RS57101B1

RS57101B1 - Derivati tipa azaindazola ili diazaindazola kao lek

Info

Publication number: RS57101B1
Application number: RS20180418A
Authority: RS
Inventors: El Bachir Kaloun; Karim Bedjeguelal; Rémi Rabot; Anna Kruczynski; Philippe Schmitt; Michel Perez; Nicolas Rahier
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2018-06-29
Also published as: FR2970967B1; TWI546303B; US20130085144A1; JP5931926B2; CA2823824C; AU2012210467B2; WO2012101239A1; LT2668184T; UA109698C2; IL227496A0; IL257748A; HRP20180524T1; JP2014503574A; CA2823824A1; TW201247664A; RU2013138624A; MY180666A; KR20140014147A; KR101923751B1; CY1120088T1

Description

SULFAMATO HIDROKSAMIČNA KISELINA INHIBITOR

METALOPROTEAZE

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na inhibitore proteinaze (proteaze) preciznije, na upotrebu jedinjenja sulfamato hidroksamične kiseline koji su, između ostalog, selektivni inhibitori matriksnih metaloproteinaza u postupku lečenja stanja vezanih za patološku aktivnost matriksne metaloproteinaze, na same selektivne inhibitore,

smeše inhibitora proteinaza, intermedijere u sintezama inhibitora proteinaza i postupke za proizvodnju inhibitora proteinaza.

Stanje tehnike

Neophodni sastavni deo svih sisara su vezivno tkivo,

sastojci vanćelijskog matriksa i bazalne membrane. Ovi delovi su biološke materije koje obezbeđuju rigidnost, diferencijaciju i vezivanje,

a u nekim slučajevima i elastičnost biološkim sistemima, uključujući ljudska bića i druge sisare. Delovi vezivnih tkiva obuhvataju, na primer, kolagen, elastin, proteoglikane, fibronektin i laminin. Ovo je gradivni biohemijski materijal ili su to sastojci struktura, kao što su koža, kost, zubi, tetiva, rskavica, bazalna membrana, krvni sudovi,

kornea i staklasta tečnost.

Pod normalnim uslovima, protok kroz i/ili procesi obnavljanja vezivnog tkiva su kontrolisani i uravnoteženi. Gubitak ove ravnoteže iz bilo kog razloga vodi u brojna bolesna stanja. Inhibicija enzima, koji su odgovorni za gubitak ravnoteže omogućava mehanizam kontrole ove tkivne razgradnje i, shodno tome, lečenje ovih bolesti.

Degradacija vezivnog tkiva ili sastojaka vezivnog tkiva se odvija dejstvom enzima proteinaza oslobođenih iz prisutnih tkivnih ćelija i/ili nadirućih upalnih ili tumorskih ćelija. Glavna grupa enzima uključenih u ovaj posao su cink metaloproteinaza (metaloproteaze).

Metaloproteazni enzimi su podeljeni u grupe sa izvesnim članovima, koji imaju nekoliko različitih imena u uobičajenoj upotrebi. Primeri su: kolagenaza I (MMP-1, fibroblastna kolagenaza; EC 3.4.24.3); kolagenaza II (MMP-8, neutrofilna kolagenaza; EC 3.4.24.34), kolagenaza III (MMP-13), stromlizin 1 (MMP-3; EC 3.4.24.-17), stromlizin 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglikanaza, matrilizin (MMP-7), želatinaza A (MMP-2, 72 kDa želatinaza, kolagenaza bazalne membrane; EC 3.4.24.24), želatinaza B (MMP-9, 92 kDa želatinaza; EC 3.4.24.35), stromlizin 3 (MMP-11), metaloelastaza (MMP-12, HME, humana elastaza makrofaga) i membranska MMP (MMP-14). MMP je skraćenica ili akronim koji predstavlja izraz Matriksna Metaloproteaza sa vezanim brojevima, koji omogućavaju razlikovanje posebnih članova MMP grupe.

Nekontrolisano razaranje vezivnog tkiva metaloproteazama je slika mnogih patoloških stanja. Primeri obuhvataju reumatoidni artritis, osteoartritis, septički artritis; ulceraciju korneje, epidermisa ili želudca; tumorske metastaze, invaziju ili angiogenezu; peridentalnu bolest; proteinuriju; Alchajmerovu bolest; srčanu trombozu i boiest kostiju. Takođe, javljaju se i nepotpuni procesi obnavljanja rane. To može dovesti do nepravilnog zarastanja rane, što dalje vodi neznatnom obnavljanju, adheziji i ožiljavanju. Ove poslednje nepravilnosti mogu dovesti do razobličenosti i/ili stalnih smetnji, kao kod posthirurških adhezija.

Metaloproteaze su, takođe, uključene u biosintezu tumorskog nekrozis faktora (TNF), a inhibicija proizvodnje ili dejstva TNF-a i sličnih jedinjenja je važan mehanizam kliničkog lečenja bolesti. TNF-a, na primer, jeste citokin za koji se danas smatra da se proizvodi početno kao ćelijski udružen molekul od 28 kD. Oslobađa se kao aktivni oblik od 17 kD, koji može posredovati u velikom broju štetnih efekatain vitroiin vivo.Na primer, TNF može prouzrokovati i/ili doprineti dejstvima upale, reumatoidnog artritisa, autoimune bolesti, multiple skleroze, odbacivanju transplanta, fibrotskoj bolesti, raku, infektivnim bolestima, malariji, mikobakterijalnim infekcijama, meningitu, groznici, psorijazi, kardiovaskularno/plućnim dejstvima, kao što su post-ishemične reperfuzijske povrede, kongestivna srčana slabost, hemoragija, koagulacija, hiperoksična alveolarna povreda, radiaciono oštećenje i odgovori akutne faze, kao što su oni koji se viđaju kod infekcija i sepse, kao i tokom šoka, kao što je septički šok i hemodinamski šok. Hronično oslobađanje aktivnog TNF-a može dovesti do kaheksije i anoreksije. TNF može biti letalan, a TNF može pomoći u kontroli rasta tumorskih ćelija.

TNF-a konvertaza je metaloproteaza uključena u formiranje rastvorljivog TNF-a. Inhibicijom TNF-a konvertaze (TACE) zaustavlja se proizvodnja aktivnog TNF-a. Jedinjenja koja i ! aktivnost MMPa i proizvodnju TNF-a su opisana u VVIPO Međunarodnoj Publikaciji Br. WO 94/24140, WO 94/02466 i WO 97/20824. Pokazalo se da jedinjenja koja inhibiraju MMPe, kao što su kolagenaza, stromlizin i želatinaza, inhibiraju oslobađanje TNF-a (Gearing i sar.Nature376, 555-557 (1994), McGeehan i sar.,Nature376, 558-561

(1994)). Ostaje potreba za delotvornim MMP inhibitorima. Takođe, ostaje potreba za efikasnim inhibitornim agensima TNF-a konvertaze.

Enzimi MMP su. takođe, uključeni u druge biohemijske procese kod sisara. Uključeni su kontrola ovulacije, post-partalna involucija uterusa, moguća implantacija, odvajanje APP (prekursor (3-amiloidnog proteina) u amiloidnom plaku i inaktivacija a^proteaznog inhibitora (a^PI). Inhibicija ovih metaloproteaza omogućava kontrolu fertiliteta i lečenje ili prevenciju Alchajmerove bolesti. Takođe, povećavanje i održavanje nivoa endogenog ili primenjenog inhibitornog leka serin proteaze ili biohemijskih inhibitora, kao što je a^PI pomaže lečenju i prevenciji bolesti, kao što su emfizem, plućne bolesti, inflamatorne bolesti i bolesti starenja, kao što je gubitak kože ili slabljenje organa i elastičnosti.

Inhibicija izdvojenih MMPa može biti poželjna i u drugim primerima. Lečenje raka i/ili inhibicija metastaziranja i/ili inhibicija angiogeneze su primeri pristupa lečenju bolesti gde su za selektivnu inhibiciju odabrani relativno najvažniji enzimi ili enzim stromlizin, želatinaza A ili B, ili kolagenaza III, posebno kada se uporede sa kolagenazom I (MMP-1). Lek koji ne inhibira kolagenazu I može imati superioran terapeutski profil. Osteoartritis, još jedna vladajuća bolest u kojoj, veruje se, razgradnja hrskavice upaljenih zglobova je barem delimično prouzrokovana MMP-13 oslobođenim iz ćelija, kao što su stimulisani hondrociti, možda se može najbolje lečiti davanjem lekova čiji je jedan od načina delovanja inhibicija MMP-13. Vidi, na primer, Mitchell i sar.,J. Clin. Invest,97:761-768 (1996) i Fieboul i sar.,J. Clin. Invest,97:2011-2019 (1996).

Inhibitori metaloproteaza su poznati. Primeri obuhvataju prirodne biohemijske inhibitore, kao što su tkivni inhibitori metaloproteinaza (TIMPa), a2-makroglobulin i njihove analoge ili derivate. Ovi endogeni inhibitori su proteinski molekuli velike molekularne težine, koji obrazuju neaktivne komplekse sa metaloproteazama. Opisan je broj manjih jedinjenja nalik peptidima, koji inhibiraju metaloproteaze. Merkaptoamid peptidil derivati su pokazali ACE inhibicijuin vitroiin vivo.Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) učestvuje u proizvodnji angiotenzina II, moćne presorne supstance kod sisara, a inhibicija ovog enzima vodi snižavanju krvnog pritiska.

Poznati su amidni inhibitori koji sadrže tiol grupu ili peptidil amidni metaloproteazni inhibitori (MMP) kako je prikazano, na primer, VV095/12389, VVO96/11209 i U.S. 4,595,700. MMP inhibitori koji sadrže hidroksamai grupu su izloženi u brojnim objavljenim patentnim prijavama, kao što su WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 i EP 0 780 386, koje opisuju jedinjenja sa ugljeničnom osovinom, a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 i WO 96/06074 opisuju hidroksamate, koji imaju peptidilnu osovinu ili peptidomimetsku osovinu, kao što je u članku Schwartz-a i sar.,Progr. Med. Chem., 292. 1'1-334(1992) i u onom Rasmussen-a i sar.,Pharmacol. Ther., 75( 1) :69-75 (1997) i Denis-a i sar.,Invest. New Drugs, 15( 3) :175-185 (1997). Dalje, prijava EP'0757 984 A1 objavljuje aromatske sulfonamidne hidroksamate u kojima je sulfonamido sulfonil grupa vezana na jednoj strani fenilnog prstena, a sulfonamidni azot je vezan za hidroksamatnu grupu preko lanca, koji se sastoji od jednog do četiri atoma ugljenika.

Jedan mogući problem, koji se javlja u vezi sa poznatim MMP inhibitorima je taj da ta jedinjenja često pokazuju isto ili slično inhibitorno dejstvo prema svakom od MMP enzima. Na primer, za peptidomimetski hidroksamat, koji je poznat kao batimastat je prijavljeno da pokazuje IC50vrednosti oko 1 do oko 20 nanomola (nM) prema svakoj od MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9. Marimastat, drugi peptidomimetski hidroksamat je prijavljen da će biti još jedan MMP inhibitor širokog spektra i sa spektrom inhibicije enzima veoma sličnom batimastatu, osim što marimastat pokazuje IC50vrednost od 230 nM prema MMP-3. Rasmussen i sar.,Pharmacol. Ther., 75( 1) :69-75 (1997).

Meta analize podataka iz Faze I/II istraživanja gde je korišćen marimastat kod pacijenata sa uznapredovalim, brzo progresivnim kancerima solidnih tumora, otpornim na lečenje (kolorektalni, pankreasni, ovarijalni, prostatični) ukazuju na dozno-zavisno smanjenje porasta kancer-specitičnih antigena, koji su korišćeni kao surogatni markeri biološke aktivnosti, lako marimastat pokazuje izvesnu meru efikasnosti putem ovih markera, zabeleženi su toksični sporedni efekti. Najčešći toksični efekat vezan za marimastat u ovim kliničkim ispitivanjima bio je bol u mišićima skeleta i ukočenost, koja je najčešće započinjala u malim zglobovima u šakama šireći se u ruke i ramena. Odmor u kratkim dozama u trajanju od 1-3 nedelje, posle kog sledi smanjenje doze omogućava nastavak lečenja. Rasmussen i sar.,Pharmacol. Ther., 75( 1) :69-75

(1997). Smatra se da nedostatak specifičnosti u inhibitornom delovanju među MMPa može biti uzrok tog efekta.

Međunarodna prijava WO 98/38163, objavljena 3. septembra 1998. godine, izlaže veliku grupu hidroksamatnih inhibitora MMPa i TACE. Jedinjenja WO 98/38163 sadrže jedan ili dva supstituenta koja su u blizini hidroksamatne funkcionalne grupe i supstituent, koji može biti aromatska sulfonilna grupa u susedstvu onih jednog ili dva supstituenta.

Međunarodna prijava WO 98/37877, objavljena 3. septembra, 1998. godine opisuje jedinjenja koja sadrže 5- do 7-člani heterociklični prsten u susedstvu hidroksamatne funkcionalne grupe, a mogu imati aromatsku sulfonil grupu u susedstvu heterocikličnog prstena.

Još skorija, WO 99/24399, objavljena 20. maja 1999. godine, objašnjava hidroksamatna jedinjenja da imaju aktivnost u inhibisanju MMP i TNF. Ovi inhibitori su ilustrovani primerom jedinjenja koja imaju lanac sastavljen od tri atoma ugljenika, koji je vezan za sulfonamidsku grupu. Hidroksamatni ugljenik je vezan za ugljenik koji može biti supstituisan, a taj ugljenik je vezan za metilen. Metilen je spojen sa sulfonilom, koji je povezan sa azotom, koji je dalje supstituisan. Ova prijava, međutim, nema otkriće kao što je moguća specifičnost aktivnosti među substratnim enzimima.

Još jedno nedavno * otkriće je ono u WO 99/29667, objavljeno 17. juna 1999. godine, koje izlaže dvo ugljenični hidroksamat. koji sadrži sulfonamido grupu čiji azotov atom je u prstenu, koji je obično vezan direktno za drugu jedno ili dvo prstenastu grupu bez posredovanja drugog atoma. Ova publikacija sugeriše da su neka od tih jedinjenja selektivni inhibitori, ali obezbeđuje ograničene podatke za samo sedam jedinjenja.

Uprkos tome što mnogi poznati MMP inhibitori, kao što su batimastat, marimastat i hidroksamati iz WO 98/37877 i WO 98/38163 pokazuju širok spektar aktivnosti prema MMPa, ta jedinjenja nisu posebno selektivna u svojoj inhibitornoj aktivnosti. Ovaj manjak selektivnosti može biti uzrok bola u skeletnim mišićima i ukočenosti koja se primećuje tokom njihove upotrebe. Dalje, upotreba leka koji je selektivan u svom delovanju može imati terapeutskih prednosti u poređenju sa supstancama sa opštim delovanjem tako da lečenje može biti daleko bolje skrojeno prema patološkom stanju koje je prisutno u domaćinu-sisaru. Otkriće, koje prate opisi postupka za lečenje domaćina-sisara, koji ima bolest povezanu sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteaze koji koristi jedinjenje koje selektivno inhibira jednu ili više MMPa, dok pokazuje manje aktivnosti barem prema MMP-1.

Kratak sadržaj pronalaska

Ovaj pronalazak je usmeren na postupak lečenja, koji obuhvata primenu razmatranog metaloproteaznog inhibitora sulfamato hidroksamične kiseline domaćinu-sisaru, koji ima bolest povezanu sa patološkom aktivnosti metaloproteaze, a u efektivnoj količini. Razmatrani molekul, između ostalog, pokazuje odličnu inhibitornu aktivnost jednog ili više matriksnih metaloproteaznih (MMP) enzima, kao što su MMP-2 i MMP-13, dok pokazuje značajno manju inhibiciju prema najmanje MMP-1. Izrazom "značajno manje" misli se na to što razmatrani molekul pokazuje odnos IC^ vrednosti prema jednom ili oba MMP-2 ili MMP-13 u poređenju sa svojom IC50vrednosti prema MMP-1, npr., IC50MMP-2 : IC50MMP-1, koji je manji od oko 1 : 10, bolje manji od oko 1 : 100, a najbolje manji od oko 1 : 1000 uin vitroinhibicionom testu opisanom kasnije. Pronalazak, takođe, razmatra posebna jedinjenja koja selektivno inhibiraju aktivnost MMP-2 u većem stepenu nego MMP-13, kao i smeše koje sadrže takav MMP inhibitor kao aktivni sastojak, kao i postupak upotrebe iste. Razmatrano jedinjenje, takođe, pokazuje inhibiciju aktivnosti adamlizinske porodice enzima, ilustrovane primerom enzima ADAM 10. Pronalazak dalje prikazuje intermedijere u izradi razmatranog molekula sulfamato hidroksamične kiseline i postupak za proizvodnju molekula sulfamato hidroksamične kiseline.

Ukratko, jedno ostvarenje ovog pronalaska je usmereno na postupak lečenja koji obuhvata primenjivanje razmatranog metaloproteaznog inhibitora, sulfamato hidroksamične kiseline koja selektivno inhibira matriksnu metaloproteazu i adamlizinsku aktivnost, kao prethodno, domaćinu-sisaru, koji ima bolest koja je u vezi sa patološkom aktivnosti metaloproteaze, a u efektivnoj količini. Primenjeni enzimski inhibitor, sulfamato hidroksamična kisejina (hidroksamat) po strukturi odgovara formuli I, ispod, ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde:

R' i R<2>poželjno zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, obrazuju cikloalkil, ili još poželjnije heterociklo grupu, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jedan, dva ili tri Rx supstituenta, ili su R<1>i R<2>nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od:

hidrido,

alkilna grupa, opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

alkiloksialkilne grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

alkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

alkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od Rx. supstituenata,

aril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

ariloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

ariltioalkil grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkil ili bicikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkenil grupe,opcionosupstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkilalkil ili bicikloalkilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkiloksialkil ili bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkilalkiloksialkil ili bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkiltioalkil ili bicikloalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkilalkiltioalkil ili bicikloalkiialkiltioalkil, opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heterociklo grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heterocikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

biarilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heterocikloalkiltio grupe;opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heterocikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heteroarilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heteroarilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

gde je R<x>supstituent odabran iz grupe sasatavljene od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br i J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, R<c>R<d->amino (-NR<c>Rd),RcR<d->aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi,

alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, R<c->oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-R<c->amino, arilalkiloksikarbonil-R°-amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<c>R<d->aminokarboniloksi, R<c>R<d->aminokarbonil,RcR<d->aminoalkanoil, hidroksi-R<c->aminokarbonil,RcRd-aminosulfonil, arilsulfonil(R<c>)amino, R<c>R<d->aminoalkoksi,RcRd-aminokarbonil(R^amino, trifluorometilsulfonil(R°)amino, heteroarilsulfonil(R<c>)amino, alkilsulfonil, arilsulfonil(R<c>)amino, arilsulfonil(Rc)aminokarbonil, alkilsulfonil(R°)amino, arilkarboni^R0)-aminosulfonil i alkilsulfonil(R°)aminokarbonil supstituenta;

gde su R<c>i R<d>nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkanoil, arilalkii, aroil, bisalkoksialkil, alki!, haloalkil, perfluoroalkil, trifluorometilalkil, perfluoroalkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkiliminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltioalkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tioalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) nezavisno supstituisan sa jednim ili dva R<y>radikala ili supstituenti na amino grupi zajedno sa amino azotom obrazuju zasićenu ili parcijalno nezasićenu heterociklo grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<w>

supstituenata ili heteroarilnom grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od Rv supstituenata;

gde je R<y>odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alki!, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituisan ili nesupstituisan aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilne grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od Rsupstituenata, kao što su supstituenti supstituisanih aminoalkil i supstituisanih aminoalkanoil grupa;

gde je R<v>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<2->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, ari!sulfonil(R<y>)amino,

arilsulfoniKR^aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarbonil(R<y>)aminosulfonil i alkilsulfonil(R<y>)aminokarbonil supstituenta;

gde je R<w>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, aikoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, arilsuffonil(R<y>)amino,

arilsulfonil(R<y>)aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarbonil(R<y>)aminosulfonil i alkilsulfonil(R<y>)aminokarbonil supstituenta;

R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva Rsupstituenta;

gde je Rodabran iz grupe sastavljene od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani

ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa gde su supstituenti supstituisanih aminoalkil i aminoalkanoil grupa odabrani iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonil grupe;

R3aR<3b>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil i alkoksialkil grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa -AREY supstituentom;

u tom AREY supstituentu, A je odabrano iz grupe, koja se sastoji od:

(D -o-,

(2) -S-; (3) -N(R>; (4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-; (5) -CO-0- ili -0-C0-; (6) -0-C0-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-0- ili -0-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-; (14) -CH2-;

(15) -O-RCH^J- ili -[(CHgJO-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za R<3a>ili R<3b>ili oba R<3a>iR3b; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C,-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od (1) -CO(R<w>)- ili<->(R<w>)CO-; (2) -CON(R<e>)- ili -(R<e>)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-; (5) -S02-;

(6) -N(R<e>)-S02- ili -S02N(R<e>)-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitrila, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rcoksialkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, nitrila, haloalkila, alkila, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe;

gde je R<e>odabran između hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, R<c>R<d>amino karbonil,RcR<d>aminosulfonil,RcR<d>aminoalkanoil i R°R<d>aminoalkilsulfonil, a R<c>R<d>i R<w>su kao što je prethodno definisano;

<p3a>j<p3b>zajecjno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju grupu -GAREY u kojoj'

G je N-heterociklo grupa;

supstituent A je odabran iz grupe sastavljene od:

d) -0-; (2) -S-; (3) -NR<S->; (4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-CO-; (6) -O-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; 0) -OC-; (10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-; (14) -CH2-;

(15) -O-KCHJJ- ili -[(CH^JO-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za G; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialk.il, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilaikilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od (1) -CO(R<w>)- ili -(R<w>)CO-; (2) -CONH- ili -HNCO-; (3) -C0-; (4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-; (5) -S02-;

(6) -NH-S02- ili -S02NH-; ili

(7) E nije prisutno, a Y je direktno vezano za R; i

Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe.

Uopštenije, razmatrano jedinjenje obuhvata inhibitor, koji je korišćen kao što je prethodno opisano, kao i oblik proleka takvog jedinjenja, a takođe i intermedijer koji se koristi u sintezi hidroksamata ili hidroksamatnog proleka. Takvo opšte jedinjenje odgovara strukturi formule II, ispod, gde su R<1>, R<2>, R<3a>i R<3b>, kao što su prethodno opisani, a R<20>je (a) -O-R<21>, gde je R<21>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C^-Cg-alkil, aril, ar-C^-Cg-alki! grupe i farmaceutski prihvatljivog katjona, (b) -NH-O-R22 gde je R<22>zaštitna grupa koja se može ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil (MOZ) karbonil-C^Cg-alkoksi, trisupstituisane silil grupe ili o-nitrofenil grupe, peptidna sintetska smola i slično, gde je trisupstituisana silil grupa supstituisana sa C,-C6-alkil, aril ili ar-C^Cg-alkil ili (c) -NH-O-R<14>gde je R<14>hidrido, farmaceutski prihvatljiv katjon ili C(W)R<15>gde je W O ili S a R<15>je odabran iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkiL aril, C,-C6-alkoksi, heteroarilČ^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil-CrC6-alkiL ariloksi, ar-C^-Cg-alkoksi ar-C^Cg-alkil, heteroaril i amino 0,-Cg-alkil grupe gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, aril, ar-CrC6-alkil, Cg-Cg-cikloalkil-C^Cg-alkil, ar-C^Cg-alkoksikarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil i C^Cg-alkanoil radikala, ili (iii) gde azot amino-C^Cg-alkila i dva supstituenta, koja su za njega vezana obrazuju pet ili osmo člani heterociklični ili heteroarilni prsten.

Izvesne prednosti i koristi ovog pronalaska su i obezbeđivanje jedinjenja i smeša delotvornih kao inhibitori aktivnosti matriksnih metaloproteinaza, obezbeđivanje takvih jedinjenja i smeša, koje su delotvorne u inhibiciji metaloproteinaza, koje su u vezi sa bolestima i poremećajima koji uključuju nekontrolisanu razgradnju vezivnog tkiva.

Preciznije, korist od ovog pronalaska je obezbeđivanje jedinjenja i smeše delotvornih u selektivnom inhibisanju izvesnih metaloproteinaza, kao što je jedna od, ili obe, MMP-2 i MMP-13, koje su u vezi sa patološkim stanjima, kao što su, na primer, reumatoidni artritis, osteoartritis, septični artritis, ulceracije korneje, epidermisa ili želudca, metastaziranje tumora, invazija ili angiogeneza, periodontalna bolest, proteinurija, Alchajmerova bolest, koronarna tromboza i bolest kostiju.

Prednost pronalaska je obezbeđivanje jedinjenja, smeša i metoda efektivnih u lečenju takvih patoloških stanja i to selektivnim inhibiranjem metaloproteinaza, kao što su MMP-2 ili MMP-13, koje su u vezi sa takvim stanjima, a sa minimalnim sporednim efektima, koji se javljaju kao posledica inhibicije drugih metaloproteinaza, kao što je MMP-1, čija aktivnost je neophodna ili poželjna za normalno telesno funkcionisanje.

Dalje, korist od pronalaska je i ta što razmatrano jedinjenje ispoljava veću inhibiciju prema MMP-2 od MMP-13.

Još jedna prednost pronalaska je i ta što razmatrano jedinjenje ispoljava inhibitornu aktivnost prema adamlizinskoj porodici enzima.

Dalje, sledeća korist od pronalaska je ta što obezbeđuje postupak za izradu takvih jedinjenja.

Još jedna korist od pronalaska je i obezbeđivanje metode za lečenje patološkog stanja, koje je u vezi sa nenormalnom aktivnosti matriksne metaloproteinaze.

Dalje, prednost pronalska je obezbeđivanje postupka za proizvodnju takvih smeša.

Dalje koristi i prednosti pronalaska će biti jasne stručnim radnicima iz izlaganja koje sledi.

Detaljan opis pronalaska

U skladu sa ovim pronalaskom, otkriveno je da su izvesne sulfamato hidroksamične kiseline (hidroksamati) delotvorne u inhibiciji matriksnih metaloproteinaza ("MMP") za koje se veruje da su u vezi sa nekontrolisanom ili na bilo koji drugi način patološkom razgradnjom vezivnog tkiva. Posebno, nađeno je da su ovi izvesni sulfamato hidroksamati efektivni u inhibiranju jednog ili oba MMP-2 i MMP-13, koji mogu biti posebno destruktivni za tkivo ukoliko su prisutni ili se proizvode u nenormalnim količinama ili koncentracijama i na taj način ispoljavaju patološku aktivnost. U okviru te patološke aktivnosti je i pomoć tumorima i tumorskim ćelijama u procesu prodiranja kroz bazalnu membranu i razvoju novog ili unapređenog snabdevanja krvlju; tj., angiogeneze.

Dalje, otkriveno je da su ovi sulfamato hidroksamati selektivni u inhibiciji jednog ili oba MMP-2 i MMP-13, a bez velike inhibicije drugih kolagenaza neophodnih za normalno telesno funkcionisanje, kao što je promet kroz tkiva i obnavljanje. Preciznije, nađeno je da razmatrani sulfamato hidroksamat pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je naročito aktivan u inhibisanju jednog ili oba MMP-2 i MMP-13 uin vitrotestu koji je prediktivan zain vivoaktivnost. Dalje, dok je selektivan za jedan ili oba MMP-2 i MMP-13, razmatrani sulfamato hidroksamat, ili njegova so, imaju ograničen ili minimalanin vitroinhibitorni efekat na MMP-1. Ovaj momenat je iiustrovan u Tabeli inhibicije, koja je prikazana dalje, u nastavku. Da se napravi razlika, razmatrano jedinjenje može inhibisati aktivnost MMP-2 i MMP-13 u poređenju sa MMP-1.

Prednosti selektivnosti razmatranog jedinjenja se mogu proceniti, bez želje da se bude vezan za teoriju, uzimanjem u obzir svih mogućnosti terapije ovim jedinjenjima. Na primer, ukazano je na to da inhibicija MMP-1 nije poželjna zbog njegove uloge kao enzima homeostaze, koji omogućava održavanje normalnog prometa kroz vezivno tkivo i obnavljanje. Inhibicija MMP-1 može dovesti do toksičnih efekata ili sporednih efekata, kao što su razgradnja zglobova ili vezivnog tkiva i bol. Sa druge strane, ukazano je na to da je MMP-13 blisko u vezi sa destrukcijom sastojaka zglobova u bolestima, kao što je osteoartritis. Tako, veoma je poželjna moćna i selektivna inhibicija MMP-13 u poređenju sa inhibicijom MMP-1, zbog toga što inhibitor MMP-13 može imati pozitivno dejstvo na progresiju bolesti kod pacijenta, pored toga što ima anti-upalno delovanje.

Inhibicija MMP-2 može biti poželjna u sprečavanju rasta tumora, metastaziranja, invazije i/ili angiogeneze. Terapeutsku prednost može obezbediti profil selektivne inhibicije MMP-2 u odnosu na MMP-1. Razmatrano jedinjenje ne samo što je suštinski više aktivno u inhibiranju MMP-2 u odnosu na MMP-1, već razmatrano jedinjenje, takođe, pokazuje veću inhibiciju MMP-2 u odnosu na MMP-13.

Još jedna prednost inhibitora MMP-a sa selektivnim inhibicijskim profilima jeste njihova prikladnost za upotrebu u kombinaciji sa drugim vrstama lekova. Na primer, pacijent može biti lečen sa jedinjenjem inhibitorom MMP-e za sprečavanje angiogeneze, a u kombinaciji sa drugim, trećim ili četvrtim lekom iz tradicionalne anti-tumorske vrste, kao što su taksol, cis-platinum ili doksorubicin. Dalja prednost je ta primenjivanje inhibtora MMPa sa selektivnim inhibicijskim profilom može omogućiti smanjivanje u doziranju lekova koji se daju pacijentu. Ovo je posebno važna prednost ako se uzmu u obzir i toksičnost i dozna ograničenja tradicionalnih anti-tumorskih lekova.

Razmatrano jedinjenje, selektivni inhibitor MMPa, u razmatranom postupku može biti primenjeno različitim putevima i može obezbediti adekvatne terapijske nivoe u krvi enzimski aktivnog inhibitora. Jedinjenje može biti, na primer, primenjeno oralnim (IG, PO) ili intravenskim (IV) putevima. Oralno primenjivanje ima prednosti ukoliko pacijent dolazi ambulantno, tj., ako nije hospitalizovan, i ako je fizički sposoban i dovoljno odgovoran da lek uzima u propisanim intervalima. Ovo je tačno čak i kada se osoba leči upotrebom više od jednog leka za jednu ili više bolesti. Sa druge strane, IV primenjivanje leka je prednost u bolničkom miljeu, kada se doza, a samim tim i nivoi u krvi mogu dobro kontrolisati. Razmatrani inhibitor, takođe, može biti formulisan za IM primenjivanje, ukoliko se želi. Ovaj način primenjivanja može biti poželjan za davanje prolekova ili za regularno oslobađanje leka pacijentima, koji su ili fizički slabi ili imaju registrovanu slabu saradnju ili zahtevaju konstantne nivoe leka u krvi.

Tako, u jednom ostvarenju ovaj pronalazak je usmeren na postupak lečenja koji obuhvata primenjivanje razmatranog inhibitora metaloproteaze, sulfamato hidroksamične kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, domaćinu-sisaru, koji ima stanje koje je u vezi sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteaze, a u delotvornoj količini. Razmatrano jedinjenje, sulfamato hidroksamatni inhibitor, koji je koristan u takvom postupku inhibira aktivnost jednog ili oba MMP-2 i MMP-13 i ispoljava suštinski ?manju inhibitornu aktivnost prema barem MMP-1 uin vitrotestu, prethodno naznačenom, a detaljno objašnjenom kasnije. Inhibitorno jedinjenje, sulfamato hidroksamat, koje se koristi u razmatranom postupku, po strukturi odgovara formuli I, ispod, ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde:

R<1>i R<2>poželjno uzeti zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, obrazuju cikloalkil, ili još poželjnije heterocikličnu grupu od kojih je svaka opciono supstituisana sa jedan dva ili tri R<x>supstituenta ili su R<1>i R<2>nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od:

hidrido,

alkilne grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

alkiloksialkilne grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane' od R<x>supstituenata,

alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

ariltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

cikloalkilalkiltioalkil ili bicikloalkilalkiltioalkila, opciono supstituisanih sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

biarilalkil grupe, opciđno supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

arilalkenil grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

heterocikloalkiltio grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata,

gde je R<x>supstituent odabran iz grupe sasatavljene od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br i J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, R<c>R<d->amino (-NR°R<d>), R°R<d->aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniioksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, R<c->oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-R°-amino, arilalkiloksikarbonil-R<c->amino, ariloksikarboniloksi, karboksi,RcR<d>-aminokarboniloksi,RcRd-aminokarbonil, R°R<d->aminoalkanoil, hidroksi-R<c->aminokarbonil, R<c>R<d->aminosulfonil, arilsulfoniKR^amino, R°R<d->aminoalkoksi, R<c>R<d->aminokarboni^R^amino, trifluorometilsulfonil(R°)amino, heteroarilsulfoniKR^amino, alkilsulfonil, arilsulfonil(R°)amino, arilsulfom'KR^aminokarbonil, alkilsulfonil(R<c>)amino, arilkarbonil(R°)-aminosulfonil i alkilsulfonil(R°)aminokarbonil supstituenta;

gde su R<c>i Rd nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoroalkil, trifluorometilalkil, perfluoroalkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterocikloheteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkiliminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil,

alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltioalkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tioalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) nezavisno supstituisan sa jednim ili dva R<y>radikala ili supstituenti na amino grupi zajedno sa amino azotom obrazuju zasićenu ili parcijalno nezasićenu heterociklo grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<*>supstituenata ili heteroarilnom grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<v>supstituenata;

gde je R<Y>odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituisan ili nesupstituisan aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilne grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od Rsupstituenata, kao što su supstituenti supstituisanih aminoalkil i supstituisanih aminoalkanoil grupa;

gde je R<v>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi,

karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfoni^R^amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)amino,

gde je R<w>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen (F, Cl, Br, J), cijano, aldehido (CHO, formil), hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<2->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfoniKR'Oamino,

arilsulfonil(R<y>)aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarboniKR^aminosulfonil i alkilsulfoniKR^aminokarbonil supstituenta;

R<z>je odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva Rsupstituenta;

gde je Rodabran iz grupe sastavljene od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa gde su supstituenti supstituisanih aminoalkil i supstituisanih aminoalkanoil grupa odabrani iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonil grupe;

<p3ap3b>su nezavjsn0 odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil i alkoksialkil grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa

-AREY supstituentom; u tom AREY supstituentu, A je odabrano iz grupe, koja se sastoji > od: (1) -0-; (2) -S-; (3) -N(R<e>)-; (4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-; (5) -CO-O- ili -O-C0-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C^C-; (10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-; (14) -CH2-;

(15) -O-ftCr-gJ- ili -[(CH2)v8]-0-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za R<3a>ili R<3b>ili oba R<3a>i R<3b>; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C^C^alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od (1) -CO(R<w>)- ili - (R<w>)CO; (2) -CON(R<e>)- ili -(R<e>)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-; (5) -S02-;

(6) -N(R<e>)-S02- ili -S02N(R<e>)-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitrila, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, Rcoksialkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, nitrila, haloalkila, alkila, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan jli (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe;

gde je R<e>odabran između hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, R<c>R<d>amino karbonil, R<c>R<d>aminosulfonil, R<c>R<d>aminoalkanoil i R<c>R<d>aminoalkilsulfonil, a R<c>R<d>i Rw su kao što je prethodno definisano;

R<3a>i R<3b>zajecjno sa atomom azota na koji su vezani obrazuju grupu -GAREY (R<3>) gde

G je N-heterociklo grupa;

supstituent A je odabran iz grupe sastavljene od:

(1) -0-; (2) -S-; (3) -NR<6->;(4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-; (5) -CO-0- ili -0-C0-; (6) -O-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-; (14) -CH2-;

(15) -0-[(CH2)1.8]- ili -[(CH2)J-0-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za G;

grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi,

C1-C2-a!kiten-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe;

grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od (1) -CO(R<w>)- ili - (R<w>)CO-;

(2) -CONH- ili -HNCO-; (3) -CO-; (4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-; (5) -S02-;

(6) -NH-S02- ili -S02-NH-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe. Generalno, razmatrano jedinjenje obuhvata inhibitor korišćen kao što je prethodno opisano, kao i oblik proleka takvog jedinjenja, a takođe i intermedijer koji se koristi u sintezi hidroksamata ili hidroksamat proleka. Takvo opšte jedinjenje odgovara strukturi formule II, ispod,

gde su R<1>, R<2>, R<3a>i R<3b>, kao što su prethodno opisani i R<20>je (a) -O-R<2>', gde je R<2>' odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C^Cg-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil grupe i farmaceutski prihvatljivog katjona, (b) -NH-O-R<22>gde je R<22>zaštitna grupa koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil (MOZ) karbonil-C,-C6-alkoksi, trisupstituisane silil grupe ili o-nitrofenil grupe, peptidna sintetska smola i slično, gde je trisupstituisana silil grupa supstituisana sa 0,-Cg-alkil, aril ili ar-C^Cg-alkil ili (c) -NH-O-R'<4>gde je R<14>hidrido, farmaceutski prihvatljiv katjon ili C(W) i R'<5>gde je W O ili S, a R<15>je odabran iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, aril, CrC6-alkoksi, heteroarilCrC6-alkil, C3-C8-cikloalkil-CrC6-alkil, ariloksi, ar-C^Cg-alkoksi ar-C,-C6-alkil, heteroaril i amino CrC6-alkil grupe gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno

odabrani iz grupe, koja se sastoji od C,-Cg-alkil, aril, ar-C,-C6-alkil, C3-Cg-cikloalkil-C^Cg-alkil, ar-C,-C6-alkoksikarbonil, C1-C6-alkoksikarbonil i C,-C6-alkanoil radikala, ili (iii) gde amino-C,-C6-alkil azot i dva supstituenta za njega vezana obrazuju pet ili osmo člani heterociklični ili heteroarilni prsten.

Supstituent -NR<3a>R<3b>može se takođe razmatrati kao R<3>grupa. Primer R<3>grupe je -N(CH3)2, dok je druga prethodno razmotrena grupa -GAREY grupa, koja je prisutna u poželjnijim jedinjenjima, kao što je ovde dalje izloženo.

Jedna grupa poželjnijih jedinjenja odgovara jonskoj strukturi formule III ili IIIA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde su supstituenti R\ R<2>, R20i GAREY, kao što su prethodno opisani, sa prethodno izloženim svojstvima.

Druga poželjnija grupa razmatranih jedinjenja odgovara jonskoj strukturi formule IV, formule IVA i njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde su supstituentiR<1>,R<2>, i R<20>i AREY, kao što su prethodno opisani, sa prethodno izloženim svojstvima.

Još poželjnija grupa razmatranih jedinjenja odgovara jonskoj strukturi formule V, formule VA i njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde su supstituenti R<20>i -AREY kao što su prethodno opisani, sa prethodno izloženim svojstvima.

Još jedna poželjnija grupa razmatranih jedinjenja odgovara jonskoj strukturi formule VI, formule VIA i njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde su supstituentiR<1>,-R<2>,R20i -EY kao što su prethodno opisani, sa prethodno izloženim svojstvima, a A je -CH2-, -CH2-0-, --S-, CH2- ili -CH2-S-.

Druga poželjnija grupa razmatranih jedinjenja odgovara jonskoj strukturi formule VII, formule VIIA i njihove farmaceutski prihvatljive soli:

gde su supstituenti R<20>i -EY kao što su prethodno opisani, kao deo -AREY ili -GAREY grupe, sa prethodno izloženim svojstvima, a A je -CH2-, -CH2-0-, --S-, CH2- ili -CH2-S-.

Druga poželjnija grupa razmatranih jedinjenja za korišćenje u datom procesu ima strukturu, koja odgovara formulama VIII i VIIIA ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde

R<3a>, R<3b>iR2<0>su kao što su prethodno definisani, sa prethodno opisanim karakteristikama i

m je nula, jedan ili dva;

n je nula, jedan ili dva;

p je nula, jedan ili dva;

zbir m + n + p = 1, 2, 3 ili 4;

(a) jedan od X, Y i Z je odabran iz grupe koja se sastoji od C(O), NR<6>, O, S, S(O), S(0)2i NS(0)2R<7>, a preostala dva od X, Y i Z su CR<8>R<9>iCR,<0>R<M>ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno sačinjavaju deo koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od NR<6>C(0), NR<6>S(0), NR<6>S(0)2, NR<6>S, NR<G>0, SS, NR<6>NR<6>i OC(O), s tim da je jedan od preostalih X, Y i Z CR<8>R<9>, ili (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno obrazuju deo koji je izabran iz grupe sastavljene od

gde su talasaste linije veze za atome naslikanog prstena;

R<6>i Rsu nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji iz

hidrido, C,-C6-alkanoil, C6-aril-C,-C6-alkil, aroil, bis(CrC6-alkoksi-C,-C6-alkil)-CrC6-alkil, C,-C6-alkil, C,-C5-haloalkil, C,-C6-perfluoroalkil, C,-C6-trifluorometilalkil, C,-C6-perfluoroalkoksi-C,-Cg-alkil, CrCg-alkoksi 0,-Cg-alki<l,>C3-CG-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterocikloalkilkarbonil, CG-aril, C5-C6-heterociklo, C5-CG-heteroaril, C3-Ca-cikloalkil-Cf-Cs-aIkil, Cg-ariloksi-C^Cg-alkil, heteroariloksi-C,-C6-alkil, heteroaril- C,-C6-alkoksi-C,-C6-alkil, heteroariltio- C,-C6-alkil, C6-arilsulfonil, C,-C5-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C,-C0-alkil, C,-C4-alkoksikarbonil C,-C6-alkil, aminokarbonil, 0,-Cg-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-heterocikloiminokarbonil, C5-ariltio-C,-C6-alkil, CrC6-alkiltio-CrC6-<a>lkil, C6-ariltio, C3-C6-alkenil, CrC4-alkiltio-C3-Cg-alkenil, C5-C6-heteroaril- C,-C6-alkil, halo-C,-C6-alkanoil, hidroksi- C,-Cg-alkanoil, tiol- C,-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-

C6-alkinil, C,-C/)-alkoksi-Cl-C4-alkil, C,-C5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR<8>R<9->C,-C5-alkilkarbonil, hidroksi-C,-C5-alkil, aminokarbonil gde je azot aminokarbonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji od C,-Ca-alkil, ar-C1-C6-alkil, C3-Cg-cikloalki! i C,-C5-alkanoil grupe, hidroksiaminokarbonil, aminosulfonil grupa gde je azot aminosulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, ar-C,-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C,-Cg-alkanoil grupe, amino-C,-C6-alkilsulfonil grupe gde je azot amino-C,-C6-alkilsulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno - odabrana iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, ar-C,-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C,-C6-alkanoil grupe i amino- C,-C6-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C,-C0-alkil, ar-C,-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil i C,-C6-alkanoil grupe;

R<7>je odabran iz grupe, koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C^Cg-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C,-C6-karboksialkil i C,-C5-hidroksialkil grupe;

R<8>, R<9>, R'° i R" su nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od hidrido, hidroksi, C,-C6-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil, heteroaril, heteroar-CrC6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C,-Ca-alkil, CrC6-alkiltio-C,-Cg-alkil cikloalkil, cikloalkil-C,-C6-alkil, heterocikloalkil-C^Cg-alkil, C^Cg-alkoksi- C,-C6-a!kil, aralkoksi-CrC6-alkil, CrC6-alkoksi-C,-C6-alkoksi-C,-C6-alkil, hidroksi-C,-C6-alkil, hidroksikarbonil-C,-C6-alkil, hidroksikarbonilar-C,-C6-alkil, aminokarbonil-C^Cg-alkil, ariloksi-C,-C6-alkil, heteroariloksi-CrC6-alkil, ariltio-C,-C6-alkil, heteroariltio-C,-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kog navedenog tio supstituenta, perfluoro-C,-C6-alkil, trifluorometil-Cj-Cg-alkil, halo-C,-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C,-C6-alkil i amino-C^-Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrana iz grupe sastavljene od CrC6-alkil, ar-C,-CG-alkil, cikloalkil i C,-C6-alkanoil, ili gde R<8>i R<9>ili R'° i Rn i atom ugljenika za koji su vezani obrazuju karbonilnu grupu, ili gde R<8>i R<9>ili R<10>iR11, ili R<8>i R<10>zajedno sa atomima na koje su vezani obrazuju 5- do 8- člani karbociklični prsten, ili 5- do 8- heterociklični prsten sadrži jedan ili dva hetero atoma, koji su azot, kiseonik ili sumpor, pod uslovom da je samo jedan od R<8>i R<9>ili R<10>i R" hidroksi;

R<12>i R'<2>' su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C,-Cfi-alkil, aril, ar-C,-C6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-CB-alkenil, tiol-C,-C5-alkil, cikloalkil, cikloalkil-CrCR-alkil, heterocikloalkil-C^Cg-alkil, C^-Cg-alkoksi-C^-Cg-alkil, ariloksi-C,-C6-alkil, amino-C,-Cg-alkil, Cl-CB-alkoksi-C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, hidroksi-CrC6-alkil, hidrćksikarbonil-C^Cg-alkil, hidroksikarbonilar-C,-C6-alkil, aminokarbonil-C^Cg-alkil, ariloksi-C,-C6-aril, heteroariloksi-C^-Cg-alkil, C^Cg-alkiltio-C^Cg-alkil, ariltio-CVCg-alkil, heteroariltio-C^Cg-alkil, sulfoksid ili sulfon svakog od navedenih tio supstituenata, perfluoro-C^Cg-alkil, trifluorometil-C^Cg-alkil, halo-C^Cg-alkil, alkoksikarbonilamino-C,-C6-alkil i amino-C,-C6-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji iz C,-C6-alkil, ar-C^Cg-alkil, cikloalkil i C,-C6-alkanoil;

R'<3>je odabran iz grupe sastavljene od hidrido, benzil, fenil, C,-C6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C,-C6-hidroksialkil grupe.

Jedinjenje formule VIII i VIIIA tako obuhvata jedinjenje, koje je ilustrovano formulama V, VA, VII i VII A, a o kojima je raspravljano kasnije, kao i druga jedinjenja formula I i II.

Grupa posebno poželjnih jedinjenja formula VIII i VIIIA po strukturi odgovaraju formuli IX ili IX, ispod, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde su R<5>, R<20>i -AREY kao što su ranije opisani, sa prethodno opisanim svojstvima.

Još poželjnija grupa razmatranih jedinjenja odgovara po strukturi formuli X, formuli XA ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde su supstituenti R<6>, R<20>i -EY, kao što su ranije razmotreni kao deo -AREY ili -GAREY grupe, sa prethodno opisanim osobinama, a gde je A -CH2-, -đ-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, ili -CH2-S-.

Grupa razmatranih jedinjenja, koja je čak još poželjnija sadrži -NR<3a>R<3h>grupu u kojoj R<3a>iR3bzajedno sa atomom azota za koji su vezane obrazuju grupu -GAREY u kojoj je G disupstituisana piperazinil grupa, koja po strukturi odgovara formuli XI, formuli XIA ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli:

gde su odrednice za X, Y, Z, m, n, p A, E, Y i R<20>, kao što je prethodno razmotreno, sa prethodno opisanim svojstvima, a A nije prisutno. Bez želje da se bude vezano teorijom, veruje se da kada supstituent A nije prisutan, pa je tako R direktno vezana za G, fleksibilnost veze je obezbeđena ne-sulfamidnim azotom piperazinil grupe, -G-, što ostatku -AREY supstituenta sada omogućava olakšan napad inhibitora u vezujući džep želatinaze i MMP-13 enzima, dok neznatno menja vezivanje za MMP-1. Takođe, se veruje da se slična fleksibilnost i olakšano vezivanje za ove enzime postiže kada- je -S02G- supstituisana N-sulfonamidopiperadinil grupa, a supstituent A je jedan atom, kao što je -O-, -S-, ili -CH2- ili -NH-.

Među jedinjenjima formula XI i XIA, jedinjenje, koje po formuli odgovora formulama XII ili XII, formulama X! IA ili XI11A ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima je čak još prihvatljivije,

gde su R<R>, R<20>i -EY, kao što su ranije razmotreni, sa prethodno opisanim osobinama.

Naročito je poželjno da oba supstituenta A i E budu odsutna u jedinjenju formula XII, XIII, XIIA i XIII A, tako da supstituisani fenilni prsten, supstituent ili funkcionalna grupa R, budu vezani na jednoj strani direktno za jedan azotov atom piperazinilnog prstena, a sa druge strane, da je fenilni prsten bude direktno vezan za Y grupu.

Strukture jednog broja posebno poželjnih jedinjenja, koja odgovaraju gornjim formulama, su prikazane u nastavku zajedno sa Primerom koji ilustruje sintezu odgovarajućeg jedinjenja.

Dalje posebno poželjna jedinjenja obuhvataju: 4-[(hidroksiarnino)-karbonil]-4-[[4-[4-(trif!uoromet!l)-fenoksi]-1-piperidiniljsuifonii]-1 -piperidinkarboksilat; N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinii]-sulfonil]acetamid; N-[(tetrahidro-2H-piran^2-il)oksi]-2-[[4-[4-(trif!uorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]acetamid; N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid; 1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid; tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfoni!]-2H-piran-4-karboksamid; tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitTorenoksi)-1 -pipe ridiniijsulfo ni!]-2H-pi ran-4-karboksamid; N-hidroksi-1 -(feni!met!l)-4-[[4-[4-(trif!uorometoksi)fenoksi]-1 - piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid; 1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksilat; N-hidroksi-1 -(2-metoksiet i!)-4-[[4-[4-(trif!uorometoksi)fenoksi]-1 - piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid; 1-(2-metokS!et!!)-N-[(tetrahidro-2.H-piran-2-i!)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilat; N-hidroks!-2-[[4-[4-(tr!f!uorometoksi)fenoksi]-1 plperidiniljsulfoniljacetaroid; .. LV — u — i _.. — . _ .v_ j — Ll ■ i 1 v — - • — —~.j piperidinil]sulfonil]-acetamid; +citr?)hiHrn-M-hiHrni<rQi-4-rr4.-rA-/'trifli inmmotnkc;h.-fonrtl<ci'l-1 - — " — —LL ■ l ■ \ / — j • piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;

~ ■ LV • - - . — 1 —• • ■ ~- ~ ■ .w.j .LL■ L.

-nir^n-P-i!

(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;

N-hidroksi-1 -(fenilmeti!)-4-[[4-[4-(trif!uorometil)fenoksi]-1 -piperidini!]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonii3-4-piperidinkarboksamid;

N-hidroksi-1 -{2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(2-piridin!!metil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-i!)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;

N-hidroksi-1-(2-pirimidini!)-4-[[4-[4-(tr!f!uorometi!)fenoksi]-1 - piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(2-pirimidin!l)-N-[(tetrah.idro-2H-piran-2-i!)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometi!)fenoksi]-1-piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;

N-h!drokS!-4-[[4-[4-(trif!uorometi!)fenoks!]-1-piperidini!]su!fonil]-1-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trif!uorometi!)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]-4-piperidinkarboksamid;

1-(5-etil-2-pirimidini!)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)-fenoksi]-1-piperidinil3sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid, 1,1-dioksid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid, 1,1 -dioksid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksamid;

N-hidroksi-4-[[l'-(n-pentil)[4;4'-bipiperidin]-1-il]sulfonil]-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid;

N-hidroksi-4-[[1,-(4-metoksibenzoil)[4:4'-bipiperidin]-1-i!]suifonil]-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; N-hidroksi-4-[[4-[4-(tri1luorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(2-furanilmetl!)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometi!)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamid;

4-[[4-[4-[4-(trif!uorometi!)fenoksi]fenoksi]-1-piperidini!]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;

t9trahidro-N-hidroksi-4-f[4-(4-pGntilfenil)-1 -piperazini!]su!fonil]-2H-p!ran-4-karboksamid, monohidrohlorid;

t6t.rahidro-N-hidroksi-4-[(4-feni!-1 -pip9razini!)-su!foni!]-2H-piran-4-karboksamid; M-hirirnksi-1 -/9-mcitoWc;icitin-4-rr4-rrA-Ctrif li inromotil^honTnillamino-l - piperidinil]-sulfonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1 -fsni!-4-[[4-f4-(tr!f!uorometoksi)-fenoksi]-1 -pipsridinillsulfoni!]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1 -fsni!-4-[[4-[4-(trif!uQrQmetil)-fenoksl]-1 -piperidini!]su!fonill-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

A- Ud- ld- t^. i -dimetlletinfenill-1 -ningrazinin-sulfonill-N-hldroksi-l -(2-metoksietil)-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

4-[[4-(4-butoksifenil)-1-pipera2inil]su!fonil]-N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-piperidinkarboksamid, dihidrohlorid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[[4-[(trifluorometil)-tio]fenil]-tio]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamid;

4-[[4-(4-bromofenil)-4-fluoro-1-piperidinil3-sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;

4-[[4-[4-(3,5-dimeti!f9noksi)fenoksi3-1-pfperidini!3sulfonil]tstrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid; 1 -cik!oprop!!-N-hjdrokS!-4-[[4-[4-(!r!f!uorometi!)fenoksi]-1 - piperidinil]sulfonil3-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1-(iminofenilmetil)'-4-[[4-[4-(trif!uorometil)fsnoksi3-1-piperidihii3suifoniij-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)iminom9til3-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksil-1-piperidinii3sulfonilj-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi3-1-piperidinii3suifonil]-4-piperidinkarboksamid;

N-hidroksi-1-[2-(m9tiltio)-4-pirimidinill-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinii]suifonii3-4-pip9ridinkarboksamid, monohidrohlorid;

1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(tnfluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinii]suifonil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohiorid;

N-hidroksi-4-[[1'-(2-metoksifenil)[4,4'-bipiperidin]-1-il]sulfonil]-1-(fenilmeiii)-4-piperidinkarboksamid, dihidrohiorid;

4-(1 ;4-d!oksa-8-22asp!ro-[4.5]dec-8-!lsulfoRi!)-tetrahldro-N-h!droksi-2H-piran-4-karboksamid;

4-[[4-[[(3R:5R)-rel-3:5-dimetil-1 -piperidinilj-karbonilj-1 - piperidinii]suiTonii]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;

4-[[4-[[(3R.5S)-re!-3:5-d!metll-1-pipsrid!ni!3-karboni!3-1 -

piperidinii]suifonii]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamid;

N-hidroksi-1 -(4-meti'feni')-4-[[4-[4-(tnf'uoro-meti')fenoksi]-1-ptperidi'nil]suifonit]-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1 -(4-meti!ier:i!}-4-[[4-[4-(trii!uoro-metoksi)fenoksi3-1-piperidini!3-sulfonilj-4-piperidinkarboksamid, monohidrohlorid;

tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperazini!]-sulfonil3-2H-piran-4-karboksamid, monohidrohlorid;

N-hidroksi-1-(feni!metil)-4-[(4-fenil-1 -piperazinil)su!fonit]-4-piperidinkarboksamid, bis(trifluoroacetat);

4-[[4-(4-butoksi-3-metilfeni!)-1-p!perazinH3-su!fonil3-tetrahidrc-N-hic!roksi-2H-piran-4-karboksamid.

Najpoželjnija jedinjenja ili njihove soli su ona iz Primera 19, 51, 47, 17, 42, 15, 12, 14, 35, 32, 23, 3, 2, 36, 43, 44, 13, 6, 46, 28, 30, 10, 50, 9, 18, 31, 16, 8, 55, 11, 38, 53, 33, 41. 40, 4, 54, 34<;>k

Tabela 1 sve do Tabele 221, u nastavku, ilustruju nekoliko jedinjenja, koja su korisna u postupku ovog pronalaska. Svaka grupa jedinjenja je ilustrovana generičkom formulom ili formulom koju sledi niz poželjnih funkcionalnih grupa ili deiova koji sačinjavaju brojne supstituente, koji mogu biti vezani na mestu, jasno naznačenom u generičkoj strukturi. Generički simboli, npr., R<1>, R<2>i slični, su onakvi, kako su prikazani u tabelama i nisu nužno onakvi, kako su prethodno definisani. Ovaj sistem je dobro poznat u tehnikama hemijskog prikazivanja i naširoko se koristi u naučnim listovima I prezentacijama. Na primer, u Tabeli 1, R1 i R<2>grupe prikazane generičke strukture i formule I su ilustrovanekaoda zajedno sa ugljenikom za koji su vezane prikazuju strukturne prorhenijive, koje se mogu zameniti za R'i R<2>grupe, prikazane u ostatku" tabele. Postoji 12 R1 i R2 grupa, prikazanih sa namerom da predstave, na neograničavajući način, 12 posebnih jedinienjs koia se moćuDroizvesti za uootrebu u

nrnnnlnel/i i

}_'! ia!ujr\u.

Postupak izrade

Takođe, u skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđeni su postupci za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska. U nastavku su izložene sintetske šeme, generičke Šeme 1-4 i posebne Šeme A-D, koje prikazuju takve postupke.

P je zaštitna grupa

P' je zaštitna grupa

L je odlazeća grupa

R1, R<2>,R3a,R3su kao što su ovde definisani

Kao što je ovde upotrebljen, izraz "alkil", sam ili u kombinaciji, označava ravnolančani ili račvasti alkilni radikal, koji sadrži od 1 do oko 18 atoma ugljenika, poželjno 1 do oko 12 atoma ugljenika, a najbolje 1 do oko 8 ugljenikovih atoma. Primeri ovakvih radikala obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izo-amil, heksil, oktil i slične.

Izraz "alkenil", sam ili u kombinaciji, označava ravnolančani ili račvasti ugljovodonični radikal, koji ima jednu ili više dvogubih veza i sadrži 2 do oko 18 atoma ugljenika, bolje 2 do oko 12 atoma ugljenika, a najbolje, 2 do oko 8 ugljenikovih atoma. Primeri prikladnih alkenilnih radikala obuhvataju etenil (vinil), 2-propenil, 3-propenil, 1,4-pentadienil, 1,4-butadienil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, decenil i slične.

Izraz "alkinil", sam ili u kombinaciji, označava ravnolančani ugljovodonični radikal, koji ima jednu ili više trogubih veza i sadrži 2 do oko 18 atoma ugljenika, poželjno oko 12 atoma ugljenika, a najpoželjnije, 2 do oko 8 ugljenikovih atoma. Primeri alkinilnih radikala uključuju etinil, 2-propinil, 3-propinil, decinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil i slične.

Izraz "karboni!" ili "okso", sami ili u kombinaciji, označavaju

-C(=0)- grupu u kojoj dve preostale veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane. Izraz karbonil, takođe, uključuje i hidratisanu karbonilnu grupu -C(OH)2-. Izraz "tiol" ili "sulfhidril", sami ili u kombinaciji, označavaju -SH grupu. Izraz "tio" ili "tia", sami ili u kombinaciji, označavajutioetarsku grupu, npr., etarska grupa u kojoj je etarski kiseonik zamenjen atomom sumpora.

Izraz "amino", sam ili u kombinaciji, označava amin ili -NH2grupu gde izraz monosupstituisan amino, sam ili u kombinaciji, označava supstituisanu aminsku -N(H)(supstituent) grupu u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen supstituentom, a disupstituisan amin označava -N(supstituent)2u kojoj su dva atoma vodonika amino grupe zamenjena nezavisno odabranim supstituentskim grupama.

Amini, amino grupe i amidi su jedinjenja, koja mogu biti označena kao primarna (1°), sekundarna (11°) ili tercijerna (III<0>) ili nesupstituisana, mono-supstituisana ili N,N-disupstituisana, zavisno od stepena supstitucije amino azota. Kvaternerni amin (amonijum) (IV<0>) označava azot sa četiri supstituenta [-N+(supstituent)J koji je pozitivno naelektrisan i udružen sa anjonom, gde N-oksid označava da je jedan supstituent kiseonik, a grupa se predstavlja kao [-N<+>(supstituent)3-0~]; tj., naelektrisanja su unutrašnje kompenzovana.

Izraz "cijano", sam ili u kombinaciji, označava -Ctroguba vezaN- (-C=N, nitril) grupu. Izraz "azido", sam ili u kombinaciji, označava -N-trostruka veza-N (-N=N) grupu. Izraz "hidroksil", sam ili u kombinaciji, označava -OH grupu. Izraz "nitro", sam ili u kombinaciji, označava -N02grupu. Izraz "azo", sam ili u kombinaciji, označava -N=N- grupu u kojoj veze na krajevima mogu biti nezavisno supstituisane.

Izraz "hidrazino", sam ili u kombinaciji, označava -NH-NH-grupu u kojoj naznačene preostale dve veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane. Atomi vodonika hidrazino grupe mogu biti zamenjeni, nezavisno, supstituentima, a atomi azota mogu obrazovati kisele adicione soli ili mogu biti kvaternizovani.

Izraz "sulfonil", sam ili u kombinaciji, označava -S02- grupu u kojoj naznačene preostale dve veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane. Izraz "sulfoksido", sam ili u kombinaciji, označava -SO-grupu u kojoj naznačene preostale dve veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane.

Izraz "sulfon", sam ilr u kombinaciji, označava -S02- grupu u kojoj naznačene preostale dve veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane. Izraz "sulfonamid", sam ili u kombinaciji, označava -SON= grupu u kojoj naznačene tri veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane. Izraz "sulfid", sam ili u kombinaciji, označava -S- grupu u kojoj naznačene preostale dve veze (valence) mogu biti nezavisno supstituisane.

Izraz "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkil etarski radikal ili radikale sa jednim, dva ili tri atoma kiseonika i gde je izraz alkil, kao što je prethodno definisan. Primeri pogodnih alkil etarskih radikala obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, metoksietoksipropil (CH3OCH2CH2OCH2CH2CH2-), 1,1-dimetoksietan. 1,2-dimetoksietan i slični. Izraz "alkiloksi" se koristi da označi supstituisanu alkoksi grupu.

Izraz "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava ciklični alkil radikal koji sadrži 3 do oko 8 atoma ugljenika. Izraz "cikloalkilalkil" označava alkilni radikal, kao što je prethodno definisan, a koji je supstituisan cikloalkilnim radikalom, koji sadrži 3 do oko 8, poželjnije 3 do oko 6, atoma ugljenika. Primeri takvih cikloalkilnih radikala obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slične.

Heterociklična (heterociklo) grupa ili slične, same ili u kombinaciji, su zasićeni, nezasićeni ili delimično nezasićeni (ne-aromatični) monociklični, biciklični ili triciklični heterocikli koji sadrže jedan ili više hetero atoma, obično jedan do tri hetero atoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora. Heterociklična grupa može imati 4 do oko 14 atoma u jednom do tri prstena, koji, takođe, sadrže najmanje jedan azotov, kiseonikov ili sumporov atom pored atoma ugljenika. Poželjno, prisutan je jedan prsten, koji sadrži 5 do 7 atoma i jedan hetero atom. Atomi sumpora, nezavisno, mogu biti opciono oksidisani do, na primer, -SO- ili -S02- grupe. Takav deo može opciono biti supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika prstena halogenom, alkilom, alkoksi, okso, i sličnim ili kako je ovde navedeno, i/ili na sekundarnom atomu azota (tj., -NH-) prstena alkilom, aralkoksi karbon ilom, alkanoilom, arilom ili arilalkilom ili drugim grupama koje su ovde navedene, ili na tercijernom atomu azota (tj., =N-) sa oksido i to je vezan preko atoma ugljenika. Tercijerni atom azota sa tri supstituenta može, takođe, biti vezan i obrazovati N-oksid [=N(0)-] grupu. "Heterocikloalkil" grupa je alkil grupa supstituisana heterociklo grupom.

Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, označava 5- do 6-člani karbociklični aromatični prstenasti deo ili spojene prstenaste sisteme, koji sadrže dva ili tri prstena koji imaju sve atome ugljenika u prstenu; tj., karbociklični aril radikal. Primeri karbocikličnih aril radikala obuhvataju fenil, indenil ili naftil radikale.

Izraz "biarir, sam ili u kombinaciji, označava arilni prsten, kao što je prethodno definisan, povezan direktno jednostrukom vezom za dalje arilne prstenove. Primeri biarilnih radikala obuhvataju fenil-fenil (bifenil), 2-fenilnaftenil i fenilindenil i 1-fenil-antracenil radikale.

Izraz "heteroaril", sam ili u kombinaciji, označava 5- ili 6-člani aromatični prstenasti deo' ili spojeni prstenasti sistem (radikal), koji sadrži dva ili tri prstena koji imaju atome ugljenika a, takođe, jedan ili više heteroatoma u prstenu(ima), kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Atomi sumpora, nezavisno, mogu biti opciono oksidisani do, na primer, -SO- ili -S02- grupe. Atomi azota, nezavisno, mogu biti opciono oksidisani do, na primer, N-oksidnih grupa ili kvaternizovani. Primeri ovakvih heterocikličnih ili heteroarilnih grupa su pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirolil, imidazolil, (npr., imidazol-4-il, 1-benziloksikarbonilimidazol-4-il i slični), pirazolil, piridil, piridil-N-oksid, pirazinil, pirimidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, tienil-S-oksid, triazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, indolil (npr., 2-indolil i dr.), hinolinil (npr., 2-hinolinil, 3-hinolinil, 1-oksido-2-hinolinil i slični), izohinolinil (npr., 1-izohinolinil, 3-izohinolinil i slični), tetrahidrohinolinil (npr., 1,2,3,4-tetrahidro-2-hinolil i si.), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil (npr., 1,2,3,4-tetrahidro-1-okso-izohinolinil i si.), hinoksalinil, (3-karbolinil, 2-benzofurankarbonil, benzotiofenil, 1-, 2-, 4-ili 5-benzimidazolil i slični radikali.

Izraz "heterociklokarbonil", sam ili u kombinaciji, označava heterociklogrupu vezanu za -(C=0)- grupu.

Izraz "heterociklooksikarbonil", sam ili u kombinaciji, označava heterociklogrupu vezanu za -0(C=0)- grupu.

Izraz "heterocikloalkoksikarbonil", sam ili u kombinaciji, označava heterociklogrupu vezanu za -alkilO(C=0)- grupu.

Izraz "heterocikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava heterociklogrupu vezanu za alkilnu grupu.

Izraz "aralkil", sam ili u kombinaciji, označava alkilni radikal, kao što je prethodno definisan u kom je atom vodonika zamenjen arilnim radikalom, koji je kao što je ranije definisan, kao što je benzil. 2-feniletil i slični.

Izraz "aralkoksikarbonil", sam ili u kombinaciji, označava radikal formule aralkil-O-C(O)- u kom izraz "aralkil" ima značenje, koje mu je dato ranije. Primer aralkoksikarbonil radikala je benziloksikarbonil.

Izraz "ariloksi" označava radikal formule aril-O- u kom izraz aril ima značenje koje je dato ranije. Fenoksi radikal je primer ariloksi radikala.

Izrazi "heteroaralkil" i "heteroariloksi" označavaju radikale strukturno slične aralkil i ariloksi radikalima koji nastaju iz heteroaril radikala. Primeri radikala obuhvataju pojedinačno 4-pikolinil i 2-pirimidinoksi.

Izrazi "alkanoil" ili "alkilkarbonil", sami ili u kombinaciji, označavaju acil radikal izveden od alkankarboksilne kiseline, a primeri obuhvataju formil, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril i slične.

Izraz "cikloalkilkarbonil" označava acilnu grupu izvedenu iz monocikličnog ili premošćene cikloalkankarboksilne kiseline, kao što je ciklopropankarbonil, cikloheksankarbonil, adamantankarbonil i si., ili obrazuje benz-fuzionisanu monocikličnu cikloalkankarboksilnu kiselinu koja je opciono supstituisana sa, na primer, alkanoilamino, kao što je 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftol.

Izrazi "aralkanoil" ili "aralkilkarbonil" označavaju acilni radikal izveden iz aril-supstituisane alkankarboksilne kiseline, kao što je fenilacetil, 3-tenilpropionil (hidrocinamoil), 4-feniibutiril, (2-naftil)acetil, 4-hlorohidrocinamoil, 4-aminohidrocinamoil, 4-metoksihidrocinamoil i slično.

Izrazi "aroil" ili "ari I karbon i I" označavaju acil radikal izveden iz aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih radikala uključuju aromatične karboksilne kiseline, opciono supstituisanu benzojevu ili naftoičnu kiselinu, kao što su benzoil, 4-hlorobenzoil, 4-karboksibenzoil, 4-(benziloksikarbonil)benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, 6-karboksi-2 naftoil, 6-(benziloksikarbonil)-2-naftoil, 3-benziloksi-2-naftoil, 3-hidroksi-2-naftoil, 3-(benziloksiformamido)-2-naftoil i slične.

Izraz "cikloalkilalkoksikarbonil" označava acilnu grupu formule cikloalkilalkil-O-CO- u kojoj cikloalkilalkil ima značenje koje je prethodno dato. Izraz "ariloksialkanoil" označava acilni radikal formule aril-O-alkanoil u kom aril i alkanoil imaju značenja koja su prethodno data. Izraz "heterociklooksikarbonil" označava acilnu grupu koja ima formulu heterociklo-O-CO- u kojoj je heterociklo, kao što je prethodno definisano.

Izraz "heterocikloalkanoil" je acil radikal formule heterociklo-supstituisana alkan karboksilna kiselina, gde heterociklo ima značenje kao i ranije. Izraz "heterocikloalkoksikarbonil" označava acilni radikal formule heterociklo-supstituisanog alkan-O-CO- gde heterociklo ima prethodno značenje. Izraz "heteroariloksikarbonil" označava acil radikal predstavljen formulom heteroaril-O-CO- gde heteroaril ima prethodno značenje.

Izraz "aminokarbonil" (karboksamid), sam ili u kombinaciji, označava amino-supstituisanu karbonil (karbamoil) grupu izvedenu iz amina u reakciji sa karboksilnom kiselinom, gde je amino (amido azot) grupa nesupstituisana (-NH2) ili supstituisana primarna ili sekundarna amino grupa sadrže jedan ili dva supstituenta izabrana iz grupe, koja se sastoji od vodonika, alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkil radikala i sličnih. Hidroksamat je N-hidroksikarboksamid.

Izraz "aminoalkanoil" označava acil grupu izvedenu iz amino-supstituisane alkankarboksilne kiseline gde amino grupa može biti primarna ili sekundarna amino grupa, koja sadrži supstituente nezavisno odabrane od vodonika, alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkil radikala i sličnih.

Izraz "halogen" označava fluorid, hlorid, bromid ili jodid. Izraz "haloalkil" označava alkilni radikal, koji ima značenje, kao što je prethodno definisano, a u kom je jedan ili više vodonika zamenjeno halogenom. Primeri ovakvih haloalkil radikala obuhvataju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil i slične.

Izraz "perfluoroalkil" označava alkil grupu u kojoj je svaki vodonik zamenjen atomom fluora. Primeri ovakvih perfluoroalkil grupa, pored gornjeg trifluorometila su perfluorobut.il, perfluoroizopropil, perfluorododecil i perfluorodecil.*

Izraz "perfluoroalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava perfluoroalkil etarski radikal u kom je izraz perfluoroalkil, kao što je prethodno definisan. Primeri ovakvih perfluoroalkoksi grupa, pored trifluorometoksi (F3C-0-) su perfluorobutoksi, perfluoroizopropoksi, perfluorododekoksi i perfluorodekoksi.

Izraz "perfluoroalkiltio", sam ili u kombinaciji, označava perfluoroalkil tioetarski radikal u kom izraz perfluoroalkil je, kao što je prethodno definisan. Primeri ovih perfluoroalkiltio grupa, pored trifluorometiltio (F3C-S-) su perfluorobutiltio, perfluoroizopropiltio, perfluorododeciltio i perfluorodeciltio.

Izraz "aromatični prsten", u kombinacijama kao što su sulfon supstituisanog aromatičnog prstena ili sulfoksid supstituisanog aromatičnog prstena označava aril ili heteroaril, kao što je prethodno definisan.

Jedinjenja koja su ovde razmatrana mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i zato je moguće da postoje u obliku optičkih izomera, enantiomera, diastereoizomera, kao i u obliku racemičnih ili neracemičnih mešavina. Jedinjenje, takođe, može postojati i u obliku drugih izomernih formi, kao što su orto, meta i para izomeri, cis i trans izomeri, sin i anti izomeri, E i Z izomeri, tautomerni izomeri, alfa i beta izomeri, aksijalni i ekvatorijalni izomeri i izomeri koji su posledica sprečene rotacije. Izomer može biti u ravnoteži sa drugim izomerom kod sisara ili u test sistemu. Takva se ravnoteža izomera može javiti, takođe, i tokom sinteze, čuvanja, formulisanja, kod formulisanih lekova, tečnosti, rastvora, čvrstih materija, polimorfnih materija i slično. Takva jedinjenja mogu, takođe, postojati u vidu izomernih ravnotežnih sistema sa rastvaračem ili vodom, na primer, kao hidratisani keton ili aldehid, hemiketal, hemiacetal, ketal, acetal ili druga grupa ili vrsta rastvarača, kao što je dobro poznato u struci. Svi izomeri su uključeni kao jedinjenja ovog pronalaska.

Hemijske reakcije koje su ovde opisane su generalno izložene u smislu njihove najšire primenjivosti u izradi jedinjenja ovog pronalaska. Ponekad, reakcije mogu biti neprimenjive na način na koji su opisane za svako jedinjenje obuhvaćeno okvirom izloženog. Jedinjenja kod kojih se ovo javlja lako će biti prepoznatljiva stručnim licima. U svim takvim slučajevima, ili se reakcije mogu uspešno izvesti konvencionalnim modifikacijama, poznatim stručnim licima, npr., odgovarajućom zaštitom interferišućih grupa, promenama alternativnim konvencionalnim reagensima, rutinskom modifikacijom reakcionih uslova ili slično, ili su druge ovde izložene reakcije ili drugačije konvencionalne reakcije primenjive za izradu odgovarajućih jedinjenja koja se razmatraju.

"M" koje je korišćeno u reakcionim šemama koje slede, predstavlja odlazeću grupu, kao što je halogen, fosfatni estar ili sulfatni estar.

Razume se da definicija jedinjenja raznih ovdašnjih formula koje sadrže asimetrične ugljenike, uključuje sve moguće stereoizomere i njihove mešavine koje poseduju aktivnost o kojoj se ovde diskutovalo. Posebno, uključuju se racemske modifikacije i bilo koji optički izomeri koji imaju navedenu aktivnost. Optički izomeri se mogu dobiti.u čistom obliku standardnim tehnikama razdvajanja.

Postupak lečenja

Postupak lečenja domaćina-sisara koji ima stanje koje je u vezi sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteaze je, takođe, razmatrano. Taj postupak obuhvata primenjivanje jedinjenja koje je ovde prethodno opisano u efektivnoj količini za inhibisanje MMP enzima domaćinima-sisarima, koji imaju takvo stanje. Korišćenje višestrukog primenjivanja u brojnim vremenskim intervalima je posebno razmotreno.

Razmatrano jedinjenje je korišćeno u lečenju sisara-domaćina, kao što su miš, pacov, zec, pas, konj, primati, kao majmun, šimpanza ili ljudi, a koji imaju stanje koje je u vezi sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteaze.

Isto tako, razmotrena je i slična upotreba razmatranog jedinjenja u lečenju bolesnog stanja gde je prisutna aktivnost metaloproteaza, kao što je TNF-a konvertaza ili član adamlizinske porodice enzima, kao što je ADAM 10. Primeri ovih bolesnih stanja su odgovor akutne faze šoka i sepse, koagulacioni odgovori, hemoragija i kardiovaskularni efekti, groznica i upala, anoreksija i kaheksija.

U lečenju bolesnog stanja, koje je u vezi sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteinaze, može se upotrebiti razmatrano jedinjenje inhibitor MMPa, kada je zgodno u obliku farmaceutski prihvatljive aminske soli, izvedene iz neorganse ili organske kiseline. Primeri kiselih soli obuhvataju ali se njima ne ograničavaju: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, ciklopentanpropionat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, glutamat, glukoheptanoat, glukonat, glukuronat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, izocitrat, laktat, malat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, oksalacetat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, monohidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, pikrat, pivalat, propionat, piruvat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, tozilat, mezilat i undekanoat.

Takođe, osnovna grupa, koja sadrži azot može biti kvaternizovana sa takvim agensima, kao što su niži alkil (C^CJ halidi, kao što su metil, etil, propil i butil hlorid, bromidi i jodidi; dialkil sulfati, kao što su dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati; dugolančani (C8-C20) halidi, kao što su decil, lauril, miristil i dodecil hloridi, bromidi i jodidi; aralkil halidi, kao što su benzil i fenetil bromidi i drugi, a da bi se povećala rastvorljivost u vodi. Zato se proizvodi rastvorljivi ili disperzibilni u vodi ili ulju nabavljaju prema potrebi. Soli se obrazuju kombinovanjem baznih jedinjenja sa željenom kiselinom.

Druga jedinjenja korišćena u ovom pronalasku, a koja su kiseline, mogu, takođe, formirati farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljivi katjoni obuhvataju, metalne jone i organske jone. Poželjniji metalni joni uključuju, ali nisu ograničeni na: odgovarajuće soli alkalnih metala (grupa la), soli zemnoalkalnih metala (grupa lla) i drugih fiziološki prihvatljivih metalnih jona. Primeri jona obuhvataju aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum i cink u svojim uobičajenim valencama. Poželjni organski joni uključuju kvaternerne amonijum katjone, uključujući delom, trimetilamin, dietilamin, N,N'-dibenzil-etilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi kao pridev da označi da je modifikovana imenica odgovarajuća za upotrebu u farmaceutskom proizvodu.

U izvesnim slučajevima, soli se, takođe, mogu koristiti kao pomoćna sredstva u izolaciji, prečišćavanju ili razdvajanju jedinjenja pronalaska.

Ukupna dnevna doza, koja se primenjuje domaćinu-sisaru u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, MMP enzim-inhibitora, efektivna količina može biti u iznosima, na primer, od oko 0.001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno, oko 0.001 do oko 30 mg/kg telesne težine dnevno, a najčešće, oko 0.01 do oko 10 mg. Dozna jedinica smeše može sadržvati toliku količinu ili njene submultiple, kako bi se postigla dnevna doza.

Pogodna doza se može primeniti u obliku višestrukih sub-doza tokom dana. Višestruko doziranje tokom dana može dovesti do uvećanja ukupne dnevne doze, pa na takvo doziranje treba obratiti pažnju pri prepisivanju leka. Takva smeša se može primenjivati 1 do 6 puta dnevno, češće je to 1 do 4 puta dnevno.

Dozni režim za lečenje bolesnog stanja sa jedinjenjem i/ili smešom ovog pronalaska je odabran u skladu sa brojnim faktorima, uključujući vrstu, starost, težinu, pol, ishranu i zdravstveno stanje pacijenta, stepen razvijenosti bolesti, put primenjivanja leka, farmakološka razmatranja, kao što su aktivnost, delotvornost, farmakokinetički i toksikološki profili naročitog jedinjenja, koje se primenjuje, da li se koristi sistem oslobađanja leka i da li se jedinjenje primenjuje kao deo kombinacije lekova. Zbog toga, dozni režim koji će se upotrebiti može široko varirati i zato može odstupiti od poželjnog režima doziranja, koji je prethodno objašnjen.

Jedinjenje za upotrebu u ovom pronalasku može biti formulisano kao farmaceutska smeša. Ovakva smeša se zatim, može primeniti oralno, što je poželjnije, parenteralno, inhalacionim sprejom, rektalno ili površinski u doznim jediničnim formulacijama, koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume, kako je poželjno. Površinsko primenjivanje može, takođe, uključiti transdermalno primenjivanje, kao što je preko transdermalnih flastera ili uređajima za jontoforezu. Izraz parenteralno, kako je ovde korišćen, obuhvata subkutane injekcije, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike. Formulisanje lekova je razmotreno u, na primer, Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sćiences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsvlvania; 1975, kao i u Liberman, H.A. and Lachman, L, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.

Injekcioni preparati, na primer, sterilne injekcione vodene ili uljane suspenzije mogu se formulisati u skladu sa poznatim tehnikama, upotrebom prikladnih dispergujućih ili vlažećih sredstava i suspendujućih agenasa. Sterilni injekcioni preparati mogu, takođe, biti sterilni injekcioni rastvori ili suspenzije u netoksičnim parenteralno prihvatljivim razblaživačima ili rastvaračima, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima, koji se mogu upotrebiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dalje, sterilna fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U ove svrhe se može koristiti bilo koje blagofiksno ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Dalje, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina nalaze primenu u izradi injekcionih preparata. Mogu se upotrebiti i dimetil acetamid, surfaktanti, uključujući jonske i ne-jonske deterdžente, polietilen glikoli. Takođe, korisne su i mešavine rastvarača i vlažećih sredstava, kao što su ona, prethodno razmotrena.

Supozitorije za rektalno primenjivanje leka se mogu proizvesti mešanjem lekovite materije sa podesnim neiritirajućim ekscipijensom, kao što je kakako buter, sintetski mono-, di- ili trigliceridi, masne kiseline i polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali tečni na temperaturi rektuma zbog čega se tope u rektumu i oslobađaju lekovitu supstancu.

Čvrsti dozni oblici za^oralnu primenu mogu uključiti kapsule,

tablete, pilule, praškove i granufe. U ovim čvrstim doznim oblicima, jedinjenja ovog pronalaska se najčešće kombinuju sa jednim ili više adjuvanasa, koji su u skladu sa određenim putem primenjivanja. Ukoliko se primenjujuper os,jedinjenja mogu biti smešana sa laktozom, saharozom, škrobnim praškom, celuloznim estrima alkanoičnih kiselina, celuloznim alkil estrima, talkom, stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosforne ili sumporne kiseline, želatinom, akacijom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinil alkoholom, a zatim, tabletovana ili inkapsulirana za prikladnije primenjivanje. Ove kapsule ili tablete mogu imati formulaciju za kontrolisano oslobađanje, kao što se to može obezbediti sa disperzijom aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetil celulozi. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu, takođe, uključiti puferujuća sredstva, kao što je natrijum citrat, magnezijum ili kalcijum karbonat ili bikarbonat. Tablete i pilule mogu se dodatno proizvesti sa enteričnim zaštitnim omotačem.

Za terapeutske svrhe, formulacije za parenteralno primenjivanje mogu biti u obliku vodenih ili ne-vodenih izotoničnih sterilnih injekcionih rastvora ili suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije se mogu proizvesti od sterilnih praškova ili granula zajedno sa jednim ili više nosača ili rastvarača, koji su pomenuti za upotrebu kod formulacija za oralno primenjivanje. Jedinjenja mogu biti rastvorena u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, ulju semena pamuka, ulju kikirikija, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu i/ili brojnim puferima. Drugi adjuvansi, kao i načini primene su dobro i nadaleko poznati u farmaceutskoj praksi.

Tečni dozni oblici za oralnu upotrebu mogu obuhvatiti farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne rastvarače, uobičajene za upotrebu u struci, kao što je. voda. Ove smeše mogu, takođe, uključivati i adjuvanse, kao što su vlažeći agensi, emulgatore i suspendujuća sredstva, zaslađivače, boje i mirisne agense.

Količina aktivnog sastojka, koja može biti ukombinovana sa nosećim materijama kako bi se proizveo jedinični dozni oblik varira zavisno od sisara-domaćina koji se leči, kao i specifičnog načina davanja.

JU

Najbolji način izvođenja Pronalaska

Bez dalje elaboracije, veruje se da stručno lice, koristeći prethodni opis, može iskoristiti ovaj pronalazak do njegovih krajnjih mogućnosti. Smisao sledećih poželjnih specifičnih ostvarenja je, prema tome, da budu protumačena jedino kao ilustracija, a ne ograničavajući se detaljima prikaza na bilo koji način.

Često se za reagense i rastvore u specifičnim primerima koji slede, koriste skraćenice. Te skraćenice i njihova značenja su sledeća:

BOC = t-butoksikarbonil

DEAD = dietil azodikarboksilat

DMF = dimetilformamid

DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon

EtOAc = etil acetat

'EDC = 1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]karbodiimid hidrohlorid Et20 = dietil etar

HOBT = 1-hidroksibenzotriazol

MeOH = metanol

MeCI2= metilen hlorid

MsCI = metansulfonil hlorid

NMM = N-metil morfolin

THF = tetrahidrofuran

TsCI = toluensulfonil hlorid

THP-O-hidroksilamin = O-tetrahidropiran-hidroksilamin i O-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroksilamin

Primer 1: Izrada

Deo A: U žitki rastvor 4-hidroksipiperadina (46.3 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (400 ml_) dodaje se trietilamin (67 mL, 481 mmol), nakon čega sledi polagano dodavanje rastvora di-terc-butiLdikarbonata (100 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL). Temperatura se prati i održava ispod 32° C. Smeša se meša 4 sata pre izrade. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana rotacionom evaporacijom i uvođenje ostatka u etil acetat (300 mL). Organski sloj se zatim ispere 5% KHS04(3x-150 mL), zasićenim NaHC03(3x-150 mL) i slanom vodom

(2x-150 mL). Organski deo se zatim suši iznad bezvodnog MgS04, filtrira i ukoncentriše, kako bi se proizvelo sirovo žuto ulje. Ulje se iskristališe iz heksana, dajući N-BOC-4-hidroksipiperidinski proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (86 g, 93 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: Žitkom rastvoru NaH (60 % uljarla disperzija, 2.4 g, 60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF; 70 mL), ohlađenom do nula stepeni C, pod N2, polagano je dodat rastvor N-BOC-4-hidroksipiperidinskog proizvoda iz Dela A (10 g, 50 mmol) u DMF (20 mL). Temperatura se prati i održava na < 5° C. Smeša se meša 15 minuta pre nego što se polagano doda rastvor benzil bromida (9 mL, 60 mmol) u DMF (10 mL), održavajući temperaturu na < 10° C. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 12 sati. Da bi se reakcija prekinula, reakciona smeša se ohladi do nula stepeni C i dodaje se H20 (50 mL). Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača rotacionim uparavanjem i rastvaranje ostatka u etil acetatu (150 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se slojevi i vodeni sloj se ekstrahuje posredstvom etil acetata (2x-150 mL). Organski delovi se isperu zasićenim NaHC03(2x-100 mL), H20 (1x-150 mL) i slanom vodom (1x-150 mL), a zatim se osuše iznad bezvodnog Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu, kako bi se dobilo sirovo ulje ( 18 g, 100<+>% sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje zajedno sa benzil bromidom kao polaznim materijalom.

Deo C: Rastvoru sirovog proizvoda iz Dela B u 1.4-dioksanu (10 mL) dodaje se rastvor 4N HCI u dioksanu (50 mL, 200 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi, dok se ne ukloni polazni materijal posredstvom LC (-1h). Rastvarači se uklone, a ostatak se rastvori do žitke mase u dietil etru i filtrira. Čvrsta faza se ispere dietil etrom (2x-50 mL) i osušiin vacuoda bi se dobila bela čvrsta masa (11.5 g, 100 % prinos),<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje u vidu soli HCI-a.

Deo D: HCI so iz Dela C (10 g, 44 mmol) i trietilamin (15.3 mL, 110 mmol) rastvori se do žitkog stanja u CH2CI2(170 mL) i ohladi do nula stepeni C. Rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66 mmol) u CH2CI2(50 mL) se polagano dodaje, uz održavanje temperature ispod 10°C, pomoću ledenog kupatila. Nakon dodavanje, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša u toku 1 sata, za koje vreme se temperatura podigne do sobne temperature. Nakon iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% KHS04(3x- 50 mL) i slanom vodom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše, kako bi se dobila uljasta čvrsta masa, koja se rekristališe iz dietiletra i heksana, dajući čvrstu masu zatvoreno bele boje (12.3 g, 95 % prinos), SC 79767. 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 100 % na tr= 12.1 minuta.

Deo E: Stakleni sud sušen u peći puni se proizvodom Dela D (5.0 g, 16.9 mmol) i tetrahidrofuranom (34 mL) i smeša se ohladi do - 75°C. Polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 34 mL, 34 mmol), održavajući temperaturu < - 60°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se puni rastvorom metil hloroformata (1.3 mmol, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), ponovo održavajući temperaturu < - 60°C. Posle mešanja u toku 1 sata na - 75°C, reakcija se ugasi zasićenim NH4CI, održavajući temperaturu < - 20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x-200 mL). Nastali organski delovi se isperu zasićenim NH4CI (2x-100 mL) i slanom vodom (1x-100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu, kako bi se dobio opisani proizvod u vidu žutosmeđeg ulja (5.0 g, 91 % prinos sirovog proizvoda).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje, uz prisustvo nešto polaznog materijala. HPLC pokazuje 90 % na tr= 13.9 minuta, 10% na 12.1 minuta.

Deo F: Rastvoru proizvoda iz Dela E (4.5 g, 13.7 mmol) i dibromodietiletra (1.9 mL, 15.1 mmol) u DMF (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (500 mg, cat.), nakon čega sledi dodavanje kalijum karbonata (3.8 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 4 sata, nakon čega se dodaje još kalijum karbonata (1.9 g, 13.7 mmol), a reakcija se nastavlja na 60°C tokom 14 sati. Tečna hromatografija pokazuje da je preostalo < 10% polaznog materijala. Reakcija se izvodi ulivanjem u izmešani 10 % rastvor HCIaq (200 mL). Nastala je ljepljiva čvrsta masa, koja se ekstrahuje etil acetatom (3x-300 mL). Stvoreni organski delovi se isperu slanom vodom (2x- 200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo tamno smeđe ulje. Proizvod se iskristališe iz dietiletra i heksana. Proizvod se osuši da bi se dobio piran metil estar, u vidu narandžaste čvrste mase (3.7 g, 69 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 96 % na t = 25.2 minuta.

Deo G: U rastvor proizvoda iz Dela F (3.5 g, 8.8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (2.7 g, 21.1 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (oko osamnaest sati) na sobnoj temperaturi. Tečna hromatografija pokazuje da je preostalo < 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u vodi (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50 mL). Vodeni deo se zatim ohladi do nula stepeni C i dodaje me se,

polagano, do pH od oko 3, 10% HCIaq. Kisela smeša se zatim ekstrahuje etil acetatom (3x-150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x- 100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući čvrstu masu narandžaste boje (2.4 g, 72% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje karboksilne kiseline. HPLC pokazuje 97 % na t = 21.3 minuta.

Deo H: U rastvor kiselog proizvoda iz Dela G (2.4 g, 6.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (2.0 mL, 18.6 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.0 g, 7.4 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,1 g, 9.4 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.8 g, 9.4 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko osamnaest sati), a zatim se uklanja rastvarač.

Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04(1x-150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski delovi se zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu kao bi se dobilo viskozno ulje (3.2 g, 100+ % sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 95

% na tr= 23.5 minuta.

Deo I: Sirovi uljani proizvod iz Dela H (3.0 g, 6.2 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša se sa 10 % HCIaq (15 mL) tokom 2 sata nakon kojeg vremena tečna hromatografija pokazuje da nema prisustva polaznog materijala. Acetonitril se uklanja korišćenjem struje N2,

pri čemu se dobije čvrsta masa koja se sakupi, ispere sa H20 (1x- 20 mL)i sušiin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (1.6 g, 64 % prinos). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 99 % na tr= 18.8 minuta. Masena spektroskopija pokazuje<M+H>nađeno<=>399 (<M+H>izraCunato<=>399).

Primer 2 : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil]sulfonil"|-2H-piran-4- karboksamid

Deo A: U suvoj opremi pod azotom rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio BOC piperdin u vidu bele čvrste mase (37.7 g, 94%).

Deo B: Izrada 1,1-dimetiletil 4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinkarboksilata

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaju se cezijum 'karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol), a reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere sa vodom,

tri puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g; 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil)- fenoksilpiperidina

Žitkoj masi supstituisanog BOC piperidina iz Dela B (5.95 g, 17.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (17 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se hidrohloridna so u vidu bele čvrste mase (4.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometil) fenoksi1piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz Dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u metilen hloridu (45 mL) dodaje se, na nula stepeni Celzijusa, rastvor metansulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u metilen hloridu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu -čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96 %).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil~| sulfonil] acetata

U suvoj opremi pod azotom rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL), uz održavanje temperature ispod minus šezdeset-pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanom vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100 %).

Deo F : Izrada metil tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil1sulfonil]-2H-piran-4- karboksilata.

Rastvoru metilen sulfonamida iz Dela E (6.15 g, 16 mmol) u dimetilformamidu (32 mL) dodaje se kalijum karbonat (7.8 g, 56.6 mmol), bis-(2-bromoetil)etar (2.1 mL, 16 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdesef stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati, dodaju se kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol) i bis-(2-bromoetil)etar (0.2 mL, 1.6 mmol) i reakciona smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno dvadeset dva sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, tri puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP-supstituisani sulfonamid u vidu bele čvrste mase (4.75 g; 65%).

Deo G : Izrada tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4- karboksilne kiseline.

U suvoj opremi pod azotom rastvori se THP-supstituisani sulfonamid iz Dela F (0.9 g, 2 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (4.0 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (0.38 g, 3.0 mmol) na temperaturi prostora. Nakon dvadeset i četiri sata dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje sa etil acetatom da bi se uklonio polazni materijal koji nije reagovao. Vodeni rastvor se tretira sa 6N HCI do pH =1. Žitka masa se ekstrahuje sa etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se zagreje u dietil etru, čvrsta faza se filtrira i osuši da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (635 mg, 73%).

Deo H : Izrada tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -

piperidinillsulfonil1- 2H- piran- 4- karboksamida

U suvoj opremi pod azotom rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (3.0 g, 6.86 mmol) u suvom dimetilformamidu (17 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.11 g, 8.24 mmol), N-metilmorfolin (2.26 mL, 20.6 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (2.49 g, 21.3 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.84 g, 9.6 mmol). Nakon dva sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentriišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaH0O3i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije THP hidroksamat u vidu bele pene (2.3 g; 63%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C23<H>31N207S?Fs : 537.1882, nađeno 537.1856.

Deo I : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -

piperidininsulfonill- 2H- piran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (1.55 g, 2.89 mmol) u 1,4-dioksanu (7 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (7 mL) i metanol (7 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) da bi se dobilo opisano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (1.23 g, 95%). HRMS (ES+) M+ H<T>izračunat za C18H23<N>2<0>6S, F3: 453.1307, nađeno 453.1319.

Primer 3 : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[[4-[(trifluorom

tio]-1-piperidinil]sulfonill-2H-piran- 4- karboksamida

Deo 1 : Izrada

U žitku masu Cs2C03(Aldrich, 20 g, 50 mmol) i 4-(metilsulfonil)hidroksi-l-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estra iz Primera 14, deo B (5 g, 25 mmol) u acetonu (70 mL) na 25°C, pod N2, polagano se dodaje 4-trifluorometil tiofenol (10 g, 50 mmol). Smeša se meša 48 sati. Posle ovog vremena aceton se ukloni roto-evaporacijom i uvođenjem ostatka u etil acetat (150 mL) i H20 (100 mL). Izdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ekstrahuje posredstvom etil acetata (2x- 150 mL). Organski slojevi se isperu zasićenim K2C03(2x- 100 mL), H20 (1x-150 mL) i slanim rastvorom (1x- 150 mL); zatim se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše da bi se dobio sirovi N-Boc piperidin u vidu ulja. Ulje se pročisti na silika gelu da bi se dobilo 6 g bistrog ulja. 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 2 : Izrada

U rastvor proizvoda (6 g) iz Dela 1 u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI u dioksanu (50 mL, 200 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se polazni materijal ne ukloni posredstvom LC (oko jedan sat). Rastvarači se zatim uklone, a ostatak se rastvori do žitke mase u dietil etru i filtrira. Čvrsta faza se opere dietil etrom (2x-50 mL) i osušiin vacuoda bi se dobila piperidinska HCI so u vidu bele čvrste mase (6 g).<1>H NMR i maseni spektar pokazali su željeno jedinjenje u vidu HCI soli.

Deo 3 : Izrada

HCI so iz Dela 2 (6 g, 30 mmol) i trietilamin (Adrich, 10 mL,

110 mmol) rastvore se do žitkog stanja u CH2CI2(100 mL) i ohlade do nula °C. Polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 4

g, 45 mmol) u CH2CI2(20 mL), održavajući temperaturu ispod 10°C. Posle dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata tako da se zagreje do temperature prostora. Nakon iščezavanja polaznog materijala rastvarač se ukloni, a statak se uvede u etil acetat (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% KHS04(3x- 50 mL) i slanom vodom (1x-50 mL).

Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše, kako bi se dobio piperidin u vidu uljaste čvrste mase, koja se rekristališe iz dietiletra, dajući čvrstu masu zatvoreno bele boje (3.5 g).<1>H NMR i maseni spektar pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 4 : Izrada

Stakleni sud osušen u sušnici puni se jedinjenjem iz Dela 3 (3.0 g, 12 mmol) i tetrahidrofuranom (34 mL) i smeša se ohladi do - 75°C. Polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 35 mL, 33 mmol), održavajući temperaturu ispod - 60°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se izvrši punjenje rastvorom metilhloroformata (Aldrich, 1.3 mmol, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod - 60°C. Posle mešanja u toku 1 sata na - 75°C, reakcija se ugasi zasićenim NH4CI, održavajući temperaturu ispod - 20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x-200 mL). Organski delovi se isperu zasićenim NH4CI (2x-100 mL) i slanom vodom (1x-100 mL), zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu, kako bi se dobio metiien piperidin proizvod u vidu žutosmeđeg ulja (5.0 g, 91 % sirovi prinos).<1>H NMR i maseni spektar pokazuje željeno jedinjenje.

Deo 5: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 4 (3 g, 11 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.8 mL, 15.1 mmol) u dimetilformamidu (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.), nakon čega sledi dodavanje kalijum karbonata (Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 16 sati. Proizvod se izdvoji ulivanjem reakcione smeše u izmešani 10 % rastvor HCIaq (200 mL) i ekstrakcijom sa etilacetatom (3x- 300 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (2x-200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio estar u vidu ulja. Ulje se iskristališe iz dietiletra (1.6 g).<1>H NMR i maseni spektar pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 6 : Izrada

U rastvor iz Dela 5 (2 g, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (oko 18 sati) na sobnoj temperaturi. LC pokazuje da je preostalo manje od 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i stavljanje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50 mL). Vodeni deo se zatim ohladi do nula °C i dodaje mu se polagano, 10% HCIaq dok se ne postigne pH=3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje sa etil acetatom (3x-150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x- 100 mL), osuše iznad Na2S04i'ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući kiselinu u vidu čvrste mase narandžaste boje (2.4 g, 72% prinos).<1>H NMR i maseni spektar pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 7 : Izrada

U rastvor kiselog proizvoda iz Dela 6 (2.4 g, 6.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) *hidroksilamin (1,1 g, 9.4 mmol) i, na kraju, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko 18 sati); a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04.(1x- 150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski delovi se zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu kao bi se dobilo viskozno ulje.<1>H NMR i MS pokazuju željeno jedinjenje.

Viskozno sirovo ulje (3.0 g, 6.2 mmol) se zatim rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% HCIaq (15 mL) tokom 2 sata, nakon čega tečna hromatografija (LC) pokazuje da više nema polaznog materijala.. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje preko površine rastvora,

dajući čvrstu masu koja se sjedini, ispere sa H20 (1x- 20 mL) i osušiin

vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.6 g, 64 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopijaokazuje: C18H23F3N205S3M<+H>nađen0= 500 (M<+H>i2računat0<=>500).

Primer 4: Izrada

Deo A: Žitkoj masi 4-hiroksipiperidina (46.3 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) dodaje se trietilamin (67 mL, 481 mmol), nakon čega sledi polagano dodavanje rastvora di-terc-butil-dikarbonata (100 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL). Temperatura se prati i održava ispod 32°C. Smeša se meša tokom 4 sata pre početka izrade. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofuranain vacuoi uvođenje ostatka u etil acetat (300 mL). Organska faza se zatim ispere sa 5% KHS04(3x-150 mL), zasićenim NaHC03(1x- 150 mL) i slanom vodom (2x- 150 mL). Organska faza se zatim osuši iznad bezvodnog MgS04, filtrira i ukoncentriše kako bi se dobilo sirovo žuto ulje Ulje se iskristališe iz heksana, dajući proizvod, N-BOC-4-hidroksipiperidin u vidu žutosmeđe čvrste mase (86 g, 93 %). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: Žitkom rastvoru NaH (60 % uljana disperzija, 2.4 g, 60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (70 mL), ohlađenom do nula stepeni C, pod N2, polagano je dodat rastvor N-BOC-4-hidroksipiperidinskog proizvoda iz Dela A (10 g, 50 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL). Temperatura se prati i održava na < 5° C. Smeša se meša 15 minuta pre nego što se polagano doda rastvor benzil bromida (9 mL, 60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), održavajući temperaturu na < 10° C. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša se tokom 12 sati. Da bi se reakcija ugasila, reakciona smeša se ohladi do nula stepeni C i dodaje se H20 (50 mL). Izrada obuhvata uklanjanje rastvaračain vacuoi rastvaranje ostatka u etil acetatu (150 mL) i vodi (100 mL).-Izdvoje se slojevi i vodeni sloj se ekstrahuje preko etil acetata (2x-150 mL). Organska faza se ispere zasićenim NaHC03(2x-100 mL), H20 (1x-150 mL) i slanom vodom (1x-150 mL), a zatim se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše, kako bi se dobilo sirovo ulje ( 18 g, 100<+>% prinos sirovog proizvoda). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje zajedno sa benzil bromidom kao polaznim materijalom.

Deo C: U rastvor sirovog proizvoda iz Dela B u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI u dioksanu (50 mL, 200 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi, dok se polazni materijal ne eliminiše posredstvom tečne hromatografije (LC; oko 1 sat). Rastvarači se zatim uklone, a ostatak se prevede u žitko stanje rastvaranjem u dietil etru i filtrira se. Čvrsta masa se ispere sa dietil etrom (2x- 50 mL) i osušiin vacuodajući belu čvrstu masu (11.5 g, 100 % prinos). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje u vidu HCI soli.

Deo D : HCI so iz Dela C (10 g, 44 mmol) i trietilamin (15.3

mL, 110 mmol) rastvore se do žitkog stanja u CH2CI2(170 mL) i ohlade do nula stepeni C u ledenom kupatilu. Polagano se dodaje rastvor metansulfonil hlorida (5.1 mL, 66 mmol) u CH2G2 (50 mL), održavajući temperaturu ispod 10°C. Posle dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo, a reakciona smeša se meša tokom 1 h tako da se zagreje do sobne temperature. Nakon iščezavanja polaznog materijala rastvarač se ukloni,

a ostatak se uvede u etil acetat (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% KHS04(3x- 50 mL) i slanom vodom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše, kako bi se dobila uljasta čvrsta masa, koja se rekristališe iz dietiletra i heksana, dajući čvrstu masu zatvoreno bele boje (12.3 g, 95 % prinos), sulfonamid.<1>H NMR je pokazala željeno jedinjenje.

HPLC pokazuje 100 % na tr.= 12.1 minuta.

Deo E :Stakleni sud sušen u peći napuni se sulfonamidom iz Dela D (5.0 g, 16.9 mmol) i tetrahidrofuranom (34 mL) i smeša se ohladi do -75°C. Polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 34 mL, 34 mmol), održavajući temperaturu < - 60°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se puni rastvorom metil hloroformata (1.3 mmol, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), ponovo održavajući temperaturu < - 60°C. Posle mešanja u toku 1 sata na - 75°C, reakcija se ugasi zasićenim NH4CI, održavajući temperaturu < - 20°C. Vodeni deo se zarnrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x-200 mL). Organski slojevi se isperu zasićenim NH4CI (2x-100 mL) i slanom vodom (1x-100 mL), zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu, kako bi se dobio metil format u vidu žutosmeđeg ulja (5.0 g, 91 % prinos sirovog proizvoda).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje uz prisustvo nešto polaznog materijala. HPLC pokazuje 90 % na tr= 13.9 minuta, 10% na 12.1 minuta.

Deo F : Rastvoru metil formata iz Dela E (4.5 g, 13.7 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.9 mL, 15.1 mmol) u dimetilformamidu (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (500 mg, kat.), nakon čega sledi dodavanje kalijum karbonata (3.8 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 4 sata, nakon čega se dodaje još kalijum karbonata (1.9 g, 13.7 mmol) i reakcija se nastavlja na 60°C, tokom 14 sati. LC pokazuje da je preostalo < 10 % polaznog materijala. Reakcija se izvede ulivanjem reakcione smeše u izmešani 10 % rastvor HCIaq (200 mL). Nastala lepljiva čvrsta masa se ekstrahuje etil acetatom (3x- 300 mL). Organski slojevi se isperu slanom vodom (2x- 200 mL), osuše iznad NajSO,, i ukoncentrišu da bi se dobilo tamno smeđe ulje. Ulje se iskristališe iz dietiletra i heksana. Čvrsta faza se osuši da bi se dobio piran metil estar u vidu narandžaste čvrste mase (3.7 g, 69 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 96 % na tr = 25.2 minuta.

Deo G : U rastvor piran metil estra iz Dela F (3.5 g, 8.8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (2.7 g, 21.1 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (oko osamnaest sati) na sobnoj temperaturi. LC pokazuje da je preostalo < 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50 mL). Vodena faza se zatim ohladi do nula stepeni C i dodaje joj se, polagano, 10% HCIaq dok se ne postigne pH vrednost od oko 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje sa etil acetatom (3x-150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x- 100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući karboksilnu kiselinu u vidu čvrste mase narandžaste boje (2.4 g, 72% prinos).<1>H NMR je pokazala željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 97 % na t = 21.3 minuta.

Deo H: U rastvor karboksilne kiseline, proizvoda iz Dela G (2.4 g, 6.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (2.0 mL, 18.6 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.0 g, 7.4 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,1 g, 9.4 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.8 g, 9.4 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko osamnaest sati), a zatim se uklanja rastvarač.

Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04(1x-150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom

(1x- 150 mL). Organska faza se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kao bi se dobilo viskozno ulje (3.2 g, 100+% sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 95 % na tr= 23.5 minuta.

Deo I: Viskozni uljani proizvod iz Dela H (3.0 g, 6.2 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% HCIaq (15 mL) tokom 2 sata. Nakon tog vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, dajući čvrstu masu,

koja se sjedini, ispere sa H20 (1x- 20 mL) i osušiin vacuoda bi se . dobio opisani hidroksamat u vidu žutosmeđe čvrste faze (1.6 g, 64 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje 99 % na tr= 18.8 minuta.

Masena spektroskopija pokazuje<M+H>nađeno= 399 (M<+H>izraćunato= 3")-

Primer 5: Izrada 4-[[4-(4-bromofenil)-4-hidro

tertahidro-N-hidroksi-2H-piran-4- karboksamida

4-(4-bromofenil)-4-hidroksipiperidin (Aldrich, 3 g, 1.3 mmol) i N-metilmorfolin (Aldrich, 1.5 g, 2.6 mmol) rastvore se do žitkog stanja u CH2CI2(50 mL) i ohlade do nula °C. Polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 2 g, 2.1 mmol) u CH2CI2(20 mL), održavajući temperaturu ispod 10°C. Posle dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata tako da se zagreje do temperature sredine. Nakon iščezavanja polaznog materijala rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Dodaje se voda (100 mL) i 10 % vodena hlorovodonična kiselina i proizvod se filtrira kako bi se dobio metilsulonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (3.5 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje. Deo 2 :Izrada Stakleni sud osušen u sušnici puni se jedinjenjem iz Dela 1 (5.0 g, 15 mmol) i tetrahidrofuranom (30 mL) i ohladi do -75°C. Polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 50 mL, 33 mmol), održavajući temperaturu ispod - 60°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 1.3 mmol, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod - 60°C. Posle mešanja u toku 1 sata na - 75°C* reakcija se ugasi zasićenim NH4CI, održavajući , temperaturu ispod - 20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x- 200 mL). Organski slojevi se isperu zasićenim NH4CI (2x-100 mL) i slanom vodom (1x-100 mL); zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu, kako bi se dobio metilen sulfonamid u vidu ulja boje ćilibara (6.0 g, 91 % prinos sirovog proizvoda).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 3: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 2 (5 g, 13 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.8 mL, 15.1 mmol) u dimetilformamidu (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.), nakon čega sledi dodavanje kalijum karbonata (Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 16 sati. Proizvod se izdvoji ulivanjem reakcione smeše u izmešani 10 % rastvor HCIaq (200 mL) i ekstrahuje se etil acetatom (3x- 300 mL). Organski slojevi se isperu slanom vodom (2x-200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo estar u vidu ulja. Iskristališe se da bi se dobilo 3 g žutosmeđe čvrste mase. 'H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 4: Izrada

U rastvor iz Dela 3 (3 g, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 3 g, 23 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (oko 18 sati) na sobnoj temperaturi. Tečna hromatografija (LC) pokazuje da je preostalo manje od 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50 mL). Vodena faza se zatim ohladi do 0° C i dodaje joj se, polagano, 10%

HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje etil acetatom (3x-150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x-100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući kiselinu u vidu čvrste mase narandžaste boje (3 g, 72% prinos).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazali su željeno jedinjenje.

Deo 5: Izrada

U rastvor kiselog proizvoda iz Dela 4 (3.5 g, 8 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 12 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,1 g, 12 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 2.3 g, 12 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko 18 sati), a zatim se uklanja rastvarač.

Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04(1x-150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kao bi se dobilo viskozno ulje.<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Viskozno sirovo ulje (4.0 g, 6.2 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% HCIaq (15 mL) tokom 2 sata, nakon kojeg vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, preko površine rastvora, dajući čvrstu masu koja se sjedini, ispere sa H20 (1x- 20 mL) i osušiin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (2 g). 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Masena spektroskopija pokazuje: C17H23F3N206SBr M +H nacjen0= 463 (M<+H>

izračunato<=>463).

Primer 6: Izrada etil 4-[(hidroksiamino)-karbonil]-4-[[4-[4-(trifluorometil)- fenoksi]-1 -piperidinil]sulfonil]-1 - piperidinkarboksilata

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi- 1- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi pod azotom rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi sredine tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere sa vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g, 94%).

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaju se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol), a reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncenntrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g; 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil) fenoksilpiperidina

Žitkoj masi supstituisannog BOC piperidina iz Dela B (5.95 g, 17.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (17 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u

dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se hidrohloridna so u vidu bele čvrste mase (4.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometil) fenoksi] piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz Dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu (45 mL) dodaje se na nula stepeni Celzijusa rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere se vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96 %).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinill sulfonil] acetata

U suvoj opremi pod azotom rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdesetpet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdesetpet stepeni.

Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdesetpet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100 %).

Deo F : Izrada 1 -etil 4-metil 4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinill sulfonill- 1, 4- piperidinkarboksilata.

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (6.15 g, 16 mmol) u dimetilformamidu (32 mL) dodaju se kalijum karbonat (7.8 g, 56.6 mmol), bis-(2-bromoetil)amin etil karbamat [3.0 g, 10.75 mmol; pripremljenim metodom koji je dat uSynth. Commun.\11; 1; 1981; p.17-24] i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati, dodaje se kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol) i reakciona smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno dvadeset i četiri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere se vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije piperidin sulfonamid u vidu bistrog bezbojnog ulja (1.2 g, 31%).

Deo G: Izrada 1 -etil hidrogen 4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonill- 1, 4- piperidinkarboksilata.

U suvoj opremi pod azotom rastvori se piperidin sulfonamid iz Dela F (1.0 g, 1.9 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (7.0 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (0.38 g, 3.0 mmol) na temperaturi sredine. Nakon osamnaest sati dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se nakvasi vodom i dodaje mu se 1N rastvor HCI (1.5 mL); žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele pene (860 mg, 89 %).

Deo H : Izrada etil 4-[[[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]ami

[[4-["4-(trifluorometil)fenoksil-1-piperidinill sulfonil1- 1 - piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (0.82 g, 1.6 mmol) u suvom dimetilformamidu (4 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.26 g, 1.9 mmol), N-metilmorfolin (0.53 mL, 4.84 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.585 g, 5.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.43 g, 2.26 mmol). Nakon dva sata na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, 5 % KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele pene (0.72 g, 73%).

Deo I : Izrada etil 4-[(hidroksiamino)karbonil]-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1- piperidinkarboksilata

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (0.69 g, 1.1 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (3 mL) i metanol (3 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (420 mg, 73%). HRMS (ES+) M+ NH4+ izračunat za C21<H>28N307S^ F3 : 541.1944, nađeno 541.1904.

Primer 7: Izrada 4-f(3,5-dimetil-1-piperidinil)sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi- 2H- piran- 4- karboksamida

Deo A: 3,5-dimetilpiperadin (70% cis/30% trans, 7.0 mL, 53 mmol) i trietilamin (11.2 mL, 80 mmol) rastvore se do žitkog stanja u CH2CI2(75 mL) i ohlade se do nula stepeni C. Polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (6.2 mL, 80 mmol) u CH2CI2(25 mL),

održavajući temperaturu < 10°C, pomoću ledenog kupatila. Posle dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata tako da se zagreje do temperature sredine. Nakon iščezavanja polaznog materijala rastvarač se ukloni, a ostatak se uvede

u etil acetat (200 mL) i H20 (50 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5 % KHS04(3x- 50 mL) i slanim rastvorom (1x- 50 mL).

Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentriše, da bi se dobio metil sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.0 g, 99 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: Stakleni sudK osušen u sušnici napuni se metil sulfonamidom, proizvodom iz Dela A (10.0 g, 52.3 mmol) i tetrahidrofuranom (160 mL) i ohladi do -75°C. Polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 157 mL, 157 mmol), održavajući temperaturu < - 60°C. Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (4.0 mL, 52.3 mmol) u tetrahidrofuranu (80 mL), ponovo održavajući temperaturu < - 60°C. Posle mešanja u toku 1 sata na - 75°C, reakcija se ugasi zasićenim NH4CI, održavajući temperaturu < - 20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x- 200 mL). Organske faze se isperu zasićenim NH4CI (2x-100 mL) i slanom vodom (1x-100 mL), zatim osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu, kako bi se dobio metil estar u vidu smeđeg ulja (10.7 g, 82 % prinos sirovog proizvoda). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo C: Rastvoru metil estra, proizvoda iz Dela B (5.0 g, 20 mmol) i dibromo-dietiletra (3.0 mL, 24.1 mmol) u dimetilformamidu (40 mL) dodaje se 18-Crown-6 (500 mg, kat.), nakon čega sledi dodavanje kalijum karbonata (8.3 g, 60.0 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 4 sata, nakon kojeg vremena se dodaje još kalijum karbonata (1.9 g, 13.7 mmol) i reakcija se nastavlja na 60°C u toku 14 sati. LC pokazuje da je preostalo <5 % polaznog materijala! Reakcija se izvede ulivanjem reakcione smeše u izmešani 10 % rastvor HCIaq (200 mL). Formira se lepljiva čvrsta masa, koja se ekstrahuje etil acetatom (3x-300 mL). Organski slojevi se isperu slanom vodom (2x- 200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila narandžasta čvrsta masa (3.6 g, 56 % prinos).<1>H-NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: Kalijum trimetilsilanolat (4.3 g, 34 mmol) dodaje se rastvoru piran metil estra, proizvoda iz Dela C (3.6 g, 11.3 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL). Reakcija se meša tokom noći (oko osamnaest sati) na sobnoj temperaturi. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere dietil etrom (50 mL). Vodeni deo se zatim ohladi do nula stepeni C i dodaje mu se, polagano, 10% HCI dok se ne postigne pH vrednost od oko 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje etil acetatom (3x-150 mL). Organski slojevi se isperu slanom vodom (1x- 100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu čvrste mase žute boje (2.5 g, 72% prinos). 1H" NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U rastvor karboksilne kiseline, proizvoda iz Dela D (2.2 g, 7.2 mmol) u dimetilacetamidu (15 mL) dodaje se N-metilmorfolin (2.4 mL, 22.0 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.2 g, 8.6 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,3 g, 10.8 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.1 g, 10.8 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko osamnaest sati), a zatim se uklanja rastvarao. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04(1x- 150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kao bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu smeđeg ulja (2.7 g, 93 % prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo F : Sirovi uljasti proizvod iz Dela E, THP-zaštićen hidroksamat (2..7 g, 6.7 mmol) se rastvori u acetonitrilu (15 mL) i meša sa 10% HCI (15 mL) tokom 3 sata, nakon kojeg vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Rastvor se redukuje do jedne polovine volumena, a potom se dodaju acetonitril (10 mL) i trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Rastvor se filtrira i pročisti preparativnom reverzno faznom LC (acetonitril/voda), dajući naslovljeni proizvod u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.7 g, 79 %). 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HPLC pokazuje proizvod kao smesu od 70 % cis i 30 % trans izomera. Masena spektroskopija pokazuje M 4-H nađeno= 321 (M<+H>

izračunato= 3<21>).

Primer 8: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4--(fenilrnetil)-1- piperidinill sulfonill- 2H- piran- 4- karboksamida

Deo A: Rastvoru 4-benzilpiperidina (10.55 mL, 60 mmol) i trietilamina (12.5 mL, 90 mmol) u metilen hloridu (250 mL) dodaje se, na nula stepeni Celzijusa, rastvor metansulfonil hlorida (7 mL, 60 mmol) u metilen hloridu (50 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarao se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere se vodom, dva puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (etil acetat/heksani) da bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase bež boje (14.2 g, 94 %). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C^H^N^S, : 254.1215, nađeno 254.1211.

Deo B: Izrada metil [f4-(fehilmetil)-1- piperidinil" lsulfonil~ lacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela A (2.53 g, 10. mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (20 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset-pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (0.77 mL, 10 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanom vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (3.05 g, 100 %).

Deo C : Izrada metil tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-2H- piran- 4- karboksilata.

Rastvoru metilen sulfonamida iz Dela B (4.1 g, 13.2 mmol) u dimetilformamidu (26 mL) dodaje se kalijum karbonat (7.8 g, 56.6 mmol), bis-(2-bromoetil)etar (1.73 mL, 13.2 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati, dodaju se kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol) i bis-(2-bromoetil)etar (0.2 mL, 1.6 mmol) i reakciona smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno dvadeset-osam sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere se vodom, tri puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP-supstituisani sulfonamid u vidu bele čvrste mase (2.85 g; 57%).

Deo D : Izrada tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil"|sulfonill-2H- piran-4- karboksilne kiseline.

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se THP-supstituisani sulfonamid iz Dela C (2.8 g, 7.3 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (25 mL) i dodaje mu se kalijum trimetilsilonat (1.4 g, 11.0 mmol) na temperaturi prostora. Nakon šesnaest sati dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom da bi se uklonio polazni materijal koji nije reagovao. Vodeni rastvor se tretira sa 6N HCI do pH =1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se zagreje u dietil etru, čvrsta faza se filtrira i osuši da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.96 g, 73%).

Deo E : Izrada tetrahidro-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]sulfonil]-N- l~( terahidro- 2H- piran- 4- karboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela D (1.9 g, 5.18 mmol) u suvom dimetilformamidu (13 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.84 g, 6.2 mmol), N-metilmorfolin (1.71 mL, 15.5 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.88 g, 16.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.39 g, 7.25 mmol). Nakon dva sata na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom,

5% KHS04, zasićenim NaHC03i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele pene (2.22 g, 93 %).

Deo F : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmet

2H- piran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela E (2.15 g, 4.6 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (12 mL) i metanol (12 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) da bi se dobilo opisano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (1.45 g, 82 %). HRMS (ES+) M+ H<*>izračunat za C18H26<N>205S1: 383.1641, nađeno 383.1640.

Primer 9 : Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]- sulfonil] butanamida

Deo A : Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1 - piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi sredine tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom,

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04,

filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Nastala žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaju se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol), a reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset-šest sati, reakciona smeša se ukoncenntrišein vacuo.Ostatak se uvede u' etil acetat, ispere vodom, tri puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g; 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil)- fenoksi] piperidina

Žitkoj masi supstituisannog BOC piperidina iz Dela B (5.95 g, 17.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (17 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se hidrohloridna so u vidu bele čvrste mase (4.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometil) fenoksilpiperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz Dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u metilen hloridu (45 mL) dodaje se na nula stepeni Celzijusa rastvor metansulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u metilen hloridu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarao se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i slanim rastvorom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96 %).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinill sulfonillacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset -pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset-pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanom vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100 %).

Deo F : Izrada metil 2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonillbutanoata.

Rastvoru metilen sulfonamida iz Dela E (6.15 g, 16 mmol) u dimetilformamidu (32 mL) dodaje se kalijum karbonat (7.8 g, 56.6 mmol), bis-(2-bromoetil)amin etil karbamat (3.0 g, 10.75 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Stvorena žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati, dodaje se kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol) i reakciona smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno dvadeset i četiri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, tri puta, i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije etil sulfonamid u vidu svetložutog ulja. (0.3 g, 10%).

Deo G : Izrada 2-[r4-[4-(trifluorometil)- fenoksi]- 1- piperidinillsulfonil]

butanoične kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se etil sulfonamid iz Dela F (0.82 g, 12.0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5.0 mL) i dodaje se kalijum .trimetilsilonat (0.51 g, 4.0 mmol) na temperaturi sredine. Nakon osamnaest sati dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se pokvasi vodom i dodaje mu se 1N rastvor HCI (3..0 mL), a stvorena žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sakupljeni ekstrakti se isperu slanom vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobila karboksilna kiselina u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (669 mg, 85 %).

Deo H : Izrada N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-2-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi]-1 - piperidinillsulfonillbutanamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (0.627 g, 1.59 mmol) u suvom dimetilformamidu (4 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.26 g, 1.9 mmol), N-metilmorfolin (0.53 mL, 4.84 mmol)), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.585 g, 5.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.43 g, 2.26 mmol). Nakon četrnaest sati na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i slanom vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele pene (0.666 g, 85 %).

Deo I : Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-

' piperidinillsulfonill- butanamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (0.61 g, 1.23 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (3 mL) i metanol (3 mL). Nakon dva sata na temperaturi sredine reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) da bi se dobilo opisano jedinjenje u vidu bele čvrste mase (490 mg, 97 %).

HRMS (ES+) M+ NH4<+>izračunat za C16H21N205S^ F3 : 428.1467,

nađeno 428.1451.

Primer 10 : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1 -

piperazinillsulfonill-2H-piran-4- karboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru terc-butil-piperazina (25.0 g, 134 mmol) u dihlorometanu (200 mL), ohlađenom na nula stepeni Celzijusa, dodaje se trietilamin (28.3 mL, 201 mmol), nakon čega sledi dodavanje metansulfonil hlorida (15.5 mL, 201 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine. Posle 1 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata, a "vodeni sloj se dalje ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim NaCI i ^suše iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (36.4 g, >100 %).

Deo B: Rastvoru sulfonamida iz Dela A (35.0 g, 132 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) polagano se dodaje rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (66.5 g, 397 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL), na takav način da temperatura nikako ne pređe minus šezdeset stepeni. Nakon mešanja na minus sedamdeset-osam stepeni Celzijusa, u toku 1.5 sata, polagano se dodaje rastvor dimetil karbonata (10.2 mL, 132 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL), na takav način da temperatura reakcije nikako ne pređe minus šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja u toku 1 sata, na minus sedamdeset-osam stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4CI. Reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% HCI, zasićenim rastvorom NH4CI, zasićenim NaCI i osuše iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se sulfonamid estar u vidu narandžastog ulja (34.1 g, 80 %).

Deo C .'Rastvoru sulfonamid estra iz dela B (15.00 g, 46.53

mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) dodaje se K2C03(19.29 g, 139.59 mmol), 18-crown-6 (4.65 g) i bis(2-bromoetil)etar (10.79 g, 46.53 mmol). Nastala smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa tokom 22 sata, zatim se dodaje jos K2C03(19.3 g, 139.6 mmol) i bis(2-bromoetil)etar (5.8 mL, 23.2 mmol) i nastavlja se mešati na šezdeset stepeni Celzijusa u toku 22 sata. Reakciona smeša se, zatim, ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u acetonitrilu i filtrira preko podloge1 od Celita®. Filtrat se ukoncentrišein vacuo,a ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata. Organski slojevi se isperu zasićenim NaHC03i zasićenim NaCI i osuše iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije ciklizovani estar u vidu bledožute čvrste mase (7.23 g, 40 %).

Deo D: Ciklizovani estar iz dela C (7.23 g, 18.42 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (46 mL). Nakon mešanja na temperaturi sredine u toku 1 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio piperazin sulfonamid, u vidu žutosmeđe čvrste mase (5.83 g, 96%).

Deo E: Suspenziji piperazin sulfonamida iz dela D (2.15 g, 6.53 mmol) u toluenu (15 mL), prethodno ohlađenom do nula stepeni Celzijusa, dodaje se terc-butoksid (1.43 g, 14.93 mmol). Čim se završi dodavanje, uklanja se rashladno kupatilo i reakciona smeša se ostavi da se zagreje do temperature sredine, kad se dodaju 4-(trifluorometoksi)bromobenzen (1.50 g, 6.22 mmol), BINAP (0.116 g, 0.187 mmol) i tris(dibenzildenaceton)dipalidijum (0) (0.057 g, 0.062 mmol).Nastala smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa tokom 12 sati i zatim ukoncentrišein vacuo.Ostatak se zagreje u vrelom metanolu, dekantira iz soli i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u H20 i zakiseli (pH-2) sa 1N rastvorom HCI-a. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje etil acetatom. Sakupljeni organski slojevi se osuše iznad Na2S04, kako bi se dobila kiselina u vidu žute čvrste mase (1.06 g,

39%).

Deo F: Rastvoru kiseline iz dela E (1.06 g, 2.42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) dodaju se 1-hidroksibenzotriazol (0.392 g, 2.90 mmol), N-metilmorfolin (0.790 mL, 7.26 mmol), O-(tetrahidropuranil) hidroksilamin (0.425 g, 3.63 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.650 g, 3.39 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora, tokom 7 sati, reakciona smeša se razblaži sa H20 i eksrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim NaHC03i zasićenim NaCI i osuše iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% metanolom/heksani) se dobije zaštićeni hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.02 g, 78%).

Deo G: Rastvor zaštićenog hidroksamata iz dela F (1.02 g, 1.90 mmol) tretira se rastvorom 2N HCI u dietil etru (9.5 mL) i metanolom (0.77 mL, 18.97 mmol). Reakciona smeša postaje želatinozna i dodaje joj se rastvor 4 N HCI u dioksanu (4.0 mL). Posle mešanje na temperaturi prostora u toku 2 sata, sakupi se čvrsta masa filtracijom i ispere dietil etrom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.869 g, 93%). MS MH<*>izračunat za C17H2306N3S,F3: 454, nađeno 454.

Primer 11 : Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinilj- sulfoniljacetamida

Deo A : Jzrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi sredine tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Nastala žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaju se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol), a reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom,

tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04,

filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g; 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil)- fenoksi] piperidina

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometil) fenoksilpiperidina

Rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodaje se rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu

(45 mL) na nula stepeni Celzijusa. Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarao se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96 %).

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u'suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100 %).

Deo F : Izrada [[4-[4-(trifluorometil)- fenoksi1- 1- piperidinil] sulfonillsirćetne

kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se metilen sulfonamid iz Dela E (1.52 g, 4.0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (1.03 g, 8.0 mmol) na temperaturi sredine. Nakon petnaest sati dodaje se voda (50 mL) i. na temperaturi od 5 stepeni Celzijusa,dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se zagreje u dietil etru, čvrsta masa se filtrira i osuši da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.25 g, 85%).

Deo G : Izrada N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oksi]-2-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksil-l- piperidinillsulfonillacetamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela F (1.2 g, 3.3 mmol) u suvom dimetilformamidu (8 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.53 g, 3.9 mmol), N-metilmorfolin (1.08 mL, 9.8 mmol)), O-(tetrahidrb-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.19 g, 10.1 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.88 g, 4.6 mmol). Nakon dva sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentriišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.16 g, 76 %).

Deo H : Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -

piperidinill sulfonillacetamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela G (1.11 g, 2.4 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (6 mL) i metanol (6 mL). Nakon devedeset minuta na temperaturi sredine reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase (0.60 g, 67%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C14H17<F>3N205S1: 383.0889, nađeno 383.0885.

Primer 12 : Izrada N-hidroksi-1 -(2~-metoksietil)-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi1-1-piperidinil1sulfonil1-4- piperidinkarboksamida,

monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi sredine tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom,

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g;.94%).

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Nastala žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaju se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol), i reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom,

tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g, 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil)- fenoksilpiperidina

Žitkoj masi supstituisannog BOC piperidina iz Dela B (5.95 g, 17.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (17 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-["4-( trifluorometil) fenoksi] piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu (45 mL) dodaje se na nula stepeni Celzijusa, rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96 %).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinill sulfoniljacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100 %).

Deo F : Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinill sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (1.14 g, 3 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) doda se kalijum karbonat (1.24 g, 9 mmol), bis-(2-hioroetil)benzil amin (0.7 g, 3 mmol; i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta,'i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (950 mg, 59%).

Deo G ': Izrada metil 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluo

piperidinillsulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Žitkoj masi piperidin sulfonamida iz dela F (420 mg, 0.8 mmol) u metanolu (15 mL) dodaje se amonijum format (147 mg, 2.3 mmol). Sistem se pročisti sa azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i dodaje se paladijum na ugljeniku (80 mg 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50%> voda). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom četrdeset pet minuta, ohladi se, filtrira preko Celita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u suvom dimetilformamidu (5 mL) i dodaju se kalijum karbonat (150 mg, 1.07 mmol) i 2-bromoetil

metil etar (100 uL, 1.07 mmol). Reakciona smeša se meša na trideset i pet stepeni Celzijusa tokom trideset sati i zatim ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol)

da bi se dobio N-metoksietil piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (190 mg, 53%).

Deo H : Izrada 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)feno

piperidinill sulfonill- 4- piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se N-metoksietil piperidin sulfonamid iz Dela G (1.51 g, 2.97 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (1.27 g, 8.91 mmol) na temperaturi sredine. Nakon pet sati dodaje se voda (10 mL) i. na temperaturi od 5 stepeni Celzijusa, dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušein vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.47 g, 100%,).

Deo I : Izrada 1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil] sulfonill- 4- piperidinkarboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (1.4 g, 2.83 mmol) u suvom dimetilformamidu (12 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.46 g, 3.4 mmol), N-metilmorfolin (0.93 mL, 8.5 mmol)), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.03 g, 8.8 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.76 g, 4.0 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon četrdeset i osam sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (800 mg, 48%).

Deo J : Izrada N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]- 1 -piperidinillsulfonill-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (760 mg, 1.28 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (3.2 mL) i metanol (3.5 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi sredine reakciona smeša se ulije u 100 mL acetonitrila. Žitka masa se filtrira pod azotom, ispere acetonitrilom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (0.62 g,

89%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C21<H>30F3N3O6S1: 510.1886, nađeno 510.1862.

Primer 13 : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1- piperidinil]sulfonill- 2H- piran- 4- karboksamida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

Deo B: Izrada 1,1-dimetiletil 4-(4- nitrofenoksi)- 1 - piperidinil karboksilata

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (10.05 g, 0.05 mol) u dimetilformamidu (100 mL) dodaje se cezijum karbonat (16.3 g, 0.05 mol) i 4-fluoronitrobenzen (5.3 mL, 0.05 mol). Žitka masa se meša na osamdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon osam sati, dodaje se cezijum" karbonat (1.6 g, 5 mmol) i reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno dvadeset i četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu žute čvrste mase (13.6 g, 84%).

Deo C: Izrada 4-(4-nitrofenoksi)piperidina, monohidrohlorida

Žitkoj masi supstituisannog BOC piperidina iz Dela B (6.44 g, 20 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (20

mL). Nakon dva sata na temperaturi sredine reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se hidrohloridna so u vidu svetio žute čvrste mase (5.2 g, 100%).

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-(4- nitrofenoksi) piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (5.17 g, 20 mmol) i trietilamina (7.0 mL, 50 mmol) u dihlorometanu (80 mL) dodaje se, na nula stepeni Celzijusa, rastvor metan sulfonil hlorida (2.32 mL, 30 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi sredine, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (etil acetat/heksani) da bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase žute boje (4.57 g, 76%).

Deo E: Izrada metil f[4-(4-nitrofenoksi)1- piperidininsulfonillacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.48 g, 14.9 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (30 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (30 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.15 mL, 14.9 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (15 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije metilen sulfonamid u vidu bele čvrste mase (3.9 g, 73%).

Deo F : Izrada metil tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]- 2H- piran- 4- karboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (3.73 g, 10.4 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) doda se kalijum karbonat (5.75 g, 41.6 mmol), bis-(2-bromoetil)etar (1.36 mL, 10.4 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (etil acetat) kako bi se dobio tetrahidropiran sulfonamid u vidu bele čvrste mase (2.1 g, 47%).

Deo G* : Izrada tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-2H- piran- 4- karboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, tetrahidropiran sulfonamid iz dela E (2.04 g, 4.77 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (12 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (2.04 g, 14.3 mmol), na temperaturi sredine. Nakon pet sati dodaje se voda (50 mL), a tetrahidrofuran se ukloni in vacuo. Ostatak se ispere etil acetatom, izdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ohladi do 5 stepeni Celzijusa i dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušeinvacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.66 g, 84%).

Deo H : Izrada tetrahidro-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1-piperidinil]sulfonil]-N- [(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2H-piran-4- karboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (1.63 g, 3.9 mmol) u suvom dimetilformamidu (10 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.640 g, 4.7 mmol), N-metilmorfolin (1.3 mL, 11.8 mmol)), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.43 g, 12.2 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.1 g, 5.5 mmol).. Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon četrdeset i osam sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.

Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04,

filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/metanol/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.89 g, 95%).

Deo I : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-nitrofenoksi)-1- piperidinil]sulfonil1-2H- piran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (1.85 g, 3.6 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (9 mL) i metanol (1 mL). Nakon petnaest minuta na temperaturi sredine proizvod se istaloži iz reakcije. Reakciona smeše se razblaži sa dietil etrom, čvrsta masa se filtrira pod azotom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (1.4 g, 93%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C17H23N308S1<:><4>30.1284, nađeno 430.1314.

Primer 14: Izrada N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4- hidroksi- 1- piperidinkarboksilata

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline,

1,1-dimetiletil estra

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (5.00 g, 24.84 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodaje se trietilamin (3.81 mL, 27.32 mmol), na nula stepeni Celzijusa, nakon čega se dodaje metan sulfonil hlorid (2.02 mL, 26.08 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja u toku dva sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio mezilat u vidu zatvoreno bele čvrste mase (7.34 g, >100%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1- dimetiletil estra

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60% uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi sredine dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 4-r4-(trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Na petnaest stepeni Celzijusa, polagano se dodaje supstituisanom BOC-piperidinu iz dela C (20.6 g, 57 mmol) 4N HCI u dioksanima (125 mL) i meša se tokom devedeset minuta. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi (150 mL) i ispere dva puta etil acetatom. Vodeni rastvor se ohladi do pet stepeni Celzijusa, pH se dotera do jedanaest pomoću 5 N rastvora natrijum hidroksida i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Etil acetat se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani piperidin u vidu čvrste mase bež boje (11.9 g, 80%).

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Supstituisani piperidin iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (125 mL) sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kao bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonil"!- 4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela E (10.77 g, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (64 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (80 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (2.45 mL, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (32 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (125 mL) i izvede se ekstrakcija sa etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (12.69 g, 100%).

Deo G: Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometo

piperidinillsulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela F (20.46 g, 51.5 mmol) u dimetilformamidu (90 mL) dodaje se kalijum karbonat (21.3 g, 154.7 mmol), bis-(2-hloroetil)benzil amin (12.0 g, 51.5 mmol; i 18-Crown-6 (700 mg). Žitka masa se meša ne šezdeset stepeni Celzijusa. Posle dvadeset i četiri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori .u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (metanol) da bi se dobio N-benzil piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (15 g, 52%).

Deo H: Izrada 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonill- 4- piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, N-benzil piperidin sulfonamid iz dela G (1.5 g, 2.7 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (1.15 g, 8.1 mmol), na temperaturi prostora. Nakon dvadeset i četiri sata dodaje se voda (10 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=7. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.24 g, 85%).

Deo I : Izrada 1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi-4-[[4-[4- (trifluorometoksi)fenoksi1-1-piperidinil1 sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (1.2 g, 2.2 mmol) u suvom dimetilformamidu (6 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.36 g, 2.66 mmol), N-metilmorfolin (0.73 mL, 6.64 mmol)), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.83 g, 6.86 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.59 g, 3.1 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon dva sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.24 mg, 88%).

Deo J : Izrada N-hidroksi-1 -(fenilmetil)-4-[[4-[(trifluorometoksi)fenoksi]-1 -

piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (1.18 g, 1.84 mmol) u 1,4-dioksanima (5 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (5 mL) i metanol (1 mL). Nakon trideset minuta reakciona smeše se razblaži sa dietil etrom, čvrsta masa se filtrira pod azotom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (0.96 g, 88%). HRMS (ES+) M+ F<T>izračunat za 025^*3^3^0^ : 558.1886, nađeno 558.1961.

Primer 15: Izrada N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfoni

4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1 - piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estra

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (5.00 g, 24.84 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodaje se trietilamin (3.81 mL, 27.32 mmol), na nula stepeni Celzijusa, nakon čega sledi dodavanje metan sulfonil hlorida (2.02 mL, 26.08 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja u toku dva sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio mezilat u vidu zatvoreno bele čvrste mase (7.34 g, >100%).

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60% uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi prostora dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 4-[4-(trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Na petnaest stepeni Celzijusa, polagano se dodaje supstituisanom BOC-piperidinu iz dela C (20.6 g, 57 mmol) 4N HCI u dioksanu (125 mL) i meša se tokom devedeset minuta. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi (150 mL) i ispere dva puta etil acetatom. Vodeni rastvor se ohladi do pet stepeni Celzijusa, pH se dotera do jedanaest pomoću 5 N rastvora natrijum hidroksida i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Etil acetat se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani piperidin u vidu čvrste mase bež boje (11.9 g, 80%).

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-f4-( trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Supstituisani piperidin " iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlormetanu (125 mL) sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlormetanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksil-1- piperidinil1sulfonil]-4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela E (10.77 g, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (64 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsiiil)amida (80 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (2.45 mL, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (32 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (125 mL) i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (12.69 g, 100%).

Deo G: Izrada metil 1-(fenilmetii)-4-[[4-[4-(trifluorometo

piperidinil] sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela F (20.46 g, 51.5 mmol) u dimetilformamidu (90 mL) dodaje se kalijum karbonat (21.3 g, 154.7 mmol), bis-(2-hloroetil)benzil amin (12.0 g, 51.5 mmol; i 18-Crown-6 (700 mg). Žitka masa se meša ne šezdeset stepeni Celzijusa. Posle dvadeset i četiri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (metanol) da bi se dobio N-benzil piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (15 g, 52%).

Deo H: Izrada 4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-pipe

piperidinkarboksilne kiseline, metil estra

Žitkoj masi N-benzil piperidin sulfonamida iz dela G (4.17 g, 7.5 mmol) u metanolu (50 mL) dodaje se amonijum format (1.46 g, 22.5 mmol). Sistem se pročisti azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i dodaje se paladijum na ugljeniku (1.5 g 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50% vode). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom trideset minuta, ohladi se, filtrira preko Celita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio nesupstituisani piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase bež boje (3.15 g, 90%).

Deo I: Izrada metil 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinillsulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Nesupstituisani piperidin sulfonamid iz dela H (3.0 g, 6.45 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (15 mL) i dodaje se kalijum karbonat (1.3 g, 9.7 mmol) i 2-bromoetil metil etar (908 uL, 9.7 mmol). Reakciona smeša se meša na trideset i pet stepeni Celzijusa tokom šesnaest sati i ukoncentriše sein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu A filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije N-metoksietil piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (1.65 g, 50%).

Deo J: Izrada 1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonin- 4- piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, N-metoksietil piperidin sulfonamid iz dela I (1.6 g, 3.0 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (25 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (1.3 g, 9.13 mmol), na temperaturi prostora. Nakon dvadeset i četiri sata dodaje se voda (10 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=7. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu zatvoreno bele čvrste mase (1.39 g, 90%).

Deo K : Izrada 1-(2-metoksietil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4- (trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil] sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela J (1.36 g, 2.67 mmol) u suvom dimetilformamidu (9 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.43 g, 3.2 mmol), N-metilmorfolin (0.88 mL, 8.0 mmol)), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.97 g, 8.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbocliimid hidrohlorid (0.72 g, 3.7 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon dvadeset sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHCOg i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.42 g, 90%).

Deo L : Izrada N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela K (1.3 g, 2.13 mmol) u 1,4-dioksanima (2 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (5.3 mL) i metanol (0.5 mL). Nakon deset minuta reakciona smeše se razblaži sa dietil etrom, čvrsta masa se filtrira pod azotom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (1.15 g,

96%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C21H30<F>3<N>3O7S1: 526.1835, nađeno 526.1805.

Primer 16: Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinillsulfonillacetamida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1 - piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu. (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom,

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline,

1,1-dimetiletil estra

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (5.00 g, 24.84 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodaje se trietilamin (3.81 mL, 27.32 mmol), na nula stepeni Celzijusa, nakon čega se dodaje metan sulfonil hlorid (2.02 mL, 26.08 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja u toku dva sata, reakciona smeša se ukoncenrtišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio mezilat u vidu zatvoreno bele čvrste mase (7.34 g, >100%).

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa, dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60% uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi prostora dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g; 100%).

Deo D: Izrada 4-r4-(trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Supstituisani piperidin iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (125 mL) sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidininsulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Deo G: Izrada [[4-[4-(trifluorometoksi)

fenoksil- 1 - piperidinillsulfonillsirćetne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, metilen sulfonamid iz dela F (1.59 g, 4.0 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (1.2 g, 8.5 mmol) na temperaturi prostora. Nakon petnaest sati dodaje se voda (50 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N rastvor HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sakupljeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Proizvod se rekristališe (heksani/etil acetat) da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (1.15 g, 75%).

Deo H : Izrada N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2-[[4-[4- (trifluorometoksi)fenoksil- l- piperidinillsulfonillacetamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (1.0 g, 2.6 mmol) u suvom dimetilformamidu (7 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.42 g, 3.1 mmol), N-metilmorfolin (0.86 mL, 7.8 mmol)), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.9 g, 7.8 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.7 g, 3.7 mmol). Nakon tri sata na temperaturi prostora reakciona smeša se ukoncentrišeinvacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodorn, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (heksani/etil acetat), kako bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.9 g, 71%).

Deo I : Izrada N-hidroksi-2-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonillacetamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (0.84 g, 2.4 mmol) u 1,4-dioksanu (4.5 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (4.5 mL) i metanol (64.5 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeše se razblaži etil acetatom i ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (0.35 g, 51%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C14H17F3N206S1: 416.1103, nađeno 416.1117.

Primer 17: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4- karboksamida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1 - piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC

piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (5.00 g, 24.84 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodaje se trietilamin (3.81 mL, 27.32 mmol), na nula stepeni Celzijusa, nakon čega sledi dodavanje metan sulfonil hlorida (2.02 mL, 26.08 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo/ Nakon mešanja u toku dva sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom,

dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio mezilat u vidu zatvoreno bele čvrste mase (7.34 g, >100%).

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60%> uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi prostora dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 4-[4-(trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Na petnaest stepeni Celzijusa, polagano se dodaje 4N HCI u dioksanima (125 mL) supstituisanom BOC-piperidinu iz dela C (20.6 g, 57 mmol) i meša se tokom devedeset minuta. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi (150 mL) i ispere dva puta etil acetatom. Vodeni rastvor se ohladi do pet stepeni Celzijusa, pH se dotera do jedanaest pomoću 5 N rastvora natrijum hidroksida i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Etil acetat se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani piperidin u vidu čvrste mase bež boje (11.9 g, 80%).

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-r4-( trifluorometoksi) fenoksilpiperidina

Supstituisani piperidin iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (125 mL) sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlormetanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F: Izrada metil f[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonil1-4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi pod azotom rastvori se sulfonamid iz Dela E (10.77 g, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (64 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (80 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (2.45 mL, 31.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (32 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (125 mL) i izvede se ekstrakcija etil acetatom.. Sjedinjeni ekstraktf se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (12.69 g, 100%).

Deo G: Izrada metil tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonill- 2H- piran- 4- karboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela F (5.17 g, 13 mmol) u dimetilformamidu (26 mL) dodaje se kalijum karbonat (7.2 g, 52.1 mmol), bis-(2-bromoetil)etar (1.7 mL, 13 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša ne šezdeset stepeni Celzijusa. Posle šesnaest sati dodaju se kalijum karbonat (2.0 g, 14 mmol) i bis-(2-bromoetil)etar (0.2 mL, 1.6 mmol) i reakciona smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (etil acetat/heksani) da bi se dobio THP supstituisani sulfonamid u vidu bele čvrste mase (1.85 g, 30%).

Deo H: Izrada tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonill- 2H- piran- 4- karboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, THP supstutuisani sulfonamid (1.9 g, 40.7 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (80.0 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (17.4 g, 122.0 mmol) na temperaturi od trideset i pet stepeni Celzijusa. Nakon dva sata dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom, kako bi se uklonio polazni materijal koji nije reagovao. Vodeni rastvor se obradi 6N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sakupljeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se zagreje u dietil etru, čvrsta masa se filtrira i osuši da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (18.5 g, 100%).

Deo I : Izrada tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-piran-4- karboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (1.63 g, 3.6 mmol) u suvom dimetilformamidu (7.5 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.97 g, 7.2 mmol), N-metilmorfolin (1.2 mL, 10.8 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.38 g, 7.2 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.38 g, 7.2 mmol). Nakon jednog sata na temperaturi od četrdeset i pet stepeni Celzijusa, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se THP hidroksamat u vidu bele pene (1.1 g, 55 %).

Deo J : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonil]- 2H- piran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (1.0 g, 1.8 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (5 mL) i metanol (5 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (aceton/heksani) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (0.58 g,

68%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C18<H>23N207S1F3<:>469.1256,

nađeno 469.1287.

Primer 18: Izrada N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksij-1 -piperidinil]sulfonil]-4-

piperidinkarboksamid monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1 - piperidinkarboksilata

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g, 94%).

. U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3..8 mL, 30 mmol). Žitka masa se meša na

devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaje se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 ml mL, 10 mmol) i reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom,

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil) fenoksilpiperidina

Žitkoj masi supstituisannog BOC piperidina iz Dela B (5.95 g, 17.2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (17 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se hidrohloridna so u vidu bele čvrste mase (4.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-|"4-( triflluorometil) fenoksi] piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu (45 mL), na nula stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96%).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-((triflluorometil)fenoksi]1- piperidinillsulfonillacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1..0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog uljja (4.95 g, 100%,).

Deo F : Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorom

piperidinil] sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (1.14 g, 3 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) doda se kalijum karbonat (1.24 g, 9 mmol), bis-(2-hloroetil)benzil amin (0.7 g, 3 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

Deo G : Izrada 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonil~|- 4- piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, piperidin sulfonamid iz dela F (7.2 g, 13.3 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), dodaje se kalijum trimetilsilonat (5.7 g, 40 mmol) i meša se na četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon dvadeset i četiri sata dodaje se voda (50 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušein vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (6.5 g, 93%).

Deo H : Izrada 1-(fenilmetil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi1-1-piperidinil] sulfonin- 4- piperidinkarboksamida

' U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (6.46 g, 12.2 mmol) u suvom dimetilformamidu (25 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (2.0 g, 14.7 mmol), N-metilmorfolin (4.0 mL, 36.8 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (4.3 g, 36.8 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3.3 g, 17.2 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon tri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein

vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (6.1 g, 80 %).

Deo I : Izrada N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (6.0 g, 9.6 mmol) u 1,4-dioksanu (2.4 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (2.4 mL) i metanol (2.4 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se ulije u dietil etar (100 mL). Žitka masa se filtrira pod azotom, ispere dietil etrom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.4 g, 97%). HRMS (ES+) M+ H<f>izračunat za C25<H>30<F>3N3O5S1: 542.1937,

nađeno 542.1938.

Primer 19: Izrada N-hidroksi-1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom,

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC

piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline,

1,1-dimetiletil estra

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa, dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60% uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi prostora dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g, 100%).

Deo D: ' Izrada 4-|"4-(trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Na petnaest stepeni Celzijusa, polagano se dodaje supstituisanom BOC-piperidinu iz dela C (20.6 g, 57 mmol) 4N HCI u dioksanima (125 mL) i meša se tokom devedeset minuta. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi (150 mL) i ispere dva puta etil acetatom. Vodeni rastvor se ohladi do pet stepeni Celzijusa, pH se namesti na jedanaest pomoću 5 N rastvora natrijum hidroksida i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Etil acetat se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani piperidin u vidu čvrste mase bež boje (11.9 g, 80%).

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Supstituisani piperidin iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (125 mL). sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvaraš se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F:tIzrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Deo G: Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorome

piperidinillsulfonil]- 4- piperidinkarboksilata

Deo H: Izrada 4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonil]-4-piperidinkarboksilne kiseline, metil estra

Žitkoj masi N-benzil piperidin sulfonamida iz dela G (4.17 g, 7.5 mmol) u metanolu (50 mL) dodaje se amonijum format (1.46 g, 22.5

mmol). Sistem se očisti azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i dodaje se paladijum na ugljeniku (1.5 g 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50% voda). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom trideset minuta, ohladi se, filtrira preko Celita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio nesupstituisani piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase bež boje (3.15 g, 90%).

Deo I: Izrada metil 1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinillsulfonil]- 4- piperidinkarboksilata

Nesupstituisani piperidin sulfonamid iz dela H (7.9 g, 16.95 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (35 mL) i dodaje se kalijum karbonat (7.05 g, 51.1 mmol) i 2-pikolil hlorid hidrohlorid (4.21 g, 25.67 mmol). Reakciona smeša se meša na trideset i pet stepeni Celzijusa tokom šesnaest sati i ukoncentriše sein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu 1 i filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije N-pikolil piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (6.8 g, 72%).

Deo J: Izrada 1-(2-piridinilmetil)-N-[(tetrahidro)-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonill- 4- piperidinkarboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, N-pikolil piperidin sulfonamid iz dela I (8.5 g, 15.3 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (30 mL) i dodaje se kalijum trimetilsilonat (6.52 g, 45.8 mmol) na temperaturi prostora. Nakon osamnaest sati dodaje se voda (50 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N rastvor HCI-a, dok se ne postigne pH=7. Žitka masa se filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (6.9 g, 84%). U suvoj opremi pod azotom rastvori se karboksilna kiselina (6..8 g, 12.5 mmol) u suvom dimetilformamidu (25 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (2.03 g, 15.0 mmol), N-metilmorfolin (4.1 mL, 37.6 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (4.4 g/37.6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3.36 g, 17.5 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon dvanaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije THP hidroksamat u vidu svetio žute pene (7.55 g, 94%).

Deo K : Izrada N-hidroksi-1 -(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trif luorometoksi)fenoksi]-1 -piperidinil ]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela J (7.4 g, 11.5 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (29 mL, 115.2 mmol) i metanol (2.9 mL). Nakon petnaest minuta reakciona smeše se razblaži sa dietil etrom, čvrsti delovi se filtriraju pod azotom i osušein vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (1.15 g, 96%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C24<H>29F3N406S1: 559.1838, nađeno 559.1864.

Primer 20: Izrada N-hidroksi-1 -(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -piperidinil]sulfonil]-4-

piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-piperidinkarboksilata

5% KHSO4, zasićenim NaH0O3, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaje se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 ml mL, 10 mmol) i reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g, 58%).

Deo C: Izrada 4-|"4-(trifluorometil) fenoksilpiperidina

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( triflluorometil) fenoksi] piperidina

Deo E: Izrada metil [[4-[4-(triflluorometil)fenoksi]1- piperidinill sulfoniHacetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100%).

Deo F : Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)

fenoksil-1-piperidinill sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (1.14 g, 3 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) dodaju se kalijum karbonat (1.24 g, 9 mmol), bis-(2-hloroetil)benzil amin (0.7 g, 3 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

Deo G: Izrada metil 1 -(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -

piperidinillsulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Žitkoj masi piperidin sulfonamida iz dela F (6.3 g, 12.0 mmol) u metanolu (25 mL) dodaje se amonijum format (2.2 g, 34.5 mmol). Sistem se očisti azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i dodaje se paladijum na ugljeniku (1.2 g 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50% voda). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom četrdeset i pet minuta, ohladi se, filtrira preko Celita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo.Ostatak (6.21 g, 13.8 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (28 mL) i dodaju se kalijum karbonat (5.7 g, 41.4 mmol) i 2-hloropirimidin (3.16 g, 27.6 mmol). Reakciona smeša se meša

na osamdeset i pet stepeni Celzijusa tokom jednog sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol) da bi se dobio N-pirimidinil piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase bele boje (4.94 g, 68%).

Deo H : Izrada 1-(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, N-pirimidinil piperidin sulfonamid iz dela G (4.9 g, 9.28 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (35 mL) i dodaje mu se kalijum trimetilsilonat (3.97 g, 27.8 mmol) na temperaturi od trideset i pet stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati dodaje se voda (50 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=2. Vodena žitka smesa se ekstrahuje etil acetatom. Etil acetatni rastvor se ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.

Čvrsti delovi se rastvore do žitke mase u acetonitrilu, filtriraju pod azotom, isperu sa heksanima i osušein vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (4.7 g, 98%).

Deo I : Izrada 1-(2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi1-1-piperidinill sulfonill- 4- piperidinkarboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (4.6 g, 8.95 mmol) u suvom dimetilformamidu (18 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.45 g, 10.7 mmol), N-metilmorfolin (2.95 mL, 26.8 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (3.14 g, 26.8 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.4 g, 12.5 mmol). Reakciona smeša se meša na trideset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol), da bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (5.0 g, 91%).

Deo J : Izrada N-hidroksi-1 -(2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluorom

piperidinil] sulfonil]- 4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (4.97 g, 8.1 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (20 mL, 81.1 mmol) i metanol (2 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se ulije u 100 mL acetonitrila. Žitka masa se filtrira pod azotom, ispere acetonitrilom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (3.3 g, 72%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C22<H>26F3N505S1: 530.1685, nađeno 530.1696.

Primer 21: Izrada N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1-pi peridinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-hidroksipiperidin (20.2 g, 0.2 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) i trietilaminu (29 mL, 0.21 mol). Dodaje se rastvor di-t-butildikarbonata (43.65 g, 0.2 mol) na takav način da temperatura ostane ispod trideset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acptatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

U rastvor BOC piperidina iz Dela A (6.03 g, 30 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se cezijum karbonat (9.77 g, 30 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30 mmol). Žitka masa se meša na devedeset stepeni Celzijusa. Nakon devetnaest sati, dodaje se cezijum karbonat (3.26 g, 10 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (0.95 mL, 10 mmol) i reakcija se nastavlja na devedeset stepeni Celzijusa. Po završetku ukupno četrdeset i šest sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se uvede u etil acetat, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije supstituisani BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (6.0 g, 58%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil) fenoksilpiperidina

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( triflluorometil) fenoksi] piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu (45 mL), na nula stepeni ' Celzijusa, dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitak rastvor rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96%).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-((triflluorometil)fenoksi]1- piperidinil] sulfonil1acetata

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se sulfonamid iz Dela D (4.2 g, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (26 mL), ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i dodaje se 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (26 mL) uz održavanje temperature ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metil hloroformata (1.0 mL, 13 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), održavajući temperaturu ispod minus šezdeset stepeni. Nakon trideset minuta na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL) i izvede se * ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobio, metilen sulfonamid u vidu žutog ulja (4.95 g, 100%)..

Deo F : Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonil]- 4- piperidinkarboksilata

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom

(silika, etil acetat/heksani) se dobije piperidin sulfonamid u vidu bele čvrste mase (950 mg, 59%).

Deo G: Izrada metil 4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1- [4-(trifluorometil)-2- pirimidinil) l- 4- piperidinkarboksilata

Žitkoj masi piperidin sulfonamida iz dela F (6.3 g, 12.0 mmol) u metanolu (25 mL) dodaje se amonijum format (2.2 g, 34.5 mmol). Sistem se očisti azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i dodaje se paladijum na ugljeniku (1.2 g 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50% voda). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom četrdeset i pet minuta, ohladi se, filtrira preko Ceiita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo.Ostatak (4.5 g, 10 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (20 mL) i dodaju se kalijum karbonat (4.14 g, 30 mmol) i 2-hloro-4-trifluorometilpirimidin (2.4 mL, 20 mmol). Reakciona smeša se meša na sedamdeset stepeni Celzijusa tokom tri sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol) da bi se dobio N-pirimidinil piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase bele boje (4.51 g, 76%).

Deo H : Izrada 4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfontt]-1 -[4-(trifluorometil)-2-pirimidintt)]-

4- piperidinkarboksilata

U suvoj opremi, pod azotom, N-pirimidinil piperidin sulfonamid iz dela G (4.9 g, 9.28 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (35 mL) i dodaje mu se kalijum trimetilsilonat (3.2 g, 22.45 mmol) na temperaturi od četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon četiri sata dodaje se voda (100 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=2. Žitka masa se filtrira pod azotom, a čvrsti delovi se isperu heksanima i osušein vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (4.13 g, 95%).

Deo I : Izrada N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-1-[4-(trifluorometil)-2- pirimidinil) l- 4- piperidinkarboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (4.0 g, 6.87 mmol) u suvom dimetilformamidu (20 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (1.1 g, 8.25 mmol), N-metilmorfolin (2.2 mL, 20.6 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (2.4 g, 20.6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.84 g, 9.62 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, 5% KHS04, zasićenim NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol), da bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (4.06 g, 87%).

Deo J : Izrada N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]- 1-[4-(trifluorometil)-2-pirimidinil)]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (5.0 g, 5.87 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (14.7 mL, 58.7 mmol) i metanol (1.5 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se ulije u 100 mL acetonitrila. Žitka masa se filtrira pod azotom, ispere acetonitrilom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (2.95 g, 80%).

HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C23H25<F>6<N>505S1: 598.1559, nađeno 598.1531.

Primer 22: Izrada 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4"- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC

piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g; 94%).

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil) fenoksi] piperidina

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( triflluorometil) fenoksi] piperidina

Deo E: Izrada metil [[4-[4-((triflluorometil)fenoksi]1- piperidinill sulfonil~] acetata

Deo F : Izrada metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (1.14 g, 3 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) doda se^ kalijum karbonat (1.24 g, 9 mmol), bis-(2-hloroetil)benzil amin (0.7 g, 3 mmol) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon šesnaest sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatuu ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

Deo G: Izrada metil 1-(5-etil-2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)

fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-

piperidinkarboksiiata

Žitkoj masi piperidin sulfonamida iz dela F (6.3 g, 12.0 mmol) u metanolu (25 mL) dodaje se amonijum format (2.2 g, 34.5 mmol). Sistem se očisti azotom u toku 10 minuta. Struja azota se ukloni i

dodaje se paladijum na ugljeniku (1.2 g 10 težinskih % na aktivnom uglju, 50% voda). Reakciona smeša se stavlja pod refluks tokom četrdeset i pet minuta, ohladi se, filtrira preko Celita, pod azotom i ukoncentrišein vacuo.Ostatak (4.5 g, 10 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (20 mL) i dodaju se kalijum karbonat (3.45 g, 325 mmol) i 2-hloro-5-etilpirimidin (1.82 mL, 15 mmol). Reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa tokom četiri sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko Celita. Filtrat se ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol) da bi se dobio N-pirimidinil piperidin sulfonamid u vidu čvrste mase bele boje (3.33 g, 60%).

Deo H : Izrada 1-(5-etil-2-pirimidinil)-4-[[4-[4-(trifiuorometil)

fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-

k piperidinkarboksilne kiseline

U suvoj opremi, pod azotom, N-pirimidinil piperidin sulfonamid iz dela G (3.3 g, 5.94 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (12 mL) i dodaje mu se kalijum trimetilsilonat (2.54 g, 17.8 mmol) na temperaturi od četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon dva sata dodaje se voda (100 mL) i na 5 stepeni Celzijusa dodaje se 6N HCI, dok se ne postigne pH=2. Žitka masa se filtrira pod azotom, a čvrsti delovi se isperu heksanima i osušein vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (3.11 g, 97%).

Deo I : Izrada 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4- [4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinin sulfonil]- 4- piperidinkarboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela H (3.0 g, 5.5 mmol) u suvom dimetilformamidu (15 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.9 g, 6.64 mmol), N-metilmorfolin (1.8 mL, 16.6 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.9 g, 16.6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.49 g, 7.75 mmol). Reakciona smeša se meša na četrdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon tri sata reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rekristališe (metanol), da bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (3.34 g, 96%).

Deo J : Izrada 1-(5-etil-2-pirimidinil)-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfon

piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (3.3 g, 5.15 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (13 mL, 51.5 mmol) i metanol (1.3 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se ulije u 100 mL acetonitrila. Žitka masa se filtrira pod azotom, ispere acetonitrilom i osušiin vacuo,kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (2.59 g, 85%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat z<a>C24H30F3N5O5S1: 5581998, nađeno 558.1982.

Primer 23: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil1-2H-tiopiran-4- karboksamida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline,

1,1-dimetiletil estra

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-

piperidinkarboksilne kiseline, 1,1- dimetiletil estra

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se 4-trifluorometoksifenol (10.15 g, 57 mmol) u suvom dimetilformamidu (125 mL), na minus pet stepeni Celzijusa, dodaje se natrijum hidrid (2.74 g, 68.4 mmol 60% uljane disperzije) i ukloni se ledeno kupatilo. Posle jednog sata na temperaturi prostora dodaje se mezilat iz dela B (15.9 g, 57 mmol) i reakciona smeša se meša na osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja'na temperaturi prostora tokom četiri sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru, ispere vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani BOC-piperidin u vidu čvrste mase bež boje (20.6 g, 100%).

Deo D: Izrada 4-[4-(trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Na petnaest stepeni Celzijusa, polagano se dodaje supstituisanom BOC-piperidinu iz dela C (20.6 g, 57 mmol) 4N HCI u dioksanima (125 mL) i meša se tokom devedeset minuta. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi (150 mL) i dva puta ispere etil acetatom. Vodeni rastvor se ohladi do pet stepeni Celzijusa, pH se namesti na jedanaest pomoću 5 N rastvora natrijum hidroksida i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Etil acetat se osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio supstituisani piperidin u vidu čvrste mase bež boje (11.9 g, 80%).

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Supstituisani piperidin iz dela D (11.5 g, 44.1 mmol) se rastvori u dihlorometanu (125 mL) sa trietilaminom (12.3 mL, 88.1 mmol) i na nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvaraš se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rekristališe (etil acetat/heksani) kako bi se dobio sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (10.77 g, 72 %).

Deo F: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonill- 4- piperidinkarboksilata

Deo G: Izrada tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonil]- 2H- tiopiran- 4- karboksilne kiseline

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela F (6..0 g, 15 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodaje se kalijum karbonat (6.2 g, 45 mmol), bis-(2-bromoetil)sulfid (3.72 g, 15 mmol;J. Chem. Soc,1948; 37) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša ne četrdeset stepeni Celzijusa. Posle dvadeset sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio onečišćeni tetrahidrotiopiran supstituisani sulfonamid (4.68 g, 65%). U suvoj opremi, pod azotom, tetrahidrotiopiran supstituisani sulfonamid (4.6 g, 9.52 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) i na četrdeset stepeni Celzijusa se dodaje kalijum trimetilsilonat (4.07 g, 28.6 mmol). Nakon četiri sata dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom, kako bi se uklonila onečišćenja. Vodeni rastvor se obradi 6N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se rekristališe (aceton/heksani), da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (2.62 g, 59%).

Deo H: Izrada tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H- tiopiran- 4- karboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela G (2.6 g, 5.54 mmol) u suvom dimetilformamidu (11 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.9 g, 6.65 mmol), N-metilmorfolin (1.83 mL, 16.6 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.95 g, 16.6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.49 g, 7.72 mmol). Nakon dva sata na temperaturi od trideset i pet stepeni Celzijusa, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se THP hidroksamat u vidu bele pene (2.69 g, 85%).

Deo I : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1- piperidinill sulfonil1- 2H- tiopiran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela H (0.99 g, 1.75 mmol) u 1,4-dioksanu (3.5 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (0.9 mL, 3.5 mmol) i metanol (0.14 mL). Nakon trideset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rastvori do žitkog stanja u dietil etru, filtrira se pod azotom i osuši kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (0.65 g, 77%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za C18<H>23N206S2F3: 485.1028, nađeno 485.1034.

Primer 24: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)

fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-

4- karboksamida, 1, 1- dioksida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

5% KHS04, zasićenim rastvorom NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuoda bi se dobio BOC piperidin u vidu bele čvrste mase (37.7 g, 94%).

Deo B: Izrada 4-(metilsulfonil)hidroksi-1-piperidinkarboksilne kiseline,

1,1-dimetiletil estra

Deo D: Izrada 4-["4-(trifluorometoksi) fenoksi1piperidina

Deo E: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-[4-( trifluorometoksi) fenoksi] piperidina

Deo F: Izrada metil [[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]

sulfonil"!- 4- piperidinkarboksilata

Deo G: Izrada tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H-tiopiran-4-karboksilne kiseline

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela F (6..0 g, 15 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodaje se kalijum karbonat (6.2 g, 45 mmol), bis-(2-bromoetil)sulfid (3.72 g, 15 mmol;J. Chem. Soc,1948; 37) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša ne četrdeset stepeni Celzijusa. Posle dvadeset sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio onečišćeni tetrahidrotiopiranom supstituisani sulfonamid (4.68 g, 65%). U suvoj opremi, pod azotom, tetrahidrotiopiranom supstituisani sulfonamid (4.6 g, 9.52 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) i na pedeset stepeni Celzijusa se dodaje kalijum trimetilsilonat (4.07 g, 28.6 mmol). Nakon četiri sata dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom, kako bi se uklonila onečišćenja. Vodeni rastvor se obradi 6N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se rekristališe (aceton/heksani), da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (2.62 g, 59%).

Deo I: Izrada tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-2H- tiopiran- 4- karboksamida, 1, 1- dioksida

THP hidoksamat iz dela H (1.0 g, 1.76 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 mL) i dodaje se, na temperaturi od dvadeset i pet stepeni Celzijusa, 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (1.33 g, 4.4 mmol,

57-86%). Nakon dva sata dodaje se zasićeni rastvor NaHC03sa 5%>

natrijum tiosulfatom (10 mL) i smeša se meša tokom deset minuta.

Izdvoje se slojevi i isperu zasićenim rastvorom NaHCOg i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se sulfon THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.907 g, 92%).

Deo J : Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)feno

piperidinil1sulfonil1-2H-tiopiran-4- karboksamida, 1, 1- dioksida

Rastvoru THP hidroksamata iz Dela I (0.9 g, 1.5 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodaje se 4N HCI dioksan rastvor (1.9 mL, 7.5 mmol) i metanol (0.5 mL). Nakon deset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Proizvod se rastvori do žitkog stanja u dietil etru, filtrira pod azotom i osuši kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste mase bele boje (0.70 g, 90%). HRMS (ES+) M+ NH4<+>izračunat za C18<H>23<N>208S2F3: 534.1192, nađeno 534.1231.

Primer 25: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil]sulfonill-2H-tiopiran-4- karboksamida

Deo A: Izrada 1,1-dimetiletil 4-hidroksi-1- piperidinkarboksilata

5% KHS04, zasićenim NaHC03, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,

Deo C: Izrada 4-[4-(trifluorometil) fenoksilpiperidina

Deo D: Izrada 1-(metilsulfonil)-4-f4-( triflluorometil) fenoksi] piperidina

Rastvoru hidrohloridne soli iz dela C (4.6 g, 16.9 mmol) i trietilamina (5.9 mL, 42.4 mmol) u dihlorometanu (45 mL), na nula stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (1.97 mL, 25.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon jednog sata na temperaturi prostora, rastvarač se ukloniin vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, dva puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se prevede u žitku masu rastvaranjem u dietil etru, a vakuum filtracijom nastalog precipitata dobije se sulfonamid u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (5.25 g, 96%).

Deo E: Izrada metil [[4-[4-((triflluorometil)fenoksi]1- piperidinil] sulfonil] acetata

Deo F: Izrada tetrahidro-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil1 sulfonil1- 2H- tiopiran- 4- karboksilne kiseline

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela E (5.7 g, 15 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodaje se kalijum karbonat (6.2 g, 45 mmol), bis-(2-bromoetil)sulfid (3.72 g, 15 mmol;J. Chem. Soc,1948; 37) i 18-Crown-6 (500 mg). Žitka masa se meša ne četrdeset stepeni Celzijusa. Posle šezdeset sati reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, tri puta, i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04)filtrira i ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio onečišćeni tetrahidrotiopiran supstituisani sulfonamid (3.7 g, 53%). U suvoj opremi, pod azotom, tetrahidrotiopiran supstituisani sulfonamid (3.7 g, 53%) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (15 mL) i na pedeset stepeni Celzijusa se dodaje kalijum trimetilsilonat (3.37 g, 23.6 mmol). Nakon devedeset minuta dodaje se voda (100 mL) i rastvor se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje etil acetatom, kako bi se uklonila onečišćenja. Vodeni rastvor se obradi 6N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Žitka masa se ekstrahuje etil acetatom, a sjedinjeni ekstrakti se isperu vodom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele pene (1.66 g, 46%).

Deo G: Izrada tetrahidro-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksil-1-piperidinillsulfonill-2H- tiopiran- 4- karboksamida

U suvoj opremi, pod azotom, rastvori se karboksilna kiselina iz Dela F (1.5 g, 3.31 mmol) u suvom dimetilformamidu (7 mL), a preostali reagensi se dodaju rastvoru sledećim redosledom: N-hidroksibenzotriazol hidrat (0.54 g, 3.97 mmol), N-metilmorfolin (1.1 mL, 9.93 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.16 g, 9.93 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.89 g, 4.64 mmol). Nakon devedeset minuta na temperaturi od trideset i pet stepeni Celzijusa, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se THP hidroksamat u vidu bele pene (0.85 g, 47%).

Deo H: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinil] sulfonin- 2H- tiopiran- 4- karboksamida

Rastvoru THP hidoksamata iz dela G (0.7 g, 1.27 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) dodaje se 4 N HCI dioksan rastvor (1.6 mL, 6.34 mmol) i meanol (0.4 mL). Nakon deset minuta na temperaturi prostora reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispere vodom, osuši iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Dodaje se dihlorometan (20 mL) i rastvor se ukloni. Proizvod se rastvori do žitkog stanja u dietil etru, filtrira pod azotom i osuši da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase (0.56 g, 94%). HRMS (ES+) M+ H<+>izračunat za CigH^NgOsS^: 469.1079, nađeno 469.1061.

Primer 26: Izrada N-hidroksi-4-[[1 '-(n-pentil)[4,4'-bipiperidin]-1-il]sulfonil]- tetrahidro-2H-piran-4- karboksamida

Deo 1: Izrada

Rastvoru N-(t-butoksikarbonil)-4,4'-bipiperidina (pripremljenog korišćenjem Izrade 22 iz patentne aplikacije NO 94/14776) (32.3 g, 120.0 mmol) i trietilamina (30.1 mL, 216.0 mmol) u dihlorometanu (330 mL), na,temperaturi od nula stepeni Celzijusa dodaje se rastvor metan sulfonil hlorida (16.2 mL, 209.0 mmol) u dihlorometanu (100 mL). Nakon 2.5 sati na temperaturi prostora, ukloni se rastvaraoin vacuo.Ostatak se raspodeli između etil acetata (1 L) i vode ( 0.5 L). Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje etil acetatom (300 mL), a zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu slanim rastvorom, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Ostatak se rastvori sa dietil etrom kako bi se dobio metil sulfonamid N'-t-butoksikarbamat u vidu bele čvrste mase (33.31 g, 80%).<1>H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 2: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, metil sulfonamid N'-t-butoksikarbamat iz dela 1 (28.0 g, 81.0 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (160 mL) i ohladi na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa. Nastali rastvor se zatim obradi 1 M rastvorom litijum bis(trimetilsilil)amida (210 mL, 210.0 mmol), na takav način da temperatura ostane ispod minus šezdeset i pet stepeni. Nakon što se završi dodavanje, reakciona smeša se ostavi da se zagreje do nula stepeni Celzijusa. Posle 1 sata, rastvor se ohladi do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa i tretira se rastvorom metil hloroformata (8.2 mL, 97.0 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (50 mL), održavajući temperaturu ispod minus sedamdeset stepeni. Nakon 1 sata, na temperaturi od minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (60 mL), zagreje se do temperature prostora i ukoncentrišein vacuo.Stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (500 mL) i 5% vodenog rastvora KHS04(500 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (250 mL), zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu vodom (250 mL) i, dva puta, slanim rastvorom (2 x 50 mL), osuše iznad Na2S04,. filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,da bi se dobio metilen sulfonamid N'-t-butoksikarbamat u vidu žute čvrste mase (32.6 g, 99.9%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 3: Izrada

Rastvoru metilen sulfonamida N'-t-butoksikarbamata iz dela 2 (15.0 g, 37.0 mmol) u dimetilformamidu (75 mL) dodaje se bis-(2-bromoetil)etar (10.3 g, 44 mmol) i 18-Crown-6 (400 mg), nakon čega se dodaje kalijum karbonat (15.4 g, 111.0 mmol). Heterogena smeša se meša na šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon 48 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastalo ulje se raspodeli između etil acetata (300 mL) i vode (200 mL). Organski sloj se ispere 5% vodenim rastvorom KHS04(50 mL), dva puta vodom (2 x 50 mL) i slanom vodom (50 mL), osuši se iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio piran sulfonamid N'-t-butoksikarbamat u vidu bele čvrste mase (18 g, 97%).<1>H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 4: Izrada

Piran sulfonamid N'-t-butoksikarbamat (17 g, 35 mmol) iz dela 3 rastvori se u 4N HCI 1,4-dioksan rastvoru (90 mL). Nakon 2 sata na temperaturi prostora bistri žuti rastvor počinje da obrazuje precipitat. Posle 4 sata, reakciona smeša se razblaži sa dietil etrom, a vakuum filtracijom nastale bele suspenzije dobije se piran sulfonamid hidrohloridna so u vidu bele čvrste mase (13.4 g, 91%).<1>H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem

Deo 5: Izrada

Suspenzija piran sulfonamid hidrohloridne soli iz dela 4 (3.5 g, 8.5 mmol) u tetrahidrofuranu (26 mL) se tretira natrijum acetatom (0.7 g, 8.9 mmol) i valeraldehidom (0.9 mL, 8.5 mmol), a zatim natrijum triacetoksiborohidridom (2.2 g, 10.0 mmol). Nakon 96 sati, na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (100 mL) i vode (70 mL) i obradi se zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, dok se ne postigne pH-8. Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (25. mL), a sjedinjeni organski slojevi isperu vodom (20 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,da bi se dobio piran sulfonamid N'-n-pentil amin u vidu svetložute čvrste mase (3.7 g, 97%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 6: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, piran sulfonamid N'-n-pentil amin iz dela 5 (3.2 g, 7.2 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (36 mL) i dodaje mu se, na temperaturi prostora, kalijum trimetilsilanolat (3.1 g, 22.0 mmol). Nakon 21 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastali ostatak se rastvori u vodi (20 mL) i tretira 2 N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=7. Bela suspenzija se vakuumski filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,kako bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (2.36 g, 76%). 1H NMR i maseni spektar bili su u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 7: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, karboksilna kiselina iz dela 6 (2.2 g, 5.1 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (17 mL) i obradi se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (1.5 g, 7.63 mmol) i N-hidroksibenzo-triazol hidratom (1.03 g, 7.63 mmol). Nastala suspenzija postaje bistar jantarni rastvor nakon mešanja na pedeset stepeni Celzijusa u toku 1.5 sati. Reakciona smeša se zatim obradi O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0.9 g, 7.63 mmol), a tri minuta kasnije dodaje se N-metilmorfolin (1.7 mL, 15 mmol). Reakciona smeša se meša ha pedeset stepeni Celzijusa. Nakon 64 sata, reakciona smeša se ponovo obradi 1-(3-dimetilamino-propil)etilkarbodiimid hidrohloridom

(0.49 g, 2.6 mmol), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0.34 g, 2.6 mmol) i 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0.30 g, 2.6 mmol), posle čega sledi dodavanje N-metilmorfolina (0.28 mL, 2.6 mmol). Posle 98 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (100 mL) i vode (40 mL). Organski sloj se tri puta ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 25 mL) i dva puta slanom vodom (2 x 25 mL), osuši se iznad Na2S04, filtrira i ukoncentrišein vacuo.Nastalo ulje se rekristališe iz metanola (4 mL) da bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.28 g, 48%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 8: Izrada

THP hidroksamat iz dela 7 (1.1 g, 2.08 mmol) se suspenduje u metanolu (0.5 mL) i tretira 4 N rastvorom HCI-a u 1,4-dioksanu (5.2 mL, 21 mmol). Nakon 2 sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentriše na polovinu reakcionog volumena, a zatim razblaži dietil etrom (200 mL). Bela suspenzija se filtrira pod azotom i osušiin vacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.94 g,

94%). MS (ES+) m/z izračunat za C^<Hgg>NgOgS : 445, nađeno (M+1)

446.

Primer 27: Izrada N-hidroksi-4-[[1 '-(4-metoksibenzoil) [4,4'-bipiperidin]-1 -

ir]sulfonill-tetrahidro-2H-piran-4- karboksamida

Deo 9: Izrada

Suspenzija piran sulfonamid hidrohloridne • soli iz dela 4 Primera 26 (3.0 g, 7.3 mmol) u dihlorometanu (15 mL) i trietilaminu (1.12 mL, 8.0 mmol) se ohladi do nula stepeni Celzijusa i obradi se 4-(dimetilamino)piridinom (0.1 g), nakon čega se dodajje p-anisoil hlorid (1.37 g, 8.0 mmol). Rashladno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša na temperaturi prostora u toku 22 sata. Reakciona smeša se ponovo obradi trietilaminom (0.51 mL, 3.65 mmol) i p-anisoil hloridom (0.62 g, 3.65 mmol). Nakon mešanja tokom 8 dana, reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (75 mL) i razdeli vodom (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa dihlorometanom (2 x 25 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu dva puta 5% vodenim rastvorom KHS04(2 x 30 mL),

vodom (20 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (25

mL) i slanom vodom (10 mL). osuše se iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobio amid metil estar u vidu bele čvrste mase (3.7 g, sirov).

Amid metil estar se suspenduje u suvom tetrahidrofuranu (42 mL), tretira se kalijum trimetilsilanolatom (2.73 g, 21.0 mmol) i meša se na četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon 4.5 dana, reakciona smeša se razblaži vodom (50 mL) i obradi 2N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=1. Nastala belo žuta suspenzija se vakuumski filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu svetio žute čvrste mase (2.55 g, 82% iznad 2 stepena).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 10 : Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, karboksilna kiselina iz dela 9 (2.2 g, 4.6 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (15 mL) i tretira se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (1.3 g, 6.7 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidratom (0.9 g, 6.7 mmol). Nastala suspenzija postaje bistar jantarni rastvor posle mešanja na pedeset stepeni Celzijusa u toku 50 minuta. Reakciona smeša zatim obradi O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0.8 g, 6.7 mmol), a tri minuta kasnije N-metilmorfolinom (1.47 mL, 13 mmol). Reakciona smeša se meša na pedeset stepeni Celzijusa. Nakon 25 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (100 mL) i vode (40 mL). Vodeni sloj se zatim ekstrahuje etil acetatom (25 mL), a sjedinjeni organski slojevi se dva puta isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 25 mL) i slanom vodom (25 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo.Nastalo žuto ulje se rekristališe iz metanola (4 mL) da bi se dobio THP hidroksamat u vidu bele čvrste mase (1.81 g, 69%). 1H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 11: Izrada

THP hidroksamat iz dela 10 (1.44 g, 2.43 mmol) se rastvori u acetonitrilu (25 mL), razblaži vodom (15 mL) i zatim, tretira 2 N rastvorom HCI-a (2.5 mL, 4.85 mmol). Nakon 2 sata na temperaturi prostora, acetonitril i suvišak hidrohlorne kiseline se uklone pomoću struje azota. Nastala bela suspenzija se filtrira pod azotom, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.67 g, 56%). MS (ES+) m/z izračunat za C24<H>35N3°7S : 509'nađeno (M+1) 510.

Primer 28: Izrada N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo 12: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, jedinjenje iz Primera 20, deo F (16.51 g, 30.5 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (61 mL) i na temperaturi prostora dodaje mu se kalijum trimetilsilanolat (11.8 g, 91.6 mmol). Nakon 21 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastali ostatak se rastvori u vodi (100 mL) i obradi se 2N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=7. Bela suspenzija se vakuumski filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,kako bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (15.45 g, 96%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 13: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, karboksilna kiselina iz dela 12 (15.45 g, 29.3 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (147 mL) i tretira se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (8.44 g, 44 mmol) i N-hidroksibenzo-triazol hidratom (5.95 g, 44 mmol). Nakon 1 sata i 20 minuta na temperaturi prostora, suspenzija se obradi O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (5.15 g, 44 mmol), a tri minuta kasnije N-metilmorfolinom (9.7 mL, 88 mmol). Posle mešanja na temperaturi prostora u toku 16 sati, reakciona smeša se zagreva do pedeset stepeni Celzijusa tokom 3 sata, a zatim se obradi 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (1.41 g, 7.4 mmol), N-hidroksibenzo-triazol hidratom (0.99 g, 7.3 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0.86 g, 7.3 mmol) i N-metilmorfolinom (1.61 mL, 14.6 mmol). Nakon 20 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (400 mL) i vode (400 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (200 mL), a sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), vodom (100 mL) i slanom vodom (100 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo,da bi se dobio THP hidroksamat piperidin N-benzil u vidu smeđeg ulja (18.4 g, 100%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 14: Izrada

THP hidroksamat piperidin N-benzil iz dela 13 (1.0 g, 1.6 mmol) se rastvori u metanolu (4.5 mL), a zatim se obradi amonijum formatom (302 mg, 4.8 mmol), nakon čega sledi dodavanje paladijuma na ugljeniku (Degussa katalizat, 400 mg 10% težinskih postotaka na aktivnom uglju, 50% voda). Crna heterogena smeša se meša na temperaturi prostora u toku 30 minuta, razblaži se metanolom (4.5 mL) i potom meša naredna 3 sata. Reakciona smeša se zatim, filtrira preko celitnog čepa opranog metanolom,pod azotom, a filtrat se ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio THP hidroksamat piperidin u vidu bele staklaste pene (0.73 g, 85%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 15: Izrada

THP hidroksamat piperidin iz dela 14 (0.34 g, 0.64 mmol) se obradi metanolom (0.2 mL), a nakon toga 4N rastvorom HCI-a u 1,4-dioksanu (2 mL, 8 mmol), koji formira beii precipitat. Nakon 1 sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se razblaži dietil etrom (5 mL), a bela suspenzija se filtrira pod azotom, ispere dietil etrom i osušiin vacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.18 g, 58%). MS (FABMS) m/z izračunat za C18H24N305SF3: 451,

nađeno (M+1) 452.

Primer 29: Izrada bis(2-hloroetil)- benzilamina ( Deo 16)

Suspenzija bis(2-hloroetil)amin hidrohlorida (Aldrich, 500 g, 2.8 mmol), natrijum acetata (229.8 g, 2.8 mmol) i benzaldehida (270.5 mL, 2.66 mol) u tetrahidrofuranu (2.5 L) se ohladi do deset stepeni Celzijusa i obradi se natrijum triacetoksiborohidridom (712.4 g," 3.36 mol), na takav način da temperatura ne prelazi osamnaest stepeni Celzijusa. Nakon mešanja bele suspenzije na temperaturi prostora tokom 25 sati, reakcija se prekida dodatkom etil acetata (4 L), nakon čega sledi dodavanje 2.5 M rastvora natrijum hidroksida (3.5 L), kojim se postiže pH smeše od 9. Smeša se raspodeli dodavanjem vode (3 L). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (1.5 L). Sjedinjeni organski slojevi se operu dva puta slanim rastvorom (2 x 1L), osuše se iznad MgS04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo.Sirovo žuto ulje se pročisti na silikatnom gelu (heksani). da bi se dobilo bistro, bezbojno ulje (482.6 g, 78%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Primer 30: Izrada 1-(2-furanilmetil)-N-hidroksi-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi1-1-piperidinillsulfonil]-4- piperidinkarboksamida

Deo 17: Izrada

Rastvoru piperidin metil estra iz dela 1 Primera 42 (3.91 g, 8.7 mmol) i 2-furaldehida (0.79 mL, 9.6 mmol) u dihloroetanu (58 mL) dodaje se ledena sirćetna kiselina (0.5 mL, 8.7 mmol), nakon čega sledi dodavanje natrijum triacetoksiborohidrida (2.4 g, 11.3 mmol). Nakon 64 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuoi raspodeli između etil acetata (75 mL) i vode (75 mL). Vodeni sloj se dovede do bazne reakcije (pH=8), pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, a zatim se ekstrahuje, tri puta, etil acetatom ( 3 x 50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom (25 mL), i, dva puta, slanim rastvorom (2 x 25 mL), osuše se iznad MgS04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo.Rekristalizacijom sirovog ulja u metanolu dobije se smeđa, žućkasta čvrsta masa, koja se suspenduje u tetrahidrofuranu (17.4 mL) i obradi se kalijum trimetilsilanolatom (3.34 g, 26.0 mmol). Nakon 20 sati na temperaturi prostora, reakciona smeša se razblaži tetrahidrofuranom (10 mL) i ponovo se dodaje kalijum trimetilsilanolat (2.22 g, 17.3 mmol). Nakon 7 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastali ostatak se rastvori u vodi (100 mL) i obradi se 2N rastvorom HCI-a, dok se ne postigne pH=7. Bela suspenzija se vakuumski filtrira, ispere vodom i osušiin vacuo,kako bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (4.4 g, 97%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 18: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, karboksilna kiselina iz dela 17 (3.93 g, 7.61 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (38 mL) i tretira se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (2.2 g, 11.4 mmol), N-hidroksibenzotriazol hidratom (1.54 g, 11.4 mmol) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (1.34 g, 11.4 mmol), nakon čega sledi dodavanje N-metilmorfolina (2.51 mL, 22.8 mmol). Nakon 17 sati na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (175 mL) i vode (175 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (100 mL), a sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), vodom (100 mL) i slanom vodom (100 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo.Nastalo žuto ulje se rekristališe u metanolu (6 mL) da bi se dobio THP-hidroksamat u vidu bele čvrste mase (2.48 g, 53%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 19: Izrada

THP hidroksamat iz dela 18 (2.41 g, 3.91 mmol) se rastvori u metanolu (1.0 mL) i 1,4-dioksanu (15 mL), a nakon toga se obradi 4N HCI-om u rastvoru 1,4-dioksana (10 mL, 39 mmol), koji formira žućkastosmeđi precipitat. Nakon 1 sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se razblaži acetonitrilom (3 mL); suspenzija se filtrira pod azotom, ispere acetonitrilom i osušiin vacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (1.68 g, 81%). MS (El) m/z izračunat za C23<H>28N306SF3: 531, nađeno (M+1) 532.

Primer 31: Izrada 4-[[4-[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenoksi]-1- piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroksi- 2H- piran-- 4- karboksamida Deo 20 : Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, 4-[4-(trifluorometil)fenoksi]fenol (Aldrich, 6.0 g, 23.6 mmol) se dodaje dimetilformamid (53 mL) suspenziji natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.95 g, 23.6 mmol), koja se prethodno opere u heksanima, dok temperatura nula stepeni Celzijusa. Nakon dodavanja, uklanja se ledeno kupatilo i reakciona smeša se zagreje do temperature prostora. Posle 30 minuta, reakciona smeša se ohladi do nula stepeni Celzijusa, dodaje se 4-(metilsulfonil)hidroksi-l-piperidinkarboksilna kiselina, 1,1-dimetiletil estar (Primer 23, Deo B) (5.5 g, 19.7 mmol), a zatim se zagreje do osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon 17 sati, reakciona smeša se ponovo obradi natrijum hidridom (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.95 g, 23.6 mmol), a zatim, 10 minuta kasnije, obradi se 4-(metilsulfonil)hidroksi-l-piperidinkarboksilnom kiselinom, 1,1-dimetiletil estrom (5.5 g, 19.7 mmol). Nakon 47 sati, reakciona smeša se ohladi do temperature prostora, ugasi se vodom (10 mL), ukoncentrišein vacuoi raspodeli između dietil etra (100 mL) i vode (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje, dva puta dietil etrom (2 x 25 mL), a zatim etil acetatom (50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu vodom (25 mL), dva puta,

slanim rastvorom (2 x 25 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobilo smeđe ulje.

Sirovo ulje se obradi 4N HCI-om u rastvoru 1,4-dioksana (47 mL, 188 mmol) na temperaturi prostora. Nakon 2 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuoi raspodeli između etil acetata (100 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se, dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, prevede do bazne reakcije, pH=8, a zatim se ekstrahuje, dva puta, etil acetatom (2 x 25 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (25 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobilo smeđe ulje. Sirovi proizvod se pročisti na silikatnom gelu (heksani/etil acetat) da ?bi se dobio amin u vidu žute, oranž čvrste mase (5.5 g, 69% preko 2 stepena).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 21: Izrada

Rastvoru amina iz dela 20 (4.5 g, 13.3 mmol) i trietilamina (3.72 m.L, 26.7 mmol) u dihlorometanu (12 mL), na nula stepeni Celzijusa, dodaje se rastvor metan sulfonil hlorid (1.55 mL, 20.0 mmol) u dihlorometanu (15 mL). Nakon 2.5 sati, na temperaturi prostora, ukloni se rastvaraoin vacuo.Ostatak se raspodeli između etil acetata (100 mL), vode (100 mL) i 10% vodenog rastvora hidrohlorne kiseline, dok se ne postigne pH=4. Organski sloje se ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) i slanim rastvorom (25 mL),

osuši se iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio metil sulfonamid u vidu belo žute čvrste mase (5.6 g, 100%)..<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 22: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, metil sulfonamid iz dela 21 (5.62 g, 13..5 mmol) se rastvori u suvom tetrahidrofuranu (27 mL) i ohladi se do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa. Nastali rastvor se, zatim, obradi 1M rastvorom litijum bis(trimetilsilil)amida (40.6 mL, 41.0 mmol), na takav način da temperatura ostane ispod minus šezdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon 30 minuta, reakciona smeša se tretira rastvorom metil hloroformata (1.05 mL, 13.5 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (13 mL), uz održavanje temperature ispod minus sedamdeset stepeni. Nakon 3 sata na minus šezdeset stepeni Celzijusa, reakcija se prekida zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (100 mL), zagrejje se do temperature prostora i ukoncentriše sein vacuo.Nastali ostatak se raspodeli između etil acetata (150 mL) i vode (100 mL).

Organski sloje se ispere vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osuši se iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio metil sulfonamid u vidu žutog ulja (6.32 g, 98.6%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 23: Izrada

Rastvoru metilen sulfonamida iz dela 22 (2.56 g, 9.41 mmol) u dimetilformamidu (14 mL) dodaje se bis-(2-bromoetil)etar (1.38 g, -5.95 mmol) i 18-Crown-6 (250 mg), nakon čega se dodaje kalijum karbonat (2.24, 16.2 mmol). Nakon mešanja<*>heterogene smeše na temperaturi od šezdeset stepeni Celzijusa tokom 22 sata, reakcionoj smeši se dodaje još kalijum karbonata (0.75 g, 5.4 mmol). Nakon narednih 17 sati, reakciji se dodaje još kalijum karbonata (0.75 g, 5.4 mmol). Posle 30 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastalo ulje se raspodeli između etil acetata (150 mL) i vode (150 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje, dva puta, etil acetatom (2 x 50 mL), a zatim se sjedinjeni organski slojevi isperu vodom (50 mL) i slanim rastvorom (25 mL),

osuše se iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišuin vacuo,kako bi se dobio piran metil estar u vidu bele čvrste mase (2.84 g, 97%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 24: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, piran metil estar iz dela 23 (2.55 g, 4.69 mmol) se suspenduje u suvom tetrahidrofuranu (10 mL) i na temperaturi prostora dodaje mu se kalijum trimetilsilanolat (1.81 g, 14.1 mmol). Nakon 28 sati reakcionoj smeši se dodaje još kalijum trimetilsilanolata (0.3 g, 2.3 mmol). Nakon 21 sata, reakcionoj smeši se, ponovo, dodaje još kalijum trimetilsilanolata (0.3 g, 2.3 mmol). Posle 3 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a nastali ostatak se raspodeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje, dva puta, etil acetatom (2 x 25 mL), a zatim se sjedinjeni organski slojevi se isperu slanim rastvorom (30 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju se, ukoncentrišu i osušein vacuo,kako bi se dobila karboksilna kiselina u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.71 g, 69%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 25: Izrada

U suvoj opremi, pod azotom, karboksilna kiselina iz dela 24 (1.44 g, 2.72 mmol) se rastvori u suvom dimetilformamidu (14 mL) i tretira se 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridom (0.78 g, 4.1 mmol), N-hidroksibenzotriazol hidratom (0.55 g, 4.1 mmol) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilaminom (0.48 g, 4.1 mmol), a nakon toga N-metilmorfolinom (0.90 mL, 8.16 mmol). Nakon 28 sati, na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a stvoreni ostatak se raspodeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (20 mL), a sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% vodenim rastvorom KHS04(30 mL) i slanom vodom (30 mL), osuše se iznad Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišuin vacuo.Nastalo žuto ulje se pročisti na silikatnom gelu (1:1, heksani : etil acetat) da bi se dobio THP hidroksamat u vidu žutog ulja (0.96 g, 56%).<1>H NMR i maseni spektar su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 26: Izrada

THP hidroksamat iz dela 25 (0.82 g, 1.3 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL), a zatim se obradi 10% vodenim rastvorom hidrohlorne kiseline (10 mL, ?12 mmol). Nakon 25 sati na temperaturi prostora, acetonitril i suvišak hidrohlorne kiseline se uklone pomoću struje azota. Nastala bela suspenzija se filtrira pod azotom, ispere vodom i osušiin vacuo,da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste mase (0.39 g, 55%). HRMS m/z izračunat za C24H35N307S : 545.1569, posmatrano 545.1586. Primer 32: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(4-pentilfenil)-1- piperazinil]sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru terc-butil-piperazina (5.00 g, 26.84 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (3.01 g, 31.32 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 5 minuta, reakcionoj smeši se dodaje 1-bromo-4-n-pentilbenzen (5.08 g, 22.37 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) (0.418 g, 0.671 mmol) i tris(dibenzildenaceton)dipalidijum (0) (0.205 g, 0.224 mmol). Stvorena smeša se zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa u toku 22 sata. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se filtrira preko podloge od Celita ®, uz ispiranje sa tetrahidrofuranom i metanolom. Filtrat se ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio aril Boc-piperazin u vidu narančaste uljaste čvrste mase (9.60 g, >100%).

Deo B: Aril Boc-piperazin iz dela A (9.60 g, -22.37 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI-a u dioksanu (56 mL). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora u toku 2 sata, a zatim se reakciona smeša ukoncentrišein vacuo.Dodaje se dietil etar (50 mL) i precipitat se sakupi filtracijom, da bi se dobio aril piperazin u vidu žutosmeđe čvrste mase (8.49 g, 100%).

Deo C: Rastvoru aril piperazina iz dela B (4.00 g, 13.10 mmol) u dihlorometanu (50 mL), ohlađenom na nula stepeni Celzijusa, dodaje se trietilamin (5.48 mL, 39.30 mmol), nakon čega sledi dodavanje metansulfonil hlorida (1.22 mL, 15.72 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo, a nastala smeša se meša u toku 2 sata. Reakciona smeša se zatim ukoncentrišein vacuo,a ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata. Formira se emulzija i čvrsti delovi se sakupe filtracijom. Čvrsti delovi se rastvore pomoću etil acetata, kako bi se dobio metil sulfonamid u vidu žuto-smeđe čvrste mase (3.99 g, 98%).

Deo D: Suspenziji metil sulfonamida iz dela C (3.35 g, 10.79 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) ohlađenoj na minus sedamdeset-osam stepeni Celzijusa, dodaje se litijum bis(trimetilsilil)amid (24.00 mL, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 24.00 mmol), na takav način da temperatura reakcione smeše nikako ne pređe minus sedamdeset stepeni Celzijusa. Čim se završi dodavanje, uklanja se rashladno kupatilo. Nakon 30 minuta/ rashladno kupatilo se vrati i dodaje se rastvor dimetil karbonata (1.09 mL, 12.95 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL). Posle 30 minuta, dodaje se još litijum bis(trimetilsili)amida (5.40 mL, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 5.40 mmol), nakon čega sledi dodavanje još dimetil karbonata (0.273 mL, 3.24 mmol). Nakon mešanja na minus sedamdeset-osam stepeni Celzijusa u toku 1 sata, reakcija se prekida dodatkom zasićenog rastvora NH4CI i ukoncentriše sein vacuo.Ostatak se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% rastvorom KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije sulfonamid estar u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.20 g, 30%).

Deo E: Rastvoru sulfonamid estra iz dela D (1.20 g, 3.26

mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se K2C03(1.35 g, 9.78

mmol) i dibromoetil etar (0.430 mL, 3.42 mmol), i nastala smeša se zagreje do četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon 21 sata, dodaje se dodatni K2C03(0.450 g, 3.26 mmol) i dibromoetil etar (0.102 mL, 0.815

mmol) i stvorena smeša se zagreva do četrdeset stepeni Celzijusa tokom 4 sata. Nakon hlađenja do temperature prostora reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI i osuše iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije estar u vidu svetio žute čvrste mase (1.23 g, 86%).

Deo F: Rastvoru estra iz dela E (1.23 g, 2.80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (0.718 g, 5.60 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora preko noći (oko 18 sati), a zatim se razblaži sa H20 i zakiseli (pH-7.0) sa 1N rastvorom HCI-a. Precipitat se sakupi filtracijom. Čvrsti delovi se suspenduju u acetonitrilu, a zatim ukoncentrišuin vacuo,da bi se dobila kiselina u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (0.910 g, 76%).

Deo G: Suspenziji kiseline iz dela F (0.910 g, 2.14 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.347 g, 2.57 mmol), N-metilmorfolin (0.701 mL, 6.42 mmol), O-

(tetrahidropuranil))hidroksilamin (0.752 g, 6.42 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.574 g, 3.00 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora u toku 22 sata. Zatim se reakciona smeša razblaži sa H20 i ekstrahuje etil acetatom.

Sjedinjeni organski slojevi se operu sa H20, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se zaštićeni hidroksamat u vidu bistrog ulja (1.11 g, 99%).

Deo H: Zaštićeni hidroksamat iz dela G (1.10 g, 2.10 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (5.25 mL) i metanolom -(0.851 mL, 21.00 mmol), a nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom 2 sata. Dodaje se dietil etar (20 mL) i filtracijom se sakupi precipitat, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu zatvoreno bele čvrste mase (0.972 g, 97%). MS MH<+>m/z izračunat za C21H3405N3S: 440, nađeno 440.

Primer 33: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]-2H- piran- 4- karboksamida

Deo A: Rastvoru bis(2-bromoetil)etra (1.55 g, 6.70 mmol) u acetonu (30 mL) dodaje se K2C03(9.26 g, 67.00 mmol), 18-crown-6 (500 mg) i sulfonamid estar iz dela B za SC-81434A (2.00 g, 6.70 mmol). Reakciona smeša se zagreva pod refluksom u toku 15 sati,

zatim filtrira preko podloge od Celita ®, a filtrat se ukoncentrišein vacuo.

Ostatak se rastvori u N,N-dimetilformamidu (30 mL) i obradi se sa K2C03(9.26 g, 67.00 mmol), 18-crown-6 (500 mg) i bis(2-bromoetil)etrom (1.55 g, 6.70 mmol), a nastala smeša se zagreva na šezdeset stepeni Celzijusa tokom 6 sati. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a ostatak se raspodeli između H20 i hloroforma. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje hloroformom. Sjedinjeni organski slojevi isperu sa H20 i osuše iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% acetonitrilom/heksani) se dobije ciklizovani estar u vidu svetio žutog ulja (1.34 g, 54%).

Deo B: Rastvoru ciklizovanog estra iz dela A (1.34 g, 3.64 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (1.40 g, 10.92 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom 24 sata, a zatim se ukloni tetrahidrofuran puštanjem N2preko reakcione smeše. Ostatak se rastvori u H20, ispere dietil etrom, a zatim se zakiseli (pH-3.0) sa 1N rastvorom HCI-a i ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se kiselina u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (1.20 g, 79%).

Deo C: Rastvoru kiseline iz dela B (1.00 g, 2.82 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6.0 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.457 g, 3.38 mmol), N-metilmorfolin (0.924 mL, 8.46 mmol), O-(tetrahidropuranil))hidroksilamin (0.469 g, 4.23 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.757 g, 3.95 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora u toku 23 sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između etil acetata i H20. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje etil acetatom. Organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se isperu dietil etrom da bi se dobio zaštićeni hidroksamat u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (1.08 g, 84%).

Deo D: Rastvoru zaštićenog hidroksamata iz dela C (1.08 g,

2.38 mmol) u acetonitrilu (8.0 mL) i H20 (4.0 mL) dodaje se 10% HCI (2.0 mt). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 20 sati ukloni se acetonitril puštanjem N2preko reakcione smeše. Vodena reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše iznad Na2S04. Nakon koncentrisanjain vacuo,čvrsti delovi se isperu dietil etrom,kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledo ružičaste čvrste mase (0.503 g, 57%). MS MH<+>izračunat za C16H2405N3S1: 370,

nađeno 370.

Primer 34: Izrada N-hidroksi-1 -(2-metoksietil)-4-[[4-[[4-(trifluorometil)benzoil]amino]-1-piperidinil]sulfonil]- 4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru 4-amino-i-benzilpiperidina (10.0 g; 45.82 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodaje se di-terc-butil dikarbonat (30.0 g, 137.46 mmol) i katalitička količina N,N-dimetilaminopiridina. Nastala smeša se zagreva pod refluksom tokom 5 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Čvrsti delovi se isperu heksanima da bi se dobio karbamat u vidu bele kristalne čvrse mase (13.7 g, >100%).

Deo B: Rastvoru karbamata iz dela A (10.0 g, 34.43 mmol) u metanolu (200 mL) dodaje se amonijum format (6.51 g, 103.29 mmol) i 4% Pd/C. Nastala smeša se zagreva pod refluksom u toku 1.5 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se filtrira preko podloge od Celita®, uz ispiranje metanolom. Filtrat se ukoncentrišein vacuoda bi se dobio piperidin u vidu zatvoreno bele čvrste mase (6.90 g, 100%).

Deo C : Rastvoru piperidina iz dela B (6.90 g, 34.43 mmol) u dihlorometanu (100 mL), ohlađenom do nula stepeni Celzijusa, dodaje se trietilamin (5.28 mL, 37.87 mmol), nakon čega sledi dodavanje metansulfonil hlorida (2.79 mL, 36.12 mmol). Čim se završi dodavanje, uklanja se rashladno kupatilo i stvorena smeša se meša u toku 15 sati.

Posle koncentrisanjain vacuo,ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se isperu heksanima, kako bi se dobio sulfonamid u vidu zatvoreno bele čvrste mase (9.12 g; 95%).

Deo D: Rastvoru litijum bis(trimetilsili)amida (50.0 mL, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 50.00 mmol), ohlađenom do minus sedamdeset-osam stepeni Celzijusa dodaje se suspenzija sulfonamida iz dela C (4.49 g, 16.13 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL). Čim se završi dodavanje, rashladno kupatilo se ukloni i nakon 0.5 sati se vrati. Stvorenoj smeši brzo se doda metil hloroformat (1.37 mL, 17.74 mmol).

Nakon 0.5 sati, reakciona smeša se ugasi dodatkom zasićenog NH4CI, a zatim se tetrahidrofuran ukoncentrišein vacuo.Reakciona smeša razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se sulfonamid estar u vidu zatvoreno bele čvrste mase (5.29 g, 97%).

Deo E: Sulfonamid estar iz dela D (5.27 g, 5.67 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (40 mL). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 1 sata reakciona smeša se ukoncentrišeinvacuo.Stvoreni čvrsti delovi operu heksanima da bi se dobio amin u vidu žutosmeđe čvrste mase (4.19 g, 98%).

Deo F: Rastvoru amina iz dela E (1.50 g, 5.50 mmol) u dihlorometanu (10 mL), ohlađenom do nula stepeni Celzijusa, dodaje se trietilamin (1.61 mL, 11.55 mmol), nakon čega sledi dodavanje 4-(trifluorometil)benzoil hlorida (0.858 mL, 5.78 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo i posle mešanja na temperaturi prostora u toku 3.5 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Čvrsti delovi se operu sa H20 i dietil etrom kako bi se dobio amid u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.79 g, 80%).

Deo G: Rastvoru amida iz dela F (1:52 g, 3.72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL) dodaje se K2C03(1.54 g, 11.16 mmol), 18-crown-6 (0.50 g) i bis(2-hloroetil)benzil amin (0.864 g, 3.72 mmol). Nastala smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa u toku 22 sata, nakon kojeg vremena se dodaje još K2C03(0.514 g, 3.72 mmol) i bis(2-hloroetil)benzil amina (0.216 g, 0.93 mmol). Nastala smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa u toku 14.5 sati u koje vreme se dodaje dodatni K2C03(0.514 g, 3.72 mmol). Nastala smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa tokom 14 sati, u koje vreme se dodaje još K2C03(0.514 g, 3.72 mmol) i bis(2-hloroetil)benzil amina (0.216 g, 0.93 mmol, pripremljen od Darrena Kassiba). Stvorena smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa tokom 24 sata. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se hloroformom. Sjedinjeni organski slojevi isperu sa zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% metanolom/heksani), nakon koje sledi rastvaranje sa dietil etrom, dobije se ciklizovani estar u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (0.950 g, 45%).

Deo H: Rastvoru ciklizovanog estra iz dela G (0.950 g, 1.67 mmol) u metanolu (10 mL) dodaje se amonijum format (0.317 g, 5.02 mmol) i 10% Pd/C (0.320 g). Nastala smeša se zagreva pod refluksom u toku 1.5 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se filtrira preko podloge od Celita®, uz ispiranje metanolom. Filtrat se ukoncentrišein vacuoda bi se dobio amin u vidu sive čvrste mase (0.760 g, 95%).

Deo I: Rastvoru amina iz dela H (0.760 g, 1.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) dodaje se K2C03(0.330 g, 2.39 mmol) i 2-bromoetil metil etar (0.225 mL, 2.39 mmol). Stvorena smeša se meša na temperaturi prostora preko vikenda, a zatim se dodaje dodatni K2C03(0.055 g, 0.398 mmol) i 2-bromoetil metil etar (0.037 mL, 0.398 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 24 sata, reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi isperu sa zasićenim rastvorom NaCI-a i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% metanolom/heksani) se dobije alkilovani amin u vidu bele čvrste mase (0.550 g, 65%).

Deo J: Rastvoru alkilovanog amina iz dela I (0.540 g, 1.01 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (0.388 g, 3.02 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora u toku 18 sati, a zatim se tetrahidrofuran ukloni puštanjem N2preko reakcione smeše. Reakciona smeša se razblaži sa H20 i neutrališe se (pH-7) pomoću 1 N rastvora HCI-a. Nastala vodena reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobila sirova kiselina u vidu ružičaste čvrste mase (0.610 g, >100%).

Deo K: Rastvoru sirove kiseline iz dela J (0.610 g, -1.01 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.164 g, 1.21 mmol), N-metilmorfolin (0.331 mL, 3.03 mmol), O-(tetrahidropuranil))hidroksilamin (0.177 g, 1.52 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.271 g, 1.41 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 0.5 sati, dodaje se dodatni N,N-dimetilformamid (5.0. mL). Posle mešanja na temperaturi prostora preko noći (oko 18 sati) reakciona smeša se zagreva do četrdeset-pet stepeni Celzijusa tokom 24 sata. Reakciona smeša se zatim razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se isperu dietil etrom da bi se dobio zaštićeni hidroksamat u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (0.300 g, 49%)

Deo L: Rastvoru zaštićenog hidroksamata iz dela K (0.300 g, 0.483 mmol) u dioksanu (3.0 mL) i metanolu (1.0 mL) dodaje se rastvor 4N HCI u dioksanu (1.2 mL). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1.5 sati ukloni se rastvarač puštanjem N2preko reakcione smeše. Nastali čvrsti delovi se isperu dietil etrom,kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ružičaste čvrste mase (0.193 g, 70%). MS MH<+>izračunat<za>C22H3206 N4S1F3 : 537, nađeno 537.

Primer 35: Izrada N-hidroksi-1 -tenil-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi

piperidinil1sulfonin-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru komercijalno dostupnog 4-hidroksipiperidina (45.3 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL) polagano se dodaje trietiiamin (67.0 mL, 481 mmol), nakon čega sledi dodavanje di-terc-butil dikarbonata (100 g, 458 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) Nakon mešanja* na temperaturi prostora temperature u toku 17 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu (500 mL) i ispere se 5% KHS04, zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Kristalizacijom sa heksanima dobije se karbamat u vidu zatvoreno bele čvrste mase (87.8 g, 95%)..

Deo B: Rastvoru karbamata iz dela A (5.00 g, 24.84 mmol) u dihlorometanu (50 mL), prethodno ohlađenom u ledenom kupatilu, dodaje se trietiiamin (3.81 mL, 27.32 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (2.02 mL, 26.08 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja u toku 2 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između etil acetata i H20. Vodeni sloj se dalje ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaCI i osuše iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se mezilat u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (7.34 g,

>100%).

Deo C: Rastvoru 4-(trifluorometoksi)fenola (2.00 g, 11.23 mmol) u N,N-dimetiiformamidu (25 mL), ohlađenom do nula stepeni Celzijusa, dodaje se natrijum hidrid (0.449 g, 60% disperzija u ulju, 11.23 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo, a zatim se, posle 0.5 sati, vrati. Nastaloj smeši se dodaje mezilat iz dela B (2.61 g, 9.36 mmol). Reakciona smeša se, potom, zagreva do četrdeset stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na četrdeset sepeni Celzijusa tokom 15 sati, temperatura reakcije se povećava do osamdeset stepeni Celzijusa. Nakon 8 sati na temperaturi od osamdeset stepeni Celzijusa, reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu i dodaje se dodatni natrijum hidrid (0.225 g, 60% uljana disperzija, 5.62 mmol). Nakon 30 minuta, dodaje se još mezilata iz dela B (1.31 g, 4.68 mmol) i nastala smeša se zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa. Posle 15 sati na osamdeset stepeni Celzijusa reakciona smeša se ohladi do temperature prostora i ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između H20 i dietil etra. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Nakon koncentrisanjain vacuo,ostatak se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (30 mL). Posle mešanja na temperaturi prostora u toku 2 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Dodaje se voda i reakciona smeša se ekstrahuje etil acetatom. Vodeni sloj se zatim, pomoću 2.5 N rastvora NaOH, prevede u alkalnu reakciju (pH-10) i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se amin u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje (1.67 g, 68%).

Deo D: Rastvoru amina iz dela C (11.5 g, 44.1 mmol) u dihlorometanu (125 mL), prethodno ohlađenom u ledenom kupatilu, dodaje se trietiiamin (12.3 mL, 88.1 mmol), a zatim rastvor metansulfonil hlorida (5.1 mL, 66.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon 1 sata na temperaturi prostora, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata. Organski sloj se ispere zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Rekristalizacijom iz etil acetat/heksana dobije se sulfonamid u vidu zatvoreno bele čvrste mase

(10.77 g, 72%)

Deo E: Rastvoru sulfonamida iz dela D (10.77 g, 31.8 mmol) u tetrahidrofuranu (64 mL), ohlađenom do minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa, dodajje se litijum bis(trimetilsilil)amid (80 mL, 1M rastvor u tetrahidrofuranu 80.0 mmol), na takav način da temperatura reakcione smeše nikako ne pređe minus šezdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa tokom 30 minuta, polagano se dodaje rastvor metil hloroformata (2.45 mL, 31.8 mmol) u tetrahidrofuranu (32 mL) na takav način da temperatura reakcione smeše nikako ne pređe minus šezdeset i pet stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na minus sedamdeset-pet stepeni Celzijusa tokom 30 minuta, reakcija se prekida dodatkom zasićenog rastvora NH4CI i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Koncentrisanjein vacuodaje kao proizvod sulfonamid estar u vidu žutog ulja (12.69, 100%)

Deo F: Suspenziji dibromotrifenil-fosforana (50.0 g, 118.45 mmol) u dihlorometanu (200 mL), ohlađenoj do nula stepeni Celzijusa, dodaje se N-fenildietanol amin (10.0 g, 55.18 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 17.5 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se zatim obradi toplim etil acetatom, a stvoreni precipitat se ukloni i filtrat se ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (silika, heksani/dihlorometan) se dobije dibromoamin u vidu svetložutog ulja (5.85 g, 35%).

Deo G: Rastvoru dibromoamina iz dela F (5.60 g, 18.24 mmol)

u N,N-dimetilformamidu dodaje se K2C03(6.87 g, 49.74 mmol), sulfonamid estar iz dela E (6.59 g, 16.58 mmol) i 18-crown-6 (1.66 g). Stvorena smeša se zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa tokom 14.5

sati, kada se dodaje još K2C03(3.44 g, 24.89 mmol). Nakon mešanja na osamdeset stepeni Celzijusa tokom 7.5 sati, reakcciona smeša se ohladi do temperature prostora i zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, filtrira se preko podloge od Celita ®, a filtrat se ukoncentrišein vacuo.Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima)

dobije se žuta čvrsta masa, koja posle ispiranja vrućim metanolom, daje ciklizovani estar u vidu zatvoreno bele čvrste mase (3.15 g, 35%).

Deo H: Rastvoru ciklizovanog estra iz dela G (3.15 g, 5.81 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (2.24 g, 17.43 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom 24 sata, a zatim se dodaje H20. Nakon neutralizacije (pH-7) sa 1N

rastvorom HCI, tetrahidrofuran se ukloni koncentrisanjemin vacuo.Nakon ponovnog doterivanja pH vodene reakcione smeše (pH=7), precipitat se sakupi filtracijom, dajući kiselinu u vidu zatvoreno bele čvrste mase (2.97 g, 97%).

Deo I: Rastvoru kiseline iz dela H (2.97 g, 5.62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.911 g, 6.74 mmol), N-metilmorfolin (1.85 mL, 16.86 mmol), O-(tetrahidropuranil))hidroksilamin (1.98 g, 16.86 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1.51 g, 7.87 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 18 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Dodaje se voda i vodena reakciona smeša se ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se isperu vrućim metanolom, da bi se dobio zaštićeni hidroksamat u vidu čvrste mase bele boje (3.09 g, 88%).

Deo J: Zaštićeni hidroksamat iz dela l (3.09 g, 4.92 mmol) se tretira rastvorom 4N HCI u dioksanu (12.0 mL) i metanolom (1.99 mL, 49.23 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom nekoliko minuta dodaje se dodatni dioksan (10 mL). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1.5 sati, dodaje se dietil etar i precipitat se sakupi filtracijom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu zatvoreno bele čvrste mase (2.67 g, 94%). MS Mf-T izračunat za<C>24<H>29°6N3S1F3: 544> nađeno 544.

Primer 36: Izrada N-hidroksi-1-fenil-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidiniljsulfonill-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru karbamata iz dela A Primera 35 (6.03 g, 30.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 mL) dodaje se Cs2C03(9.77 g,

30.0 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorid (3.8 mL, 30.0 mmol). Nakon mešanja na devedeset stepeni Celzijusa tokom 19 sati, dodaje se još Cs2C03(3.26 g, 10.0 mmol) i 4-fluorobenzotrifluorida (0.95 mL, 10.0 mmol). Nakon mešanja na devedeset stepeni Celzijusa u toku 46 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu, a organski sloj se opere sa H20 i zasićenim rastvorom NaCI i osuši iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat/heksani) se dobije Boc-amin u vidu bele čvrste mase (6.0 g, 58%).

Deo B: Boc-amin iz dela A (4.10 g, 11.87 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (20.0 mL). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1.5 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,kako bi se dobio amin u vidu bele čvrste mase (3.54 g, >100%).

Deo C: Rastvoru amina iz dela B (3.34 g; 11.87 mmol) u dihlorometanu (40 mL), ohlađenom u ledenom kupatilu, dodaje se trietiiamin (3.31 mL, 23.74 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (1.38 mL, 17.81 mmol). Čim se završi dodavanje, uklanja se rashladno kupatilo. Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 2 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata. Organski sloj se ispere 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se sulfonamid u vidu čvrste mase bledo žute boje (4.25 g, >100%).

Deo D: Rastvoru. sulfonamida iz dela C (5.00 g, 15.46 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), ohlađenom do minus četrdeset stepeni Celzijusa, dodaje se litijum bis(trimetilsilil)amid (31.0 mL, 1M rastvor u tetrahidrofuranu, 31.0 mmol), na takav način da temperatura reakcione smeše nikako ne pređe minus trideset i pet stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na minus četrdeset stepeni Celzijusa tokom 30 minuta, dodaje se rastvor dimetil karbonata (1.56 mL, 18.55 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na takav način da temperatura reakcione smeše nikako ne pređe minus trideset i pet stepeni Celzijusa. Nakon mešanja na minus četrdeset stepeni Celzijusa tokom 30 minuta, reakcija se prekida dodatkom zasićenog rastvora NH4CI. Nastala smeša se ostavi da se polagano zagreje do temperature prostora, a zatim sein vacuoukloni tetrahidrofuran. Vodena reakciona smeša se razblaži sa H20 i izvede se ekstrakcija etil acetatom i dietil etrom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Koncentrisanjein vacuodaje kao proizvod sulfonamid estar u vidu gustog žutog ulja (5.75 g, 97%)

Deo E: Rastvoru dibromoamina iz dela F u Primeru 35 (7.00 g, 22.80 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 mL) dodaje se K2C03(9.45

g, 68.40 mmol), sulfonamid estar iz dela D (8.70 g, 22.80 mmol) i 18-crown-6 (2.28 g). Stvorena smeša se zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa tokom 15 sati, a zatim se dodaje dodatni K2C03(4.73 g, 34.22 mmol). Stvorena smeša se zatim zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa tokom 6 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se razblaži sa H20 i izvede se ekstrakcija etil acetatom. Sjjedinjeni organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom NaCI i osuše iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima),

nakon koje sledi ispiranje stvoreni čvrstih delova vrelimm metanolom dobije se ciklizovani estar u vidu zatvoreno bele čvrste mase (4.50 g, 37%)

Deo F: Rastvoru ciklizovanog estra iz dela E (4.50 g, 8.55 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (3.29 g, 25.64 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom 22 sata. Reakciona smeša se razblaži sa H20 i neutrališe (pH-7) sa 1N rastvorom HCI. Tetrahidrofuran se ukloniin vacuo,a precipitat se sakupi filtracijom. Čvrsti delovi se suspenduju u acetonitrilu i ukoncentrišuin vacuoda bi dali kiselinu u vidu bele čvrste mase (4.05 g, 92%)

Deo G: Rastvoru kiseline iz dela F (4.05 g, 7.90 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (1.28 g, 9.48 mmol), N-metilmorfolin (2.59 mL, 23.70 mmol), 0-(tetrahidropuranil))hidroksilamin (2.78 g, 23.70 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.12 g, 11.06 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 16 sati, reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Čvrsti delovi se isperu vrelim metanolom, da bi se dobio zaštićeni hidroksamat u vidu čvrste mase bele boje (4.12 g, 85%)

Deo H: Zaštićeni hidroksamat iz dela G (4.12 g, 6.74 mmol) se tretira rastvorom 4N HCI u dioksanu (12.0 mL) i metanolom (1.99 mL, 49.23 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom nekoliko minuta dodaje se dodatni dioksan (10 mL). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1.5 sati, dodaje se dietil etar i precipitat se sakupi filtracijom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu zatvoreno bele čvrste mase (3.32 g, 87%). MS MH<+>izračunat za<C>24<H>29°5N3S1F3: 528>nađeno 528.

Primer 37: Izrada 4-[[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-piperazinil]sulfonil]-N-hidroksi-1 -(2-metoksietil)-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Suspenziji 4-bromopiperidin hidrobromida (30 g, 122.5 mmol) i N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimida u tetrahidrofuranu (250 mL) dodaje se N-metilmorfolin (15 g, 148.3 mmol), a zatim katalitička količina N,N-dimetilaminopiridina. Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 17 sati, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između etil acetata i H20. Organski sloj se ispere 10% rastvorom HCI i zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se karbamat u vidu bistrog ulja (33.0 g, 90%).

Deo B: Rastvoru karbamata iz dela A (30.4 g, 101.96 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) dodaje se kalijum tioacetat (12.75 g, 111.64 mmol) i nastala smeša se meša na temperaturi prostora. Nakon 23 sata, reakciona smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa. Nakon zagrevanja na šezdeset stepeni Celzijusa u trajanju od 3 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko podloge od Celita ®. Zatim se filtrat ukoncentrišein vacuo.Ostatak se ponovo rastvori u etil acetatu, a organski sloj se ispere zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima)

dobije se tioacetat u vidu narandžastog ulja (22.8 g, 76%)

Deo C: Kroz rastvor tioacetata iz dela B (22.8 g, 77.71 mmol)

u ugljenik tetrahloridu (240 mL) i etanolu (60 mL) pusti se Cl2. Čim se završi egzotermna reakcija, prekida se dovođenje Cl2. Kroz reakcionu smešu se pusti N2u toku nekoliko minuta, a zatim se reakciona smeša ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio sulfonil hlorid u vidu smeđeg ulja (25.5 g, >100%).

Deo D: Rastvoru terc-butil piperazina (5.24 g, 28.15 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se natrijum terc-butoksid (3.16 g, 32.84 mmol). Stvorena smeša se meša na temperaturi prostora u toku nekoliko minuta, a zatim se dodaju 1-bromo-4-terc-butilbenzen (5.00 g, 23.46 mmol), BINAP (0.438 g, 0.704 mmol) i tris(dibenzildenaceton)dipalidijum (0) (0.215 g, 0.235 mmol). Stvorena smeša se zagreva do osamdeset stepeni<1>Celzijusa u toku 16 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora, dodaje se dietil etar i reakciona smeša se filtrira preko podloge od Celita ®, a filtrat se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se rastvori u dietil etru i ispere se sa H20, 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Koncentrisanjemin vacuodobije se fenil-piperazin u vidu čvrste mase smeđe boje (7.80 g, >100%).

Deo E: Fenil-piperazin iz dela D (7.80 g, 24.49 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI-a u dioksanu (61 mL). Nastala reakciona smeša se meša na temperaturi prostora u toku 1 sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Čvrsti delovi se isperu dietil etrom da bi se dobio amin hidrohlorid u vidu čvrste mase boje senfa (6.10 g, 98%).

Deo F: Suspenziji amin hidrohlorida iz dela D (1.50 g, 5.89 mmol) i trietilamina (1.81 mL, 12.96 mmol) u dihlorometanu (10 mL), ohlađenoj u ledenom kupatilu, dodaje se sulfonil hlorid iz dela C (1.82 g, 5.73 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 2 sata, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između H20 i etil acetata, a vodeni sloj se dalje ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se rastvore metanolom kako bi se dobio sulfonamid u vidu svetio smeđe čvrste mase (1.41 g, 49%).

Deo G: Rastvoru sulfonamida iz dela F (1.40 g, 2.80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), na temperaturi prostora, dodaje se litijum bis(trimetilsilil)amid (6.20 mL, 1M rastvor u tetrahidrofuranu, 6.20 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1 sata, dodaje se dimetil karbonat (0.283 mL, 3.36 mmol). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora u toku 3 sata, a zatim se dodaje dodatni litijum bis(trimetilsilil)amid (3.10 mL, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 3.10 mmol). Posle 2 sata na temperaturi prostora, dodaje se još dimetil karbonata (0.140 mL, 1.66 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora preko noći (otprilike 18 sati), reakcija se prekida dodatkom zasićenog rastvora NH4CI. Reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Stvoreni čvrsti delovi se rastvore metanolom kako bi se dobio sulfonamid estar u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.29 g, 83%).

Deo H: Kroz rastvor sulfonamid estra iz dela G (1.29 g, 2.31

mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i 10% Pd/C (0.300 g) pusti se H2.

Nakon puštanja H2kroz reakcionu smešu tokom 17 sati, smeša se pročisti sa N2, filtrira preko podloge od Celita ®, uz ispiranje sa tetrahidrofuranom. Filtrat se ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio amin u vidu tamno smeđe lepljive čvrste mase (0.950 g, 97%).

Deo I: Rastvoru amina iz dela H (0.940 g, 2.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7.0 mL) dodaje se K2C03(0.614 g, 4.44 mmol) i 2-bromoetil metil estar (0.313 mL, 3.33 mmol). Stvorena smeša se meša na temperaturi prostora tokom 3 dana. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko podloge od Celita ®. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije alkilovani amin u vidu zatvoreno bele čvrste mase (0.595 g, 56%).

Deo J: Rastvoru alkilovanog amina iz dela I (0.595 g, 1.24 mmol) u tetrahidrofuranu (8.0 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (0.318 g, 2.48 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 17

sati, ukloni se tetrahidrofuran puštanjem N2preko reakcione smeše.

Ostatak se rastvori u H20, a vodena reakciona smeša se neutrališe

(pH=7) sa 1N rastvorom HCI. Precipitat se sakupi filtracijom, kako bi se dobila kiselina u vidu zatvoreno bele čvrste mase (0.475 g, 82%).

Deo K: Rastvoru kiseline iz dela J (0.475 g, 1.02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.165 g, 1.22 mmol), N-metilmorfolin (0.334 mL, 3.06 mmol), O-(tetrahidropuranil))hidroksilamin (0.359 g, 3.06 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.274 g, 1.43 mmol). Nastala reakciona smeša se meša na temperaturi prostora tokom 17.5 sati, a zatim se, tokom 6 sati, zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa. Reakcionoj smeši se dodaje trietiiamin (0.427 mL, 3.06 mmol), a stvorena smeša se zagreva do šezdeset stepeni Celzijusa u toku 21 sata. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se suspenduje u H20, zakiseli (pH=1) sa 1N rastvorom HCI i zatim ukoncentrišein vacuo.Rastvoru stvorenih čvrstih delova u N,N-dimetilformamidu (5.0 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.119 g, 0.881 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.197 g, 1.03 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 1 sata, dodaju se N-metilmorfolin (0.400 mL, 3.67 mmol) i 0-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (0.258 g, 2.20 mmol). Posle mešanja na temperaturi prostora u toku 2 dana, reakciona smeša se razblaži sa H20, a zatim neutrališe (pH=7) i ekstrahuje se etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Sirovi zaštićeni hidroksamat se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (1.8 mL) i metanolom (0.309 mL). Nakon mešanja na prostornoj temperaturi u toku 1.5 sati. dodaje se dietil etar i precipitat se sakupi filtracijom. Čvrsti delovi se isperu aceonitrilom, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žutosmeđe čvrste mase (0.188 g, 49%). MS MH+ izračunat za C23H3g05N4S1: 483, nađeno 483.

Primer 38: Izrada 4-[[4-(4-butoksifenil)-1-piperazinil]sulfonil]-N-hidroksi-1-(2-metoksietil)-4-piperidinkarboksamida, dihidrohlorida

Deo A: Rastvoru n-butiloksibromobenzena (5.00 g, 21.82 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se terc-butil piperazin (4.88 g, 26.18 mmol) i natrijum terc-butoksid (2.94 g, 30.55 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku nekoliko minuta dodaje se BINAP (0.408 g, 0.655 mmol) i tris(dibenzildenaceton)dipalidijum (0) (0.200 g, 0.218 mmol). Stvorena smeša se zagreva do osamdeset stepeni Celzijusa u toku 21 sata. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se filtrira preko podloge od Celita ®, uz ispiranje sa dietil etrom i dihlorometanom. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije fenil-piperazin u vidu žutosmeđe čvrste mase (5.56 g, 76%).

Deo B: Fenil-piperazin iz dela A (5.56 g, 16.62 mmol) se obradi rastvorom 4N HCI u dioksanu (42 mL). Stvorena smeša se meša na temperaturi prostora tokom 1.5 sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Stvoreni čvrsti delovi se isperu dietil etrom kako bi se dobio amin hidrohlorid u vidu zatvoreno bele čvrste mase (4.60 g, >100%).

Deo C: Rastvoru amin hidrohlorida iz dela B (2.24 g, 8.26 mmol) i trietilamina (2.41 mL, 17.31 mmol) u dihlorometanu, ohlađenom do nula stepeni Celzijusa, polagano se dodaje sulfonil hlorid iz dela C Primera 37 (2.50 g, 7.87 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 4 sata, dodaje se dodatni trietiiamin (1.25 mL, 8.97 mmol). Stvorena smeša meša na temperaturi prostora tokom 2.5 sata, a zatim se ukoncentrišein vacuo.Ostatak se raspodeli između 6%

rastvora KHS04i etil acetata. Organnski sloj se ispere zasićenim rastvorom NaCI i osuši se iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) se dobije sulfonamid u vidu zatvoreno bele čvrste mase (3.21 g, 75%).

Deo D: Rastvoru sulfonamida (3.18 g, 6.17 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), ohlađenom na nula stepeni Celzijusa, dodaje se litijum bis(trimetilsilil)amid (13.6 mL, 1M rastvor u tetrahidrofuranu, 13.6 mmol). Čim se završi dodavanje, ukloni se rashladno kupatilo, a zatim vrati nakon 1 sata. Nastaloj smeši se dodaje dimetil karbonat (0.624 g, 7.40 mmol). Po završetku dodavanja, ukloni se rashladno kupatilo. Nakon mešanja na temperaturi prostora preko noći (otprilike 18 sati), dodaje se još dimetil karbonata (0.260 mL, 3.09 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 2 sata, dodaje se dodatni litijum bis(trimetilsilil)amid (3.09 mL, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 3.09 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 2 sata, reakciona smeša se ohladi do nula stepeni Celzijusa i ugasi se dodatkom zasićenog rastvora NH4CI. Tetrahidrofuran se ukoncentrišein vacuo,a vodena reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se dietil etrom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% KHS04i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (na silika, etil acetat/heksanima) dobije se sulfonamid estar u vidu bledo žute lepljive mase (1.76 g, 50%).

Deo H: Kroz rastvor sulfonamid estra iz dela D (1.76 g, 3.07 mmol) i 10% Pd/C (0.307 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) i 10% Pd/C (0.307 g) pusti se H2. Nakon puštanja H2kroz reakcionu smešu tokom 23 sati, smeša se pročisti sa N2i filtrira preko podloge od Celita ®, uz ispiranje sa metanolom. Filtrat se ukoncentrišein vacuo,da bi se dobio amin u vidu bledo žute lepljive mase (1.19 g, 88%).

Deo F: Rastvoru amina iz dela E (1.19 g, 2.71 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) dodaje se K2COs(0.749 g, 5.42 mmol) i 2-bromoetil metil etar (0.382 mmol, 4.07 mmol). Stvorena smeša se meša na temperaturi prostora tokom 21 sata. Reakciona smeša se ukoncentrišein vacuo,a ostatak se rastvori u etil acetatu i filtrira preko podloge od Celita ®. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% metanolom/heksani) se dobije alkilovani amin u vidu žutosmeđe čvrste mase (0.770 g, 57%).

Deo G: Rastvoru alkilovanog amina iz dela F (0.770 g, 1.55 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 mL) dodaje se kalijum trimetilsilanolat (0.398 g, 3.10 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora u toku 3 sata, dodaje se dodatni tetrahidrofuran (5.0 mL). Stvorena smeša se meša na prostornoj temperaturi tokom 24 sata, a zatim se tetrahidrofuran ukloni puštanjem N2preko reakcione smeše. Ostatku se dodaje acetonitril (20 mL) i 1N HCI (5 mL). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom nekoliko minuta, a zatim se ukoncentrišein vacuo,da bi se dobila sirova kiselina u vidu žutosmeđe čvrste mase (0.806 g, >100%).

Deo H: Suspenziji sirove kiseline iz dela G (0.806 g, -1.55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (7.0 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (0.251 g, 1.86 mmol) i 1-3-[(dimetilamino)propil)]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.416 g, 2.17 mmol). Nakon mešanja na temperaturi prostora tokom 1.5 sata, dodaju se N-metilmorfolin (0.847 mL, 7.75 mmol) i 0-(tetrahidropuranil)hidroksilamin (0.545 g, 4.65 mmol). Posle mešanja na temperaturi prostora preko noći (oko 18 sati), reakciona smeša se razblaži sa H20 i ekstrahuje se etil acetatom.

Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI i osuše se iznad Na2S04. Hromatografijom (silika, etil acetat sa 5% metanolom/heksani) se dobije zaštićeni hidroksamat u vidu žutog lepljivog ulja (0.687 g, 76%).

Deo I: Zaštićeni hidroksamat iz dela H (0.687 g, 1.18 mmol) se tretira rastvorom 4N HCI u dioksanu (2.95 mL) i metanolom (0.500 mL). Nastala smeša se meša na temperaturi prostora tokom 1.5 sata, a zatim se dodaje dietil etar. Precipitat se sakupi filtracijom, uz ispiranje sa dietil etrom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu zatvoreno bele čvrste mase (0.530 g, 79%). MS MH<+>izračunat za C^^^O^ : 499, nađeno 499.

Primer 39: Izrada N-hidroksi-4-[[1'-(2-metoksifenil)

[4,4'-bipiperidin]-1 -il]sulfonil]-1 -(fenilmetil)- 4- piperidinkarboksamida, dihidrohlorida

Deo 1: Izrada

N-(t-butoksikarbonil)-4,4'-bipiperidinu (pripremljenom kao što je opisano u VV094/14776; izrada 22; (3.5 g, 30 mmol) i natrijum t-butoksid (Aldrich, 1.8 mL, 110 mmol), 2-bromoanisol (Aldrich; 2 g, mmol), BINAP (Aldrich; 150 mg) i paladijum hlorid (Aldrich, 50 mg) rastvore se do žitkog stanja u toluenu (22 mL) i zagreju se do 80°C. Nakon iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvaraš, a ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04(3x-50 mL) i slanim rastvorom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše, kako bi se dobio N-aril Boe bipiperidin u vidu ulja (6.5 g).<1>H NMR i masena spektroskopija^pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 2: Izrada

Rastvoru proizvoda (6 g) iz dela 1 u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N rastvor HCI u dioksanu (50 mL, 200 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se polazni materijal ne ukloni posredstvom LC (oko 1 sat). Rastvarači se zatim uklone, a ostatak se rastvori do žitkog stanja u dietil etru i filtrira se. Čvrsta masa se ispere dietil etrom (2x-50 mL) i osuši sein vacuo,kako bi se dobio N-aril bipiperidin u vidu bele čvrste mase ( 6 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje u vidu HCI soli.

Deo 3: Izrada

HCI so iz Dela 2 (5 g, 14 mmol) i trietiiamin (Aldrich, 4.4 mL, 42 mmol) se rastvori do žitkog stanja u CH2CI2( 50 mL) i ohladi se do nula °C. Uz održavanje temperature ispod 10°C, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 2 g, 50 mmol) u CH2CI2(20 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata, tako da se zagreje do temperature prostora. Nakon iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04(3x-50 mL) i slanim rastvorom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše, kako bi se dobila uljasta čvrsta masa, koja se rekristališe iz dietil etra, dajući N-aril metilsulfonamid bipiperidin u vidu zatvoreno bele čvrste mase (4 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 4: Izrada

Stakleni sud sušen u peći napuni se jedinjenjem iz dela 3 (3.5 g, 10 mmol) i tetrahidrofuranom (20 mL) i ohladi se do -75°C. Uz odžavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 30 mL, 33 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje metil hloroformat (Aldrich, 1.1 mmol, 11 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se* prekida zasićenim rastvorom NH4CI, uz održavanje temperature ispod -20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x -200 mL). Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4CI (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio N-aril bipiperidin metilen u vidu žutosmeđeg ulja (4.0 g, 90% sirovi prinos).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 5: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz dela 4 (3 g, 11 mmol) i bis-(2-hloroetil)benzil amina (2.7 mL, 15.1 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.), a zatim kalijum karbonat (Aldrich, 5 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 16 sati. Proizvod se izdvaja ulivanjem u vodu (200 mL) i ekstrakcijom etil acetatom (3x -300 mL). Organski,delovi se isperu slanom vodom (2x - 200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio amino estar u vidu ulja (3 g), koje očvršćava stajanjem.<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 6: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 5 (2 g, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi, nakon kojeg vremena LC pokazuje da je preostalo manje od 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50

mL). Vodena faza se zatim ohladi do nula<0>C i dodaje joj se, polagano,

10% HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje etil acetatom (3x-150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x- 100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući amino kiselinu u vidu čvrste mase narandžaste boje (2.4 g, 72%).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazali su željeno jedinjenje.

Deo 7: Izrada

U rastvor kiselog proizvoda iz Dela 6 (3 g, 5.2 mmol) u dimetilacetamidu (20 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 3.0 mL, 15 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 5 mmol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksiiamin (1,1 g, 7.5 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.5 g, 9.4 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko 18 sati), a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% NaHS04(1x-150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kao bi se dobilo viskozno ulje.<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Viskozno sirovo ulje (3.0 g, 6.2 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% HCIaq (15 mL) tokom 2 sata, nakon kojeg vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, preko površine rastvora, dajući čvrstu masu koja se sjedini, ispere sa H20 (1x- 20 mL) i osušiin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (950 mg, 60% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C30<H>42N4O5S -2HCI; M<+H>nađeno<=:>570 (M+Hjzračunal0<=>570).

Primer 40: Izrada 4-[[4-(4-bromofenil)-4-fluoro-1-piperidinil]sulfonil]- tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4- karboksamida Deo 1: Izrada

4-(4-bromofenil)-4-hidroksipiperidin-N-metilsulfonamidu (aldrich, 3 g, 9 mmol) rastvorenom u CH2CI2(75 mL) i ohlađenom do -78°C dodaje se DAST (Aldrich, 1.9 g, 12 mmol). Nakon dodavanja, suvi led kupatilo/reakcija se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Nakon iščezavanja polaznog materijala, dodaje se vodeni amonijum hlorid (100 mL) i odvoje se slojevi. Organski sloj se osuši iznad natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio metilsulfonamid u vidu bele čvrste mase (3 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Deo 2 : Izrada

U stakleni sud sušen u peći stavi se jedinjenje iz dela 1 (4.0 g, 1.2 mmol) i tetrahidrofuran (25 mL) i ohladi se do -75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 35 mL, 33 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje metil hloroformat (Aldrich, 1.3 mmol, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (17 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4CI, uz održavanje temperature ispod -20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -200 mL). Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4CI (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio metilen sulfonamid u vidu jantarnog ulja (4.6 g, 90% sirovi prinos).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 3: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz dela 2 (3.5 g, .1 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 3 g, 1.4 mmol) u dimetilformamidu (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.), a zatim kalijum karbonat (Aldrich, 5 g, 3.6 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 16 sati. Proizvod se izdvaja ulivanjem u izmešani 10% rastvor HCIaq (200 mL) i ekstrahuje se etil acetatom (3x -300 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (2x -200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo ulje. Kristalizacijom se, kao rezultat, dobije 4.8 grama estra u vidu žutosmeđe čvrste mase.<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 4: Izrada

Rastvoru iz dela 3 (2 g, 0.4 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 1.5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. LC pokazuje da je preostalo manje od 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietiletrom (50 mL). Vodena faza se zatim ohladi do nula° C i dodaje joj se, polagano, 10% rastvor HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Proizvod se filtrira i ispere vodom da bi se dobila kiselina u vidu bele čvrste mase (1.5 g; 72% prinos). 1H NMR i masena spektroskopija pokazali su željeno jedinjenje.

Deo 5: Izrada

U rastvor kiselog proizvoda iz Dela 4 (1 g, 0.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 2 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 0.7 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1,1 g, 0.9 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.1 g, 0.6 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko 18 sati), a zatim se uklanja rastvaraš. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% rastvorom NaHS04(1x- 150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kako bi se dobio zaštićeni hidroksamat u vidu viskoznog ulja.<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje.

Viskozno sirovo ulje iz prethodnog koraka se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% rastvorom HCIaq (15 mL) tokom 2 sata, nakon kojeg vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, preko površine rastvora, dajući čvrstu masu koja se sakupi, ispere sa H20 (1x -20 mL) i osušiin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (755 mg)<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C17H22FN205SBrF M<+H>nađeno<=>465 (M<+H>izračunato<=>465).

Primer 41: Izrada 4-[[4-[4-(3,5-dimetilfenoksi)fenoksi]-1- piperidinil1sulfonilltetrahidro-N-hidroksi-2H-piran- 4- karboksamida Deo 1: Izrada

U žitku masu Cs2C03(Aldrich, 40 g, 12 mmol) i 3,5-dimetil fenola (Aldrich, 5 g, 4 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) na 25°C, pod N2, dodaje se 4-fluorobenzaldehid (Aldrich, 5 g, 4 mmol). Smeša se meša i zagreva do 90°C u toku 16 sati. Posle ovog vremena rastvaraš se ukloni roto-uparavanjem i uvođenjem ostatka u etil acetat (150 mL) i H20 (100 mL). Izdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x- 150 mL). Organski .slojevi se isperu zasićenim rastvorom K2C03(2x- 100 mL), H20 (1x- 150 mL) i slanim rastvorom (1x- 150 mL); zatim se osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu da bi se dobilo sirovo ulje. Ulje se pročisti na silikatnom gelu da bi se dobilo 8 g aldehida U vidu bistrog ulja.<1>H NMR i masena spektroskopija su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 2: Izrada

Rastvoru aldehida (8 g, 35 mmol) iz dela 1 u metilen hloridu (100 mL) dodaje se meta-hloroperoksibenzojeva kiselina (8 g, 52 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi prostora u toku 16 sati. Po završetku reakcije, meta-hlorobenzojeva kiselina u čvrstom stanju ukloni se filtracijom. Rastvarač iz filtrata se ukloni pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo ulje. Ulje se rastvori u metanolu (100 mL), kojem se dodaje litijum hidroksid (2 g). Nakon 4 sata, reakcija se završi. Rastvarač se ukloni rotacionim uparavanjem da bi se dobilo ulje, koje se rastvori u etil acetatu i ispere sa 10% hlorovodoničnom kiselinom, izdvoji se i osuši iznad natrijum sulfata kako bi se dobilo 5.5 grama fenola u vidu ulja.<1>H NMR i masena spektroskopija su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 3: Izrada

Natrijum hidrid (Aldrich, 2 g, 50 mmol) sa dodaje rastvoru 4-(metilsulfonil)hidroksi-l-piperidinkarboksilne kiseline, 1,1-dimetiletil estru iz Primera 14, B (10 g, 25 mmol), a fenol iz dela 2 (5.5 g, 50 mmol) se rastvori u dimetilformamidu (60 mL) na 25°C, pod N2. Smeša se meša i zagreva do 80°C tokom 16 sati. Nakon tog vremena, rastvarač se uklanja roto-uparavanjem, nakon kojeg sledi rastvaranje ostatka u etil acetatu (150 mL) i H20 (100 mL). Izdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ekstrahuje posredstvom etil acetata (2x -150 mL). Organski slojevi se isperu zasićenim rastvorom K20O3(2x- 100 mL), H20 (1x- 150 mL) i slanim rastvorom (1x- 150 mL); zatim se osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu da bi se dobilo sirovo ulje. Ulje se pročisti na silikatnom gelu da bi se dobilo 10 g N-boc piperidina u vidu bistrog ulja.<1>H NMR i masena spektroskopija su bili u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 4: Izrada

Rastvoru proizvoda (10 g) iz Dela 3 u 1,4-dioksanu (10 mL) dodaje se 4N rastvor HCI u dioksanu (50 mL, 200 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi, dok se ne ukloni polazni materijal korišćenjem LC (oko 1 sat). Rastvarači se zatim uklone, a ostatak se rastvori do žitkog stanja u dietil etru i filtrira se. Čvrsta faza se ispere dietil etrom (2x -50 mL) i osušiin vacuo,da bi se dobila bela čvrsta masa (3 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazuju željeno jedinjenje u vidu HCI soli.

Deo 5: Izrada

HCI so iz dela 4 (3 g, 10 mmol) i trietiiamin (Aldrich, 3 mL, 15

mmol) se rastvore do žitkog stanja u CH2CI2( 50 mL) i ohlade se do nula °C. Uz održavanje temperature ispod 10°C, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 1.3 g, 13 mmol) u CH2CI2(20 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata, tako da se zagreje do temperature prostora. Nakon

iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvarač. a ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i H20 (30 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04(3x-50 mL) i slanim rastvorom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše, kako bi se dobila uljasta čvrsta masa, koja se rekristališe iz dietil etra, dajući metilsulfonamid u vidu zatvoreno bele čvrste mase (1.2 g). 1H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 6: Izrada

U stakleni sud sušen u peći stavi se jedinjenje iz Dela 5 (1.2 g, 3.2 mmol) i tetrahidrofuran (25 mL) i ohladi se do -75°C. Uz odžavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 9 mL, 6 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje metil hloroformat (Aldrich, 350 mg, 3.5 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4CI, uz održavanje temperature ispod -20°C. Vodena faza se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -200 mL). Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4CI (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2SO„ i ukoncentrišu da bi se dobio metilen sulfonamid u vidu žućkastosmeđeg ulja (2.0 g, 90% sirovi prinos).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 7: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 6 (2 g, 11 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.8 mL, 15.1 mmol) u dimetilformamidu (28 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 5*00 mg, kat.), a zatim kalijum karbonat (Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 16 sati. Proizvod se izdvaja ulivanjem reakcione smeše u izmešani 10% rastvor HCIaq (200 mL) i ekstrahuje se etil acetatom (3x -300 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (2x -200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio estar u vidu ulja. Ulje se iskristališe iz dietil etra (2 g).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazale su željeno jedinjenje.

Deo 8: Izrada

Rastvoru iz Dela 7 (2 g, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. LC pokazuje da je preostalo manje od 3% polaznog materijala. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietil etrom (50 mL). Vodena faza se zatim ohladi do nula<0>C i dodaje joj se, polagano, 10% rastvor HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x -150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x -

100 mL), osuše se iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila vlažna čvrsta masa. Čvrsta faza se osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući kiselinu u vidu čvrste mase narandžaste boje (2 g, 92% prinos).<1>H NMR i masena spektroskopija pokazali su željeno jedinjenje.

Deo 9: Izrada

U rastvor kiselog proizvoda iz Dela 8 (2 g, 6.2 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.1 g, 9.4 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol). Smeša se meša tokom noći (oko 18 sati), a zatim se ukloni rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% rastvorom NaHS04(1x- 150 mL), zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kako bi se dobilo viskozno ulje.<1>H NMR i MS

pokazali su željeno jedinjenje.

Viskozno sirovo ulje (3.0 g, 6.2 mmol) se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i meša sa 10% rastvorom HCIaq (15 mL) tokom 2 sata, nakon kojeg vremena LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, preko površine rastvora, dajući čvrstu masu koja se sakupi, ispere sa H20 (1x- 20 mL) i osušiin vacuoda bi se dobio proizvod u vidu žutosmeđe čvrste faze (230 mg, 64% prinos)<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C25H32F3N207S<M+H>naden0= 504 (M<+H>izračunat'0<=>504).

Primer 42: Izrada 1-ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1- piperidinillsulfonill-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo 1: Izrada

Metanolnom (160 mL) rastvoru metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz

Primera 12, Deo F (40 g) i amonijum formatu (15 g) dodaje se 10% Pd na ugljeniku (16 g, Degussa tip katalizat.). Crna smeša se stavlja pod refluks tokom 30-45 minuta. Po završetku reakcije, smeša se ohladi i filtrira preko podloge od Celita ®. Rastvarao se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobio piperidin metil estar u vidu ulja, koje očvrsne stajanjem (34 g). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 ( 5 g, 1 mmol) u metanolu ( 35 mL) dodaje se [(1-etoksiciklopropil)oksi]-trimetilsilan (Aldrich, 7 g, 4 mmol), sirćetna kiselina (6 g, 10 mmol), natrijum cijanoborohidrid (1.8 g, 3 mmol) i molekularni separator (2.5 g). Reakciona smeša se meša i zagreva tokom 8 sati. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a.

Izrada obuhvata filtriranje reakcione smeše preko podloge od Celita ®,

koncentrisanje metanola i raspodeljivanje ostatka između H20 (50 mL) i etil acetata (500 mL). Organski delovi se isperu slanim rastvorom (1x -

100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio amino

metil estar u vidu polučvrste mase (3 g).<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim jedinjenjem.

Rastvoru iz Dela 2 (3 g, 5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.5 g, 10 mmol). Reakcija se kompletira tokom noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10% vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Cviferjon se filtrira, ispere vodom (10 mL) i osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući čvrstu masu (3 g).<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenom'jedinjenju.

U rastvor cviterjonskog proizvoda iz Dela 3 (3 g, 5 mmol) u dimetilacetamidu (20 mL) dodaje se 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol), nakon čega sledi zagrevanje do 50°C tokom 15 minuta. Dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.1 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere se zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x -150 mL) i slanim rastvorom (1x -150 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ukoncentriše se da bi se dobilo viskozno ulje. Ulje se pročisti na Si02, korišćenjem etil acetata u heksanu da bi se dobilo 1.8 g THP-zaštićenog hidroksamata u vidu bistrog ulja koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenim jedinjenjem.

Deo 5: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 4 (1.8 g) se rastvori do žitkog stanja u metanol (600 mg) dietil etru (10 mL). Tome se dodaje 4N rastvor HCI u dioksanu (10 mL) i meša se tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Dioksan se ukoncentriše do pola, dodaje se dieil etar (100 mL) i bela čvrsta masa (1.6 g, 64% prinos) se filtrira i osuši pod vakuumom.<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

+H

Masena spektroskopija pokazuje: C21H28F3N305S -HCI M nađeno= 527

+H

(<M>izračunato= 5<27>)-

Primer 43: Izrada N-hidroksi-1-(iminofenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida Deo 1: Izrada

Metanolnom (160 mL) rastvoru metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz Primera 12, Deo F (40 g) i amonijum formatu (15 g) dodaje se 10% Pd na ugljeniku (16 g, Degussa tip katalizat.). Crna smeša se stavlja pod refluks tokom 30-45 minuta. Po završetku reakcije, smeša se ohladi i filtrira preko podloge od Celita ®. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 34 g amino estra u vidu ulja, koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 ( 5 g, 1.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodaje se metil benzimidat HCI-a (Aldrich, 2.5 g, 1.3 mmol), a nakon toga DMAP (100 mg). Reakciona smeša se meša i zagreva do 60 stepeni Celzijusa tokom 8 sati. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a. Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom. Stvorena čvrsta masa se rastvori u vodi i filtrira da bi se dobilo 7 grama amidino estra. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom..

Deo 3: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 2 (5 g, 1 mmol) u tetrahidrofuranu (45 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2.5 g, 3 mmol). Reakcija se kompletira tokom noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10%

vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Cviterjon se filtrira,

ispere vodom (10 mL) i osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući amidino kiselinu u vidu čvrste mase (3 g).<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenoj strukturi.

Deo 4: Izrada

U rastvor cviterjonskog proizvoda iz Dela 3 (2.7 g, 5 mmol) u dimetilacetamidu (20 mL) dodaje se 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 2.5 g, 9.4 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.9 g, 7.4 mmol) i zagreva se do 50°C tokom 15 minuta. Zatim se dodaje N-metilmorfolin (Aldrich, 4.0 mL, 18.6 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (2 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi preko noći (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere se zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x -150 mL) i slanim rastvorom (1x -150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše se da bi se dobio THP-zaštićeni amidino hidroksamat u vidu ružičaste čvrste mase (1.7 g).<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 5: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 4 (2.5 g) se rastvori do žitkog stanja u metanol (800 mg) dietil etru (30 mL). Tome se dodaje 4N rastvor HCI u dioksanu (10 mL) i reakciona smeša se meša tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Dioksan se ukoncentriše do pola, dodaje se dieil etar (100 mL) i bela čvrsta masa (1 g, 70% prinos) se filtrira i osuši pod vakuumom. 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C25H2gF3N405S -

HCI<M+H>nađen0= 59<1>(<M+H>izračunat0<=>591).

Primer 44: Izrada N-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)iminometil]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksarnida, monohidrohlorida Deo 1: Izrada

Metanolnom (160 mL) rastvoru metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1 -piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz Primera 12, Deo F (40 g) i amonijum formatu (15 g) dodaje se 10% Pd na ugljeniku (16 g, Degussa tip katalizat.). Crna smeša se stavlja pod refluks tokom 30-45 minuta. Po završetku reakcije, smeša se ohladi i filtrira preko podloge od Celita ®. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 34 g amino estra u vidu ulja, koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 (6 g, 1.2 mmol) u dimetilformamidu (20 mL) dodaje se 4-hidroksibenzimidat HCI-a (Aldrich, 3 g, 1.4 mmol), a nakon toga DMAP (150 mg). Reakciona smeša se meša i zagreva do 50 stepeni Celzijusa tokom 8 sati. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a. Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom. Stvorena čvrsta masa se rastvori u vodi (50 mL) i filtrira da bi se dobilo 5 grama amidino estarskog proizvoda.<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 3: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 2 (3 g, 5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.5 g, 10 mmol). Reakcija se završi preko noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10% vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Cviterjon se filtrira, ispere vodom (10 mL) i osušiin vacuopreko fosfornog pentoksida, dajući amidino kiselinu u vidu čvrste mase (2.4 g).<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenoj strukturi.

Deo 4: Izrada

U rastvor cviterjonskog proizvoda iz Dela 3 (1.1 g, 5 mmol) u dimetilacetamidu (20 mL) dodaje se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol) i smeša se zagreva do 50°C tokom 15 minuta. Zatim se dodaje N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.1 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere se zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x -150 mL) i slanim rastvorom (1x -150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše se da bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu viskoznog ulja. Ulje očvrsne tokom stajanja (700 mg).<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom

Deo 5: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 4 (700 mg) se rastvori do žitkog stanja u metanolu (800 mg) i dietil etru (30 mL). Tome se dodaje 4N rastvor HCI u dioksanu (10 mL) i reakciona smeša se meša tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Dioksan se

ukoncentriše do pola, dodaje se dieil etar (100 mL) i bela čvrsta masa (500 mg, 70% prinos) se filtrira i osuši pod vakuumom.<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje:

<C>25<H>2<gF>3<N>4<0>6S -HCI;<M+H>nađen0= 607 (<M+H>i2računato= 6<07>).

Primer 45: Izrada 1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-4-[[4-[4- (trifluorometil)fenoksi1-1-piperidinil1sulfonil1-4- piperidinkarboksamida

Deo 1: Izrada

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 (4 g, 0.8 mmol) u metilen hloridu (75 mL) dodaje se furfuril hlorid (Aldrich, 1.2 g, 0.8 mmol), a nakon toga N-metilmorfolin (4 mL, 2.3 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 sata. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a. Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom. Stvorenoj čvrstoj fazi se dodaje voda (50 mL) i proizvod še ekstrahuje etil acetatom (100 mL). Etil acetatni sloj se opere slanim rastvorom i osuši iznad natrijum sulfata, kako bi se dobio amid estar u vidu čvrste mase (6 grama proizvoda).<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Rastvoru jedinjenja iz Dela 2 (6 g, 5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 5 g, 15 mmol). Reakcija se završi preko noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10% vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Proizvod se ekstrahuje metilen hloridom (100 mL). Metilen hloridni sloj se osuši iznad natrijum sulfata, a rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobila amidna kiselina u vidu žutosmeđe čvrste mase (3 g)..<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenoj strukturi.

U rastvor proizvoda iz Dela 3 (3"g, 5 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) dodaje se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol) i smeša se zagreva do 50°C tokom 15 minuta. Zatim se dodaje N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (1.1 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi preko noći (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere se zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x -150 mL) i slanim rastvorom (1x -150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše se da bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu viskoznog ulja. Ulje očvrsne (2.1 g) tokom stajanja. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom

Deo 5: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 4 (70 mg) se rastvori u acetonitrilu (25 mL). Tome se dodaje 10% vodeni rastvor HCI (25 mL) i reakciona smeša se meša tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Struja azota se pušta preko površine reakcione smeše i ukoncentriše se do pola, da bi se dobio precipitat. Čvrsta faza bele boje se filtrira. Čvrsta masa se iskristališe u metanolu da bi se dobila (2.5 g) bela čvrsta masa i osuši se pod vakuumom. 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje:

C23<H>26<F>3<N>307S; M+,"'nađen0=: 545 (<M+H>izračunal0<=>545).

Primer 46: Izrada N-hidroksi-1-f2-(metiltio)-4-pirimidinil]-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksij-1-piperidinil]sulfonil]-4- pi peridinkarboksamida, monohidrohlorida Deo 1: Izrada

Metanolnom (160 mL) rastvoru metil 1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksilata iz Primera 12, Deo F (40 g) i amonijum formatu (15 g) dodaje se 10% Pd na ugljeniku (16 g, Degussa tip katalizat.). Crna srrteša se stavlja pod refluks tokom 30-45 minuta. Po završetku reakcije, smeša se ohladi i filtrira preko podloge od Celita ®. Rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 34 g amino estra u vidu ulja, koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 (5 g, 0.8 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) dodaje se hloro-1-metiltiopiperizin (Aldrich, 1.2 g, 1.2 mmol), a nakon toga kalijum karbonat (4 g, 2.3 mmol). Reakciona smeša se zagreva do 80 stepeni Celzijusa i meša se tokom 1 sata, a zatim se na sobnoj temperaturi meša 12 sati.. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a. Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača pod smanjenim pritiskom. Stvorenoj čvrstoj fazi se dodaje voda (50 mL) i proizvod se filtrira da bi se dobio N-heteroaril estar u vidu čvrste mase (6.7 grama proizvoda). 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Rastvoru jedinjenja iz Dela 2 (6.5 g, 5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 5 g, 15 mmol). Reakcija se završi preko noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10% vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Proizvod se ekstrahuje metilen hloridom (100 mL). Metilen hloridni sloj se osuši iznad natrijum sulfata, a rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom da bi se dobila N-heteroarilna kiselina u vidu žutosmeđe čvrste mase (4.2 g).<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenoj strukturi.

U rastvor proizvoda iz Dela 3 (4.6 . g, 5 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) dodaje se 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 5 g, 9.4 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol) i smeša se zagreva do 50°C tokom 15 minuta. Dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 4.0 mL, 18.6 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (6.1 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći- (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi (75 mL) i filtrira se, da bi se, kao rezultat, dobio N-heteroaril THP-zaštićeni hidroksamat u vidu ružičaste čvrste mase (4.1 g). 'H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom

Deo 5: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 4 (5.1 g) se rastvori u acetonitrilu (25 mL). Tome se dodaje 10% vodeni rastvor HCI (25 mL) i reakciona smeša se meša tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Struja azota se pušta preko površine reakcione smeše i volumen se ukoncentriše na polovinu, da bi se dobio precipitat. Čvrsta faza bele boje se filtrira. Čvrsta masa se iskristališe u metanolu da bi se dobila (2.5 g) bela čvrsta masa i osuši se pod vakuumom.<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C23H2CF3N505S2-HCI; M<*H>nadono= 612 (M<tH>lzračunato<=>612). Primer 47: Izrada 1 -ciklopropil-N-hidroksi-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida Deo 1: Izrada

Rastvoru 4-[[4-[4-(trifluorometoksi)-fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidih-karboksilne kiseline, metil estra iz Dela H Primera 15 (14 g, 30 mmol) u metanolu (80 mL) dodaje se [(l-etoksiciklopropil)oksi]-trimetilsilan (Aldrich, 21 g, 120 mmol), sirćetna kiselina (18 g, 300 mmol), natrijum cijanoborohidrid (5.5 g, 90 mmol) i molekularni separator (7 g). Reakciona smeša se meša i zagreva tokom 8 sati. Tok reakcije prati se posredstvom RPHPLC-a. Izrada obuhvata filtriranje reakcione smeše preko podloge od Celita ®, koncentrisanje metanola i raspodeljivanje ostatka između H20 (50 mL) i etil acetata (500 mL). Organski delovi se isperu slanim rastvorom (1x -100 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio amino estar u vidu čvrste mase (8 g), posle kristalizacije u metanolu. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 2: Izrada

Rastvoru jedinjenja iz Dela 1 (8 g, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 4 g, 30 mmol). Reakcija se završi tokom noći (otprilike 18 sati) na sobnoj temperaturi. Struja azota se pušta preko površine rastvora kako bi se smeša ukoncentrisala. Zatim se dodaje voda (20 mL), a posle toga 10% vodeni rastvor HCI dok se ne postigne pH = 7. Cviterjon se filtrira, ispere vodom (10 mL) i osušiin vacuosa fosfornim pentoksidom, dajući amino kiselinu u vidu čvrste mase (6.8 g).<1>H NMR i masena spektroskopija odgovaraju željenoj strukturi.

Deo 3: Izrada

U rastvor cviterjonskog proizvoda iz Dela 2 (6.8 g, 14 mmol) u dimetilformamidu ( 50 mL) dodaje se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 5.2 g, 28 mmol) i N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 3.7 g, 28 mmol), i smeša se zagreva do 50°C tokom 15 minuta. Dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 2.0 mL, 28 mmol), a nakon toga 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (3.2 g, 28 mmol). Smeša se meša i zagreva tokom 1 sata, a zatim se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći (oko 18 sati). Po završetku reakcije, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere se zasićenim rastvorom kalijum karbonata (1x -150 mL) i slanim rastvorom (1x -150 mL). Organski sloj se osuši iznad Na2S04i ukoncentriše se da bi se dobilo viskozno ulje. Ulje se pročisti na Si02, korišćenjem etil acetata u heksanu da bi se dobilo 6.5 g THP-zaštićenog hidroksamata u vidu bistrog ulja koje očvrsne prilikom dodavanja metanola. 1H NMR i masena spektroskopija su bile u skladu sa željenom strukturom.

Deo 4: Izrada

Čvrsta masa iz Dela 3 (6.8 g) se rastvori do žitkog stanja u metanolu (4.5 mL). Tome se dodaje 4N rastvor HCI u dioksanu (60 mL) i smeša se meša tokom 2 sata, nakon kojeg vremena RPHPLC pokazuje završetak reakcije. Dioksan se ukoncentriše do polovine, dodaje se dieil etar (100 mL) i bela čvrsta masa (5.5 g, 90% prinos) se filtrira i osuši pod vakuumom. 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. Masena spektroskopija pokazuje: C^H-^NgOgS -HCI M<+H>nađeno= 543 (<M+H>izračunal0<=>543).

Primer 48: Izrada 4-(1,4-dioksa-8-azaspiro-[4.5]dec-8-ilsulfonil)

tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4- karboksamida

Deo A: 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]-dekan (Aldrich, 10.0 g, 69.8 mmol) i trietiiamin (Aldrich, 14.6 mL, 105 mmol) se rastvore do žitkog stanja u dihlorometanu (150 mL) i ohladi se do nula° C. Uz održavanje temperature ispod 10°C, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 8.1 g, 105 mmol) u dihlorometanu (60 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša tokom 1 sata, tako da se zagreje do temperature prostora. Nakon iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (200 mL) i H20 (50 mL). Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04aq (3x-50 mL) i slanim rastvorom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše, kako bi se dobio sulfonamid u vidu žute čvrste mase (15.3 g, 99% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: U stakleni sud sušen u peći stavi se sulfonamid iz Dela A (15.3 g, 69.1 mmol) i tetrahidrofuran (70 mL) i ohladi se do - 75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 140 mL, 140 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 5.4 mL, 69.1 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq, uz održavanje temperature ispod -

20°C. Vodena faza se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -200 mL).

Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo žuto ulje, koje polako očvršćava. Ulje se rekristališe iz etil acetata i heksana, da bi se dobio metilen estar (8.2 g, 44% prinos).1 H NMR pokazuje željeno jedinjenje uz prisustvo nešto polaznog materijala.

Deo C: Rastvoru metilen estra iz Dela B (3.5 g, 12.5 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.7 mL, 13.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.), a zatim kalijum karbonat (Aldrich, 6.0 g, 43.8 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 4 sata, nakon kojeg vremena se dodaje još kalijum karbonata (1.9 g, 13.7 mmol) i reakcija se nastavlja na 60°C tokom 14 sati. Reakcija se izvodi ulivanjem smeše u izmešani 10% rastvor HCIaq (200 mL). Nastaje lepljiva masa, koja se ekstrahuje etil acetatom (3x -300 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (2x -200 mL), osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio metil estar, 9091-157, u vidu tamnosmeđeg ulja (2.2 g, 50% prinos) .<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: Rastvoru metil estra iz Dela C (2.2 g, 6.3 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.9 g, 15.1 mmol). Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (100 mL). Rastvor se ispere sa dietil etrom (50 mL).

Vodena faza se zatim ohladi do nula<0>C i dodaje joj se, polagano, 10%

rastvor HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x -150 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x -100 mL), osuše se iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu tamnog ulja (1.5 g, 70% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U rastvor kiseline iz Dela D (1.5 g, 4.5 mmol) u dimetilacetamidu (10 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 1.5 mL, 13.5 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.73 g, 5.4 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.77 g, 6.7 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.3 g, 6.7 mmol). Smeša se meša preko noći (oko 18 sati), a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (300 mL) i vodi (20 mL). Nakon izdvajanja, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04(1x- 200 mL), zasićenim rastvorom kalijum karbonatom (1x- 100 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kako bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat, 9091-161, u vidu smeđe pene (1.6 g, 76% prinos). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo F: THP-zaštićeni hidroksamat iz Dela E (1.6 g, 3.7 mmol)

se rastvori u acetonitrilu (15 mL) i meša sa 10% rastvorom HCIaq (20

mL) tokom 2 sata. Acetonitril se ukloni pomoću N2struje, dajući ulje koja se iskristališe iz t-butilmetiletra,* da bi se dobio hidroksamat u vidu smeđe čvrste mase (0.82 g, 63% prinos). 'H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HRMS za C13H22N207S pokazuje M<+H>nađ;no= 351 (M<+H>izratunat0= 351).

Primer 49: Izrada 4-[[4-[[(3R, 5R)-rel-3,5-dimetil-1-piperidinil]karbonil]-1-piperidinil]sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4-karboksamida i 4-[[4-[[(3R,5S)-rel-3,5-dimetil-1-piperidinil]karbonil]-1-piperidinil]sulfonil]

tetrahidro-N- hidroksi- 2H- piran- 4- karboksamida

Deo A: Rastvoru N-BOC-izoponske kiseline (4.0 g, 17.4 mmol) u dimetilacetamidu (30 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 5.7 mL, 52.2 mmol), 3,5-dimetilpiperadin (70% cis, Aldrich, 3.5 mL, 26.1 mmol), N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 2.8 g, 20.9 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 5.0 g, 26.1 mmol). Smeša se meša preko noći (oko 18 sati) na temperaturi prostora. U izradi jedinjenja, uklanja se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (300 mL), a zatim se ispere sa 5% rastvorom KHS04aq (1x- 100 mL), zasićenim rastvorom K2C03aq (1x- 100 mL) i slanom vodom (1x- 100 mL). Nakon sušenja iznad Na2S04, organski sloj se filtrira i ukoncentriše kako bi se dobio BOC-piperidin^u vidu žutosmeđeg ulja, koje polagano kristališe (5.4 g, 96% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje, koje postoji u formi i cis- i trans-izomera.

Deo B: Rastvoru BOC-piperidina iz Dela A (5.4 g, 16.6 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodaje se rastvor 4N HCI u 1,4-dioksanu (15 mL) i meša se. Nakon 45 minuta, rastvarač se ukloni, a čvrsta faza se rastvori do žitke mase u dietil etru, filtrira se i ispere sa dietil etrom (2 x 20 mL). Sušenjem se dobije so amina u vidu bele čvrste mase (2.6 g, 60% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje u formi i cis- i trans-izomera.

Deo C: Ohlađenom rastvoru (nula°C) soli amina iz Dela B (2.2 g, 9.8 mmol) i trietilaminu (Aldrich, 3.4 mL, 24.5 mmol) u dihlorometanu (50 mL), uz održavanje temperature ispod 10°C, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 1.1 mL, 14.7 mmol) u dihlorometanu (25 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša tokom 2 sata, tako da se zagreje do temperature prostora. Nakon iščezavanja polaznog materijala, ukloni se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i H20 (25 mL).

Čim se izdvoji, organski sloj se ispere sa 5% rastvorom KHS04aq (3x-50

mL) i slanim rastvorom (1x-50 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše, kako bi se dobio sulfonamid u vidu suvog penastog ulja (2.5 g, 83% prinos).<1>H NMR pokazuje željeni proizvod u formi cis- i trans- izomera.

Deo D: U stakleni sud sušen u peći stavi se sulfonamid iz Dela C (2.5 g, 8.3 mmol) i tetrahidrofuran (17 mL) i ohladi se do -75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 16.5 mL, 16.5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 0.64 mL, 8.3 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata,

reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq (50 mL) uz održavanje temperature ispod -20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -

100 mL). Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x - 50 mL) i slanim rastvorom (1x -50 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio metilen estar u vidu smeđeg ulja (2.7 g, 90% sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje (cis- i trans-).

Deo E: Rastvoru metilen estra iz Dela D (2.7 g, 7.5 mmol) i dibromo-dietiletra (Lancaster, 1.0 mL, 8.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dodaje se 18-Crown-6 (Aldrich, 200 mg, 1.0 mmol), a zatim kalijum karbonat (Aldrich, 3.6 g, 26.2 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 4 sata, nakon kojeg vremena se dodaje još kalijum karbonata (1.0 g, 7.2 mmol) i reakcija se nastavlja na 60°C u toku 14 sati. Reakcija se izvodi ulivanjem smeše u izmešani 10% rastvor HCIaq (200 mL). Lepljiva čvrsta masa, koja se razvila, ekstrahuje se etil acetatom (3x - 100 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x 50 mL), osuše se iznad Na2S04i filtriraju da bi se dobio metil estar u vidu smeđeg ulja (3.4 g, kvantitativni prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje (cis-i trans-).

- Deo F: Rastvoru metil estra iz Dela E (3.0 g, 7.0 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 2.2 g, 17.4 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći (otprilike 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada se sastoji od uklanjanja tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (40 mL). Rastvor se ispere sa dietil etrom (30

mL). Vodena smeša se zatim ohladi do nula<0>C i dodaje joj se,

polagano, 10% rastvor HCIaq dok se ne postigne pH = 3. Kisela smeša se zatim ekstrahuje posredstvom etil acetata (3x -100 mL). Organski delovi se isperu slanom vodom (1x -50 mL), osuše se iznad

Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo smeđe ulje (2.4 g). Ulje se iskristališe iz aceton/dietiletra, da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu smeđe čvrste mase (2.2 g, 76% prinos).1 H pokazuje željeno jedinjenje u vidu cis- i trans- izomera.

Deo G: U rastvor kiseline iz Dela F (2.2 g, 5.3 mmol) u dimetilacetamidu (12 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 1.7 mL, 15.9 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.86 g, 6.4 mmol)), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.94 g, 8.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.5 g, 8.0 mmol). Smeša se meša preko noći, a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere sa 5% rastvorom NaHS04aq (1x-150 mL), zasićenim kalijum karbonatom (1x- 150 mL) i slanom vodom (1x- 150 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kako bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu smeđeg ulja (2.2 g, 81% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje u vidu oba izomera.

Deo H - THP-zaštićeni hidroksamat iz Dela G (2.2 g, 3.7 mmol) se rastvori u 1,4-dioksanu (10 mL) i meša se sa 4N rastvorom HCI u 1,4-dioksanu (15 mL, 60 mmol) u toku 2 sata. Rastvarači se uklone, a ostatak se rastvori u acetonitrilu (10 mL) i H20 (10 mL). Ovaj rastvor se filtrira i pročisti preko prep RP LC da bi se dobio cis izomer u vidu bele čvrste mase (0.40 g, 22% prinos) i trans izomer u vidu čvrste mase bele boje (0.20 g, 11%).<1>H NMR pokazuje željena jedinjenja. HRMS za<C>19<H>33<N>306S pokazuje M nađeno= 432 (M

izračunate^432) za oba izomera.

Primer 50: Izrada N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoksi]- 1 -piperidinil]sulfonill-4- piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A : Smeši dibromotrifenil-fosforana (Aldrich, 50 g, 118 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodaje se, na nula C, N,N-bis-(2-hidroksietil)-P-toluidin (Fluka, 10.5 g, 54 mmol). Uočava se slaba egzotermna reakcija. Uklanja se ledeno kupatilo i reakciona smeša se meša tokom osamnaest sati na temperaturi prostora. Nakon završetka reakcije, upari se rastvarač, dajući uljastu čvrstu masu, koja se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat)da bi se dobio N,N-bis(2-bromoetil)-p-toluidin u vidu bele čvrste mase (12.6 g, 73% prinos). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: Rastvoru sulfonamid estra iz dela D iz Primera 36 (12.0 g, 31.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (63 mL) dodaje se kalijum karbonat (Aldrich, 13.0 g, 94.5 mmol), 18-crown-6 (Aldrich, 500 mg, 2.0 mmol) i N,N-bis(2-bromoetil)-p-toluidin iz Dela A (10.0 g, 31.5 mmol). Smeša se zagreva na 80°C tokom 18 sati, nakon čega se dodaje još kalijum karbonata (1.0 g, 7.2 mmol) i reakcija se nastavlja na 80°C tokom 3 sata. Reakcija se izvodi uklanjanjem rastvarača roto-uparavanjem. Ostatak se rastvori do žitkog stanja u etil acetatu i filtrira se preko podloge od Celita ®. Filtrat se ukoncentriše, a ostatak se iskristališe iz vrućeg metanola da bi se dobio metil estar u vidu žute čvrste mase (9.0 g, 53% prinos).1 H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo C: Rastvoru metil estra iz Dela B (9.0 g, 16.6 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 6.4 g, 50 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći (otprilike 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada se sastoji od uklanjanja tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (5 mL), uz hlađenje do nula°C i titraciju do pH 7 sa 6N rastvorom HCI-a. Obrazuje se čvrsta masa, koja se sjedini, a zatim ispere dietil etrom. Čvrsta faza se osušiin vacuo,da bi se dobila karboksilna kiselina u vidu bele čvrste mase (8.7 g, 100%

prinos). 1 H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo D: U rastvor karboksilne kiseline iz Dela C (8.7 g, 16.5 mmol) • u N,N-dimetilformamidu (35 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 5.4 mL, 49.5 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 2.7 g, 19.8 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (3.9 g, 33 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 4.7 g, 24.8 mmol). Smeša se meša na 40 C tokom 4 sata, a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetat/vodi (350 ml_/50 mL). Nakon izdvajanja, vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x -50 mL).

Sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% KHSO^ (1x- 30 mL) i slanom vodom (1x- 30 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše kako bi se dobila narandžasta uljasta pena, koja se rekristališe iz metanola, da bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu čvrste mase bele boje (0.74 g, 64 % prinos).<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo E: THP-zaštićeni hidroksamat iz Dela D (8.9 g, 14.2 mmol) se navlaži metanolom (3.6 mL) i meša se sa 4N rastvorom HCI u dioksanu (36 mL) u toku jednog sata. Rastvarači se upare, a ulje prevede do žitkog stanja u dietil etru, da bi se dobila čvrsta faza, koja se filtrira i osuši. Tako se proizvede hidroksamat u vidu bele čvrste mase (8.0 g, 98% prinos).<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

HRMS za C25<H>30<F>3N3O5S pokazuje M<+H>nađeno= 542 (M<+H>izračunato<=:>542).

Primer 51: Izrada N-hidroksi-1-(4-metilfenil)-4-[[4-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinkarboksamida, monohidrohlorida

Deo A: Rastvoru N,N-bis(2-hidroksietil)-p-toluidina (Fluka, 30 g, 154 mmol) u dihlorometanu (100 mL) polagano se dodaje rastvor tionilhlorida (Aldrich, 36 mL, 462 mmol) u dihlorometanu (300 mL). Reakciona smeša se meša tokom 2 sata na temperaturi prostora, a zatim se zagreje pod refluksom tokom 1 sata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se rastvori do žitkog stanja u etil acetatu. Etil acetat se dekantira, a ostatak se zatim rastvori do žitke mase u heksanima, dajući čvrsti precipitat. Čvrsta faza se filtrira i ispere sa heksanima, a zatim dietil etrom. Čvrsta masa se osuši da bi se proizvela N,N-bis(2-dihloroetil)-p-toluidin monohloridna so u vidu sive čvrste mase (24 g,

58% prinos).<1>H pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: N,N-bis(2-dihloroetil)-p-toluidin monohloridna so iz Dela A se suspenduje u vodi (200 mL) i neutrališe se (pH 7) sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Zatim se ova smeša ekstrahuje smešom dietil etra (200 mL) i etil acetata (50 mL), koji rastvaraju sve čvrste delove. Organski sloj se ispere slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše da bi se dobio amin slobodna baza u vidu smeđeg ulja (6.59 g, 28.39 mmol). Ulje se rastvori u 4-metil-2-pentanonu (50 mL) i dodaje se litijum bromid (Aldrich, 24.66 g, 283.90 mmol). Smeša se zagreva pod refluksom tokom 39 sati. Nakon hlađenja, tamna smeša se filtrira preko čepa od Celita ®. Posle ispiranja čepa, ukupni filtrat se ukoncentriše. Ostatak se raspodeli između dietil etra (100 mL) i vode (50 mL). Organski sloj se ispere vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), a zatim se osuši iznad Na2S04i ukoncentriše da bi se dobio dibromo-amin u vidu smeđeg ulja (7.82 g, 86% prinos).<1>H pokazuje željeno jedinjenje. LCMS pokazuje smešu dibromo- i monohloro/monobromo jedinjenja.

Deo C: Žitkoj masi 4-hidroksipiperadina (Aldrich, 273 g, 2.7 mol) u tetrahidrofuranu (1.8 L) dodaje se trietiiamin (Aldrich, 402 mL, 2.9 mol), nakon čega sledi polagano dodavanje di-terc-butil-dikarbonata (Aldrich, 600 g, 2.7 mol) u tetrahidrofuranu (1.2 L). Temperatura se prati i održava ispod 32°C. Smeša se meša tokom 4 sata pre izrada. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana roto-uparavanjem i rastvaranje ostatka u etil acetatu (300 mL). Organski delovi se isperu sa 5% rastvorom KHS04aq (2x -1L) i slanom vodom (1x- 1 L), a zatim se osuše iznad bezvodnog Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišu da bi se dobilo sirovo smeđe ulje. Ulje se iskristališe iz heksana dajući N-BOC-4-hidroksipiperidin u vidu žutosmeđe čvrste mase (515 g, 95% prinos). 1H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: Žitkoj masi N-BOC-4-hidroksipiperidina iz Dela C (515 g, 2.6 mol) i trietilamina (390 mL, 2.8 mol) u dihlorometanu (1.9 L), ohlađenoj do nula°C, pod N2, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 209 mL, 2.7 mol) u dihlorometanu (100 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša tokom 24 sata. Izrada obuhvata uklanjanje rastvarača roto-uparavanjem i rastvaranje ostatka u etil acetatu (2.0 L), a zatim ispiranje sa H20 (2x -

1L) i slanim rastvorom (1x- 1L). uz sušenje iznad Na2S04. Smeša se filtrira i ukoncentriše, kako bi se dobio piperidin mezilat, SC 80998, u vidu kremasto obojene čvrste mase (662 g, 91% sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U stakleni sud sušen u peći stavi se 4-trifluorometoksifenol (Apollo, 100.0 g, 561 mmol) i N,N-dimetilformamid (1.12 L). Nakon hlađenja do -5°C, polagano se dodaje NaH (Aldrich, 60% uljna disperzija, 11.2 g, 281 mmol). Ukloni se ledeno kupatilo i reakciona smeša se meša tokom 1.5 sati. Zatim se dodaje piperidin mezilat iz Dela D (78.4 g, 281 mmol) i reakciona smeša se zagreva do 80°C tokom 2 sata. Ovaj postupak se ponavlja, dok se ne dodaju ukupno 2.5 ekvivalenta (1.4 mola) i piperidin mezilata i NaH. Izrada se sastoji od uklanjanja rastvarača roto-uparavanjem i rastvaranja ostatka u dietil etru (1 L) i H20 (400 mL). Izdvoje se slojevi i organski sloj se ispere sa H20 (1x -500 mL) i slanim rastvorom (2x -500 mL), a zatim se osuši iznad Na2S04, filtrira se i ukoncentriše da bi se dobio BOC-piperidin, SC 83075; u vidu sirovog ulja (315 g, 100% sirovi prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje zajedno sa nusproizvodom eliminacije, 1-terc-butoksikarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinom.

Deo F: U gornji izmešani rastvor 4N HCI u dioksanu (1.4 L, 5.6 mol) ulije se sirovo ulje BOC-piperidina iz Dela E (203 g, 561 mmol). Zatim se uklone rastvarači, a ostatak se rastvori do žitkog stanja u dietil etru i filtrira se. Čvrsta masa se rastvori u H20 (500 mL) i titrira se do pH 10 sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (3x -800 mL). Organski delovi se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu da bi se dobio piperidin, 10507-054, u vidu penaste čvrste mase (136 g, 93% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo G: Piperidin iz Dela F (136 g, 520 mmol) i trietiiamin (Aldrich, 110 mL, 781 mmol) se rastvore do žitkog stanja u dihlorometanu (1.6 L) i ohlade se do nula° C. Uz održavanje temperature ispod 10°C, polagano se dodaje rastvor metan sulfonil hlorida (Aldrich, 60.2 mL, 781 mmol) u dihlorometanu (200 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se zagreje do temperature prostora. Nakon jednog sata, polazni materijal iščezava. Da bi se izradilo jedinjenja, ukloni se rastvarač, a ostatak se rastvori u etil acetatu (1 L) i H20 (1 L). Čim se izdvoji, vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x -400 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% rastvorom KHS04aq (2x -600 mL) i slanim rastvorom (1x- 600 mL).

Organski slojevi se zatim osuše iznad Na2S04, filtriraju se i ukoncentrišu, kako bi se dobio piperidin mezilat, SC 80766, u vidu smeđe čvrste mase (139 g, 79%).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo H: U stakleni sud sušen u peći stavi se piperidin mezilat iz Dela G (92 g, 271 mmol) i tetrahidrofuran (600 mL) i ohladi se do - 75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 705 mL, 705 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 27.4 mL, 325 mmol)) u tetrahidrofuranu (100 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata,

reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq, uz održavanje temperature ispod -20°C. Vodena faza se zamrzne u čvrstom komadu

leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -

200 mL). Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x -

100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo žutosmeđe ulje. Ulje se iskristališe iz metanola. Čvrsta masa se sakupi i ispere heksanima da bi se dobio metilen estar u vidu žućkastosmeđe čvrste mase (78 g, 72%) .<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje uz prisustvo nešto polaznog materijala.

Deo I: Smeši metilen estra iz Dela H (4.0 g, 10.0 mmmol), kalijum karbonata (Aldrich, 4.1 g, 30.0 mmol) i 18-crown-6 (Aldrich, 0.1 g, .04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodaje se dibromo-amin iz Dela B (3.2 g, 10..0 mmol). Smeša se zagreva na 80°C tokom 18 sati, nakon čega se dodaje još kalijum karbonata (1.5 g, 12 mmol) i reakcija se nastavlja na 80°C tokom 14 sati. Reakcija se izvodi uklanjanjem rastvarača roto-uparavanjem. Ostatak se rastvori u acetonitrilu i filtrira preko podloge od Celita ®. Filtrat se ukoncentriše, a ostatak se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani) bi se dobio metil estar, u vidu narandžaste čvrste mase (2.6 g, 46% prinos) .<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo J: Rastvoru metil estra iz Dela I (2.1 g, 3.8 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.4 g, 11.3 mmol). Reakcija se meša preko noći (oko 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana, rastvaranje ostatka u H20 (5 mL), hlađenje do nula°C i titraciju do pH 7 sa 6N rastvorom HCI-a. Obrazuje se čvrsta faza, sakupi se, a zatim ispere sa acetonitrilom. Čvrsta masa se osušiin vacuoda bi se dobila karboksilna kiselina, X14137, u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.0 g, 50% prinos).1 H

i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo K: U rastvor karboksilne kiseline iz Dela J (1.0 g, 1.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 0.6 mL, 5.5 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.29 g, 2.2 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.42 g, 3.6 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 0.52 g, 2.7 mmol). Smeša se meša na 40 C tokom 8 sati, a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetat/vodi (50 mL/10 mL). Nakon odvajanja, vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x -20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 5% rastvorom NaHS04aq (1x- 30 mL) i slanom vodom (1x- 30 mL). Organski sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše, dajući narandžastu uljastu penu, koja se rekristališe iz metanola da bi se dobio THP-zaštićeni hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.74 g, 64% prinos).<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje.

Deo L: Zaštićeni hidroksamat iz Dela K (0.7 g, 1.1 mmol) se rastvori u metanolu (0.5 mL) i meša se sa 4N rastvorom HCI u dioksanu (2.8 mL) tokom jednog sata. Nakon toga, LC pokazuje da više nema polaznog materijala. Rastvarači se upare, a ulje se pretvori u žitko stanje u dietil etru, kako bi se dobila čvrsta masa, koja se filtrira i osuši. Tako se proizvede hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.6 g, 92% prinos).

<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje. HRMS za C25<H>30<F>3N3O6S

+H +H

pokazuje M nađen0= 55<8>(<M>izračunato=: 558).

Primer 52: Izrada tetrahidro-N-hidroksi-4-[[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-sulfonil]-2H-piran-4-karboksamida, monohidrohlorida

Deo A: U ohlađen rastvor, nula C, N-benzilpiperazina (Aldrich, 10.0 g, 56.7 mmol) u dihlorometanu (75 mL) dodaje se trietiiamin (Aldrich, 11.9 mL, 85.1 mmol), nakon čega sledi polagano dodavanje rastvora metan sulfonil hlorida (Aldrich, 6.6 mL, 85.1 mmol) u dihlorometanu (25 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša na temperaturi prostora tokom 1.5 sati. Čim se prethodno završi, rastvarač se upari, a ostatak se rastvori u etil acetatu (200 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se faze, a vodena faza se obradi 1N rasvorom NaOHaq (100 mL), a zatim se ekstrahuje etil acetatom (2x -200 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% rastvorom KHS04aq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL). Etil acetatni sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše, kako bi se dobio piperidin mezilat, u vidu narandžaste čvrste mase (13.0 g, 90% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: U stakleni sud sušen u peći stavi se piperidin mezilat iz Dela A (12.6 g, 50 mmol) i tetrahidrofuran (160 mL) i ohladi se do - 75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 165 mL, 165 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 3.9 mL, 94.5 mmol)) u tetrahidrofuranu (80 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq, uz održavanje temperature ispod -

20°C. Vodeni deo se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -200 mL).

Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio metilen estar u vidu smeđeg ulja (19.6 g, kvantitativni prinos).1 H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo C: Rastvoru metilen estra iz Dela B (10.0 g, 32.0 mmol), kalijum karbonata (Aldrich, 15.5 g, 112 mmol) i 18-crown-6 (Aldrich, 0.5 g, 2.0 mmol) u dimetilformamidu (60 mL) dodaje se dibromo-dietiletar (Lancaster, 4.4 mL, 35.3 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 18 sati, nakon čega se dodaje još kalijum karbonata (1.5 g, 12 mmol) i reakcija se nastavlja na 60°C tokom 4 sata. Reakcija se izvodi uklanjanjem rastvarača roto-uparavanjem. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se slojevi i organski sloj se ispere vodom (1x -100 mL) i slanim rastvorom (2x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo crno ulje. Ulje se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani) bi se dobio metil estar, u vidu žutog ulja (7.3 g, 60% prinos).1 H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: Rastvoru metil estra iz Dela C (3.5 g, 9.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 3.5 g, 27.4 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći (oko 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana,

rastvaranje ostatka u H20 (8 mL), hlađenje do nula°C i titraciju do pH 7

sa 6N rastvorom HCI-a Obrazuje se čvrsta faza, sakupi se, a zatim ispere vodom a potom dietil etrom. Čvrsti delovi se osušein vacuoda bi se dobila karboksilna kiselina, u vidu zatvoreno bele čvrste mase (0.75 g, 22% prinos).1 H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U rastvor karboksilne kiseline iz Dela D (0.75 g, 2.0 mmol) u dimetilacetamidu (5 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 0.66 mL, 6.0 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.32 g, 2.4 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.35 g, 3.0 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 0.57 g, 3.0 mmol). Smeša se meša na 40 C tokom trinaest sati, a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se pročisti na reverzno faznoj hromatografiji (ugljenik-18, acetonitril/voda). Proizvod se hidrolizira na koloni., dajući hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.54 g, 57% prinos).1H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje, ali u vidu soli trifluorosirćetne kiseline.

Deo F: Hidroksamat iz Dela E (0.5 g, 1.0 mmol) se rastvori u 1,4-dioksanu (3.0 mL) i meša se sa 4N rastvorom HCI u dioksanu (4 mL) u toku jednog sata. Volumen rastvarača se redukuje na polovinu, a zatim se dodaje dietil etar, proizvodeći čvrstu masu, koja se filtrira i ispere sa suviškom dietil etra. Čvrsta masa se osuši, kako bi se dobila hidrohloridna so u vidu čvrste mase bele boje (0.4 g, 100% prinos).<1>H

NMR pokazuje željeno jedinjenje. HRMS za C17<H>25<F>3N305S pokazuje<M+H>nadeno= 384 (M+H izračunat0<=>384)..

Primer 53: Izrada N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonil]- 4-piperidin- karboksamida, bis( trifluoroacetata)

Deo A: U ohlađen rastvor, nula C, N-benzilpiperazina (Aldrich, 10.0 g, 61.6 mmol) u dihlorometanu (75 mL) dodaje se trietiiamin (Aldrich, 12.9 mL, 92.4 mmol), nakon čega sledi polagano dodavanje rastvora metan sulfonil hlorida (Aldrich, 7.1 mL, 92.4 mmol) u dihlorometanu (25 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša na temperaturi prostora tokom 1.5 sati. Čim se prethodno završi, rastvarač se upari, a ostatak se rastvori u etil acetatu (200 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se faze, a vodena faza se obradi 1N rasvorom NaOHap (100 mL), a zatim se ekstrahuje etil acetatom (2x -200 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu 5% rastvorom KHS04aq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL). Etil acetatni sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše, kako bi se dobio piperidin mezilat, SC 80658, u vidu čvrste mase (13.0 g, 88% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo B: U stakleni sud sušen u peći stavi se piperidin mezilat iz Dela A (12.6 g, 52.4 mmol) i tetrahidrofuran (160 mL) i ohladi se do - 75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 184 mL, 184 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 4.1 mL, 52.4 mmol)) u tetrahidrofuranu (80 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq, uz održavanje temperature ispod -

Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio metilen estar, 9091-195, u vidu smeđeg ulja (14.1 g, 90%).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo C: Rastvoru metilen estra iz Dela B (4.3 g, 14.4 mmol), kalijum karbonata (Aldrich, 6.0 g, 43.2 mmol) i 18-crown-6 (Aldrich, 0.5 g, 2.0 mmol) u dimetilformamidu (30 mL) dodaje se N,N-bis(2-hloroetil)-benzilamin, SC 9275A, (3.5 mL, 15.1 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 18 sati. Reakcija se izvodi uklanjanjem rastvarača roto-uparavanjem. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i ispere vodom (1x -100 mL) i slanim rastvorom (2x -100 mL), a zatim se osuši iznad Na2S04i ukoncentriše da bi se dobila narandžasta čvrsta masa. Čvrsta faza se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani) bi se dobio metil estar, u vidu žute čvrste mase (5.6 g, 85% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: Rastvoru metil estra iz Dela C (2.0 g, 4.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.7 g, 13.2 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći (oko 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana,

rastvaranje ostatka u H20 (8 mL), hlađenje do nula°C i titraciju do pH 6 sa 6N rastvorom HCI-a Obrazuje se čvrsta faza, sakupi se, a zatim ispere vodom a potom dietil etrom. Čvrsta faza se osušiin vacuoda bi se dobila karboksilna kiselina, u vidu zatvoreno bele čvrste mase (1.6 g, 84%).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U rastvor karboksilne kiseline iz Dela D (1.6 g, 3.6 mmol) u dimetilacetamidu (8 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 1.2 mL, 10.8 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.58 g, 4.3 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.84 g, 7.2 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 1.0 g, 5.4 mmol). Smeša se meša preko noći na temperaturi prostora, a zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL), a zatim se opere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x -50 mL) i slanim rastvorom (3x -50 mL). Organski delovi se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio tetrahidropiranom-zaštićeni hidroksamat u vidu uljaste pene (1.9 g, 95% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo F: Tetrohidropiran-zaštićeni hidroksamat iz Dela E (1.6 g, 2.9 mmol) se rastvori u 1,4-dioksanu (10.0 mL) i meša se sa 4N rastvorom HCI u dioksanu (12 mL) u toku 30 minuta. Obrazuje se čvrsta masa, koja se filtrira, ispere dietil etrom i osuši. Čvrsta masa se zatim pročisti reverzno faznom hromatografijom (acetonitril/voda), - dajući hidroksamat u vidu žutosmeđe čvrste mase (1.4 g, 70% prinos). 1 H i<19>F

NMR pokazuju željeno jedinjenje. HRMS za C23H3C)N404S pokazuje M<*H>nađen0= 439 (M<*H>izraćunat0<=>439).

Primer 54: Izrada N-hidroksi-1-(fenilmetil)-4-[(4-fenil-1-piperazinil)sulfonilj- 4-piperidin- karboksamida, dihidrohlorida

Deo A: Hidroksamat iz Primera 53 se rastvori u vodi (10 mL) i titrira se do pH 10 sa 1.0 N rastvorom NaOH. Smeša se ekstrahuje etil acetatom (4x -20 mL). Organski delovi se sjedine, osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila penasta čvrsta masa. Ta čvrsta masa se rastvori u acetonitrilu (5 mL), a zatim se polagano ukapa koncentrovana HCI (1 mL). Smeša se meša tokom deset minuta, a zatim se ukoncentriše do žutosmeđeg ulja. Ulje se izmeša sa dietiletrom da bi se obrazovala čvrsta masa, koja se osušiin vacuoda bi se dobio hidrohlorid hidroksamat, u vidu žute čvrste mase (0.82 g, 53% prinos).<1>H i<19>F NMR pokazuju željeno jedinjenje. HRMS za C23H30N4O4S pokazuje M<+H>nađeno= 439 (M<+H>izračunato<=>439).

Primer 55: Izrada 4-[[4-(4-butoksi-3-metilfenil)-1 -

piperazinil)sulfonil]tetrahidro-N-hidroksi-2H-piran-4- karboksamida

Deo A: Rastvoru 4-bromo-2-metilfenola (Transvvorld, 10.0 g, 53.5 mmol) u acetonu (105 mL) dodaje se kalijum karbonat (Aldrich, 16.6 g, 120 mmol), a zatim 1-jodobutan (7.3 mL, 64.2 mmol). Reakciona smeša se meša pod refluksom tokom 12 sati. Nakon hlađenja do temperature prostora, smeša se filtrira preko podloge od Celita ®. Filtrat se ukoncentriše, dajući žuto ulje, koje se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani), da bi se dobio bromofenil etar, SC 83965, u vidu bistrog ulja (10.8 g, 83% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HRMS za C^H^BrO pokazuje M<+H>nađeno<=>244 (M<+H>i2računato<=>244).

Deo B: Rastvoru bromofenil etra iz Dela A (10.0 g, 41.1 mmol) u toluenu (80 mL) dodaje se 1-terc-butilkarbonilpiperazin (Lancaster, 9.2 g, 49.4 mmol) i natrijum terc-butoksid (Fluka, 5.5 g, 57.5 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi prostora tokom dvadeset minuta. Zatim se dodaje BINAP (Aldrich, 0.8 g, 1.2 mmol) i tris(dibenzilideaceton)dipaladijum (0) (Aldrich, 0.4 g, 0.4 mmol) i reakciona smeša se meša na 80°C, dok se ne potroši bromid. Izrada obuhvata hlađenje smeše do temperature prostora, filtriranje preko podloge od Celita ® i koncentrisanje filtrata. Nastali ostatak se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani) da bi se dobio BOC-piperazin u vidu crnog ulja (6.4 g, 44% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo C: Ulje BOC-piperazina iz Dela B (6.4 g, 18.4 mmol) se meša sa rastvorom 4N HCI u dioksanu (23 mL, 92 mmol) u toku dvadeset minuta, za koje vreme se obrazuje čvrsta faza. Čvrsta masa se filtrira, ispere dietil etrom i osuši, dajući fenilpiperazin u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje, koja se rekristališe iz metanola, kako bi se dobila bela čvrsta faza (3.6 g, 69% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo D: U ohlađen rastvor, nula C, fenilpiperazina iz Dela C (3.5 g, 12.3 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodaje se trietiiamin (Aldrich, 4.3 mL, 30.8 mmol), nakon čega sledi polagano dodavanje rastvora metan sulfonil hlorida (Aldrich, 1.4 mL, 18.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL). Nakon dodavanja, ledeno kupatilo se ukloni, a reakciona smeša se meša na temperaturi prostora tokom 3 sata. Čim se prethodno završi, rastvarač se upari, a ostatak se rastvori u etil acetatu (200 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se faze, a vodena faza se obradi 1N

rastvorom NaOHaq (100 mL), a zatim se ekstrahuje etil acetatom (2x -

200 mL). Sjedinjeni organski slojevi se isperu vodom (1x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL). Etil acetatni sloj se zatim osuši iznad Na2S04i ukoncentriše, kako bi se dobilo smeđe ulje, koje se pročisti na silikatnom gelu (etil acetat/heksani), da bi se dobio piperazin mezilat, u vidu žućkastosmeđe čvrste mase (3.1 g, 78% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo E: U stakleni sud sušen u peći stavi se piperidin mezilat iz Dela D (3.1 g, 9.5 mmol) i tetrahidrofuran (20 mL) i ohladi se do - 75°C. Uz održavanje temperature ispod -60°C, polagano se dodaje litijum bis(trimetilsilil)amid (Aldrich, 1.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 28.5 mL, 28.5 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 30 minuta posle dodavanja, a zatim se dodaje rastvor metil hloroformata (Aldrich, 0.8 mL, 10 mmol)) u tetrahidrofuranu (10 mL), ponovo održavajući temperaturu ispod -60°C. Nakon mešanja na -75°C u toku 1 sata, reakcija se prekida zasićenim rastvorom NH4Claq, uz održavanje temperature ispod -

20°C. Vodena faza se zamrzne u čvrstom komadu leda. Nakon zagrevanja do 5°C, smeša se ekstrahuje etil acetatom (3x -100 mL).

Organski delovi se isperu zasićenim rastvorom NH4Claq (2x -100 mL) i slanim rastvorom (1x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobila smeđa čvrsta masa, koja se rekristališe iz metanola, da bi se dobio metilen estar, u vidu žute čvrste mase (1.3 g, 36%).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo F: Rastvoru metilen estra iz Dela E (1.3 g, 3.4 mmol), kalijum karbonata (Aldrich, 1.4 g, 10.2 mmol) i 18-crown-6 (Aldrich, 0.08 g, 8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1o mL) dodaje se dibromo-dietiletar (Lancaster, 0.5 mL, 3.6 mmol). Smeša se zagreva na 60°C tokom 18 sati. a zatim se izvede izrada koja uključuje uklanjanje rastvarača roto-uparavanjem. Ostatak se rastvori u etil acetatu (250 mL) i vodi (100 mL). Izdvoje se slojevi, i vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x - 100 mL). Organski slojevi se isperu 5% rastvorom HCIaq (1x -50 mL),

vodom (1x -100 mL) i slanim, rastvorom (2x -100 mL), a zatim se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobilo smeđe ulje, koje se ispere heksanima, kako bi se dobio metil estar, u vidu ulja (1.5 g, kvantitativni prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

* Deo G: Rastvoru metil estra iz Dela F (1.5 g, 3.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaje se kalijum trimetilsilonat (Aldrich, 1.3 g, 9.9 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći (oko 18 sati) na temperaturi prostora. Izrada obuhvata uklanjanje tetrahidrofurana i rastvaranje ostatka u H20 (8 mL). Vodena faza se ispere dietil etrom,

što rezultira stvaranjem emulzije. Emulzija se filtrira, dajući lepljivu čvrstu masu, koja se rastvori do žitkog stanja u acetonu, da bi se dobila karboksilna kiselina, u vidu belog praška (0.71 g, 51% prinos).1 H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo H: U rastvor karboksilne kiseline iz Dela G (0.7 g, 1.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaje se N-metilmorfolin (Aldrich, 0.5 mL, 4.8 mmol), a zatim N-hidroksibenzotriazol hidrat (Aldrich, 0.27 g, 2.0 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamin (0.37 g, 3.2 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (Sigma, 0.46 g, 2.4 mmol). Smeša se meša na 40 C, tokom 8 sati, zatim se uklanja rastvarač. Ostatak se pročisti reverzno faznom hromatografijom (ugljenik-18, acetonitril/voda). Nakon uklanjanja acetonitrila iz željenih frakcija roto-uparavanjem, vodeni sloj se ekstrahuje etil acetatom (2x -100 mL).

Organski delovi se osuše iznad Na2S04i ukoncentrišu da bi se dobio tetrahidropiranom(THP)-zaštićeni hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.57 g, 66% prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje.

Deo F: Tetrohidropiran-zaštićenom hidroksamatu iz Dela E (0.6 g, 1.0 mmol) dodaje se metanol (0.2 mL) i 4N rastvor HCI u dioksanu (2.5 mL) i smeša se meša tokom jednog sata. Rastvarač se ukloni, a ostatak se rastvori do žitkog stanja u dietil etru, kako bi se dobila čvrsta faza, koja se filtrira i ispere sa viškom dietil etra. Čvrsta masa se osuši da bi se dobio hidroksamat u vidu bele čvrste mase (0.12 g, 26%

prinos).<1>H NMR pokazuje željeno jedinjenje. HRMS za C2iH33N306S

pokazuje<M+H>nađeno<=>4<56>(<M+H>i2računat0<=>456).

Primer 56: Inhibicija metaloproteazain vitro

Jedinjenjima, pripremljenim na način opisan u gornjim Primerima, određuje se aktivnostin vitroanalizom, sledeći procedure Knighta i saradnika,FEBS Leti.296( 3) : 263 (1992). Ukratko, 4-aminofenilmerkurnim acetatom (APMA) ili tripsinom-aktivisani MMP-i se inkubiraju sa različitim koncentracijama inhibitornih jedinjenja tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.

Preciznije, rekombinantni humani MMP-13 i MMP-1 enzimi se proizvode u ovlašćenim laboratorijama, sledeći uobičajene laboratorijske procedure. MMP-13 iz klona cDNA, pune veličine, ekspresuje se kao proenzim, korišćenjem bakulovirusa, kao što je izloženo u V.A. Luckovv, Insect Cell Expression Technologv; strane 183-218, u Protein Engineering: Principles and Practice, J. L. Cleland i sar., Wiley-Liss, Inc.,

(1996). Za dalje detalje u korišćenju bakulovirusnih sistema ekspresije, takođe treba pogledati Luckow i sar.,J. Virol.,67: 4566-4579 (1993); O'Reillv i sar., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratorv Manual, W. H. Freeman and Companv, New York, (1992); i King i sar., The Baculovirus Expression Svstem: A Laboratorv Guide, Chapman & Hali, London (1992). Ekspresovani enzimi se pročiste najpre preko heparin agarozne kolone, a zatim preko helatne cink hloridne kolone. Proenzim se aktivira posredstvom APMA za korišćenje u analizi.

MMP-1 koja se ekspresuje u transfektovanim HT-1080 ćelijama obezbedio je Dr. Harold Welgus sa Vašington Univerziteta, St. Louis, MO. Enzim je, takođe, aktiviran upotrebom APMA i zatim, prečišćen kroz kolonu hidroksamične kiseline. Dalja uputstva za izradu i upotrebu ovih enzima mogu se naći u naučnoj literaturi koja opisuje ove enzime. Vidi, na primer, Enzvme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca

(1992) i tamošnje citate, kao i Frije i sar., J. Biol. Chem., 26( 24): 16766-16773 (1994).

Enzimski supstrat je polipeptid koji sadrži metoksikumarin sa sledećom sekvencom: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, gde je MCA metoksikumarin, a Dpa je 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil alanin. Ovaj supstrat je komercijalno dostupan od Bavchem kao proizvod M-1895.

Pufer, koji korišćen u testovima sadrži 100 mM Tris-HCI, 100 mM NaCI, 10 mM CaCI2i 0.05 posto polietilenglikol (23) lauril etra pri pH vrednosti 7.5. Testovi su izvedeni na sobnoj temperaturi, a za rastvaranje inhibitornog jedinjenja upotrebljen je dimetil sulfoksid (DMSO) pri konačnoj koncentraciji od 1 procenta.

Test inhibitorno jedinjenje u DMSO/puferskom rastvoru je upoređeno sa jednakom količinom DMSO/puferskog rastvora koji nije sadržavao inhibitor kao kontrolom upotrebom Microfluor™ VVhite Plates (Dvnatech). Rastvor inhibitora ili rastvor kontrole je tokom 10 minuta držan u ploči, a supstrat je dodat kako bi konačna koncentracija bila 4 jnM.

U odsustvu inhibitorne aktivnosti, fluorogeni peptid se odcepljuje na gly-leu peptidnoj vezi, razdvajajući visoko fluorogeni peptid od 2,4-dinitrofenilni kvenčer što dovodi do porasta intenziteta fluorescencije (ekscitacija na 328 nm/emisiji na 415 nm). Inhibicija je merena kao smanjenje intenziteta fluorescencije kao funkcije koncentracije inhibitora, upotrebom Perkin Elmer L550 plate čitača. IC50vrednosti su izračunate iz tih vrednosti. Rezultati su objašnjeni ispod u Tabeli inhibicije, izloženi kao IC50do tri značajne slike, gde je odgovaralo.

Primetiće se iz gore izloženog da se brojne modifikacije i varijacije mogu izvesti, a da se ne odstupi od pravog duha i okvira novih kncepata ovog pronalaska. Treba shvatiti da nikakva ograničavanja s obzirom na posebno prikazane primere nisu i ne treba da budu pravilo. Otkriće pokriva zajedno sa pridodatim patentnim zahtevima sve takve modifikacije da bi se uklopile u okvir zahteva.

Claims

1. Jedinjenje, koje po strukturi odgovara formuli II, ispod, ili njenoj farmaceutski prihvatljivoj soli: gde: R' i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, obrazuju heterociklo ili cikloalkil grupu, opciono supstituisanu sa jedan, dva ili tri R<x>supstituenta, ili su R<1>i R<2>nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od: hidrido, alkilna grupa, opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkiloksialkilne grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, aril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, ariloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, ariltioalkii grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkil ili bicikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkil ili bicikloalkilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkiloksialkil ili bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkiloksialkil ili bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkiltioalkil ili bicikloalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkiltioalkil ili bicikloalkilalkiltioalkil, opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterociklo grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, biarilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri ' grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkiltio grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroarilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroarilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, gde je R<x>supstituent odabran iz grupe sasatavljene od aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, R°-oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-R<c->amino, arilalkiloksikarbonil-R<c->amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R°R<d->aminokarboniloksi, R<c>R<d->aminokarbonil, R<c>R<d->aminoalkanoil, hidroksi-R<c->aminokarbonil, R<c>R<d->aminosulfonil, arilsulfonil(R°)amino, R<c>R<d->aminoalkoksi, R°R<d->aminokarbonil(R°)amino, trifluorometilsulfoniKR^amino, heteroarilsulfonil(R°)amino, alkilsulfonil, arilsulfoniKR'Oamino, arilsulfoniKR^aminokarbonil, alkilsulfonil(R°)amino, arilkarbonil(R°)-aminosulfonil i alkilsulfoni'KR^aminokarbonil supstituenta; gde su R<c>i R<d>nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoroalkil, trifluorometilalkil, perfluoroalkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkiliminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltioalkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tioalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) nezavisno supstituisan sa jednim ili dva R<y>radikala ili supstituenti na amino grupi zajedno sa amino azotom obrazuju zasićenu ili parcijalno nezasićenu heterociklo grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<w>supstituenata ili heteroarilnom grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od Rv supstituenata; gde je R<y>odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituisan ili nesupstituisan aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilne grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od Rsupstituenata, kao što su supstituenti supstituisanih aminoalkil i supstituisanih aminoalkanoil grupa; gde je R<v>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonilfR^amino, heteroarilsulfoniKR^amino, arilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarboni^R^aminosulfonil i alkilsulfoni^R^aminokarbonil supstituenta; gde je R<w>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosuifonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarboniKR^aminosulfonil i alkilsulfonil(R<y>)aminokarbonil supstituenta; R<z>je odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva Rsupstituenta; gde je Rodabran iz grupe sastavljene od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa gde su supstituenti supstituisanih aminoalkil i aminoalkanoil grupa odabrani iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonil grupe; R<3ap3b>s(j nezavjsno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil i alkoksialkil grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa -AREY supstituentom; u tom AREY supstituentu, A je odabrano iz grupe, koja se sastoji od:

(1) -O-;

(2) -S-;

(3) -N(R<e>)-;

(4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-;

(5) -CO-0- ili -0-CO-;

(6) -O-CO-0-;

(7) -HOCH-;

(8) -NH-CO-NH-;

(9) -C=C-;

(10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-;

(11) -N=N-;

(12) -NH-NH-;

(13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-;

(14) -CH2-;

(15) -O-RCH^J- ili -RCH^JO-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za R<3a>ili R<3b>ili oba R3a iR3b; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C^C^alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od

(1) -CO(R<w>)- ili - (R<w>)CO-;

(2) -CONfR<6>)- ili -(R<e>)NCO-;

(3) -CO-;

(4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-;

(5) -S02-;

(6) -N(R<e>)-S02- ili -S02N(R<e>)-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitrila, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, R°oksialkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, nitrila, haloalkila, alkila, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe; gde je R<e>odabran između hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, R<c>R<d>amino karbonil,RcR<d>aminosulfonil, R°R<d>aminoalkanoil i R°R<d>aminoalkilsulfonil, a R<c>R<d>iR<w>su kao što je prethodno definisano; p3a j R<3b>zajecinQ sa atomom azota na koji su vezani obrazuju grupu -GAREY u kojoj G je N-heterociklo grupa; supstituent A je odabran iz grupe sastavljene od:

(1) -0-;

(2) -S-;

(3) -NR6-;

(4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-;

(5) -CO-O- ili -O-CO-;

(6) -0-CO-0-;

(7) -HC=CH-;

(8) -NH-CO-NH-;

(9) -OC-;

(10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-;

(11) -N=N-;

(12) -NH-NH-;

(13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-;

(14) -CH2-;

(15) -0-[(CH2)J- ili -[(CH2)JO-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za G; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C^Cg-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od

(1) -CO(R<w>)- ili -(R<w>)CO;

(2) -CONH- ili -HNCO-;

(3) -CO-;

(4) -S02-Rw ili -R<w>S02-;

(5) -SCy;

(6) -NH-S02- ili -S02NH-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi-, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe. R<20>je (a) -O-R<2>', gde je R<2>' odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, 0,-Cg-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil grupe i farmaceutski prihvatljivog katjona, (b) -NH-O-R<22>gde je R<22>zaštitna grupa koja se selektivno može ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil karbonil-C^Cg-alkoksi, trisupstituisane silil grupe ili o-nitrofenil grupe, peptidna sintetska smola i slično, gde je trisupstituisana silil grupa supstituisana sa 0,-Cg-alkil, aril ili ar-C,-C6-alkil ili (c) -NH-O-R<14>gde je R<14>hidrido, farmaceutski prihvatljiv katjon ili C(W)R<15>gde je W O ili S a R<15>je odabran iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, aril, C,-C6-alkoksi, heteroarilC,-C6-alkil, C3-Ca-cikloalkil-C,-C6-alkil, ariloksi, ar-C,-C6-alkoksi ar-C^Cg-alkil, heteroaril i amino C,-C6-alkil grupe gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil-C,-Cg-alkil, ar-C,-C6-alkoksikarbonil, C,-C6-alkoksikarbonil i C,-C6-alkanoil radikala, ili (iii) gde azot amino-C,-C6-alkila i dva supstituenta, koja su za njega vezana obrazuju pet ili osmo člani heterociklični ili heteroarilni prsten.

2. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<21>je hidrido, a navedeno jedinjenje odgovara po strukturi formuli I, ispod.

3. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli III ili formuli IMA, ispod, gde su supstituenti R<1>,R<2>,R20i -GAREY, kao i prethodno.

4. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli IV ili formuli IVA, ispod, gde su supstituentiR<1>,R<2>,R20i -AREY, kao prethodno.

5. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli V ili formuli VA, ispod, gde su supstituenti R<20>i -AREY kao prethodno.

6. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli VI ili VIA, ispod, gde supstituentiR<1>,R<2>,R20i -EY su kao što je prethodno definisani, a A je -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2- ili -CH2-S-.

7. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, .naznačeno time što odgovara po strukturi formuli VII ili formuli VIIA, ispod, gde supstituenti R20 i -EY su, kao što su prethodno definisani, a A je je -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2- ili -CH2-S-.

8. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli VIII ili formuli VIIIA, ispod, gde R<3a>, R<3b>i R20 su kao.što je prethodno definisano; i m je nula, jedan ili dva; n je nula, jedan ili dva; p je nula, jedan ili dva; zbir m + n + p = 1, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz grupe koja se sastoji od C(O), NR<6>, O, S, S(O), S(0)2i NS(0)2R<7>, a preostala dva od X, Y i Z su CR<8>R<9>i CR,<0>R" ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno sačinjavaju deo koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od NR<6>C(0), NR<6>S(0), NR<6>S(0)2, NR<6>S, NR<6>0, SS,NR<6>NR<6>i OC(O), s tim da je jedan od preostalih X, Y i Z CR<8>R<9>, ili ' (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno obrazuju deo koji je izabran iz grupe sastavljene od gde su talasaste linije veze za atome naslikanog prstena; R<6>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji iz hidrido, C,-C6-alkanoil, C6-aril-C,-C6-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-CrC6-alkil, CrC6-alkiI, CrC6-haloalkil, CrC6-perfluoroalkil, CrC6-trifluorometilalkil, C^-Cg-perfluoroalkoksi-CVCg-alkil, C^Cg-alkoksi CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterocikloalkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroarii, C3-Cg-cikloalkil-C^Cg-alkil, C6-ariloksi-C1 -C6-alkiI, heteroariloksi-C,-C6-alkil, heteroaril-C^Cg-alkoksi- C^Cg-alkil, heteroariltio-CrC6-alkil, C6-arilsulfonil, C,-C6-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C,-C6-alkil, C^C^alkoksikarbonil C^Cg-alkil, aminokarbonil, 0,-Cg-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-heterocikloiminokarbonil, C6-ariltio-CrCg-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil!C6-ariltio, C3-C6-alkenil, CrC4-alkiltio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-CrC6-alkil, halo-CrC6-alkanoil, hidroksi-C^Cg-alkanoif, tiol-C^Cg-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, C^^-alkoksi- C^C^alkil, C,-C5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR8R9-C.,-C5-alkilkarbonil, hidroksi-C^Cs-alkil, aminokarbonil gde je azot aminokarbonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji od CrC6Talkil, ar-CrC6-alkil, C3-C8-cikloalkil i CVCg-alkanoil grupe, hidroksiaminokarbonil, aminosulfonil grupa gde je azot aminosulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, ar-C^Cg- • alkil, C3-C8-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe, amino-CrC6-alkilsulfonil grupe gde je azot amino- C^Cg-alkilsulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od (VCg-alkil, ar-C^Cg-alkii, C3-C8-cikloalkil i CrC6-alkanoil grupe i amino-C^Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C6-alkil, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe; R<7>je odabran iz grupe, koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C,-C6-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C^- C6-karboksialkil i C^Cg-hidroksialkil grupe; R<8>,R<9>,R10i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od hidrido, hidroksi, C^-Cg-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil, heteroaril, heteroar-CrC6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-CrC6-alkil, ^-Cg-alkiltio-C,-C6-alkil cikloalkil, cikloalkil-CrC6-alkil, heterocikloalkil-C1-C6-alkil, C^- C6-alkoksi-C^-Cg-alkil, aralkoksi-C^Cg-alkil, C^Cg-alkoksi-Ci-Cg-aikoksi- Cr Cg-alkil, hidroksi-CVCg-alkiI, hidroksikarbonil-C^Cg-alkil, hidroksikarbonilar-C^Cg-alkil, aminokarbonil-C^Cg-alkil, ariloksi-CVCg-alkil, heteroariloksi-C^Cg-alkil, ariltio-C^Cg-alkil, heteroariltio-CVCg-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kog navedenog tio supstituenta, perfluoro-C,-C6-alkil, trifluorometil-C1-C6-alkil,'halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-0,-Cg-alkil i amino-C^Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrana iz grupe sastavljene od 0,-Cg-alkil, ar-C^Cg-alkil, cikloalkil i CrC6-alkanoil, ili gde R<8>i R<9>iliR10i R<11>i atom ugljenika za koji su vezani obrazuju karbonilnu grupu, ili gdeR<8>iR<9>ili R<10>i R<11>, ili R<8>i R<10>zajedno sa atomima na koje su vezani obrazuju 5- do 8- člani karbociklični prsten, ili 5- do 8- heterociklični prsten sadrži jedan ili dva hetero atoma, koji su azot, kiseonik ili sumpor, pod uslovom da je samo jedan odR<8>i R<9>iliR10i R<11>hidroksi; R<12>i R<12>' su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C^Cg-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-CrC6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-CrC6-alkil, heterocikloalkil-CrC6-alkil, (VCg-alkoksi-CVCg-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, amino-CrC6-alkil, CT-Cg-alkoksi-C^Cg-alkoksi-^-Cg-alkil, hidroksi-CrC6-alkil, hidroksikarbonil-CrC6-alkil, hidroksikarbonilar-CrC6-alkil, aminokarbonil-C,-C6-alkil, ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C,-C6-alkil, Cj-Cg-alkiltio-C^Cg-alkil, ariltio-C,-Cs-alkil, heteroariltio-C,-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon svakog od navedenih tio supstituenata, perfluoro-C,-C6-alkil, trifluorometil-C,-C6-alkil, halo-C,-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C,-C6-alkil i amino-C,-C6-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji iz C,-C6-alkil, ar-C,-C6-alkil, cikloalkil i C,-C6-alkanoil;

R'<3>je odabran iz grupe sastavljene od hidrido, benzil, fenil, 0,-Cg-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C^Cg-hidroksialkil grupe.

9. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

10. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

11. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

12. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

13. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

14. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

15. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

16. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

17. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

18. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod,

19. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što odgovara po strukturi, formuli, ispod,

20. Jedinjenje koje odgovara po strukturi formuli XI ili XIA, ispod, ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli: gde m je nula, jedan ili dva; n je nula, jedan ili dva; p je nula, jedan ili dva; zbir m + n + p = 1, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz grupe koja se sastoji od C(O), NR<6>, O, S, S(O), S(0)2i NS(0)2R<7>, a preostala dva od X, Y i Z su CR8R9 i CR,0R1' ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno sačinjavaju deo koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od NR<6>C(0), NR<6>S(0), NR<6>S(0)2, NR<6>S, NR<6>0, SS,NR<6>NR<6>i OC(O), s tim da je jedan od preostalih X, Y i Z CR<8>R<9>, ili (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno obrazuju deo koji je izabran iz grupe sastavljene od gde su talasaste linije veze za atome naslikanog prstena; R<6>i R6 su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji iz hidrido, C^Cg-alkanoil, CQ-aril-C,-C6-alkil, aroil, bis(Q,-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-CrC6-alkil, CrC6-alkil, C,-C6-haloalkil, C,-C6-perfluoroalkil, CrC6-trifluorometilalkil, C,-C6-perfluoroalkoksi-CrCa-alkil, C,-C6-alkoksi C,-C0-alki<l>, C3-C6-cikloalkil, C3-Ca-heterocikloalkil, C3-C8-heterocikloalkilkarbonil, C6-aril, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-C8-cikloalkil-C,-C6-alkil, C6-ariloksi-C1-C6-alkil, heteroariloksi-C,-C6-alkil, heteroaril-C,-C5-alkoksi- C,-C6-alkil, heteroariltio-C^-Cg-alkil, C6-arilsulfonil, CrC6-alkilsultonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-C^Cg-alkil, C,-C4-alkoksikarbonil CrC6-alkil, aminokarbonil, C,-C6-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C8-heterocikloiminokarbonil, C6-ariltio-CrC6-alkil, C,-C6-alkiltio-CrCg-alkil, C5-ariltio, C3-C6-<a>lkenil, CrCralkiltio-C3-C6-alkenil, C5-C6-heteroaril-CrC6-alkil, halo-CrC6-alkanoil, hidroksi- 0,-Cg-alkanoil, tiol-C^Cg-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil, Cl-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, C^Cg-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR<8>R<9->C1-C5-alkilkarbonil, hidroksi-CrC5-alkil, aminokarbonil gde je azot aminokarbonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, ar- C^Cg-alkil, C3-Ca-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe, hidroksiaminokarbonil, aminosulfonil grupa gde je azot aminosulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe, amino-(VCg-alkilsulfonil grupe gde je azot amino-C^Cg-alkilsulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe i amino-C^Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od CrC6-alkil, ar- C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i C,-C6-alkanoil grupe; R<7>je odabran iz grupe, koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C^Cg-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, CrC6-karboksialkil i CVCg-hidroksialkil grupe; R<8>, R9,R10i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od hidrido, hidroksi, 0,-Cg-alkil, aril, ar-C^-Cg-alki!, heteroaril, heteroar-CrCg-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-CrC6-alkil, CrC6-alkiltio-Cr Cg-alkil cikloalkil, cikloalkil-C,-C6-alkil, heterocikloalkil-C,-Cg-alkil, C^Cg-alkoksi-C^Cg-alkil, aralkoksi-C^Cg-alkil, C^Cg-alkoksi-CVCg-alkoksi-CV Cg-alkil, hidroksi-C^Cg-alkil, hidroksikarbonil-CrC6-alkil, hidroksikarbonilar-CrC6-alkil, aminokarbonii-C^Cg-alkil, ariloksi-C^Cg-alkil, heteroariloksi-C^Cg-alkil, ariltio-CrC6-alkil, heteroariltio-C^Cg-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kog navedenog tio supstituenta, perfluoro-C,-C6-alkil, trifluorometil-C1-C6-alkil, halo-CrC6-alkil, alkoksikarbonilamino-C^Cg-alkil i amino-C^-Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrana iz grupe sastavljene od C^Cg-alkil, ar-C^Cg-alkN, cikloalkil i CrC6-alkanoil, ili gde R<8>i R<9>iliR10i R<11>i atom ugljenika za koji su vezani obrazuju karbonilnu grupu, ili gde R<8>iR<9>ili R<10>i R<11>, ili R<8>i R<10>zajedno sa atomima na koje su vezani obrazuju 5- do 8- člani karbociklični prsten, ili 5- do 8- heterociklični prsten sadrži jedan ili dva hetero atoma, koji su azot, kiseonik ili sumpor, pod uslovom da je samo jedan od R<8>i R<9>iliR10 i R<11>hidroksi; R12i R<12>' su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C^Cg-alkil, aril, ar-C^-Cg-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-Cg-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C1-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-CVCg-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, ariloksi-C^Cg-alkil, amino-C^Cg-alkil, C^Cg-alkoksi-C^-Cg-alkoksi-C^Cg-alkil, hidroksi-CrC6-alkil, hidroksikarbonil-C^Cg-alkil, hidroksikarbonilar-C^Cg-alkil, aminokarbonil-C^Cg-alkil, ariloksi-C^Cg-alkil, heteroariloksi-C1-C6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, ariltio-CrC6-alkil, heteroariltio-C^Cg-alkil, sulfoksid ili sulfon svakog od navedenih tio supstituenata, perfluoro-C^Cg-alkil, trifluorometil-C^Cg-alkil, halo-C^Ce-alkil, alkoksikarbonilamino-C^Cg-alkil i amino-CrC6-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji iz C^Cg-alkil, ar-C^Cg-alkil, cikloalkil i C^Cg-alkanoil; R<13>je odabran iz grupe sastavljene od hidrido, benzil, fenil, CrC6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i CrC6-hidroksialkil grupe. R<20>je (a) -O-R<21>, gde jeR2<1>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, CrC6-alkil, aril, ar-CrC6-alkil grupe i farmaceutski prihvatljivog katjona, (b) -NH-O-R<22>gde je R<22>zaštitna grupa koja se može selektivno ukloniti, kao što je 2-tetrahidropiranil, benzil, p-metoksibenzil karbonil-C,-C5-alkoksi, trisupstituisane silil grupe ili o-nitrofenil grupe, peptidna sintetska smola i slično, gde je trisupstituisana silil grupa supstituisana sa C,-C6-alkil, aril ili ar-C,-C6-alkil ili (c) -NH-O-R<14>gde je R<14>hidrido, farmaceutski prihvatljiv katjon ili C(W) i R<15>gde je W O ili S, a R<15>je odabran iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, aril, 0,-Cg-alkoksi, heteroarilCrC6-alkil, C3-C8-cikloalkil-C,-C6-alkil, ariloksi, ar-C^Cg-alkoksi ar-C,-C6-alkil, heteroaril i amino 0,-Cg-alkil grupe gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od C,-C6-alkil, aril, ar-C,-C6-alkil, C3-C0-cikloalkil-C,-C6-alkil, ar-C,-C6-alkoksikarbonil, CrC6-alkoksikarbonil i C^Cg-alkanoil radikala, ili (iii) gde amino-C,-C6-alkil azot i dva supstituenta za njega vezana obrazuju pet ili osmo'člani heterociklični ili heteroarilni prsten.

21. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli XII ili formuli XIIA, ispod, gde su supstituenti R<6>, R20,Ai EY, kao što su prethodno definisani.

22. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli XII ili formuli XIIA, ispod, gde su supstituenti R<20>, A i EY, kao što su prethodno definisani.

23. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

24. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

25. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

26. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

27. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

28. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

29. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

30. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

31. Jedinjenje ili so, kao u patentnom zahtevu 20, naznačeno time što odgovara po strukturi formuli, ispod

32. Postupak za lečenje domaćina-sisara, koji ima stanje koje je u vezi sa patološkom aktivnosti matriksne metaloproteaze (MMP), a koji obuhvata primenjivanje jedinjenja inhibitora metaloproteaze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u efektivnoj količini sisarskom domaćinu sa takvim stanjem, navedeni- metaloproteazni inhibitor zaustavlja aktivnost jednog ili više MMP-2, MMP-9 i MMP-13 dok, ispoljava značajno manju inhibitornu aktivnost prema MMP-1, navedeno jedinjenje po strukturi odgovara formuli I, ispod, gde: R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, obrazuju heterociklo ili cikloalkil grupu, opciono supstituisanu sa jedan, dva ili tri R<*>supstituenta, ili su R<1>i R<2>nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od: hidrido, alkilna grupa, opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkiloksialkilne grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, aril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, ariloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, ariltioalkil grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkil ili bicikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkil ili bicikloalkilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkiloksialkil ili bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkiloksialkil [li bicikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkiltioalkil ili bicikloalkiltioalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, cikloalkilalkiltioalkil ili bicikloalkilalkiltioalkil, opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterociklo grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroaril grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, biarilalkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, arilalkinil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkiltio grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heterocikloalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroarilalkenil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, heteroarilalkiloksialkil grupe, opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<x>supstituenata, gde je R<x>supstituent odabran iz grupe sasatavljene od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, R<c>R<d->amino(-NR<c>Rd),RcR<d->aminoalkil, nitro, nitrozo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, alkoksialkil, R<c->oksialkil, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, alkiloksikarbonil-R°-amino, arilalkiloksikarbonil-R°-amino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<c>R<d->aminokarboniloksi, R°R<d->aminokarbonil,RcRd-aminoalkanoil, hidroksi-R°-aminokarbonil,RcRd-aminosulfonil, arilsulfonil(R^amino,RcR<d->aminoalkoksi, R<c>R<d->aminokarboni^R^amino, trifluorometilsulfonil(R°)amino, heteroarilsulfonil(R°)amino, alkilsulfonil, arilsulfonil(R°)amino, arilsulfonil(R^aminokarbonil, alkilsulfonil(R°)amino, arilkarbonil(R°)-aminosulfonil i alkilsulfoni^R^aminokarbonil supstituenta; gde su R<c>i R<d>nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkanoil, arilalkil, aroil, bisalkoksialkil, alkil, haloalkil, perfluoroalkil, trifluorometilalkil, perfluoroalkoksialkil, alkoksialkil, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilkarbonil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkilalkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, heteroarilalkoksialkil, heteroariltioalkil, arilsulfonil, alkilsulfonil, heteroarilsulfonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonil, alkiliminokarbonil, ariliminokarbonil, heterocikloiminokarbonil, ariltioalkil, alkiltioalkil, ariltioalkenil, alkiltioalkenil, heteroarilalkil, haloalkanoil, hidroksialkanoil, tioalkanoil, alkenil, alkinil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aminoalkilkarbonil, hidroksialkil, aminoalkil, aminoalkilsulfonil, aminosulfonil, gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) nezavisno supstituisan sa jednim ili dva R<y>radikala ili supstituenti na amino grupi zajedno sa amino azotom obrazuju zasićenu ili parcijalno nezasićenu heterociklo grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<w>supstituenata ili heteroarilnom grupom opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od R<v>supstituenata; gde je R<y>odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, alkoksialkil, alkoksialkil, supstituisan ili nesupstituisan aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, halo alkanoil i hidroksialkilne grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od Rsupstituenata, kao što su supstituenti supstituisanih aminoalkil i supstituisanih aminoalkanoil grupa; gde je R<v>odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R<y>R<z->aminokarbonil(R<y>)amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfoni^R^aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarbonil(R<y>)aminosulfonil i alkilsulfonil(R<y>)aminokarbonil supstituenta; gde je Rw odabran iz grupe, koja se sastoji od hidrido, aril, heteroaril, heterociklo, aroil, alkanoil, heteroaroil, halogen, cijano, aldehido, hidroksi, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, alkoksiaril, alkoksiheteroaril, R<y>R<z->amino, alkoksialkil, alkilendioksi, ariloksialkil, perfluoroalkil, trifluoroalkil, alkiltio, ariltio, alkiloksikarbonil, alkiloksikarboniloksi, ariloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonilamino, ariloksikarboniloksi, karboksi, R<y>R<z->aminokarboniloksi, R<y>R<z->aminokarbonil, R<y>R<z->aminoalkanoil, hidroksiaminokarbonil, R<y>R<z->aminosulfonil, R^-aminokarboniKR^amino, trifluorometilsulfonil(R<y>)amino, heteroarilsulfoniKR^amino, arilsulfonil(R<y>)amino, arilsulfonil(R<y>)aminokarbonil, alkilsulfonil(R<y>)amino, arilkarbonil(R<y>)aminosulfonil i alkilsulfonil(R<y>)aminokarbonil supstituenta; R<z>je odabran iz grupe koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkilalkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva Rsupstituenta; gde je Rodabran iz grupe sastavljene od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, alkil, alkinil, alkenil, akoksialkil, alkoksialkil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkil, alkiloksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, karboksialkil, haloalkil, alkanoil, aroil, supstituisani ili nesupstituisani aminoalkanoil, haloalkanoil i hidroksialkil grupa gde su supstituenti supstituisanih aminoalkil i aminoalkanoil grupa odabrani iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil i alkiloksikarbonil grupe; R3aR<3b>su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklo, heteroaril, cikloalkil i alkoksialkil grupe od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa -AREY supstituentom; u tom AREY supstituentu, A je odabrano iz grupe, koja se sastoji od: (1) -0-; (2) -S-; (3) -N(R<e>)-; (4) -CO-N(R<e>) ili -N(R<e>)-CO-; (5) -CO-O- ili -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-; (11) -N=N-; (12) -NH-NH-; (13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-; (14) -CH2-; (15) -0-[(CH2)J- ili -[(CH2)J-O-; i (16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili (17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za R<3a>ili R<3b>ili oba R<3a>i R<3b>; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-a!kilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana Iz grupe koja se sastoji od

(1) -CO(R<w>)- ili - (R<w>)CO-;

(2) -CON(R<e>)- ili -(Re)NCO;

(3) -CO-;

(4) -S02-R<w>ili -R<w>S02-;

(5) -S02-;

(6) -N(R<e>)-S02- ili -S02N(R<e>)-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, nitrila, nitro, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, R°oksialkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, nitrila, haloalkila, alkila, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe; gde je R<e>odabran između hidrido, alkil, alkenil, alkenil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, ariloksikarbonil, alkiloksikarbonil, R°R<d>amino karbonil, R<c>R<d>aminosulfonil, R<c>R<d>aminoalkanoil i R<c>R<d>aminoalkilsulfonil, a R°R<d>i R<w>su kao što je prethodno definisano; p3a i<p3b>zajecjn0 sa atomom azota na koji su vezani obrazuju grupu -GAREY u kojoj G je N-heterociklo grupa; supstituent A je odabran iz grupe sastavljene od:

(1) -0-;

(2) -S-;

(3) -NR<6->;

(4) -C0-NR<6>ili -NR<e->CO-;

(5) -CO-O- ili -0-CO-:

(6) -O-CO-O-;

(7) -HC=CH-;

(8) -NH-CO-NH-;

(9) -C=C-;

(10) -NH-CO-O- ili -0-CO-NH-;

(11) -N=N-;

(12) -NH-NH-;

(13) -CS-N(R<e>)- ili -N(R<e>)-CS-;

(14) -CH2-;

(15) -O-RCHgJ- ili -[(CH^J-O-; i

(16) -S-CH2- ili -CH2-S-; ili

(17) A nije prisutan, a R je direktno vezan za G; grupa R je odabrana iz skupa, koji se sastoji od alkil, alkoksialkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, aralkil, heteroaralkil, heterocikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkoksialkil, heterocikloalkoksialkil, ariloksialkil, heteroariloksialkil, ariltioalkil, heteroariltioalkil, cikloalkiltioalkil i heterocikloalkiltioalkil grupe gde je aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil supstituent (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koja su izabrana iz grupe sastavljene od halo, alkil, perfluoroalkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, amino, alkoksikarbonilalkil, alkoksi, C1-C2-alkilen-dioksi, hidroksikarbonilalkil, hidroksikarbonilalkilamino, nitro, hidroksi, hidroksialkil, alkanoilamino i alkoksikarbonil grupe; grupa E je odabrana iz grupe koja se sastoji od

(1) -CO(R<w>)- ili -(R<w>)CO-;

(2) -CONH- ili -HNCO-;

(3) -CO-;

(4) -S02-Rw ili -R<w>S<0>2-;

(5) -S02-;

(6) -NH-S02- ili -S02NH-; ili

(7) E nije prisutno, a R je direktno vezano za Y; i Y nije prisutno ili je odabrano iz grupe, koja se sastoji od hidrido, alkil, alkoksi, haloalkil, aril, aralkil, cikloalkil, heteroaril, hidroksi, ariloksi, aralkoksi, heteroariloksi, heteroaralkil, perfluoroalkoksi, perfluoroalkiltio, trifluorometilalkil, alkenil, heterocikloalkil, cikloalkil, trifluorometil, alkoksikarbonil i aminoalkil grupa, u kojima aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupa je (i) nesupstituisana ili (ii) supstituisana sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od alkanoil, halo, nitro, aralkila, arila, alkoksi i amino grupe gde je amino azot (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednom ili dve grupe, koje su nezavisno odabrane od hidrido, alkil i aralkilgrupe.

33. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli III A, ispod, gde supstituenti R<1>, R<2>i -GAREY su, kao što su prethodno definisani.

34. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli IVA, ispod, gde supstituenti R1, R<2>i -AREY su, kao što su prethodno definisani.

35. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli VA, ispod, gde supstituent -AREY je, kao što je prethodno definisan.

36. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli VIA, ispod, gde supstituenti R<1>, R<2>i -EY su, kao što su prethodno definisani, a A je -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, -CH2-S-.

37. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli VIIA, ispod, gde je supstituent -EY, kao što je prethodno definisan kao deo -AREY ili -GAREY grupe, a A je -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, -CH2-S-.

38. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli VIIIA, ispod, gde <p3a>j<p3b>su ^a0<g>tQje prethodno definisano; a m je nula, jedan ili dva; n je nula, jedan ili dva; p je nula, jedan ili dva; zbir m + n + p = 1, 2, 3 ili 4; (a) jedan od X, Y i Z je odabran iz grupe koja se sastoji od C(O), NR<5>, O, S, S(O), S(0)2i NS(0)2R<7>, a preostala dva od X, Y i Z su CR<8>R9 i CR'°R11 ili (b) X i Z ili Z i Y zajedno sačinjavaju deo koji je odabran iz grupe, koja se sastoji od NR<6>C(0), NR<6>S(0), NR<6>S(0)2, NR<6>S, NR<6>0, SS, NR<6>NR<5>i OC(O), s tim da je jedan od preostalih X, Y i Z CR<8>R<9>, ili (c) n je nula, a X, Y i Z zajedno obrazuju deo koji je izabran iz grupe sastavljene od gde su talasaste linije veze za atome naslikanog prstena; R<6>i R<6>' su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji iz hidrido, C^Cg-alkanoil, Cg-aril-C^Cg-alkil, aroil, bis(C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-CrC6-alkil, CrC6-alkil, CrC6-haloalkil, CrC6-erfluoroalkil, CrC6-trifluorometilalkil, C1-C6-perfluoroalkoksi-C1-C6-alkil, C^Cg-alkoksi CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C3-C8-heterocikloalkil, C3-C8-heterocikloalkilkarbonil, C6-ahl, C5-C6-heterociklo, C5-C6-heteroaril, C3-Cg-cikloalkil-C^Cg-alkil, Cg-ariloksi-C^Cg-alkil, heteroariloksi-C^Cg-alkil, heteroaril- C^Cg-alkoksi-C^Cg-alkil, heteroariltio-C^Cg-alkil, C6-arilsulfonil, C^Cg-alkilsulfonil, C5-C6-heteroarilsulfonil, karboksi-CrCg-alkil, C^-C^-alkoksikarbonil C^Cg-alkil, aminokarbonil, C^Cg-alkiliminokarbonil, C6-ariliminokarbonil, C5-C6-heterocikloiminokarbonil, Ce-ariltio-CrC6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-C6-alkil, C6-ariltio, C3-CB-alkenil, C1-C4-alkiltio-C3-C6-alkenil, Cg-Cg-heteroaril-CVCg-alkil, halo-CrC6-alkanoil, hidroksi-C^Cg-alkanoil, tiol-C-,-C6-alkanoil, C3-C6-alkenil, C3-C6-alkinil; C^^-alkoksi-C^C^alkil, C^Cg-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, NR<8>R<9->C1-C5-alktlkarbonil, hidroksi-C^-Cs-alkil, aminokarbonil gde je azot aminokarbonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno izabrani iz grupe, koja se sastoji od C^Cg-alkil, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i CrC6-alkanoil grupe, hidroksiaminokarbonil, aminosulfonil grupa gde je azot aminosulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od CrC6-alkil, ar-C^Cg-alkil, C3-C8-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe, amino-C^Cg-alkilsulfonil grupe gde je azot amino-C^Cg-alkilsulfonila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od CrC6-alkil, ar-CrCg-alkil, C3-C8-cikloalkil i CrC6-alkanoil grupe i amino-C^Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C,-C6-alkil, ar-CrC6-alkil, C3-Ca-cikloalkil i C^Cg-alkanoil grupe; R<7>je odabran iz grupe, koja se sastoji od arilalkil, aril, heteroaril, heterociklo, C^-Cg-alkil, C3-C6-alkinil, C3-C6-alkenil, C^Cg-karboksialkil i CrC6-hidroksialkil grupe; R8,R9,R1<0>i R11 su nezavisno izabrani iz grupe sastavljene od hidrido, hidroksi, C^Cg-alkil, aril, ar-C^Cg-alkil, heteroaril, heteroar-CrC6-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-CrC6-alkil, C1-C6-alkiltio-C1-Cg-alkil cikloalkil, cikloalkil-CrC6-alkil, heterocikloalkil-CrC6-alkil, CrC6-alkoksi-CT-Cg-alkil, aralkoksi-C^Cg-alkil, C^Cg-alkoksi-C^Cg-alkoksi- Cr C6-alkil, hidroksi-C^Cg-alkil, hidroksikarbonil-C^Cg-alkil, hidroksikarbonilar-C^Cg-alkil, aminokarbonil-C^Cg-alkil, ariloksi-C^Cg-alkil, heteroariloksi-C^Cg-alkil, ariltio-C^Cg-alkil, heteroariltio-C^Cg-alkil, sulfoksid ili sulfon bilo kog navedenog tio supstituenta, perfluoro-C^ C6-alkil, trifluorometil-C1-C6-alkil, halo-C1-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C^Cg-alkil i amino-C^Cg-alkil grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala, koji su nezavisno odabrana iz grupe sastavljene od CrCg-alkil, ar-C^Cg-alkil, cikloalkil i CrC6-alkanoil, ili gdeR<8>i R<9>iliR10i R11 i atom ugljenika za koji su vezani obrazuju karbonilnu grupu, ili gde R<8>iR<9>ili R<10>i R<11>, ili R<8>i R<10>zajedno sa atomima na koje su vezani obrazuju 5- do 8- člani karbociklični prsten, ili 5- do 8- heterociklični prsten sadrži jedan ili dva hetero atoma, koji su azot, kiseonik ili sumpor, pod uslovom da je samo jedan od R<8>i R<9>ili R<10>i R<11>hidroksi; R12 i R<12>' su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od hidrido, C,-C6-alkil, aril, ar-CrC6-alkil, heteroaril, heteroaralkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil, tiol-C,-C6-alkil, cikloalkil, cikloalkil-C1-C6-alkil, heterocikloalkil-C^Cg-alkil, C,-C6-alkoksi-C,-C6-alkil, ariloksi-CrC6-alkil, amino-C^Cg-alkil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkoksi- C,-C6-alkil, hidroksi-C,-C6-alkil, hidroksikarbonil-C,-C5-alkil, hidroksikarbonilar-C,-C6-alkil, aminokarbonil-C,-C5-alkil, ariloksi-C,-C6-alkil, heteroariloksi-CrC6-alkil, C,-C6-alkiltio-C,-C6-alkil, ariltio-CrC6-alkil, heteroariltio-C,-C6-alkil, sulfoksid ili sulfon svakog od navedenih tio supstituenata, perfluoro-C,-C6-alkil, trifluorometil-C,-C6-alkil, halo-C,-C6-alkil, alkoksikarbonilamino-C1-Cs-alkil i amino-C^Cg-alkii grupa gde je azot aminoalkila (i) nesupstituisan ili (ii) supstituisan sa jednim ili dva radikala nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji iz C,-C6-alkil, ar-C,-C6-alkil, cikloalkil i CrC0-alkanoil; R<13>je odabran iz grupe sastavljene od hidrido, benzil, fenil, C,-C5-alkil, C2-C6-alkinil, C2-C6-alkenil i C,-C6-hidroksialkil grupe.

39. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli XIA, ispod, gde su definicije za X, Y, Z, m, n, p A, E, Y i R<20>kao što su prethodno definisane.

40. Postupak, kao u patentnom zahtevu 39, naznačen time što A nije prisutno.

41. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli XIIA, ispod, gde supstituenti R<6>, A i EY su, kao što su prethodno definisani.

42. Postupak, kao u patentnom zahtevu 41, naznačen time što A nije prisutno.

43. Postupak, kao u patentnom zahtevu 32, naznačen time što nevedeno jedinjenje ili so odgovaraju po strukturi formuli XIIA, ispod, gde supstituenti A i EY su, kao što su prethodno definisani.

44. Postupak, kao u patentnom zahtevu 43, naznačen time što A nije prisutno.