например, отсутствие боли указьівает на то, что дозировка антагониста СпКН бьла достаточной, чтобьі справиться с зндометриозом. Чтобьї определить, является ли дозировка подходящей для того, чтобь 60 оптимизировать тоническую концентрацию зстрадиола, проводят тест на введение прогестерона. Сам тест и процедура его проведения хорошо известньі. Смотри, например, АбББбазві еї а!., Ргедісііпд (пе Ргедізрозйіоп

Овіеороговзіз, ЗАМА, 255: 1600(1986) апа КіебКу еї аї., "Сіїпіса! сафедогігайоп ої райепів м/ййп зесопаагу аттепогтйпеа ивіпд ргодевіегопе-іпдисей шегіпе рієедіпд апа теазигетепі ої зегит допадоїгоріп Іемеїів", Ат. .).

Орзівї. Супесої!., 121:695(1975). В общем, в течение короткого периода времени вводят дозу прогестерона или 62 синтетического прогестина, например, 7 - 14 дней, и когда прогестин снимают, отмечают наличие или отсутствие кровотечения после прекращения введения. Наличие такого кровотечения является показателем того, что концентрация зстрадиола остается достаточной, чтобьї стимулировать зндометрий и позтому бьла снижена недостаточно. В зтом случае дозировку антагониста СпКН следует увеличить. И наоборот, отсутствие Кровотечения после прекращения введения прогестерона означает, что бьло достигнуто состояние аменорей, и что уровень зстрадиола либо достаточньій, либо слишком низок. В последнем случае снижают количество антагониста СПКН и повторяют тест на введение. Цикл введения антагониста и проведения теста можно повторять до тех пор, пока не будет определена соответствующая концентрация вводимого антагониста.

Прогестерон можно вводить в любой удобной фармацевтической форме. Например, такие формь! могут 7/0 сСодержать прогестин и подходящий носитель, такой, как твердье формь дозировки, которне включают таблетки, капсульі, облатки, пилюли, порошки или гранульі; наружнье формь!, которне включают растворь, порошки, жидкие змульсии, жидкие суспензии, полутвердье средства, мази, пасть!, кремьї, гели или желе и пеньі; и парентеральнье дозированнье формьі, которне включают растворьі, суспензии, змульсий или сухой порошок, содержащие зффективное количество прогестерона. В данной области известно, что активньй /5 ингредиент, прогестин, может содержаться в таких препаратах вместе с фармацевтически приемлемьми разбавителями, наполнителями, дезинтеграторами, связующими, смазьівающими веществами, сурфактантами, гидрофобньми носителями, водорастворимьмми носителями, змульгаторами, буферами, увлажнителями, растворителями, консервантами и другими средствами, усиливающими действие лекарств. Средства и способь введения известньь и специалист может получить информацию в соответствующей литературе по фармакологии. Например, можно проконсультироваться в "Модегп Рпагтасеціїсз", ВапКег 8 КПодез, Магсеї!

ОекККег, Іпс. 1979; "Соодтап 5 СіЇтапе Те РНагтасеціїсаї Вазів ої ТПпегарешісв", бій Едйоп, МеМміап

Рибіїзпіпа Со., Мем Могк 1980. Аналогичньм образом в тесте на аменорею можно /использовать прогестинькКаналоги), которне имитируют биологическую активность самого прогестерона.

Применение компонентов, композиций и способов зтого изобретения для лечебного и/или с фармацевтического использования, которне описань в зтом тексте, можно реализовать любьми клиническими, медицинскими или фармацевтическими методами или способами, которье в настоящее время или і) перспективно известньі специалистам данной области.

Впервье настоящее изобретение осуществляет лечение состояний зависимости от гонадо-стероидов с одновременньмм поддержанием вьработки достаточного количества зндогенного зстрогена, чтобь! смягчить ї- зо побочнье действия истощения зстрогена. Настоящее изобретение предлагаєт некастрационную дозу антагониста СПКН, которую титруют с тем, чтобьії обеспечить достаточное снижение зндогенного зстрогена для с торможения пролиферации внутриматочной ткани у менструирующей женщиньі, но которое незффективно, «о чтобьї значительно задержать вьіработку зндогенного зстрогена. Зта доза может бьть зффективной, чтобь обеспечить содержание зстрогена в сьіворотке в пределах от около ЗО до 50, а предпочтительно около 35 - 00/07 з5 Зопг/мл, которое смягчаєт симптомь! менопаузь, такие, как остеопороз, приливь и т. п. Зто титрование дозь ю антагониста СПКН впервье проводили способом, описанньім вьіше, с помощью теста на кровотечение после снятия прогестина. Отсутствие кровотечения после снятия прогестина указьівает врачу на то, что антагонист

СПКН бьіл введен в достаточном количестве, чтобьії замедлить вьіработку зндогенного зстрогена до уровня, достаточно низкого для торможения пролиферации внутриматочной ткани. Как уровни циркулирующего в крови « 70 Зстрогена, так и ответная реакция пациента на остаточную(базальную) вьіработку зстрогена яичниками укажут в с на удовлетворительное поступление зндогенного зстрогена.

Чтобьї далее проиллюстрировать настоящее изобретение, бьіло проведено исследование, как описано ;» ниже. Однако, следует принимать во внимание, что зто исследование является только иллюстративньм, и его не следует рассматривать как ограничивающее обьем изобретения.

Мсследование проводили на одиннадцати взросльх самках обезьян супотоЇдиз с регулярньми и с предположительно овуляторньми менструальньми циклами. Взвешивание проводили ежемесячно.

Менструальное кровотечение и кровянье вьіделения регистрировали ежедневно визуальньм осмотром - наружньїх половьїх органов и введением вагинальньх тампонов, смоченньїх в физрастворе, с помощью б апликатора с хлопковой тканью на конце. Пробьї крови брали из бедренньїх сосудов и сьіворотку оставляли для 5р последующего радисиммунанализа(РИА) зстрадиола и прогестерона. Козффициенть! вариации для зтих проб ко бьіли: 7,4 и 11,1; и 7,0 и 10,995, соответственно, в пробах и в промежутках между взятием проб. Применяемьм

І антагонистом СПЕН(СпеНапі бьл Ма!-сіш:((Ас-02МАГ., 4СІОРпе?2, ОзРаї"У, Аго?, ОСІнб(АА), ОАІіа91-спен.

В Части 1 исследования бьла поставлена цель провести краткое исследование по определению дозь, которое указало бь остаточнье уровни зстрадиола в сьіворотке у здоровьїх приматов, ранее имевших регулярнье менструальнье цикль. Конкретно, пьтались определить приблизительную минимальную ежедневную дозу МаїІ-біШ, достаточную, чтобьі снизить уровни циркулирующего в крови зстрадиола до іФ) намеченного диапазона: менее 45пг/мл, но больше, чем Збпг/мл. Начиная со 2-го дня менструального цикла, ко Ма!І-СІш, суспендированньій в кунжутном масле, вводили с 9 до 10 часов утра в дозах 0,1(п - 5) и О,Змг/кг(п - б) на протяжениий 14 дней. Кровь из бедренной веньії брали ежедневно под анастезией кетамином. РИА бо зстрадиола сьіворотки показал, что если доза 0,1мг/кг часто давала концентрации циркулирующего в крови зстрадиола близкие к намеченному диапазону(35 - 45пг/мл), доза в О0,Змг/кг бьіила слишком вьІісокой; т. е. сьівороточнье уровни зстрадиола устойчиво держались ниже ЗОпг/мл. Соответственно, диапазон дозьї Ма!І-сїШ антагониста СпПКН снизили в Части ІІ исследования.

После 6б0О-дневного интервала и по вьіведению лекарства приступили к Части Ії зксперимента; которая 65 ставила две задачи: 1) попьітаться титровать дозу антагониста СПКН индивидуально для обезьян, так, чтобь остаточная секреция зстрогена яичниками часто бьіла в пределах намеченного диапазона(35 - 45мг/мл зстрадиола) как можно в большем количестве проб крови; и 2) провести периодические тесть! на введение прогестерона, в которьіх кровотечение после снятия прогестерона указьваєт на значительную зндометриальную пролиферацию, вьізванную зстрогеном(т. е. избьіточное зстрогенное влияниє) в отличие от аменорей(отсутствие кровотечения после снятия прогестерона), как индикатора того, что доза антагониста

СпкН о и, в свою очередь, тоническая вьработка зстрогена яичниками указьвают на контролируемую зстрогенную среду.

По схеме зксперимента все одиннадцать обезьян, начиная со второго дня менструального цикла, вначале получали МаЇІ-5ІШ антагонист бпКН ежедневно с дозировкой 0,05мг/кг до тех пор, пока результать! теста на /о введение прогестерона и уровни зстрадиола в циркуляции крови не показали необходимость поднять дозу.

Одновременно с введением антагониста с 20 и ЗО дня курса вживляли пару силастиковьїх имплантатов с прогестероном подкожно, а затем их удаляли. Если на следующей неделе после снятия прогестерона менструация имела место, индивидуальную дозу МаІ-СбСіш поднимали до 0,Імг/кгс ежедневно. На 50 день введения антагониста пн для всех обезьян повторили 10-дневньй тест на прогестерон. Те примать, которье /5 проявляли аменорею, оставались на зтой дозе Ма!-СІи; других с проявлением кровотечений перевели на более вьісокую дозу антагониста СпКН 0,2мг/кг ежедневно по 90-ьій день зксперимента, и последний тест на прогестерон провели на всех обезьянах с 80 по 90 дни. И вновь регистрировали аменорею или кровотечение после снятия лекарства. Для определения, кровотечение после снятия засчитьмшвалось, если на внешних половьїх органах кровь бьіла в течение двух или более последующих дней на следующей неделе после снятия прогестерона. Кровянье вьіделения засчитьвались, если кровь бьіила видна только на тампоне после его введения во влагалище.

Пробь крови из бедренной вень! брали каждьсе 10 дней на РИА зстрадиола и прогестерона.

Данньюе, показаннье на фиг.1, отображают действие двух доз МаЇ-Сіш антагониста СпКкН на уровни циркулирующего в крови зстрадиола у обезьян в течение 14-дневного периода проведения зксперимента, сч об начиная со 2-го дня менструального цикла. Следует отметить, что дозировка в 0,1мг/кг ежедневно давала почти все средние величиньі в намеченной зоне 35 - 45пг/мл тонического зстрадиола. Хотя зта доза МаїІ-СїІШ (8) представляется почти оптимальной, средние величинь! скрьівают важнье индивидуальнье величинь, в которьх некоторье даннье указьшают, что антагонист СпКН с дозой 0,1мг/кг внутримьішечно(в/м) очень сильно действует на некоторьїх приматов, у которьїх сьівороточнье уровни зстрадиола доминировали с величиной « М зо 25пг/мл. А в других случаях обезьянам требовалась более вьісокая доза антагониста СпКН, чтобь! достичь устойчивьїх уровней зстрадиола ниже 45пг/мл. Кроме того, исследование по установлению зтой дозьі ясно с показьмшаєт, что ежедневная доза МаІ-біШ антагониста СпКН в О,Змг/кгс слишком вьісока. Действительно, Ге сьівороточнье уровни зстрадиола сразу же снижались ниже намеченной зонь(даже « 20пг/мл) и продолжали снижаться еще в течение 14 дней курса лечения. -

На оснований зтих предварительньїх результатов бьіли составленьї индивидуальнье перспективнье схемь ю лечения антагонистом зпКкнН, чтобьі титровать каждую обезьяну до оптимальной ежедневной дозь! Ма1!-с1и.

Начиная с дозь 0,05мг/кг внутримьішечно, только два примата показали аменорею после снятия после первого теста на введение прогестерона(см. Таблицу 1 ниже). На фиг.2 показано, что их средние сьівороточнье уровни зстрадиола находятся в намеченной зоне или приближаются к ней. У других девяти обезьян после снятия « Кровотечение бьло значительньмм. Зти результатьь подтверждают приемлемость обработки прогестероном -птв) с посредством вживленньїх подкожно силастических имплантатов, в течение 10 дней. В последний день трех курсов обработки количество сьівороточного прогестерона составило 6,4 ж О,бнг/мл. На 31 день дозьї Ма/І-СїШ з для других девяти обезьян бьіли поднять! до 0,1мг/кг внутримьшечно ежедневно. В результате проведения второго теста на введение прогестерона у 8 из девяти обезьян после снятия бьіла достигнута аменорея; одна показала явное менструальное кровотечение. Две, которье оставались на дозе антагониста СпЕН 0,О5мг/кг, с после снятия прогестерона бьіли в состояний аменореи. На фиг.2 показано, что повьішение дозьї МаІ-СІШ для зтих 8 обезьян снизило их средние сьівороточнье концентрации зстрадиола приблизительно до 4Опг/мл. - Дозу для единственной устойчивой к зксперименту обезьяньі довели до 0,2мг/кг МаІ-сІш ежедневно(см.

Ге» фиг.2). Результатом бьіло сильное подавление зстрадиола, в конечном итоге до величин ниже 2Опг/мл. После 5р третьего теста на прогестерон все одиннадцать обезьян достигли или поддерживали состояние аменореи при ко средних циркулирующих уровнях зстрадиола в намеченной зоне или близко к ней, при зтом одна получала "М О,2мг/кг в/м ежедневно. дв ПИ

Неделя снятия прогестерона Кол-во обезьян на дозу (мг/кг в/м Достижение состояния | Следь кровяньх

ГФ) (дни) Кол'во обезьян на дозу (м'я в/м Достикенив вості вьіделений(дни) о НМ а й ша яз 801 70 вв

Результатьії, полученнье из зтого исследования приматов, демонстрируют полезность титрования для определения индивидуальньх доз антагониста СпКкН для достижения аменореий с одновременньм поддержанием тонической секреции зстрадиола из яичников в среде, приемлемой для длительньїх схем бо дечения. Например, озстрогенную зависимость зндометриоза можно контролировать поддержанием сьівороточного зстрадиола на уровнях, которне не стимулируют пролиферацию клеток зндометрия(митогенез) ни в матке, ни зктопически. В то же время, снижение уровня зстрадиола в циркуляции крови не очень резкое и его можно титровать до около 4О0пг/мл или несколько ниже путем индивидуального регулирования дозьї антагониста СПКН, в зависимости от того, дает ли тест на введение прогестерона состояние аменорей после снятия прогестерона. Зту схему проводят до достижения состояния аменорей с найменьшей зффективной дозой антагониста СпКН, с обеспечением невьісоких уровней зндогенного зстрогена, и избегая явной недостаточности зстрогена. Соответственно, здесь оправдань! длительнье периодь!ї лечения; действительно, только титрование дозьі антагониста СпКН требует несколько лет лечения вместо б-месячного срока 7/0 ограничения из-за резкого недостатка зстрогена, как зто проийсходит с применением агониста СПКН и почти со всеми другими ингибиторами.

Даннье явно указьвают на необходимость сугубо индивидуализированной схемь! лечения антагонистом

СпКкН. Зтот новьій терапевтический подход более благоприятен, чем лечение только агонистом СпКН или агонистом СпКН плюс "компенсация" по схеме лечения с компенсацией гормона: во-первьїх, потому что он /5 МЗбегает сложности и стоимости накладки двух схем лечения; во-вторьїх, он избавляет от потенциальньйх вредньїх действий лечения зкзогенньім зстрогеном-прогестином на обмен веществ. Следует отметить, что при титрованим каждого отдельного примата до состояния аменореи, отсутствие зндометриальньїх митогенньх симптомов избавляет от необходимости проведения лечения прогестином для борьбьі с воздействием избьіточного количества зстрогена, и в свою очередь, позволяет противостоять связанной с зтим опасности го появления внутриматочной гиперплазий или внутриматочной карциномь. Отсюда следует, что ряд гинекологических нарушений, которье в значительной степени зависят от секреции зстрогена, можно терапевтически лечить титрованием пациентов до найнизшей дозьй антагониста СпКН, необходимой для достижения индивидуального порога для аменореий. Зта схема сохраняет значительную степень секреции зндогенного зстрогена из яичников, которая может поддержать оплотность кости и здоровье с сСердечно-сосудистой системь, а также смягчить приливь!. Соответственно, титрование индивидуализированньх доз антагониста СпКН до состояния аменореий с поддержанием тонического зстрадиола в циркуляции крови і) может позволить проведение длительньїх курсов лечения, при которьїх не пострадает ни терапевтическая зффективность контролируемой зстрогенной средь, ни положительнье аспектьь влияния зстрогена на поддержание здоровья женщинь! в целом. ї- зо Настоящее изобретение допускает введение различньїх изменений и модификаций, не вьіходящих за рамки его сущности и обьема. Различнье варианть!ї, которье бьіли описаньї и проиллюстрировань! вьіше, следует с рассматривать только как иллюстративнье примерь, которье никоим образом не ограничивают изобретение. «о

Claims (23)

«- Формула винаходу ІС в)

1. Способ терапевтического лечения состояния зависимости от гонадостероидов у млекопитающего путем снижения поступления зстрогена посредством введения антагониста СпПКН в количестве, зффективном для торможения пролиферации зндометрия, но недостаточном для снижения зндогенного зстрогена до « 70 Кастрационного уровня. ш-в с

2. Способ лечения по п. 1, в котором млекопитающим является менструирующая женщина.

3. Способ по п. 1, в котором антагонист зпКН вводят в количестве, зффективном для обеспечения в течение :з» 24 часов среднего уровня зстрадиола в сьіворотке от 30 до 50 пг/мл.

4. Способ по п. 3, в котором антагонист СпПКН вводят в количестве, зффективном для обеспечения в течение 24 часов среднего уровня зстрадиола в сьіворотке от 30 до 45 пг/мл.

с

5. Способ лечения по п. 1, в котором дозу вводят многократно в кумулятивном количестве, зффективном для торможения пролиферации зндометрия ткани, но недостаточном, чтобьі существенно ускорить разрежение - кости, связанное с продолжительньїм недостатком зстрогена.

б

6. Способ лечения по п. 1, в котором дозу вводят многократно в кумулятивном количестве, зффективном для 5р Торможения пролиферации внутриматочной ткани, но недостаточном, чтобьі усилить факторь! риска для ко сердечно-сосудистой системьї, связаннье с продолжительньім недостатком зстрогена. «М

7. Способ лечения по п. 1, в котором дозу вводят многократно в кумулятивном количестве, зффективном для торможения пролиферации внутриматочной ткани, но недостаточном, чтобьі вьізвать ощущение приливов, связанное с продолжительньім недостатком зстрогена.

8. Способ снижения пролиферации зндометрия у менструирующей женщинь, не вьізььівающий снижения зндогенного зстрогена до кастрационного уровня, включающий стадии назначения схемь! введения антагониста (Ф) СпКН в количестве, зффективном для торможения пролиферации зндометрия у менструирующей женщинь и ГІ обеспечения среднего уровня зстрадиола в сьіворотке в течение 24 часов от ЗО до 50 пг/мл.

9. Способ по п.8, в котором антагонист ЗпПКН вводят в количестве, зффективном для обеспечения в течение во 24 часов среднего уровня зстрадиола в сьіворотке от 30 до 45 пг/мл.

10. Способ снижения пролиферации зндометрия у менструирующей женщинь, не вьізиівВающий снижения зндогенного зстрогена до кастрационного уровня, включающий стадии введения дозьі антагониста СПКН в количестве, зффективном для торможения пролиферации зндометрия у менструирующей женщинь! и обеспечения среднего уровня зстрадиола в сьіворотке в течение 24 часов от ЗО до 50 пг/мл. 65

11. Способ по п.10, в котором уровень зстрадиола в сьіворотке составляеєт от 35 до 45 пг/мл.

12. Способ снижения симптомов состояния, зависящего от гонадостероидов, у менструирующей женщинь,

не вьізиівающий снижения зндогенного зстрогена до кастрационного уровня, включающий стадии назначения схемь! лечения антагонистом СпКН в количестве, зффективном в торможениий пролиферации зндометрия у менструирующей женщинь и обеспечения среднего уровня зстрадиола в сьіворотке в течение 24 часов от ЗО до 50 пг/мл.

13. Способ по п. 12, в котором уровень зстрадиола в сьіворотке составляет от 35 до 45 пг/мл.

14. Способ снижения симптомов состояния зависимости от гонадостероидов у менструирующей женщинь, не вьізнівающий снижения зндогенного зстрогена до кастрационного уровня, включающий стадии введения дозьі антагониста СпКН в количестве, зффективном для торможения пролиферации зндометрия у /ро менструирующей женщинь и обеспечения среднего уровня зстрадиола в сьіворотке в течение 24 часов от 30 до 50 пг/мл.

15. Способ по п. 14, в котором уровень зстрадиола в сьіворотке составляет от 35 до 45 пг/мл.

16. Способ определения того, является ли сниженная зстрогенная среда у отдельного млекопитающего таковой, в которой концентрация зстрадиола снижена до оптимального уровня, соответствующего /5 Терапевтическому лечению состояния зависимости от гонадостеройидов у млекопитающего при отсутствий снижения зндогенного зстрогена до кастрационного уровня посредством введения антагониста СпПКН зтому млекопитающему с заданньім уровнем дозировки, включающий титрование дозировки антагониста.

17. Способ по п. 16, в котором титрование включает проведение теста на введение прогестерона на зтом млекопитающем, в результате которого аменорея указьівает на адекватное подавление вьіработки зндогенного 2о Зстрогена.

18. Способ по п. 17, в котором дозировку вводимого антагониста (зпКН меняют после проведения теста на введение прогестерона и на млекопитающем проводят дополнительньй тест на введение прогестерона.

19. Способ по п. 18, в котором уровень дозировки меняют его повьішением.

20. Способ по п. 18, в котором уровень меняют понижением дозировки. сч

21. Способ по п. 18, в котором последовательность изменения дозировки и проведения дополнительного теста на введение прогестерона повторяют более одного раза. і)

22. Способ по п. 16, в котором состоянием зависимости от гонадостероидов является зндометриоз.

23. Способ по п. 16, в котором состоянием зависимости от гонадостероидов является лейомиома. тріїгя я " : " " : : пов в зо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. Ге «- І в)

- . и? 1 - (о) іме) що іме) 60 б5