LT99027A - Naaladazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui į neuronų akyvumą gyvūnuose, paruošimui - Google Patents

Naaladazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui į neuronų akyvumą gyvūnuose, paruošimui Download PDF

Info

Publication number
LT99027A
LT99027A LT99-027A LT99027A LT99027A LT 99027 A LT99027 A LT 99027A LT 99027 A LT99027 A LT 99027A LT 99027 A LT99027 A LT 99027A
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
acid
oxy
benzylhydroxyphosphinyl
hydroxyphosphinyl
methyl
Prior art date
Application number
LT99-027A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara S. Slusher
Paul F. Jackson
Kevin L. Tays
Keith M. Maclin
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of LT99027A publication Critical patent/LT99027A/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

NAALADAZĖS INHIBITORIAUS PANAUDOJIMAS FARMACINĖS KOMPOZICIJOS, SKIRTOS GLUTAMATO ANOMALIJOS GYDYMUI BEI POVEIKIUI J NEURONŲ AKTYVUMĄ GYVŪNUOSE, PARUOŠIMUI Išradimo sritis Išradimas skirtas NAALADazės inhibitoriaus panaudojimui glutamato anomalijos gydymui ir poveikiui j neuronų aktyvumą gyvūnuose ir farmacinei kompozicijai, turinčiai efektyvų glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui j neuronų aktyvumą gyvūnuose NAALADazės inhibitoriaus kiekj. Žinomu šaltiniu aprašymas
Glutamato anomalijos
Glutamatas stebimas daugelyje neurologinių ligų ir būsenų, įskaitant epilepsiją, insultą, Alcheimerio ligą, Parkinsono ligą, lateralinę amiotrofinę sklerozę (ALS), Hantingtono ligą, šizofreniją, nuolatinius skausmus, išemiją ir neuronų žūtį, po kurių seka hipoksija, hipoglikemija, išemija, traumos ir nervų pažeidimas. Neuronai atpalaiduoja didelius glutamato kiekius, netekdami deguonies, kas gali įvykti išeminio smegenų pažeidimo, tokio kaip insultas ar širdies infarktas, metu. Šis perteklinis glutamato išskyrimas savo ruožtu sukelia NMDA, AMPA, Kainate ir MGR receptorių superstimuliaciją (ekscitotoksiškumą). Kuomet glutamatas prisiriša prie šių receptorių, atsidaro jonų kanalai neuronų ląstelių membranose, leisdami teketi jonams per ląstelių membranas, pavyzdžiui, Ca2+ ir Na+ į ląsteles ir K+ iš ląstelių. Šie jonų srautai, ypač Ca2+, sukelia neuronų superstimuliaciją. Superstimuliuoti neuronai išskiria daugiau glutamato, sukeldami “domino efektą”, kuris galiausiai pasireiškia ląstelės žūtimi proteazių, lipazių ir laisvųjų radikalų gamybos metu.
Bandymai išvengti eksitotoksiškumo, blokuojant NMDA, AMPA, Kainate ir MGR receptorius, pasirodė sudėtingi, nes kiekvienas receptorius turi daugybę pusių, prie kurių gali prisirišti glutamatas. Daugelis efektyvių blokuojant receptorius kompozicijų dar yra ir toksiškos gyvūnams. Todėl šiuo metu nežinomas efektyvus glutamato anomalijų gydymas. / 2 NAALADazės inhibitoriai NAAG ir NAALADazė stebimi daugelyje žmonių ir gyvūnų patologinių būsenų. Pavyzdžiui, buvo pademonstruota, kad NAAG injekcijos j intrahipokampą prailgina priepuolio aktyvumą. Visai neseniai buvo atskleista, kad žiurkių, turinčių genetinį polinkį į epilepsinius priepuolius, NAALADazės aktyvumo bazinis lygis yra nuolat padidėjęs. Šie stebėjimai patvirtina hipotezę, kad padidintas sinaptinio glutamato kiekis padidina jautrumą priepuoliams, ir perša išvadą, kad NAALADAzės inhibitoriai gali sukelti antiepilepsinį aktyvumą. NAAG ir NAALADazė taip pat stebimi ALS patogenezėje ir patologiškai panašioje gyvūnų ligoje - paveldimoje šuns nugaros raumenų atrofijoje (HCSMA). Atskleista, kad NAAG ir jo metabolitų - NAA, glutamato ir aspartato -koncentracijos padidėjusios nuo dviejų iki trijų kartų ALS pacientų ir HCSA šuns galvos ir stuburo smegenų skystyje. Be to, NAALADazės aktyvumas žymiai padidėjęs (nuo dviejų iki trijų kartų) ALS pacientų ir HCSA šuns stuburo smegenų audinyje po mirties. Vadinasi, NAALADazės inhibitoriai gali būti kliniškai naudingi slopinant ALS progresavimą, jei padidintas NAAG metabolizmas yra šių rūgščiųjų aminorūgščių ir peptidų CSF lygių kaitos priežastimi.
Anomalijos NAAG lygiuose ir NAALADazės aktyvume buvo užfiksuotos sirgusiojo šizofrenija smegenyse po mirties, ypač priekakčio ir kraštinių smegenų srityse.
Aukščiau aprašyti duomenys perša išvadą, kad NAALADazės inhibitoriai galėtų būti naudingi glutamato anomalijų gydymui. Iš tikrųjų, tyrimų, atliktų išradėjais, rezultatai patvirtina, kad NAALADazės inhibitoriai yra efektyvūs, gydant glutamato anomalijas, ypač insultą, Parkinsono ligą, lateralinę amiotrofinę sklerozę (ALS) ir stuburo smegenų pažeidimus.
Kol tėra identifikuoti tik keli NAALADazės inhibitoriai, jie gali būti panaudoti tik neklinikiniuose tyrimuose. Tokie inhibitoriai yra paprasti metalo peptidazės inhibitoriai, pavyzdžiui, o-fenantrolinas, metalo kompleksadariai, tokie kaip EGTA ir EDTA, ir peptidų analogai, tokie kaip kviskvalo rūgštis ir β-NAAG. Tuo būdu, reikalingi nauji NAALADazės inhibitoriai, o taip pat ir farmacinės kompozicijos ir 3 f būdai, naudojantys tokius naujus ir žinomus NAALADazės inhibitorius glutamato anomalijų gydymui.
IŠRADIMO APIBENDRINIMAS Šis išradimas skirtas farmacinei kompozicijai, turinčiai: (i) efektyvų glutamato anomalijos gydymui ar poveikiui j neuronų aktyvumą gyvūnuose NAALADazės inhibitoriaus kieki; ir (ii) farmaciškai tinkamą nešiklį.
Dar šis išradimas skirtas NAALADazės inhibitoriaus panaudojimui glutamato anomalijos gyvūnuose gydymui.
Toliau šis išradimas taip pat skirtas poveikio j neuronų aktyvumą gyvūnuose būdui, apimančiam efektyvaus NAALADazės inhibitoriaus kiekio gyvūnui paskyrimą.
TRUMPAS BRĖŽINIU APRAŠYMAS
Fig.1 yra diagrama, vaizduojanti in vitro išeminio pažeidimo toksiškumą (kalio cianidas ir 2-deoksigliukozė), esant įvairioms 2-(fosfonometil)pentandi-karboksirūgšties, kuria buvo gydytos kortikalinių ląstelių kultūros, dozėms.
Fig.2 yra diagrama, vaizduojanti i n vitro toksiškumą, esant įvairioms NAAG, kuria buvo gydytos kortikalinių ląstelių kultūros, dozėms.
Fig.3 yra diagrama, vaizduojanti i n vitro toksiškumą, gydant 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi, esant įvairioms NAAG, kuria buvo gydytos kortikalinių ląstelių kultūros, dozėms.
Fig.4 yra diagrama, vaizduojanti i n vitro išeminio pažeidimo toksiškumą, esant įvairiems kortikalinių ląstelių kultūrų gydymo 2-(fosfonometil)pentandi-karboksirūgštimi laikotarpiams.
Fig.5 yra diagrama, vaizduojanti i n vivo kortikalinių ląstelių pažeidimo apimtį, esant įvairioms 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties, kuria buvo gydytos patyrusios vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją žiurkės, dozėms.
Fig.6 yra diagrama, vaizduojanti in vivo totalinį žiurkių smegenų infarktą, esant įvairiems žiurkių, patyrusių vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją, gydymo 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi laikotarpiams. 4
Fig.7 yra diagrama, vaizduojanti in vivo ekstraceliulinius glutamato padidėjimus žiurkių smegenų dryžuotame kūne, esant įvairiems žiurkių, patyrusių vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją, gydymo skiedikliu ar 2- (fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi laikotarpiams.
Fig.8 yra diagrama, vaizduojanti in vivo ekstraceliulinius glutamato padidėjimus žiurkių parientalinėje smegenų žievėje, esant įvairiems žiurkių, patyrusių vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją, gydymo skiedikliu ar 2- (fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi laikotarpiams.
Fig.9 yra diagrama, vaizduojanti in vivo ekstraceliulinius glutamato padidėjimus žiurkių frontalinėje smegenų žievėje, esant įvairiems žiurkių, patyrusių vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją, gydymo skiedikliu ar 2- (fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi laikotarpiams.
Fig.10(a) yra pelės sėdmeninio nervo, gydyto skiedikliu po kriolezijos, mikrofotonuotrauka.
Fig.10(b) yra pelės sėdmeninio nervo, gydyto 2-(fosfonometil)pentan-dikarboksirūgštimi po kriolezijos, mikrofotonuotrauka.
Fig.11 yra diagrama, vaizduojanti procentinę dryžuotojo TH inervacijos tankio priklausomybę nuo pelės gydymo vien tik skiedikliu, skiedikliu po MPTP ar 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi po MPTP.
Fig.12 yra diagrama, vaizduojanti neurologinės funkcijos kitimą, gydant žiurkes vien tik dinorfinu A ar 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi su dinorfinu A.
Fig.13 yra diagrama, vaizduojanti žiurkės stuburo smegenų organotipinių kultūrų ChAT aktyvumo kitimą, gydant kultūras vien tik 2-(fosfonometil)pentan-dikarboksirūgštimi, vien tik THA ar THA su 2-(fosfonometil)-pentandikarboksi-rūgštimi.
Fig.14 yra diagrama, vaizduojanti žiurkės stuburo smegenų organotipinių kultūrų ChAT aktyvumo kitimą, esant įvairioms 2-(fosfonometil)pentandi-karboksirūgšties, kuria buvo gydytos kultūros THA aplinkoje, dozėms. 5 5 o IŠSAMUS IŠRADIMO APRAŠYMAS Apibrėžimai “3 junginys” reiškia 2-( fosfonometil)pentandikarboksirūgštį (PMPA). “Glutamato anomalija" reiškia ligą, negalavimą ar reiškinį, sukeltą glutamato, įskaitant patologinius reiškinius, kurių metu stebimi padidėję glutamato kiekiai. Glutamato anomalijų pavyzdžiai yra epilepsija, insultas, Alcheimerio liga, Parkinsono liga, lateralinė amiotrofinė sklerozė (ALS), Hantingtono liga, šizofrenija, chroniški skausmai, išemija ir neuronų pažeidimas. “Glutamato moduliatorius” reiškia bet kokią medžiagos kompoziciją, kuri viena ar kartu su kita medžiaga veikia glutamato lygį gyvūnuose. “Inhibavimas”, kalbant apie fermentus, reiškia grįžtamą fermentų inhibavimą, tokį kaip konkurencinis, bekonkurencinis ir nekonkurencinis inhibavimas. Konkurencinis, bekonkurencinis ir nekonkurencinis inhibavimas gali skirtis inhibitoriaus poveikiais į fermento kinetines reakcijas. Konkurencinis inhibavimas susidaro, kuomet inhibitorius grįžtamai jungiasi su fermentu tokiu būdu, kad jis konkuruoja su normalia medžiaga, siekdamas prisirišti prie aktyvios pusės. Panašumas tarp inhibitoriaus ir fermento gali būti išmatuotas inhibitoriaus pastoviąja Ki, išreiškiama formule: 6 6
[E] [I]
Ki-- [EI] kurioje [E] yra fermento koncentracija, [I] yra inhibitoriaus koncentracija ir [EI] yra fermento-inhibitoriaus komplekso, suformuoto, fermentui reaguojant su inhibitoriumi, koncentracija. Jei kitaip nepažymėta, inhibavimo pastoviajai Kj būdingas cheminis giminingumas tarp išradimo junginių ir NMLADazės. “IC50” yra giminingas terminas, naudojamas apibrėžti junginio, kuris yra reikalingas sukelti galutinio fermento 50% inhibavimą, koncentraciją ar kiekį. “Išemija” reiškia lokalizuotą audinio anemiją dėl nepakankamo arterinio kraujo pritekėjimo. Globalinė išemija susidaro, nutrūkus kuriam laikui kraujo tekėjimui į smegenis, kas gali įvykti, nustojus plakti širdžiai. Židininė išemija susidaro, kuomet dalis smegenų neaprūpinama normaliai krauju, kas gali atsitikti dėl galvos cerebrinių kraujagyslių tromboembolitinės okliuzijos, galvos traumos, edemos ar smegenų naviko. Net ir būdama trumpalaikė, tiek globalinė, tiek ir židininė išemija gali sukelti žymius neuronų sutrikimus. Nors nervo audinio pažeidimai susidaro per valandas ar net per dienas, po kurių seka išemijos priepuolis, kai kurie nuolatiniai nervo audinio pažeidimai gali išsivystyti per kelias pirmąsias minutes, po ko kraujas nustoja tekėjęs į smegenis. Daugelis šių pažeidimų priskiriami glutamato toksiškumui ir audinio reperfuzijos antriniams padariniams, tokiems kaip pažeisto endotelio vazoaktyvių produktų išskyrimas bei pažeisto audinio citotoksinių produktų, tokių kaip laisvieji radikalai ir leukotrienai, išskyrimas. “NAAG” reiškia N-acetil-aspartil-glutamatą - svarbų smegenų peptidinį komponentą - kurio kiekiai yra palyginami su pagrindinio neuroperdaviklio inhibitoriaus γ-aminosviesto rūgšties (GABA) kiekiais. NAAG yra specifinis neuronams, randamas sinaptinėse pūslelėse ir išlaisvinamas neuronų stimuliacijos metu kai kuriose sistemose, kurios laikomos glutamaterginėmis. Atlikti tyrimai leidžia manyti, kad NAAG gali funkcionuoti kaip neuroperdaviklis ir/arba neuromoduliatorius centrinėje nervų sistemoje, arba kaip neuroperdaviklinio glutamato pirmtakas.
7 F “NAALADazė” reiškia N-acetilintą α-sujungtą rūgštinę dipeptidazę, membraninę metalopeptidazę, kuri katabolizuoja NAAG į N-acetilaspartatą (NAA) ir glutamatą: NAAG katabolizmas NAALADazė
COOH AcHN
NAALADazė - NAAG
O AcHN
^COOH
NAA
COOH
NAALADazė turi didelį giminingumą su NAAG, kurio Km yra 540 nM. Jeigu NAAG yra bioaktyvus peptidas, tai NAALADazė gali būti skirta NAAG’o sinapsiniam poveikiui inaktyvuoti. Kitu atveju, jeigu NAAG veikia kaip glutamato pirmtakas, pirminė NAALADazės funkcija gali būti sinapsinio glutamato prieinamumo reguliavimas. “Nervų funkcija” reiškia įvairias nervų sistemos funkcijas, kurios tarpe kitų suteikia žinias apie vidines ir išorinės kūno sąlygas, sudaro sąlygas sąmoningiems ir refleksiniams veiksmams tarp įvairių organizmo struktūrinių elementų ir priderina organizmą prie aplinkos pokyčių. “Nervų pažeidimas” reiškia bet kokį nervų audinio pažeidimą ir bet kokią negalią ar mirtį, ištikusią dėl šios priežasties. Nervų pažeidimo priežastys gali būti matabolinės, toksinės, neurotoksinės, jatrogeninės, terminės ar cheminės, ir jas sudaro be jokių apribojimų išemija, hipoksija, cerebravaskuliarinė trauma, mechaninė trauma, chirurgija, slėgis, masės poveikis, hemoragija, spinduliavimas, angiospazmai, neurodegeneracinė liga, neurodegeneracinis procesas, infekcija, Parkinsono liga, ALS, mielinizacijos/demielinizacijos procesai, epilepsija, pažinimo sutrikimas, glutamato anomalija ir jų šalutiniai efektai. “Nervų audinys” reiškia įvairius papildančius nervų sistemą komponentus, įskaitant be apribojimų neuronus, nervų ląsteles, neurogliją, Schvvann ląsteles, joje esančią ir maitinančią šias struktūras vaskuliatūrą, centrinę nervų sistemą, 8 smegenis, smegenų kamieną, stuburo smegenis, centrinės nervų sistemos jungtį su periferine nervų sistema, periferinę nervų sistemą ir giminingas struktūras. “Nervų apsauga” reiškia poveikį, skirtą sumažinti, pristabdyti ar išvengti nervų pažeidimo, ir apsaugoti, reanimuoti ar atgaivinti pažeistą nervų audinį. “Farmaciškai tinkama druska" reiškia šio išradimo junginio druską, kuri turi norimą farmakologinį aktyvumą ir nėra nei biologiškai, nei kaip nors kitaip nepageidaujama. Tokia druska gali būti sudaryta su organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis,pavyzdžiui, pagaminant druskas, tokias kaip acetatas, adipatas, alginatas, aspartatas, benzoatas, benzensulfonatas, bisulfatas, butiratas, citratas, kamparatas, kamparsulfonatas, ciklopentanpropionatas, digliukonatas, dodecilsulfatas, etansulfonatas, fumaratas, gliukoheptanoatas, glicerofosfatas, hemisulfatas, heptanoatas, heksanoatas, hidrochloridas, hidrobromidas, hidrojodidas, 2-hidroksietansulfonatas, laktatas, maleatas, metansulfonatas, 2-naftalen-sulfonatas, nikotinatas, oksalatas, tiocianatas, tozilatas ir undekanoatas. Druskų su bazėmis pavyzdžiais gali būti amonio druskos, šarminių metalų druskos, kaip antai natrio ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, kaip antai kalcio ir magnio druskos, druskos su organinėmis bazėmis, kaip antai dicikloheksilamino, N-metil-D-gliukamino druskos, ir druskos su amino rūgštimis, tokiomis kaip argininas ir lizinas. Bazinės azotą turinčios grupės gali būti kvaternizuotos agentais, įskaitant žemesniuosius alkilhalogenidus, tokius kaip metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai; dialkilsulfatais, tokiais kaip dimetilo, dietilo, dibutilo ir diamilo sulfatai; ilgos grandinės halogenidais, tokiais kaip decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai; ir aralkilhalogenidais, tokiais kaip benzilo ir fenetilo bromidai. “Gydymas” reiškia: (i) gyvūno, linkusio į ligą ar negalavimą, bet dar neturinčio jos, apsaugą nuo ligos ar negalavimo; (ii) ligos ar negalavimo slopinimą, t.y. jos vystymosi sustabdymą; ir (iii) ligos ar negalavimo panaikinimą, t.y. ligos ar negalavimo regresijos sukėlimą. 9
ŠIO IŠRADIMO FARMACINĖS KOMPOZICIJOS Išradimas skirtas farmacinei kompozicijai, turinčiai: (i) efektyvų glutamato anomalijos gydymui ar poveikiui į neuronų aktyvumą gyvūnuose NAALADazės inhibitoriaus kiekj; ir (ii) farmaciškai tinkamą nešiklį.
Farmacinė kompozicija dar gali turėti mažiausiai vieną papildomą terapinį agentą.
Kadangi NAALADazė yra metalopeptidazė, naudingi šio išradimo farmacinės kompozicijos NAALADazės inhibitoriai turi smulkius molekulių junginius, kurių funkcinės grupės, tokios kaip hidroksifosfinilo dariniai, slopina metalopeptidazes. Iš to, kas parašyta mokslinėje literatūroje, žinoma, kad glutamatas turi svarbesnę reikšmę NAAG atpažinime NAALADazė nei aspartatas. Vadinasi, tinkamiausias NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, rūgščiojo peptido analogas ar jų mišinys.
Tinkamas rūgščiojo peptido analogas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Gly, γ-Glu-Glu ir Glu-Glu-Glu.
Tinkamiausias NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, pavaizduotas I formulėje:
OH ar jo farmaciškai tinkama druska ar hidratas, kuriame:
Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrCg tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, C1-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais; X yra CR3R4, O arba NR1; 10 10fl R3 ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių; R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrC9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas ar pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC7 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais;
Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
Tinkamu atveju X yra CH2.
Geresniu atveju R2 yra pakeistas karboksigrupe.
Geriausiu atveju R1 yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir Rz yra CrC2 alkilas.
Pačiu geriausiu atveju gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš; 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 11 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)f0nilmetil)hidroksifosfinil3metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ar jų hidratų.
Kitais atvejais R2 yra C3-C9 alkilas; Ri yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar C1-C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu; arba Ri yra 12 1-naftilas, 2-naftilas ar C1-C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1- naftilu ar 2-naftilu.
Tinkamuose šių variantų junginiuose yra: 2- [(metilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]nonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljnonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniI]metiI]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]dekandikarboksirūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 13 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-piridil)h!droksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
Kitame tinkamame variante X yra CH2 ir R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
Geresniu atveju R1 yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas 14 14
arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais.
Geriausiu atveju gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-(metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties: 3-(etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(cikloheksilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((cikloheksil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(feniletilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilpropilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilbutilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilprop-2-enilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-butilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-cikloheksilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(cikloheksil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-benzilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-feniletilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilbutilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2,3,4-trimetoksifenil)-propano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilprop-2-enilpropano rūgšties; ir 15 /έ farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
Kitais atvejais mažiausiai vienas iš Ri ir R2 yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furolas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu; arba Ri yra 1-naftilas, 2-naftilas ar CrC4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1 -naftilu arba 2-naftilu.
Tinkamuose šių variantų junginiuose yra: 3-[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3- [ (4-i n doli I) meti I h i d roksif osf i ni I ] -2-feni I propano rūgšties; 3-[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)metilhidroksifosfinil3-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)propilpropano rūgšties; 16 16
3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)m©tilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)propilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ar jų hidratų.
Kuomet X yra O, R2 gali būti tinkamai pakeistas karboksigrupe. Šių variantų junginiuose yra: 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties;
r/A 17 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-tnmetoksifenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[t(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2- (fosf ono) oksi ] pentandikarboksi rūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2- [ [meti I h i droksifosf i n i I ] oksi] -2-feni letano rūgšties; 2- [ [eti I hi droksifosf i n i I ] oksi J-2-feni I etano rūgšties; 2- [ [prop i I hi droksifosf i ni I ] oksi ]-2-feni I etano rūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[cikloheksil'nidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -nafti I) eti I h i droksifosf i nil ] oksi] -2-fen Metano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-etiletano rūgšties; >Λ 19 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-propiletiletano rūgšties; 2-[[benziIhidroksifostiniI]oksi]-2-butiIetano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-benziletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi] -2-feni I et i I etan o rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilpropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1 -naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)metiletano rūgšties; 2-[ [benzi I h i droksif osf i n i I] oksi ] -2-(1 -naftil) eti letano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilprop-2-eniletano rūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 20 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų,
Kitame tinkamame variante R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, Ci-Cg tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur R2 yra nepakeistas ar pakeistas C3-C3 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, Ci-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais. Šių variantų junginiuose yra: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indoliI)etiIhidroksifosfiniI]oksi]-2-feniIetano rūgšties; 2-[[(2-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 21 21
2>[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhid!Oksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[(benziIhidroksifosfiniI]oksi]-2-(tetrahidrofuraniI)metiIetano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)etiletano rūgšties; 2- [ [ (benzi Ihi droksif osf inil] oksi ] -2-(tetrahi drofuranil) propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2- [ [ (benzi I hi droksifosf i nil ] oksi ]-2-(4-tieniI) metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
Kuomet X yra NRi, R2 yra tinkamai pakeistas karboksigrupe. Šių variantų junginiuose yra: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-tnmetoksifenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfini!]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2- [ [ (2-f I uorbenzi I) hi droksifosf i nil ] am i no] -2-pentandi karboksi rūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fosfono)amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 23 zjį 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 2- [(benzilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 3- [[(2-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
Kitame tinkamame variante R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas ar pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais. Šių variantų junginiuose yra: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; -9 24 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2,3i4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2'[[(2-naftil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino3-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)eti!hidroksifosfinil]amino]-2-fenMetano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil3amino]-2-meti!etano rūgšties; 2- [ [benzi I hi d roksif ostini I ] am i no] -2-eti letano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-benziletano rūgšties; 2- [ [benzi I hi d roksif ošti ni I ] ami no]-2-f en i I eti I etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenilpropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 25 25 ,/ 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)mtiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benziihidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenolprop-2-eniletano rūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)etiihidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 26 26
2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių. NAALADazės inhibitorių sintezė NAALADazės inhibitoriai pagal I formulę gali būti lengvai paruošti standartiniais organinės chemijos būdais, naudojant Ι-ΙΧ schemose pavaizduotus bendruosius sintezės kelius. Junginių prototipai gali būti paruošti jau žinomais būdais, aprašytais Jackson et. ai., J. Med. Chem.. 381., p.p. 3313-3331 (1995). 27
I schema O /.0
0II -P-H 1 CL
NaH, THF R'-X
O P—R'
HCI, virinimas su grįžtamu šaldytuvu 0
II H—P—R' 1
OH R grupės pakeitimo būdai taip pat jau yra žinomi. Kiti fosfino rūgščių esterių sintezės būdai yra aprašyti J. Med. Chem.. 31 t.., p.p. 204-212 (1988), ir jie pateikti žemiau II schemoje. II schema A metodas:
0 0 NaH,P04 II II r-CH—CH9 -1 R—(CH2)2— -p—H R'—p—H 2 AIBN, H2S04, 1 1 EtOH OH OH A. R’ = (CH2)3Ph H. R = n-C7Hi5 B. (CH2)4Ph 1. n-CeHi7 C. (CH2)5Ph J. n-CgHig D. (CHzMp-F-Ph) K. CH2CHCH3C4H9 E. (CH2)4-(3-piridilas) L. CH2(CH3C4H9 F. n-C5Hn M. CH2(CH3)C(CH3)2 G. η-ΟβΗ-ΐβ B metodas:
O
R'—MgX CI-P(OEt), R'—P(OEt)2
1. H3Q+ 2. vand. NaOH
I OH N. R’ = n-C4H9 O. CHCH3C5H11 Išeinant iš aukščiau minėtų fosfino rūgšties esterių, yra daugybė kelių, kuriuos galima panaudoti I formulės junginiams gauti. Pavyzdžiui, bendrasis kelias buvo neseniai aprašytas J. Med. Chem.. 39 t., p.p. 619-622 (1996), ir jis parodytas žemiau III schemoje.
III schema COOBn 0 R—P-H I OH 1. TMSCI, Et3N 0 2. r" ’COOBn «s^COOBn R—P-~—s OH ^COOBn COOH I H2, Pd/C 0 r R—P— OH ^COOH
Kiti šio išradimo junginių gavimo keliai yra parodyti toliau duodamose IV ir V schemose. IV ir V schemose taip pat parodytas fosfino rūgšties darinys kaip pradinė medžiaga šio išradimo junginiams gauti, ir laikoma, kad R grupėje yra bet koks priimtinas cheminis pakaitas bei apimamos be apribojimų II schemoje išvardintos grupės. IV schema 0II R—P—H 1 OR1 1 ^^C02Bn 1. TMSCI, EtąN 2. Γ" C02Bn
C02Bn C02Bn H2, Pd/C H20
co2h co2h V schema 0 II R—p—H 1 OBn 2
i) HMDS ii) HCI_ iii) BnOH, EDC 0
II H—P—H + RBr 1 0' nh4+ 1
NaH THF
H2, Pd/C EtOH 5
4
Kitas šio išradimo junginių gavimo kelias leidžia pagaminti junginius aromatiniais pakaitais prie R1; jis parodytas VI schemoje. VI schema 0 II —P—H 1 OH 1. TMSCI, EtgN _ 0 II 2. -- C02Bn H—P— I OH 5 ^CCLBn 2 H-
C02Bn
C02Bn DCC, BnOH 'C02Bn
THF C02Bn
Kitas I formulės junginių gavimo kelias leidžia pagaminti junginius aromatiniais pakaitais prie R2 padėties, ir jis parodytas VII schemoje. 31 VII schema
O O
NaOEt R-Br
EtO OEt
R
KOH (vand.) EtO H
O
HCHO E^NH (R = Bn)
K2C03 (Bn)(BnO)P(0)H Bu4NHS04
Šio išradimo junginių, kuriuose X yra NRi, gavimas parodytas žemiau VIII schemoje. 32 VIII schema
0 R—P—H + 1 OH
Pivaloilo chloridas^ Et3N/CH3CN
OII R—p—H cv° C02Bn
oII R—P—H
J C02Bn
Et3N/CCI4
OII R—P
/=\ O H2N C02Bn
. N CO,Bn /=\ O H co2h H2, Pd/C, H,0
O
II
R—P
HO H C0*H I formulės junginių, kuriuose X yra deguonis, gavimas parodytas žemiau IX schemoje. IX schema
0II R—P—H 1 OH HO' H2, Pd/C, H20
C02Bn 1.DCC, J DMAP ^ THF 'C02Bn 2. NaIO.
OII HO O' o y co2h C02Bn "C02Bn
R—P
HO ° C°2H 33
ŠIO IŠRADIMO BŪDAI
GLUTAMATO ANOMALIJOS GYDYMO BŪDAI
Neapsiribojant jokia konkrečia teorija, tikima, kad naudojami šio išradimo būduose NAALADazės inhibitoriai moduliuoja glutamato kiekius, veikiant glutamato, kurio, manoma, neveikia tarpiniai procesai, sukelti NMDA receptoriaus, kaupiklį.
Vadinasi, šis išradimas toliau skirtas glutamato anomalijos gyvūnuose gydymo būdui, susidedančiam iš efektyvaus NAALADazės inhibitoriaus kiekio šiam gyvūnui paskyrimo.
Glutamato anomalija gali būti bet kokia su glutamatu susijusi liga, negalavimas ar būsena, įskaitant patologines būsenas, kurių metu padidėja glutamato kiekiai. Glutamato anomalijų pavyzdžiai be jokių apribojimų yra epilepsija, insultas, Alcheimerio liga, Parkinsono liga, lateralinė amiotrofinė sklerozė (ALS), Hantingtono liga, šizofrenija, chroniški skausmai, išemija, periferinė neuropatija, trauminis smegenų pažeidimas ir stuburo smegenų fizinis sužalojimas. Tinkamiausiu atveju glutamato anomalija yra parinkta iš grupės, susidedančios iš insulto, Parkinsono ligos, lateralinės amiotrofinės sklerozės (ALS) ir stuburo smegenų pažeidimo. NAALADazės inhibitorius gali būti paskirtas atskirai ar kartu su mažiausiai vienu papildomu terapiniu agentu.
Tinkamas NAALAdazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, rūgščiojo peptido analogas ar jų mišiniai.
Tinkamas rūgščiojo peptido analogas yra aminorūgščių seka, parinkta iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Glu ir Glu-Glu-Glu.
Tinkamas NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, pavaizduotas I formulėje:
(I) P-
I
OH ar jo farmaciškai tinkama druska ar hidratas, kuriame: 34 34
Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais; X yra CR3R4, O arba NR1; R3 ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrC6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių; R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas ar pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, C1-C7 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais;
Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
Tinkamu atveju X yra CH2.
Geresniu atveju R2 yra pakeistas karboksigrupe.
Geriausiu atveju R1 yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, 35 hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, C1-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra CrC2 alkilas.
Pačiu geriausiu atveju gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2- [ [fenil hi droksifosf i ni l] meti I ] pentandikarboksi rūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentaflucrbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 36 36
2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ar jų hidratų.
Kitų, naudingų šiame išradime naudojamame būde, išvestų iš glutamato hidroksifosfinilo darinių pavyzdžiai yra išvardinti aukščiau, atsižvelgiant j farmacines kompozicijas.
POVEIKIO j NEURONŲ AKTYVUMĄ BŪDAI
Yra atskleista, kad NAALADazės inhibavimas paspartina nervų regeneravimą ir mielino formavimą.
Vadinasi, šis išradimas taip pat skirtas poveikio j neuronų aktyvumą gyvūnuose būdui, apimančiam efektyvaus NAALADazės inhibitoriaus kiekio gyvūnui įvedimą.
Neuronų aktyvumas, veikiamas šio išradimo būdu, gali būti parinktas iš grupės, susidedančios iš: pažeistų neuronų stimuliavimo, neuronų regeneravimo spartinimo, neurodegeneravimo stabdymo ir neurologinių sutrikimų gydymo.
Gydomų šio išradimo būdu neurologinių sutrikimų pavyzdžiai be apribojimų yra: trišakė neuralgija, glosofaringinė neuralgija, Belo paralyžius, miastenija, raumenų distrofija, lateralinė amiotrofinė sklerozė, progresuojanti raumenų atrofija, progresuojanti bulbarinė paveldima raumenų atrofija; herniniai, trūkimo ar tarpslankstelinio disko iškritimo požymiai, kervikalinė spondiliozė, pleksitas, torakalinės angos destrukcijos sindromai, periferinės neuropatijos, sukeltos švino, dapsono, erkių, porfirijų ar Guillain-Barre sindromo, Alcheimerio liga ir Parkinsono liga. Šio išradimo būdas yra ypatingai naudingas gydant neurologinius sutrikimus, parinktus iš grupės, susidedančios iš: perferinės neuropatijos, sukeltos fizinio pažeidimo ar ligos, smegenų traumos, stuburo smegenų fizinio pažeidimo, insulto, susijusio su smegenų pažeidimu, demielinizacijos ligų ir neurologinių sutrikimų, susijusių su nervų degeneravimu. Demielinizacijos ligų, susijusių su nervų degeneravimu, pavyzdžiai yra Alcheimerio liga, Parkinsono liga ir lateralinė amiotrofinė sklerozė (ALS). NAALADazės inhibitorius gali būti paskirtas atskirai ar kartu su mažiausiai vienu papildomu terapiniu agentu. 37
Tinkamas NAALAdazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, rūgščiojo peptido analogas ar jų mišiniai.
Tinkamas rūgščiojo peptido analogas yra aminorūgščių seka, parinkta iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Glu ir Glu-Glu-Glu.
Tinkamas NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, pavaizduotas I formulėje:
OH
(O ar jo farmaciškai tinkama druska ar hidratas, kuriame:
Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis Ri yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais; X yra CR3R4, O arba NRi; R3 ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, Ci-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių; R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrC9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas ar pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C7 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC8 alkoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais;
Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2- tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrCe alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
Tinkamu atveju X yra CH2.
Geresniu atveju R2 yra pakeistas karboksigrupe.
Geriausiu atveju Ri yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrCe tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra CrC2 alkilas.
Pačiu geriausiu atveju gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheks:l)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ' ' 39 2-[[(4-metilbenzil)hidroKsifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ar jų hidratų.
Kitų, naudingų šiame išradime naudojamame būde, išvestų iš glutamato hidroksifosfinilo darinių pavyzdžiai yra išvardinti aukščiau, atsižvelgiant į farmacines kompozicijas.
VARTOJIMO BUDAS
Pagal šio išradimo būdą junginiai gali būti vartojami peroraliniu, parenteriniu, inhaliacinio jpurškimo, topiniu, rektaliniu, nazaliniu, bukaliniu, vaginaliniu būdais ar per implantuotą kapsulę dozėmis, turinčiomis įprastus netoksinius farmaciškai tinkamus nešiklius, adjuvantus ir skiediklius. Terminas “parenterinis” apima poodines, intravenines, intraraumenines, intraperitonines, intratekalines, intraventrikulines, intrasternalines ar intrakranialines injekcijas ir infuzijas. Labiau tinka invaziniai būdai, ypač tiesioginis nukreipimas j pažeistą neuronų audinį.
Kad terapiškai efektyviai veiktų centrinės nervų sistemos objektus, NAALADazės inhibitoriai, naudojami šio išradimo būduose, turėtų lengvai įsiskverbti j kraujo-smegenų barjerą, jei jie įvedami išoriškai. Junginiai, kurie negali įsiskverbti į kraujo-smegenų barjerą, gali būti įvedami intraventrikuliniu būdu. 40
Taip pat junginiai gali būti paskirti sterilių jšvirkščiamų preparatų pavidalu, pavyzdžiui, kaip sterilios jšvirkščiamos vandens ar aliejaus suspensijos. Šios suspensijos gali būti paruoštos jau žinomais būdais, naudojant tinkamus dispergavimc ar drėkinimo agentus ir suspendavimo agentus. Steriliai jšvirkščiamais preparatais taip pat gali būti sterilūs jšvirkščiami tirpalai ar suspensijos, atskiesti ar ištirpinti netoksiniuose parenteriniam naudojimui tinkamuose skiedikliuose ar tirpikliuose, pavyzdžiui, 1,3-butandiolyje. Tinkami skiedikliai ir tirpikliai yra vanduo, Ringerio tirpalas ir izotoninis natrio chlorido tirpalas. Be to, sterilūs sujungtieji riebalai dažniausiai naudojami kaip tirpikliai ar suspendavimo terpės. Dėl šios priežasties gali būti panaudoti bet kokie nelakūs aliejai, pavyzdžiui, sintetiniai monogliceridai ar digliceridai. Riebiosios rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis ir jos glicerido dariniai, įskaitant alyvų aliejų ir riciną, ypač jų polieksietilintose formose, yra naudingi ruošiant įšvirkščiamus preparatus. Šie riebalų tirpalai ar suspensijos taip pat gali turėti ilgagrandžius alkoholio skiediklius ar dispersantus.
Be to, junginiai gali būti pateikti peroraliniam vartojimui kapsulių, tablečių, vandens suspensijų ar tirpalų pavidalais. Tabletės gali turėti nešiklius, tokius kaip laktozė ar kukurūzų krakmolas, ir/arba tepimo agentus, tokius kaip magnio stearatas. Kapsulės gali turėti skiediklius, įskaitant laktozę ir džiovintą kukurūzų krakmolą. Vandens suspensijos gali turėti emulsifavimo ir suspendavimo agentus junginyje su aktyviu ingredientu. Preparatai, skirti vartoti perorališkai, papildomai gali turėti saldinimo ir/arba kvapniųjų ir/arba dažymo agentų.
Dar junginiai gali būti paskirti vartoti rektaliniu būdu žvakučių pavidalu. Šios kompozicijos gali būti paruoštos sumaišant vaistą su tinkamomis neerzinančiomis pagalbinėmis medžiagomis, kurios yra kietos kambario temperatūroje, bet skystos rektalinėje temperatūroje, todėl ištirpstančios išangėje ir išlaisvinančios vaistą. Tokios papildomos medžiagos yra kakavos sviestas, vaškas ir polietilenglikoliai.
Toliau, junginiai gali būti topiniai, ypač jei gydomos sritys ar organai yra lengvai pasiekiami, vartojant junginius topiniu būdu, įskaitant akių, odos ar žemutiniojo virškinimo trakto neurologinius sutrikimus. 41 41 / / ·Α ls6’// /
Jei junginiai skirti akims, jie gali būti paruošti kaip mikronizuotosios suspensijos izotoniniame, pH suderintame steriliame fiziologiniame tirpale arba, geriau, kaip tirpalas izotoniniame, pH suderintame steriliame fiziologiniame tirpale su arba be konservanto, tokio kaip benzilalkonio chloridas. Arba junginiai gali būti tepalai, tokie kaip petrolatumas.
Jei junginiai skirti odai, jie gali būti suformuoti kaip tinkami tepalai, turintys junginius, suspenduotus ar ištirpintus, pavyzdžiui, mišiniuose su vienu ar keliais toliau išvardintais agentais: mineraliniais riebalais, skystu petrolatumu, baltuoju petrolatumu, propilenglikoliu, polioksietileno polioksipropileno junginiu, emulsavimo vašku ir vandeniu. Arba junginiai gali būti paruošti kaip tinkami losjonai ar kremai, turintys aktyvų junginį, ištirpintą, pavyzdžiui, mišinyje, susidedančiame iš vieno ar kelių toliau išvardintų agentų: mineralinių alyvų, sorbitano monostearato, polisorbato 60, cetilo esterio vaško, stearilo alkoholio, 2-oktildodekanolio, benzilo alkoholio ir vandens.
Topinis pritaikymas žemutiniojo virškinimo trakto gydymui gali būti atliktas, panaudojant tinkamas išangei formuluotes (žr. aukščiau) ar pritaikant klizmas. Šio išradimo NAALADazės inhibitoriai gali būti paskirti kaip vienkartinė dozė, daugkartinės individualiai skirtingos dozės ar nepertraukiama infuzija. Kadangi junginiai yra maži, lengvai išsisklaidantys ir santykinai stabilūs, jie puikiai tinka nepertraukiamai infuzijai, kuriai geriausiai tinka poodinės junginių įvedimo priemonės.
DOZAVIMAS
Aukščiau minėtų būklių gydymui tinkamos dozės yra maždaug 0,1-10000 mg, geriau 0,1-1000 mg aktyvaus ingrediento. Būdinga dozė kokiam nors konkrečiam pacientui keisis priklausomai nuo įvairių faktorių, įskaitant būdingo naudojamo junginio aktyvumą, paciento amžių, kūno svorį, bendrą sveikatos stovį, lytį ir maistą, vartojimo laiką, ekskrecijos greitį, vaistų kombinaciją, gydomos konkrečios ligos aštrumą ir vaisto vartojimo būdą. Paprastai dozės-efekto rezultatai in vitro duoda naudingą informaciją apie tinkamas pacientams 42lįi £ dozes. Bandymai su gyvūnais taip pat yra naudingi. Tinkamų dozių nustatymo būdai yra žinomi šios srities specialistams.
Tinkamiausiame išradimo įgyvendinimo variante NAALADazės inhibitoriai yra vartojami liofilizuotoje formoje. Šiuo atveju 1-100 mg NAALADazės inhibitoriaus gali būti liofilizuojama atskirose ampulėse kartu su nešikliu ir buferiu, tokiu kaip manitolis ir natrio fosfatas. Prieš vartojimą junginys, esantis ampulėse, praskiedžiamas bakteriostatiniu vandeniu.
Gydant globalinę išemiją, NAALADazės inhibitoriai geriausiu atveju skiriami peroraliniu, rektaliniu, parenteriniu ar topiniu būdais mažiausiai 1-6 kartus per dieną.
Kaip jau buvo minėta, šio išradimo būduose naudojami NAALADazės inhibitoriai gali būti vartojami kartu su vienu arba daugiau terapinių agentų. Konkrečios šių agentų dozės priklausys nuo tų pačių parametrų, kurie buvo minėti aukščiau, kalbant apie NAALADazės inhibitorius.
VARTOJIMO REŽIMAS Šio išradimo būdams įgyvendinti gali būti naudojamas bet koks vaisto vartojimo režimas, reguliuojant vaistų įvedimo laikus ir seką, ir kartojamas, jeigu to reikia gydymui. Į tokį režimą gali įeiti preliminarinis gydymas ir/arba vaisto vartojimas kartu su papildomais terapiniais agentais.
Siekiant maksimaliai apsaugoti nervų audinį nuo nervų pažeidimo, NAALADazės inhibitoriai turėtų pasiekti pažeistas ląsteles kuo greičiau. Jei prognozuojamas nervų pažeidimas, junginiai turėtų būti paskirti prieš tikėtiną nervų pažeidimą. Tokias padidintos nervų pažeidimo tikimybės situacijas sudaro chirurginės procedūros (endarterektomija, širdies, vaskuliarinės, aortos, ortopedinės), endovaskuliarinės procedūros, tokios kaip arterinė katerizacija (vertebralinė, aortos, širdies, inksto, stuburo, Adamkiewich), embolinių agentų injekcijos, spiralės ar balionai hemostazei, vaskuliariškumo pertraukimai smegenų žaizdų gydymui ir iš anksto numatomos medicininės būklės, tokios kaip trumpalaikiai išemijos priepuoliai, embolija ir sekantys vienas po kito apopleksijos priepuoliai. Jei profilaktinė apsauga nuo apopleksijos ar išemijos yra neįmanoma ar neįgyvendinama, yra svarbu, kad NAALADazės inhibitoriai 43 pasiektų paveiktas ląsteles nelaimės metu arba iškart po jos. Dėmesys diagnostikai ir gydymui neturėtų būti sumažintas laikotarpiais tarp priepuolių, siekiant apsaugoti ląsteles nuo tolesnio pažeidimo ir žūties.
DERINIMAS SU KITAIS GYDYMO BŪDAIS
Gydant nervų pažeidimus (ypač aštrius išemijos priepuolius ir globalinę išemiją, sukeltą skęstant ar sužeidus galvą) NAALADazės inhibitoriai gali būti vartojami kartu su vienu ar keliais terapiniais agentais, geriausiu atveju - su agentais, kurie gali sumažinti priepuolio tikimybę (tokais kaip aspirinas), ir dar geresniu atveju - su agentais, kurie gali sumažinti antrojo išemijos priepuolio tikimybę (tokiais kaip tiklopidinas). NAALADazės inhibitoriai gali būti paskirti kartu su vienu ar keliais terapiniais agentais arba (i) kartu vienoje formuluotėje, arba (ii) atskirai atskirose formuluotėse, skirtose optimaliems jų atitinkamo aktyvaus agento išskyrimo greičiams. Kiekvienoje formuluotėje gali būti nuo 0,01 iki 99,99 svorio%, geriau -nup 3,5 iki 60 svorio%, NAALADazės inhibitoriaus, o taip pat viena ar kelios farmacinės medžiagos, tokios kaip drėkinimo, emulsifavimo ir pH buferinimo agentai. NAALADazės inhibitorių toksiškumas In Vivo Siekiant ištirti NAALADazės inhibavimo toksikologinį efektą in vivo. grupei pelių buvo suleistos labai aktyvaus NAALADazės inhibitoriaus - 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties - 1,5, 10, 30, 100, 300 ir 500 mg/kg kūno masės dozės. Po to pelės buvo stebimos du kartus per dieną 5 dienas iš eilės. Išgyvensimo procentai kiekvienai dozei duoti žemiau esančioje 1 lentelėje. Rezultatai rodo, kad šis NAALADazės inhibitorius yra netoksiškas pelėms, o tai leidžia manyti, kad šio išradimo junginiai bus panašiai netoksiški žmonėms, jeigu jie bus vartojami terapiškai efektyviais kiekiais. I LENTELĖ
NAALADAZĖS INHIBITORIŲ TOKSIKOLOGINIAI EFEKTAI
Dozė (mg/kg) 1 5 10 30 100 300 500 Išgyvenimo rodiklis po 5 dienu (%) 100 100 100 100 100 100 66,7 NAALADazės aktwumo bandymas In Vitro įvairūs I formulės junginiai buvo testuojami, siekiant išsiaiškinti jų gebą inhibuoti NAALADazės aktyvumą in vitro. Rezultatai duoti žemiau esančioje 3 lentelėje. II LENTELĖ
Junginys K (nM)
HoJ. OH
X02H COjH 0,293+0,08 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis
700,00+67,3 2-(fosfonometil)gintaro rūgštis
xo2h COjH 1,89+0,19 2-[[(2-karboksietil)hidrofosfinil]-metil]pentandikarboksirūgštis 45
34,15
35,85 54,50
113,50
180,00 148,50
231,67
532,00 46
^COjH C02H 1100,00
co2h co2h 68,00
co2h co2h 70,00
89,50
145,00 22,67 47
204,00
199,00 185,00
όο2η 177,00 22,50 co2h 92,00 48
117,00 Iš gautų rezultatų matyti, kad 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis parodė aukštą NAALADazės inhibavimo aktyvumą, kuomet Kj = 0,293 nM. Šio junginio aktyvumas yra daugiau nei 1000 kartų didesnis už anksčiau aprašytų inhibitorių aktyvumą.
Lyginant su 2-(fosfonometil)gintaro rūgštimi, turinčia daug mažesnį NAALADazės inhibavimo aktyvumą, galima manyti, kad glutamato analogas, prijungtas prie fosfoninės rūgšties, duoda įnašą į NAALADazės inhibavimo aktyvumą.
Rezultatai taip pat rodo, kad 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]-pentandikarboksirūgštis, kuri turi papildomą karboksirūgšties šoninę grandinę, panašią į NAAG randamą aspartato liekaną, turi mažesnį NAALADazės inhibavimo aktyvumą nei 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis. NAALADazės aktyvumo bandymu In Vitro metodika
Buvo matuojamas [3H]Glu kiekis, išsiskiriantis 15 min. bėgyje 37°C temperatūroje iš [3H]NAAG 50 mM Tris-CI buferyje, naudojant 30-50 μg sinaptosomalinio baltymo. Substratas ir produktas buvo atskiriami anijonų mainų skysčių chromatografijos metodu. Buvo atliekama po du lygiagrečius bandymus tokiu būdu, kad nebūtų suskaldoma daugiau nei 20 % NAAG, t.y. matuojamas peptidazės aktyvumas tiesiniame intervale. Matavimų specifiškumui patvirtinti į lygiagrečių bandymų mėgintuvėlius buvo pridedama kviskvalato (100 μΜ). NAALADazės inhibitorių poveikio i išemiia tyrimas In Vitro
Siekiant įvertinti i n vitro NAALADazės inhibitorių poveikį į išemiją, kortikalinių ląstelių kultūros buvo gydytos įvairiais I formulės junginiais išeminio pažeidimo metu (kalio cianidas ir 2-deoksigliuokozė) ir vieną valandą po 49 (eksperimento tikslais, žr. Vornov et ai., J. Neurochem., 651., nr.4, p.p 1681-1691 (1995).
Neuroapsauginis kiekvieno testuoto junginio efektas pateiktas žemiau III (a) lentelėje. Neuroapsauginis efektas yra išreikštas kaip EC50, koncentracija, kuri yra reikalinga sumažinti glutamato toksiškumą 50% po išeminio pažeidimo. III (a) LENTELĖ
Junginys EC5o (nM)
O II HO—P
OH 0,67
373,0
112,0
132,0 50
100,0 767,0
co2h co2h 794,0
o OH xo2h co2h \\ // 37,00
co2h co2h
F 79,0
2,00 51
834,00
4315,00
1670,00 Šio efekto priklausomybė nuo dozės, matuojant toksiškumo %, esant skirtingoms 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties koncentracijoms, pateikta žemiau lll(b) lentelėje ir grafiškai atvaizduota f i g.1.
Ill(b) LENTELĖ
Dozė Toksiškumas % Kontrolinė 100,00+9,0 (n=5) 100 pM 66,57+4,38 (n=5) 1 nM 42,34+9,34 (n=5) 10 nM 33,08+9,62 (n=5) 100 nM 30,23+9,43 (n=5) 1 μΜ 8,56+8,22 (n=5) 52
Rezultatai rodo, kad toksiškumas mažėja, didėjant 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties koncentracijai, vadinasi, galima daryti išvadą, kad NAALADazės inhibitoriai būtų efektyvūs, gydant išemiją ar neuronų pažeidimus, sukeltus išemijos. Šio bandymo metodai aprašyti išsamiau žemiau. Konkrečiai, ląstelių kultūros buvo veikiamos kalio cianidu ir 2-deoksigliuokoze (2-DG) (10mM) ir analizuotos, siekiant išsiaiškinti ar išskiria laktato dehidrogenazę (LDH). NAAG toksiškumas In Vitro
Siekiant nustatyti NAAG toksiškumą i n vitro. kortikalinių ląstelių kultūros 20 minučių buvo apdorojamos NAAG (koncentracijos svyravo nuo 3μΜ iki 3mM). Toksiškumo matavimai kiekvienai NAAG koncentracijai pateikti žemiau IV lentelėje ir grafiškai fig.2. IV LENTELĖ NAAG dozė Toksiškumas % 3 μΜ 3,51 (n=1) 10 μΜ 4,30±3,12 (n=3) 30 μΜ 11,40+6,17 (n=3) 100 μΜ 12,66+5,50 (n=3) 300 μΜ 13,50+4,0 (n=3) 1 mM 21,46+4,20 (n=3) 3 mM 45,1114,96 (n=3)
Rezultatai rodo, kad toksiškumas mažėja, didėjant NAAG koncentracijai. Toksiškumas yra susijęs su glutamato išskyrimu NAAG pagalba, skaldant NAALADaze. NAALADazės inhibitorių poveikio i NAAG toksiškumą tyrimas In Vitro Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitorių poveikį in vitro bet kuriuo vaistų vartojimo metu, kortikalinių ląstelių kultūros buvo gydytos 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgštimi (mM), veikiant NAAG ir vieną valandą po to. 53
Toksiškumo matavimai kiekvienai NAAG koncentracijai pateikti žemiau V lentelėje ir grafiškai atvaizduoti fig.3. V LENTELĖ NAAG dozė Toksiškumas % 3 μΜ -4,71 (n=1) 10 μΜ -3,08±0,81 (n=3) 30 μΜ -4,81±1,13 (n=3) 100 μΜ -2,87+0,78 (n=3) 300 μΜ -2,09+0,48 (n=3) 1 mM 0,26+1,11 (n=3) 3 mM 16,83+8,76 (n=3)
Lyginant fig.3/V lentelėje pateiktus duomenis su fig.2/IV lentelės duomenimis, matyti, kad toksiškumas žymiai sumažėjo, gydant NAALADazės inhibitoriumi, todėl galima daryti išvadą, kad jis būtų efektyvus gydant glutamato anomalijas. NAALADazės inhibitoriaus poveikio In Vitro i išemiia skirtingu gydymo laiku įvertinimas
Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitoriaus poveikį j išemijos toksiškumą skirtingu gydymo laiku, kortikalinių ląstelių kultūros buvo gydytos 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi (i) išeminio pažeidimo metu ir vieną valandą po jo (poveikis ir regeneravimas), (ii) vieną valandą po išeminio pažeidimo (tik regeneravimas ir (iii) vieną valandą, praėjus 30 min. po išeminio pažeidimo (30 min. uždelsimas). Kiekvieno laikotarpio toksiškumo matavimai pateikti žemiau VI lentelėje ir grafiškai atvaizduoti fig.4. VI LENTELĖ
Vartojimo laikas išeminio pažeidimo atžvilgiu Toksiškumas %
Kontrolinis 100,00% 54 54 2,54% 9,03% 31,49%
Poveikis ir regeneravimas Tik regeneravimas 30 min. uždelsimas Iš gautų rezultatų matyti, kad žymi neuronų apsauga pasiekta, kuomet NAALADazės inhibitoriai buvo paskirti išeminio pažeidimo ir atsistatymo po išeminio pažeidimo metu ir netgi praėjus 30 minučių po išeminio pažeidimo.
Toksiškumo In Vitro ivertinimo metodika a. Ląstelių kultūra
Disocijuotos kortikalinių ląstelių kultūros paruošiamos, naudojant Heuttner ir Baughman papaino disociacijos metodą, patobulintą Murphy ir Baraban (1990). VII lentelėje pateikta čia naudojama disocijuotų kultūrų metodika. 17 embrionizacijos dienos vaisiai išimami iš nėščių žiurkių (Harlan Sprague Davvley). Smegenų žievė greitai atskiriama j Dulbecco fosfato buferio fiziologinį tirpalą, nuo jos nuimami smegenų dangalai ir ji inkubuojama papaino tirpale 15 minučių 37°C temperatūroje. Po to audinys mechaniškai trituruojamas ir granuliuojamas, esant 500 g (1000-2000 aps/min greičiu Beckman aparatu). Granulė iš naujo suspenduojama DNAazės tirpale, trituruojama 10 ml pipete Χ15-20, paskleidžiama virš “10x10” tirpalo, susidedančio iš albumino ir tripsino inhibitoriaus (žr. VII lentelėje “10x10" tirpalo pavyzdį), iš naujo granuliuojama ir suspenduojama auginimo terpėje, susidedančioje iš 10% fetalinio veršiuko serumo (HyCIone A-1111-L), 5% šiluma inaktyvuoto arklio serumo (HyCIone A-3311-L) ir 84% modifikuotos Earlio bazinės terpės (MEM) (Gibco 51200-020), turinčios 4,5 g/L gliukozės ir 1 g/L NaHC03. Kiekviena 24 duobučių plokštelė prieš užveisiant ląstelių kultūrą iš anksto apdorojama 1 valandą poli-D-lizinu (0,5 ml/duobutei iš 10 μg/ml) ir praskalaujama vandeniu. Kiekvienoje 24 duobučių plokštelės duobutėje užveisiama po 500 μΙ 2,5x106 ląstelių/ml kultūros. Arba, alternatyviai, 35 mm lėkštelėse gali būti užveista 2 ml/lėkštelėje, 6 duobučių plokštelėse - 2 ml/duobutėje arba 12 duobučių plokštelėse - 1 ml/duobutėje. Užveisus ląstelių kultūrą, kas 3-4 valandas 50% terpės pakeičiama augimo serumu, susidedančiu iš 5% šiluma inaktyvuoto arklio serumo (HyCIone A-3311- 55 55
L), 95% modifikuotos Earle bazinės terpės (MEM) (Gibco 51200-020) ir 1% L-Glutamino (Gibco 25030-081). Eksperimentai kultūrose atliekami po 21 dienos. Kultūros išlaikomos 5% CO2 atmosferoje, esant 37°C temperatūrai. Šie metodai aprašyti išsamiau žemiau VII lentelėje. VII LENTELĖ DISOCIJUOTŲ KULTŪRŲ METODIKA I. TIRPALO PARUOŠIMAS Žaliavos/Tirpalai DNAazė. 1 ml Π00χ) Dulbecco PBS. 500 ml 5 mg DNAazės I 4 gm NaCI (J.T. Baker 3624-01); (VVorthington LS002004); 1,06 mg Na2HP04-7H20 (Fisher S373- 1 ml disocijuoto EBSS; 3); užšaldyti kaip 50 μΙ alikvoto. 100 gm KCI (Fisher P217-500); 100 mg KH2P04 (Sigma P-0662); 500 ml dH20; sureguliuoti pH iki 7,4 ir steriliai filtruoti. Disoci iuotas EBSS. 500 ml EDTA.10 ml 1,1 gm NaHC03; 184,2 mg EDTA natrio druskos (Sigma 50 ml EBSS žaliavos (Gibco 14050- ED4S); 025); 10 ml dH20; 450 ml dH20; steriliai filtruoti. steriliai filtruoti. 56 DISOCIJUOTŲ KULTŪRŲ METODIKA 10 ir 10 ikrova. 10 ml Poli-D-Lizinas, 5 ml) 100 mg BSA (Sigma A-4919); 5 mg poli-D-lizino, 100-150 k (Sigma 100 mg Tripsino inhibitoriaus iš P-6407); kiaušinio baltymo (Sigma T-2011); 5 ml sterilaus vandens; 10 ml disocijuoti EBSS; laikyti užšaldytą. steriliai filtruoti. Terpė Disociiuotas auaimas. 500 ml Denaimo teroė. 300 ml 500 ml MEM (Gibco 51200-020), 250 ml MEM, susidedančio iš turinčio gliukozės ir MaHC03; gliukozės ir natrio bikarbonato (2,25 (2,25 gm gliukozės ir 0,5 gm gm gliukozės ir 0,5 gm MaHC03 NaHC03); penkiuose šimtuose ml Gibco MEM 25 ml šiluma inaktyvuoto arklio 512000-020); serumo (HyCIone A-3311-L); 20 ml fetalinio veršiuko serumo 5 ml L-Glutamino (200 mM, 100x įkrova, Gibco 25030-081); steriliai filtruoti. 15 ml šiluma inaktyvuoto arklio serumo (HyCIone A-3311-L); 3 ml L-Glutamino (200 mM, 100x įkrova, Gibco 15140-015); 1 ml Penicilino-Streptomicino įkrovos. (HyCIone A-1111-L). 57
DISOCIJUOTŲ KULTŪRŲ METODIKA
Papaino disocijavimui: DNAzės apdorojimui: 4 mg Cisteino (C-8277); DNAazė. 5 ml 25 ml disocijuoto EBSS; 4,5 ml disocijuoto EBSS; 250μΙ Papaino žaliavos 500 μΙ Ί0 ir 10” įkrova; (VVorthington LS003126); patalpinti 37°C temperatūros vandens 50 μΙ DNAzės žaliavos. vonioje skaidrinimui. “10 ir 10". 5 ml 4,5 ml EBSS; 500 μΙ “10 ir 10” žaliavos. II. LĖKŠTELIŲ DENGIMAS Naudoti 1:100 poli-d-lizino tirpalą padengti 24 duobučių plokšteles (0,5 ml/duobutėje) arba 1:10 tirpalą padengti 35 mm stiklo juosteles (1,0 ml/juostelei). Palikti iki analizės pabaigos. III. AUDINIO ANALIZĖ
Naudoti Harlan Sprague-Davvley nėščias žiurkes. 17-tą nėštumo dieną nukirsti galvą, apipurkšti pilvą 70% EtOH. Išimti gimdą per vidurio pjūvį ir patalpinti steriliame dPBS. Išimti embrionų smegenis, paliekant jas dPBS.
Smegenų išėmimas: praskirti kaukolę ir odą mažomis replėmis ties lambda. Atitraukti ir atverti užpakalinę duobę. Tuomet stumti reples pirmyn ir atskirti strėlinę siūlę. Smegenys gali būti išimtos, išsemiant jas per uoslės kanalus po smegenimis.
Perkelti smegenis j šviežią dPBS, po to atskirti nuo smegenų žievės. 58
DISOCIJUOTŲ KULTŪRŲ METODIKA
IV. PAPAI NO DISOCIACIJA
Perkelti lygias smegenų žievės dalis į du 15 ml mėgintuvėlius su steriliu 15°C temperatūros papaino tirpalu.
Trituruoti x1 sterilia 10 ml pipete.
Inkubuoti tik 15 minučių 37°C temperatūroje.
Sukti 500 G 5 minutes (1000-2000 aps/min Beckman aparatu).
V. DNAazės APDOROJIMAS
Pašalinti supernatantą ir bet kokį DNA gelio sluoksnį iš ląstelių granulės (arba išimti granulę pipete).
Perkelti ląstelių granulę į DNAazės tirpalą.
Trituruoti 10 ml pipete, x15-20. Išdėstyti sluoksniais ląstelių suspensiją virš “10 ir 10" tirpalo, pipetuojant ją ties mėgintuvėlių kraštais. Vėl sukti 500 G 5 minutes (ląstelės įsiskverbs į “10 ir 10” sluoksnį).
Praskalauti mėgintuvėlių kraštus užveista bakterinių kultūrų terpe, nejudinant granulės. Ištraukti pipete plovimo terpę ir pakartoti plovimą. 59 VI. PLOKŠTELĖ
Pridėti apie 4,5 ml užveistos bakterinių kultūrų terpės į kiekvieną granulę, sudarant 5 ml apimtį. Iš naujo suspenduoti 10 ml pipete.
Perdėti ląsteles į vieną mėgintuvėlį.
Greitai pridėti 10 μΙ suspenduotų ląstelių į hemocitometrą, neleidžiant joms nusėsti.
Suskaičiuoti ląsteles kvadrate, atitinkančiame 10 milijonų ląstelių/ml.
Sudėti iš naujo suspenduotas ląsteles į didelį konteinerį taip, kad jų kiekis siektų 2,5 milijonai ląstelių/ml.
Trituruoti iki homogeniškumo. Užbaigti plokštelių dengimą: Išsiurbti ar iškrauti Liziną;
Praplauti x1 steriliu vandeniu ir iškrauti.
Pridėti užveistą terpę su ląstelėmis į plokšteles sekančia tvarka: 2 ml/lėkštelėje; 2 ml/duobutėje; 1 ml/duobutėje; 500 μΙ/duobutėje. 35 ml lėkštelės 6 duobučių plokštelė 12 duobučių plokštelė 24 duobučių plokštelė
VII. MAITINIMAS
Paprastai kultūros paruošiamos ketvirtadieniais.
Pradėti maitinti dukart per savaitę; pradedant pirmuoju pirmadieniu, maitinti pirmadieniais ir penktadieniais.
Pašalinti 50 tūrio% ir pakeisti šviežiai užauginta terpe. b. Išeminis pažeidimas, naudojant kalio cianidą ir 2-deoksialiukoze
Eksperimentas atliekamas nuo 21 iki 24 dienų po pradinio kortikalinių ląstelių užveisimo. Kultūros perplaunamos tris kartus HEPES buferiniame fiziologiniame tirpale be fosfatų. Po to kultūros 20 minučių 37°C temperatūroje 60 veikiamos kalio cianidu (KCN) (5 mM) ir 2-deoksigliukoze (2-DG) (10mM). Šios koncentracijos, kaip parodyta anksčiau, indukuoja maksimalų toksiškumą (Vornov et ai., J. Neurochem. 65 t., Nr.4, p.p. 1681-1691 (1995)). Baigiantis 24 valandai kultūros buvo analizuotos, siekiant aptikti išskirtą citosolinio fermento laktato dehidrogenazę (LDH), standartinį ląstelių ližės matą. LDH matavimai atliekami pagal Koh ir Choi metodą, J. Neuroscience Methods (1987). c. NAAG indukuotas neurotoksiškumas
Kultūros įvertinamos mikroskopiškai ir, turinčios vienodą neuronų tankį, naudojamos NAAG neurotoksiškumo bandymuose.
Eksperimento metu kultūros praplaunamos vieną kartą HEPES buferiniame fiziologiniame tirpale (HBSS; NaCI 143,4 mM, KCI 5,4 mM. MgS04 1,2 mM. NaH2P04 1,2 mM, CaCI2 2,0 mM* D-gliukozė 10 nM) (Vornov et ai., 1995) ir 20 minučių 37°C temperatūroje veikiamos įvairiomis NAAG koncentracijomis. NAAG koncentracijos svyruoja nuo 3 μΜ iki 3mM, ir sudaro 3 μΜ, 10 μΜ, 30 μΜ, 100 μΜ, 300 μΜ, 1 mM ir 3 mM. Poveikio pabaigoje ląstelės praplaunamos vieną kartą HEPES buferiniu fiziologiniu tirpalu ir pakeičiamos neturinčiu serumo modifikuota Earle bazine terpe. Po to ląstelės grąžinamos 24 valandoms į C02 inkubatorių regeneravimui. d. Laktato dehidroaenazės tyrimas
Citosolinio fermento laktato dehidrogenazės (LDH), standartinio ląstelių lizio mato, išskyrimas yra naudojamas pažeidimo įvertinimui (Koh ir Choi, 1987). LDH aktyvumo matavimai yra normalizuoti kontroliuoti kultūros preparatų kintamumą (Koh ir Choi, 19897). Kiekvieną nepriklausomą eksperimentą sudaro kontrolinė sąlyga, kurioje nenaudojamas joks NAALADazės inhibitorius. Šiuose bandymuose nustatytas nedidelis LDH aktyvumas. Šis kontrolinis matavimas minusuojamas iš kiekvieno eksperimentinio taško. Šios reikšmės kiekvieno eksperimento metu įvertinamos kaip pažeidimo, sukelto NAAG/išemijos, procentinis santykis. įvertinami tik pagrindiniai NAALADazės inhibitorių poveikiai. Sąveikos tarp dozės ir būsenos statistiškai neįvertinamos. 61 61 4
Kiekvieno testuojamo junginio stiprumo matavimas atliekamas, matuojant LDH išskyrimo j augimo terpę procentinį santykį po poveikio NAAG/išemija plius NMLADazės inhibitoriumi arba NAAG/išemija plius fiziologiniu tirpalu (kontrolinis). Kadangi didelės glutamato koncentracijos gali būti, esant tam tikroms aplinkybėms, toksiškos ląstelėms, glutamato toksiškumo matavimas stebimas, naudojant LDH kaip standartinę matavimo techniką. NAALADazės inhibitoriaus poveikio smegenų žievės pažeidimui In Vivo tyrimas po MCAO SHRST žiurkėse
Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitorių poveikį kortikaliniam pažeidimui in vivo. buvo išmatuota pažeidimo apimtis SHRST žiurkėse, kurios buvo patyrusios vidurinės cerebrinės arterijos okliuziją (MCAO) ir po to buvo gydytos (i) fiziologiniu tirpalu, (ii) 10 mg/kg 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi, po to duodant 1 valandai 2 mg/kg/val 2-(fosfonometi)pentandikarboskirūgšties, arba (iii) 100 mg/kg 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi, po to duodant 1 valandai 20 mg/kg/val 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties.
Kiekvienos žiurkių grupės kortikalinio pažeidimo apimtis pateikta žemiau VIII lentelėje ir grafiškai atvaizduota fig.5. VIII LENTELĖ
Kortikalinio pažeidimo apimtis (mm3)±S.E.M. Kontrolinis 184,62+33,52 (n=10) 10 mg/kg 135,00+32,18 (n=10) 100 mg/kg 65,23+32,18 (n=10) Kortikalinio pažeidimo apimtis (pažeidimo %) ±S.E.M. Kontrolinis 34,44+6,53 (n=10) 10 mg/kg 29,14+7,68 (n=10) 100 mg/kg 13,98+6,64 (n=10) Kortikalinė apsauga (apsaugos %) Kontrolinis 0% 10 mg/kg 27% 100 mg/kg 65% 62 62
Iš rezutatų matyti, kad kortikalinio pažeidimo apimtis sumažėjo, o kortikalinė apsauga padidėjo, padidėjus NAALADazės inhibitoriaus kiekiui, toliau patvirtinant NAALADazės inhibitoriaus neuroapsauginj poveikj. NAALADAzės inhibitorių poveikio i kortikalinį pažeidimą tyrimo In Vivo metodika
Johns Hopkins medicinos mokykloje iš trijų žiurkių patinėlių ir patelių, gautų iš National Institutes of Health (Laboratory, Sciences Section, Veterinary Resources Program, National Center for Research Resources, Bethesda, MD), buvo užauginta kolonija SHRST žiurkių. Visos žiurkės laikomos sterilioje aplinkoje, reguliariai maitinamos (NIH 31, Zeigler Bros, Ine.) ir girdomos vandeniu ad libitum. Visoms žiurkių grupėms buvo leista maitintis ir gerti iki eksperimento ryto.
Trumpalaikė vidurinės cerebrinės arterijos okliuzija sukeliama, įterpiant 4-0 chirurginį neilono siūlą į vidinę karotidinę arteriją (ICA) ir blokuojant MCA pradžią (Koizumi, 1986; Longa, 1989; Chen, 1992). Žiurkės anestezuojamos 4% fluorotanu ir išlaikomos su 1,0-1,5% fluorotanu ore, praturtintame deguonies, naudojant inhaliavimo kaukę. Operacijos metu, naudojant šildymo lempą, rektalinė temperatūra išlaikoma 37,0±0,5°C. J dešiniąją femoralinė arteriją įleidžiama kapsulė matuoti kraujo dujas (pH, deguonies tankis [P02], anglies dioksido tankį [PC02]) prieš išemiją ir jos metu bei kraujo slėgiui stebėti operacijos metu. Dešinioji bendroji karotidinė arterija (CCA) pasiekiama per vidurio pjūvį. Savaiminis retraktorius patalpinamas tarp digastrinio ir mastoidinio raumenų, o omohioidinis raumuo perskiriamas. Dešinioji išorinė karotidinė arterija (ECA) perpjaunama ir perrišama. ECA okcipitalinės arterijos šaka izoliuojama ir koaguliuojama. Po to izoliuojama dešinioji vidinė karotidinė arterija (ICA), ir, pasirodžius pterigopalatinei arterijai, ji atsargiai atskiriama nuo gretimo klajojančio nervo. Pterigopalatinė arterija perrišama 4-0 šilkiniu siūlu prie pat jos pradžios.
Perrišus CCA šilkiniu 4-0 siūlu, pastarojo galas, siekiant sustabdyti kraujavimą iš skylės, pro kurią praeina 2,5 cm ilgio 4-0 viengyslis neilono siūlas (Ethilon), susuktas prideginamojo įrankio šiluma, įterpiamas į ICA angą. Šilkinis 6-0 siūlas užveržiamas apie esantį kraujagyslės spindyje neilono siūlą ties 63 atsišakojimo vieta, siekiant sustabdyti kraujavimą, o įtempti ties CCA ir ICA siūlai atpalaiduojami. Po to neilono siūlas švelniai patraukiamas apie 20 mm.
Anestezija buvo nutraukta abejose grupėse, praėjus 10 minučių po MCA okliuzijos, o dar po 5 minučių žiurkės buvo prižadintos. Praėjus 2 valandoms po išemijos, pakartojama anestezija ir atlieka reperfuzija, ištraukiant iš angos neilono siūlą, kol pasimato distalinis galas ties ICA pradžia. Arterinis pH, PaC02 ir dalinis deguonies slėgis (Pa02) matuojami savaime kalibruojančių radiometro elektrodų sistema (ABL 3, Copenhagen, Denmark). Hemoglobinas ir arterinio deguonies kiekis matuojami hemoksimetru (Radiometer, Model OCM3, Copenhagen, Denmark). Gliukozės kiekis kraujyje nustatomas gliukozės analizatoriumi (modelis 2300A, Yellow Springs Instruments, Yellovv Springs, OH).
Kiekviena grupė patyrė 2 valandų dešiniosios MCA okliuziją ir 22 valandų reperfuziją. Visi parametrai, išskyrus rektalinę temperatūrą, matuojami pradžioje, praėjus 15 ir 45 minutėms po dešiniosios okliuzijos. Rektalinė temperatūra matuojama pradžioje, praėjus 0 ir 15 minučių po MCA okliuzijos, ir 0 bei 22 valandoms po reperfuzijos.
NAALADazės inhibitorių poveikio i smegenų pažeidimą tyrimas In Vivo po MCAO
Spraaue-Dawlev žiurkėse
Siekiant nustatyti neuroapsauginį NAALADazės inhibitorių poveikį į smegenų pažeidimą in vivo. Sprague-Davvley žiurkės buvo gydytos skiedikliu arba 2-(fosfonometil)pentandokarboksirūgštimi prieš ir po trumpalaikės 2 valandų vidurinės cerebrinės arterinės okliuzijos (MCAO). Kontrolinės grupės žiurkės (n=8) 30 minučių po okliuzijos gaudavo fiziologinio tirpalo IP injekcijas, po to sekdavo 0,5 ml/val IV fiziologinio tirpalo infuzija. Gydomų vaistais grupių žiurkės gaudavo 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties IP injekcijas 100 mg/kg dozėmis 20 minučių prieš okliuziją (n=5), 30 minučių po okliuzijos (n=9), 60 minučių po okliuzijos (n=7) arba 120 minučių po okliuzijos (n=4), po ko sekdavo 4 valandų 20 mg/kg/val IV infuzija (infuzijos greitis 0,5 ml/val). 15 minučių pertrauka buvo padaryto kiekvienai žiurkei tarp IP ir IV gydymo. Praėjus 22 valandoms po reperfuzijos žiurkės buvo eutanizuotos ir jų smegenys išimtos. Buvo paimtos septynios koronarinės (2 mm storio) sekcijos, 20 minučių 64 dažytos1% 2,3,5-trifeniltetraksilio chlorido tirpalu (TTC) ir tuomet fiksuotos 10% formaline. Buvo ištirti priekinis ir užpakalinis rostralinės smegenų sekcijos paviršiai bei kiekvienos iš kitų šešių sekcijų užpakaliniai paviršiai. Kiekybinis kiekvienų smegenų infarkto dydžio įvertinimas gautas, naudojant kompiuterinę-skaitmeninę vaizdo analizės sistemą (LOATS). Smegenų sritys, visiškai neturinčios TTC dėmių, buvo apibūdintos kaip patyrusio infarktą audinio pavyzdžiai. Bendra pažeidimo apimtis kiekvienai žiurkei buvo apskaičiuota atitinkamų sekančių smegenų sričių skaitmenine integracija.
Bendra kiekvienos žiurkių grupės infarkto apimtis grafiškai atvaizduota fig.6.
Skiedikliu gydytų žiurkių vidutinė bendra smegenų infarkto apimtis buvo 293±26 mm3. Žiurkių, gydytų 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi arba prieš, arba po išeminio pažeidimo, bendros smegenų infarkto apimtys buvo žymiai mažesnės: 122±26 mm3 (p=0,003 vs. skiediklio), esant 20 minučių poinfarktiniam gydymui, 208±40 mm3 (p=0,015 vs. skiediklio), esant 30 minučių poinfarktiniam gydymui, 125±57 mm3 (p=0,015 vs. skiediklio), esant 60 minučių poinfarktiniam gydymui ir 133±35 mm3 (p=0,005 vs. skiediklio), esant 120 minučių poinfarktiniam gydymui. Šie rezultatai parodo, kad 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgštis yra neuroapsauginė žiurkėse, patyrusiose MCAO modelio priepuolį, jei buvo vartojama iki 2 valandų po okliuzijos. NAALAdazės inhibitorių poveikio i smegenų pažeidimą tyrimo In Vivo metodika
Buvo naudojami Sprague-Davvley žiurkių patinėliai (260-320 g). Prieš eksperimentą žiurkės buvo auginamos atskirai, maistas ir vanduo neribojami. Kiekvienai žiurkei buvo atliktos dvi operacijos: įleidžiama kapsulė į jungo veną IV infuzijai ir MCAO. Operacijų metu žiurkė buvo anestezuota 2% fluorotanu, pateiktu kartu su deguonimi per inhaliavimo kaukę. Kūno temperatūra buvo stebima ir išlaikoma normoterminiame lygyje, naudojant homeoterminę šildymo sistemą. Pirmiausia, PE-50 polietileno kateteris buvo įterptas į dešiniąją jungo veną. Po vienos valandos žiurkė buvo reanestizuota MCAO operacijai. MCAO buvo atlikta endovaskuliarinės siūlės metodu, aprašytu Long et ai., Siroke. 201., p.p. 84-91 (1989). Konkrečiai, dešinioji išorinė karotidinė arterija (ECA) buvo 65 apnuoginta, koaguliuota ir transekuota. 3-0 viengyslis neilono siūlas buku galu buvo įterptas į artimąjį ECA galą per arteriotomiją, patrauktas pirmyn 20 mm nuo miego arterijos dvišakumo vietos ir įvestas į priekinės cerebrinės arterijos artimiausią sritį, tuo būdu uždarant MCA pradžią. Žiurkėms buvo leista pabusti. Po 2 valandų žiurkės buvo reanestezuotos reperfuzijai, kurios metu neilono siūlas buvo įtrauktas į perkirstą ECA galą, leidžiant kraujui recirkuliuoti į MCA. HAALADazės inhibitorių poveikio i apopleksija indukuotus alutamato kiekio padidėjimus smegenyse tyrimas In Vivo
Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitorių poveikį į hiperglutamaterginius sutrikimus in vivo. žiurkės, turinčios padidintą priepuolio pasėkoje glutamato kiekį smegenyse, buvo gydytos skiedikliu arba 2-(fosfonometil)pentandi-karboksirūgštimi.
Rezultatai grafiškai atvaizduoti fig.7, 8 ir 9. Iš šių rezultatų matyti, kad gydymas 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštimi (100 mg/kg IP ir po to 10 mg/kg/val IV) žymiai sumažino indukuotus priepuoliu extraceliulinio glutamato padidėjimus smegenų dryžuotame kūne (fig.7), lyginant su skiedikliu gydytomis žiurkėmis (p<0,05), ir visiškai užkirto kelią šalutiniams glutamato pokyčiams parientalinėje smegenų žievėje (p< 0,01, fig.8). Palyginimui, nebuvo jokio žymaus priepuolio poveikio į glutamatą frontalinėje smegenų žievėje ir jokio po to sekančio skirtumo tarp gydytų skiedikliu ir 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi grupių (fig.9). Reikšmės yra išreikštos kaip bazinės linijos %, kur bazinė linija sudaro trijų nuoseklių 20 minučių bandinių vidurkį prieš priepuolį. Absoliučios bazinės glutamato reikšmės (vidurkis±SEM) uodeginėje, parientalinėje ir frontalinėje smegenų žievėse skiedikliu gydytoms žiurkėms buvo 0,25+0,1,1,1+0,3 ir 0,6+0,1 μΜ, atitinkamai, ir 0,46+0,1, 2,0+0,7 bei 0,9+0,3 μΜ, gydytoms 2-(fosfonometil)pentandi-karboksirūgštimi. 66 66
NAALADazės inhibitorių poveikio i apopleksija indukuotus alutamato Kiekio padidėjimus smegenyse tyrimo In Vivo metodika 1 Sprague Davvley žiurkių patinėlius (270-330 g, n=5-6 grupėje) buvo implantuoti koncentriški mikrodializės zondai, panašūs j naudojamus anksčiau aprašytose procedūrose (Britton et ai., J. Neurochem.. 67 t., p.p. 324-329 (1996) ). Trumpai kalbant, anestezavus fluorotanu, zondai (sukonstruoti korpuse, naudojant Cuprophane kapiliarinę membraną, 10K mw išjungimas, 2 mm dializės gylis), buvo implantuoti j frontalinę smegenų žievę (AP=+3,5, ML=3, DiV=3), uodeginę smegenų žievę (AP=0, ML=3, DV=6,6) ir parientalinę smegenų žievę (AP=-2, ML=5, DV=3) (koordinatės mm viršugalvio ir kietojo smegenų dangalo atžvilgiu, atitinkamai), į sritis, kurios, kaip manoma, yra išemija sukelto pažeidimo šerdis ir penumbralinės sritys. Glutamato kiekiai dializate buvo nustatyti, naudojant prieškoloninę o-ftaldialdehido derivatizavimą, po kurio seka HPLC su fluorometrine detekcija.
Praėjus apytikriai 20 valandų po zondo implantavimo, žiurkės buvo dializuotos perfuzijos skysčiu (125 mM NaCI, 2,5 mM KCI, 1,18 mM MgCI2 ir 1,26 CaCI2) 2,5 μΙ/min greičiu. Praėjus 60 minučių stabilizavimo periodui, kas 20 minučių buvo surenkami dializės bandiniai. Surinkus tris bazinius bandinius, žiurkės buvo anestezuotos fluorotanu ir paveiktos trumpalaike išemija, naudojant MCAO siūlų metodą (Britton et ai., Life Sciences. 60 t., Nr. 20, p.p. 1729-1740 (1997) ). Trumpai kalbant, buvo apnuoginta dešinioji išorinė karotidinė arterija (ECA) ir jos šakos koaguliuotos. 3-0 viengyslis neilono siūlas buvo įterptas j vidinė karotidinę arteriją per ECA arteriotomiją ir pastumtas pirmyn j priekinės cerebrinės arterijos artimiausią sritį, tokiu būdu uždarant MCA pradžią. Endovaskuliarinis siūlas buvo įtrauktas, leidžiant vykti reperfuzijai 2 valandas po okliuzijos.
Operacijos ir reperfuzijos metu kūno temperatūra buvo normoterminė. 20 minučių prieš okliuziją žiurkėms buvo suleista 100 mg/kg 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties, ir 4 valandas okliuzijos metu buvo leidžiama IV fiziologinio skysčio po 20 mg/kg/val. Kas 20 minučių iš neastenezuotų žiurkių buvo surenkami dializės bandiniai. Prėjus 24 valandoms po reperfuzijos, žiurkės buvo paaukotos, jų smegenys išimtos, ir iš srities, prasidedančios 1 mm už 67 frontalinio poliaus ir besibaigiančios prie pat kortikalinės-cerebelinės jungties, paimtos septynios 2 mm storio koronarinės sekcijos. Išeminio cerebrinio pažeidimo analizė buvo atlikta, naudojant TTC dažymą ir kompiuterinę vaizdo analizę, kaip aprašyta Britton et ai., (1997), šuorą. NAALADazės inhibitorių poveikio j mielino formavimą po sėdmeninio nervo krioleziios tyrimas In Vivo
Neseniai buvo pademonstruota, kad NAALADazės kiekis krinta neuraglijos ląstelėse, kai jos pradeda formuoti mieliną, ir jos visiškai nėra Schwann ląstelių mielinizavime. Remiantis šiais duomenimis išradėjai iškėlė hipotezę, kad NAALADazės inhibavimas gali veikti signalinį mechanizmą tarp aksonų ir Schwann ląstelių ir pasireikšti mielinizavimo padidėjimu. Siekdami patvirtinti šią hipotezę, išradėjai patikrino 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgšties poveikį nervo regeneravimui ir mielinizavimui po pelių patinėlių sėdmeninio nervo kriolezijos.
Rezultatai pateikti žemiau IX lentelėje ir grafiškai atvaizduoti fig.10(a) ir fig.10(b). IX LENTELĖ
NAALADAZĖS INHIBITORIŲ POVEIKIS IN VIVO j MIELINO FORMAVIMĄ PO SĖDMENINIO NERVO KRIOLEZIJOS 2-(fosfonometil)pentan- dikarboksirūgštis Skiediklis santykis #mielinuotų aksonų (vaistas/skiediklis) 1,5 #mielinuotų sluoksnių (ave.+SEM) 16,5310,65 13,7710,09 mielinuotų sluoksnių padidėjimas % skiediklyje 20% Reikšmė pagal t-testą p< 0,005
Kaip matyti fig.10(a) irfig.10(b), nervo, nutolusio per 3 mm nuo kriolezijos pusės, šviesos bei elektronų transmisijos mikroskopinio (TEM) tyrimo metu 68 68
aptiktas žymus mielinuotų aksonų kiekio (1,5 karto) ir mielino storio (20%, p< 0,005) padidėjimas, lyginant su pelių, gydytų skiedikliu, nervais.
Fig.10(a) ir fig.10(b) pateikta šio efekto mikrofotonuotrauka. Sekcijos buvo nudažytos mėlynuoju toluidinu, kuris dažo mieliną. Sėdmeninių nervų, gydytų 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties turinčiais implantais, mielinuotų aksonų skaičius, o taip pat ir mielino storis padidėjo, lyginant su sėdmeniniais nervais, gydytais skiediklio turinčiais implantais. NAALADazės inhibitorių poveikio j mielino formavimą po sėdmeninio nervo krioleziios tyrimo In Vivo metodika
Pelės sėdmeninio nervo kriolezija buvo atlikta pagal Koenig et ai., Science. 2681., p.p.1500-1503 (1995 liepa) aprašytą metodiką. Trumpai kalbant, kiekviena pelė buvo anestezuota, buvo apnuogintas jos sėdmeninis nervas viršutinėje šlaunies dalyje ir kriolezuotas, naudojant vario kriodą (skersmuo 0,5 mm), kuris buvo panardintas j skystą azotą ir tuoj pat pridėtas prie viršutinės nervo dalies. Žaizdos dydis buvo maždaug 1 mm.
Silikono juostelės buvo užpildytos 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštimi Connold et ai., Development Brain Res. 28 t., p.p. 99-104 (1986) aprašytu būdu, implantuotos kriolezijos pusėje 0 dieną ir pakeistos 3, 6, 9 ir 12 dienomis. Kiekvieną dieną silikono juostelės atiduodavo apytikriai 2,5 μg 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties. Buvo dirginamas kiekvienos pelės tiek dešinysis, tiek kairysis sėdmeniniai nervai. Dešinės pusės nervai buvo gydomi silikono implanto juostelėmis, turinčiomis tik skiediklį, kai, tuo tarpu, kairės pusės nervai buvo gydomi silikono implantais su 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštimi. Praėjus penkiolikai dienų po operacijos, pelės buvo paaukotos, jų sėdmeninių nervų fragmentai buvo surinkti ir paruošti šviesinęs mikroskopijos ir TEM analizėms. Atsitiktinai parinkti, nutolę nuo žaizdos centro per 2-3 mm, laukai buvo kokybiškai įvertinti šviesinęs mikroskopijos būdu, naudojant 1 mm storio nudažytas mėlynuoju toluidinu sekcijas, ir padarytos jų nuotraukos. 69 69
NAALADazės inhibitorių poveikio i Parkinsono liga tyrimas In Vivo Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitorių poveikį į Parkinsono ligą in vivo. MPTP pažeistos pelės buvo gydytos 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi arba skiedikliu.
Kiekvienos pelių grupės dopaminerginių neuronų procentinis kiekis pateiktas žemiau X lentelėje ir grafiškai atvaizduotas fig.11. X LENTELĖ
NAALADAZĖS INHIBITORIŲ POVEIKIS j PARKINSONO LIGA IN VIVO
Procentinis TH inervavimo tankis (vidurkis±SEM)) skiediklis/skiediklis 24,74±1,03 MPTP/skiediklis 7,82+0,68 M PTP/2-(fosfonometil) - 16,28±0,98 pentandikarboksirūgštis
Pelės, gydytos MPTP ir skiedikliu, neteko žymios dalies (apytikriai 68%) funkcionalių dopaminerginių terminalų, lyginant su nepažeistomis pelėmis. Pažeistų pelių, gavusių 2-(fosfonometil)pentandikarboksrūgšties (10 mg/kg), TH dažytųjų neuronų regeneravimas buvo žymus (p< 0,001). Šie rezultatai patvirtina, kad 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis apsaugo peles nuo MPTP toksiškumo. NAALADazės inhibitorių poveikio i Parkinsono liga tyrimo In Vivo metodika Modeliuojant Parkinsono ligą, pelių dopaminerginiai neuronai buvo pažeisti MPTP, kaip aprašyta Steiner, Proc. Natl. Acad. Sci.. 941., p.p. 2019-2024 (1997 kovas). Trumpai kalbant, keturių savaičių CD1 baltųjų pelių patinėliams 5 dienas buvo duodamos IP MPTP dozės (30 mg/kg). 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgštis (10 mg/kg) arba skiediklis buvo skiriami 5 dienas SC kartu su MPTP, o taip pat ir 5 papildomas dienas, nutraukus gydymą MPTP. Praėjus 18 dienų po gydymo MPTP, pelės buvo paaukotos, jų smegenys išimtos ir išskrostos. Imunodažymas buvo atliktas sagitalinėje ir koronarinėje smegenų 70 dalyse, naudojant antitirozino hidroksilato (TH) antikūnius, siekiant kiekybiškai įvertinti dopaminerginių neuronų funkcionalumo išlaikymą ir regeneravimą. NAALADazės inhibitorių poveikio i dinorfinu induokuota stuburo smegenų pažeidimą tyrimas In Vivo
Siekiant nustatyti NAALADazės inhibitorių neuroapsauginj poveikį į eksitotoksinį stuburo smegenų pažeidimą in vivo. žiurkės, patyrusios dinorfinu indukuotą stuburo smegenų pažeidimą, buvo gydytos skiedikliu arba 2-(fosfono-metil)pentandikarbiksirūgštimi.
Rezultatai grafiškai atvaizduoti fig.12. 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis (4 μητιοΝβϊ), vartojama kartu su dinorfinu A, praėjus 24 valandoms po injekcijos žymiai pagerino motorinius rezultatus, lyginant su skiedikliu gydytomis žiurkėmis (p< 0,05, Kruskal-VVallis palyginimas). Žiurkės buvo apibūdintos kaip ambulatorinės ar neambulatorinės pagal jų surinktus neurologinius taškus (nuo 0 iki 4). Praėjus 24 valandoms po injekcijos, 73% žiurkių, gydytų 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi, buvo ambulatorinės, kai, tuo tarpu, tik 14% iš keturiolikos skiedikliu gydytų žiurkių buvo ambulatorinės (p<0,05). Šie rezultatai parodo, kad 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgštis suteikia efektyvią apsaugą prieš dinorfinu indukuotą stuburo smegenų pažeidimą. NAALADazės inhibitorių poveikio i dinorfinu induota stuburo smegenų pažeidimą tyrimo In Vivo metodika
Stuburo smegenų pažeidimas buvo indukuotas dinorfinu pagal Long et ai., JPET. 269 t., Nr.1, p.p. 358-366 (1993) metodiką. Trumpai kalbant, buvo padarytos stuburo subarachnoidinės injekcijos, naudojant 30 dydžio adatas, įterptas tarp Sprague-Davvley žiurkių patinėlių (300-350 g) L4-L5 slankstelių. Žiurkės buvo anestezuotos fluorotanu ir tuoj pat prie dubens lanko buvo padarytos stuburo vidurio linijos incizijos. Vertebralinių procesų pagalba adata buvo įstumta j subarachnoidinę erdvę. Tiksli adatos padėtis buvo patvirtinta CSF tekėjimu iš adatos po jos įterpimo. Injekcijos buvo padarytos, naudojant 20 μΙ tūrio Hamiltono mikrošvirkštą, užpildytą dinorfinu (20nmol), kaniulės plovikliu ir 2- 71 (fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi arba skiedikliu. Po injekcijų incizijos buvo apdorotos topiniu antibakteriniu furazolidonu ir uždarytos žaizdų spaustukais. Greita regeneracija po fluorotano anestezijos leido atlikti neurologinius įvertinimus per 5 minutes po injekcijų.
Neurologiniai įvertinimai
Neurologinės funkcijos buvo įvertintos pagal 5 balų skalę, balus paskiriant sekančiai: 4=normali motorinė funkcija, 3=vidutinė paraparezė, leidžianti išlaikyti savo svorį ir sunkiai vaikščioti, 2=paraparezė, leidžianti atlikti ėjimo judesius, neišlaikant savo svorio, 1= sunki paraparezė, kurios metu žiurkės tegalėjo atlikti ribotus judesius užpakaline kūno dalimi, bet ne ėjimo judesius, ir 0=paralyžius be jokių kūno užpakalinės dalies judesių. Neurologiniai įvertinimai buvo atlikti, praėjus 24 valandoms po dinorfino A injekcijos.
Statistika
Neurologinių rezultatų skirtumai tarp gydymo grupių buvo nustatyti Mann-VVhitney U arba Kruskal-VVallis testų dėka.
NAALADazės inhibitorių poveikio i lateraline amiotrofine skleroze (ALSI tyrimas In Vitro
Siekiant nustatyti neuroapsauginį NAALADazės inhibitorių poveikį j lateralinę amiotrofinę sklerozę (ALS), stuburo smegenų organotipinės kultūros buvo gydytos treoksihidroksiaspartatu (THA), 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštimi arba THA, derinant jį su 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštimi, ir įvertintas cholino acetiltransferazės (ChAT) aktyvumas.
ChAT aktyvumas kiekvienam stuburo smegenų arganotipinių kultūrų gydymo atvejui pateiktas žemiau XI lentelėje ir grafiškai atvaizduotas fig.13. XI LENTELĖ NAALADAZĖS INHIBITORIŲ NEUROAPSAUGINIS POVEIKIS į LATERALINĘ _AMIOTROFINĘ SKLEROZĘ STUBURO SMEGENŲ KULTŪROSE_
Gydymas ChAT aktyvumas (% nuo kontrolinio) kontrolinis 100i22,1 72
108±18,4 36+12,1 tik 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgštimi
tikTHA 2-(fosfonometil)- 121+18,8 pentandikarboksirūgštimi
ir THA
Kaip parodyta fig. 13, stuburo smegenų organotipinių kultūrų gydymas 100 μηη THA pasireiškė ChAT aktyvumo sumažėjimu apytikriai iki 36%, lyginant su kontrolinėmis kultūromis. Kultūrų inkubavimas THA ir 2-(fosfonometi!)pentan-dikarboksirūgštimi (100 nM-10 μΜ) žymiai apsaugojo kultūras nuo THA toksiškumo. Šio efekto priklausomybė nuo dozės pateikta žemiau XII lentelėje ir grafiškai atvaizduota fig.14. XII LENTELĖ
NAALADAZĖS INHIBITORIŲ NEUROAPSAUGINIS POVEIKIS j LATERALINĘ AMIOTROFINĘ SKLEROZĘ STUBURO SMEGENŲ KULTŪROSE
ChAT aktyvumas (% nuo kontrolinio) kontrolinis 100,0 THA 0 THA ir 1 nM 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties -23,9+18,6 THA ir 10 nM 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties 23,1+12,5 THA ir 100 nM 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties 87,5+21,7 THA ir 1 μΜ 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties 187,7+32,8 THA ir 10 μΜ 2-(fosfonometil)-pentandikarboksirūgšties 128,7+17,2 73
Stuburo smegenų kultūros buvo inkubuotos 14 dienų įvairiomis 2-(fosfo-nometil)pentandikarboksirūgšties dozėmis (nuo 1 nM iki 10 μΜ) THA aplinkoje (100 μΜ). Kaip parodyta fig.14, 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgštis suteikė maksimalią priklausančią nuo dozės apsaugą prieš THA indukuotą toksiškumą, esant 1 μΜ koncentracijai. NAALADazės inhibitorių poveikio i lateraline amiotrofine skleroze (ALS) tyrimo In Vivo metodika
Stuburo smegenų organotipinės kultūros
Organotipinės kultūros buvo paruoštos iš 8 dienų žiurkių juosmens stuburo smegenų, kaip aprašyta Rothstein et ai., J. Neurochem.. 65 t., Nr.2 (1995) ir Rothstein et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 t., p.p. 6591-6595 (1993 liepa) metodikose. Trumpai kalbant, juosmens stuburo smegenys buvo išimtos ir supjaustytos į 300 μΜ storio dorsalines-ventarlines sekcijas, 5 griežinėliai buvo patalpinti ant 30 mm skersmens pusiau pralaidžių Millipore CM membraninių įdėklų. Įdėklai buvo uždėti ant 1 ml kultūrinės terpės 35 mm skersmens duobutėse. Kultūrinė terpė buvo sudaryta iš 50% minimalios būtinos terpės ir befosfatinio HEPES (25 mM), 25% šiluma inaktyvuoto arklio serumo ir 25% Hankso subalansuoto druskos tirpalo (GIBCO), papildomai turinčio D-gliukozės (25,6 mg/ml) ir glutamino (2 mM), esant galutiniam pH 7,2. Antibiotikai ir antigrybeliniai agentai nebuvo naudojami. Kultūros buvo inkubuotos 37°C temperatūroje 5% CO2 drėgnoje aplinkoje (Forma Scientific). Kultūros terpė kartu su bet kokiais pridedamais farmakologiniais agentais buvo keičiama dukart į savaitę.
Chroniško toksiškumo modelis su THA
Visiems eksperimentams buvo naudojamos kultūros, praėjus 8 dienoms po paruošimo, kurio metu į kultūrinė terpę buvo pridedama treohidroksiaspartato (THA, 10 μΜ), 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties (100 pM-10 μΜ) arba THA (100 μΜ) + 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties (100 pM-10 μΜ). 74
Papildomai vaistai nuo 13 iki 20 dienų buvo inkubuoti su 100 μΜ THA. Šio periodo pabaigoje kultūros buvo surinktos ChAT aktyvumo tyrimui.
ChAT tyrimai
Siekiant nustatyti acetiltransferazės (ChAT) aktyvumą, stuburo smegenų audiniai buvo sudėti į kiekvieną indą (penki griežinėliai) ir užšaldyti (-75°C) iki tyrimo pradžios. ChAT aktyvumas buvo išmatuotas radiometriškai pagal aprašytus metodus, naudojant [3H]acetil-CoA (Amersham, Fonnum, 1975). Audinio homogenato baltymo kiekis buvo nustatytas Coomassi batymų tyrimo prietaisu (Pierce, Roskford, IL).
PAVYZDŽIAI
Toliau sekantys pavyzdžiai iliustruoja, bet neapriboja šio išradimo. Jei kitaip nenurodyta, visi procentiniai santykiai pagrįsti tuo, kad galutinė kompozicija sudaro 100 svorio %.
1 PAVYZDYS 2-r(metilhidroksifosfininmetil1oentandikarboksirūašties gavimas IV schema: R=CH3, Ri=CH2Ph
Metil-O-benzilfosfino rūgštis
Dichlormetilfosfitas (10,0 g, 77 mmol) 80 ml sauso dietilo eterio atšaldomas iki -20 °C azoto atmosferoje. Per 1 vai., vidinę temperatūrą palaikant 0-10°C ribose, sulašinamas benzilo alkoholis (23 g, 213 mmol) ir trietilaminas (10,2 g, 100 mmol) 40 ml dietilo eterio. Pabaigus lašinti, mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Šis mišinys nufiltruojamas, ir ant filtro esanti kieta medžiaga perplaunama 200 ml dietilo eterio. Organiniai tirpalai sumaišomi, ir, nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 25 g skaidraus bespalvio skysčio. Šis skystis gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant gradientu nuo 1:1 heksano/etilacetato iki etilacetato. Norimos frakcijos surenkamos, ir nugarinus gaunama metil-O-benzilfosfino rūgštis (1, R = CH3, 75
Rt = CH2Ph, 6,5 g, 50%), kuri yra skaidri bespalvė alyva. Ei 0,1 (1:1, heksanas/ EtOAc). 1H NMR (d6-DMSO): 7,4 m.d. (m, 5H), 7,1 m.d. (d, 1H), 5,0 m.d. (dd, 2H), 1,5 m.d. (d, 3H). 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(metil)-0-benzilfosfino rūgštis
Metil-O-benzilfosfino rūgštis (3,53 g, 20,7 mmol) 200 ml dichlormetano atšaldoma iki -5 °C azoto atmosferoje. Švirkštu suleidžiamas trietilaminas (3,2 g, 32 mmol), o po to trimetilsililchloridas (2,9 g, 27 mmol). Reakcijos mišinys maišomas ir sušildomas iki kambario temperatūros per 1 vai. Pridedamas 2-metilenpentandikarboksirūgšties dibenzilo esteris (2, 6,0 g, 18,5 mmol) 10 ml dichlormetano. Po to mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir pridedamas trimetilaliuminis (9 ml, 18 mmol, 2,0 M dichlormetane). Kolba sušildoma ir maišoma 72 vai. Skaidrus gelsvas tirpalas atšaldomas iki 5°C, ir skaldoma lėtai pilant 5% vandenilio chlorido rūgštį. Suskaldytas reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, ir nupilamas organinis sluoksnis. Šis organinis sluoksnis plaunamas 5% vandenilio chlorido rūgštimi ir vandeniu. Organinis tirpalas džiovinamas (MgS04), ir nugarinus sumažintame slėgyje gaunama 8 g skaidrios gelsvos alyvos. Ši alyva gryninama chromatografuojant per silikagelį, kuris eliuuojamas gradientu nuo 1:1 heksanai/etilacetatas iki 100 % etilacetato. Norimos frakcijos surenkamos, ir nugarinus gaunama 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(metil)-0-benzilfosfino rūgštis (3, R=CH3, Ri=CH2Ph, 0,8 g, 8 %), kuri yra skaidri bespalvė alyva. Rf 0,5 (etilacetatas). 1H NMR (CDCIs): 7,4 m.d. (m, 15H), 5,1 m.d. (m, 6H), 3,0 m.d. (m, 1H), 2,4 m.d. (m, 3H), 2,1 m.d. (m, 3H), 1,5 m.d. (dd, 3H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota 02βΗ3ι06Ρ · 0,5 H20: C, 68,01; H 6,32.
Rasta: C, 66,85; H, 6,35. 76 2-[(metilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(metil)-0-benzilfosfino rūgštis (0,8 g, 1,6 mmol) 20 ml vandens, turinčio 100 mg 10% Pd/C, hidrinama 278,8 kPa (40 psi) slėgyje 4 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir, nugarinus giliame vakuume, gaunama 2-[(metilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis (4, R= CH3, 0,28 g), 78 % bespalvės ir skaidrios, klampios alyvos. 1H NMR (D20): 2,5 m.d. (m, 1H), 2,2 m.d. (t, 2H), 2,0 m.d. (m, 1H), 1,7 m.d. (m, 3H), 1,3 m.d. (d, 3H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota C7Hi306P, 0,2 H20: C, 36,92; H, 5,93.
Rasta: C, 37,06; H, 6,31.
2 PAVYZDYS
2-i(butilhidroksifosfininmetillpentandikarboksirūašties gavimas IV schema: R=n-butilas, Ri=H
Butilfosfino rūgštis
Dietilchlorfosfitas (25 g, 0,16 mol) 60 ml sauso eterio atšaldomas iki 0°C azoto atmosferoje. Per 2 vai., palaikant 0°C vidinę temperatūrą, sulašinamas butilmagnio chloridas (80 ml, 0,16 mol, 2,0 M tirpalas eteryje). Pabaigus lašinti, tiršta balta suspensija šildoma 30°C temperatūroje 1 vai. Suspensija nufiltruojama azoto atmosferoje, o filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Skaidrus gelsvas skystis sumaišomas su 15 ml vandens ir maišomas kambario temperatūroje. Po to pridedama koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties (0,5 ml); stebima egzoterminė reakcija. Mišinys pamaišomas dar 15 min. ir ekstrahuojamas du kartus po 75 ml etilacetato. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgS04), ir nugarinus gaunamas skaidrus bespalvis skystis. Šis skystis veikiamas NaOH (40 ml, 20 M), ir maišoma 1 vai. Po to mišinys plaunamas dietilo eteriu ir parūgštinamas iki pH 1,0. Norima medžiaga išekstrahuojama iš parūgštinto ekstrakto dviem porcijomis po 100 ml etilacetato. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (MgS04), ir, nugarinus 77 sumažintame slėgyje, gaunama butilfosfino rūgštis (1, R=n-butilas, Ri=H, 10 g, 51%), kuri yra skaidrus, bespalvis skystis. 1H NMR (d6-DMSO): 6,9 m.d. (d, 1H), 1,6 m.d. (m, 2H), 1,4 m.d. (m, 4H), 0,9 m.d. (t, 3H).
Butil-[2,4-di(benziloksikarbonil)butil]fosfino rūgštis
Butilfosfino rūgštis (2,0 g, 16 mmol) 80 ml sauso dichlormetano atšaldoma iki 0°C azoto atmosferoje. Pridedama trietilamino (6,7 g, 66 mmol), o po to trimetilsililchlorido (58 ml, 58 mmol, 1,0 M tirpalas dichlormetane). Reakcijos mišinys maišomas 0°C temperatūroje 10 min., ir pridedama 2-metilenpentandikarboksirūgšties dibenzilo esterio (2) (6,4 g, 20 mmol) 20 ml dichlormetano. Šaldymo vonia nuimama, reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Po to reakcijos mišinys skaldomas, lėtai pilant 5% vandenilio chlorido rūgštį. Dichlormetano sluoksnis nupilamas ir plaunamas 5% vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04), ir nugarinus gaunamas skaidrus aukso spalvos skystis. Skystis gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 3:1 heksanu/etilacetu, turinčiu 5% acto rūgšties. Norimos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama butil-[2,4-di(benziloksikarbonil)-butiljfosfino rūgštis (3, R=n-butilas, Ri = H) (2,9 g, 40 %), kuri yra skaidri, bespalvė alyva. JRf 0,12 (3:1, heksanas/EtOAc, 5% AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,3 m.d. (m, 10H), 5,0 m.d. (m, 4H), 2,7 m.d. (m, 1H), 2,3 m.d. (t, 2H), 1,8 m.d. (m, 2H), 1,3 m.d. (m, 4H), 0,8 m.d. (t, 3H). 2-[(butilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis Būti I - [2,4-d i (benzi I oksi karboni I) būti I jfosf i no rūgštis (2,9 g, 6,5 mmol) 30 ml vandens, turinčio 0,32 g 10% Pd/C, hidrinama 278,8 kPa (40 psi) slėgyje 4,5 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir, nugarinus giliame vakuume, gaunama 2-[(butilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis (4, R=n-butilas, 0,75 g, 43%), kuri yra bespalvė, skaidri, klampi alyva. 1H NMR (D20): 2,4 m.d, (m, 1H), 2,1 m.d. (t, 2H), 1,9 m.d. (m, 1H), 1,6 m.d. (m, 3H), 1,4 m.d. (m, 2H), 1,1 m.d. (m, 4H), 0,6 m.d. (t, 3H). 78
Elementinė analize
Apskaičiuota Ci0Hi9OeP, 0,5 H20: C, 43,64; H, 7,32; Rasta: C, 43,25; H, 7,12.
3 PAVYZDYS
2-r(benzilhidroksifosfininmetinpentandikarboksirūašties gavimas IV schema: R=CH2Ph, R^H
Benzilfosfino rūgštis
Dietilchlorfosfitas (25 g, 0,16 mol) 100 ml sauso dietilo eterio atšaldomas iki 0°C azoto atmosferoje. Per 2 vai., palaikant žemesnę nei 10°C temperatūrą, sulašinamas benzilmagnio chloridas (80 ml, 0,16 mol, 2,0 M tirpalas Et20). Susidaro tiršta, balta suspensija, kuri maišoma kambario temperatūroje 1 vai. Mišinys nufiltruojamas azoto atmosferoje, ir nugarinus filtratą sumažintame slėgyje, gaunamas skaidrus bespalvis skystis. Šis skystis maišomas, pridėjus 15 ml vandens, po to pridedama 0,5 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties. Stebima egzoterminė reakcija, ir maišoma dar 30 min., po to ekstrahuojama etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinami. Skaidrus aukso spalvos skystis supilamas j natrio hidroksidą (50 ml, 2,0 M NaOH), pamaišomas 1 vai. ir plaunamas dietilo eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas iki pH 1,0 koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (MgS04), ir nugarinus gaunama benzilfosfino rūgštis (1, R=CH2Ph , Ri=H, 8 g, 32 %), kuri yra skaidrus, gelsvas skystis. 1H NMR (d6-DMSO): 7,3 m.d. (m, 5H), 6,9 m.d. (d, 1H), 3,1 m.d. (d, 2H).
BenziI-[2,4-di (benziloksikarboni I) būti I ]fosf i no rūgštis
Benzilfosfino rūgštis (2,3 g, 15 mmol) 150 ml sauso dichlormetano atšaldoma iki 0°C azoto atmosferoje. Pridedama trietilamino (6,5 g, 65 mmol), o po to trimetilsililchlorido (5,8 g, 54 mmol), palaikant 0°C reakcijos temperatūrą. Po 30 min. per 5 min. pridedama 2-metilenpentandikarboksirūgšties dibenzilo esterio (2) 20 ml dichlormetano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario 79
79 M temperatūros ir maišoma per naktį. Skaidrus tirpalas atšaldomas iki 0°C, ir skaldoma 5% vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgS04), nugarinus gaunamas skaidrus geltonas skystis. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:1 heksanu/etilacetu, turinčiu 10% acto rūgšties, gaunama 2,0 g (28%) benzil[2,4-di(benziloksikarbonil)-butil]fosfino rūgštis (3, R=CH2Ph, Ri = H), kuri yra skaidri, gelsva alyva. Rf 0,37 (1:1, heksanas/EtOAc, 10 % AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 m.d. (m, 15H), 5,0 m.d. (s, 4H), 3,0 m.d. (d, 2H), 2,8 m.d. (m, 1H), 2,3 m.d. (t, 2H), 1,9 m.d. (m, 2H), 1,7 m.d. (t, 3H). 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis
Benzil-[2,4-di(benziloksikarbonil)butil]fosfino rūgštis (0,5 g, 1,0 mmol) 20 ml vandens, turinčio 120 mg 10% Pd/C, hidrinama 278,8 kPa (40 psi) slėgyje 6 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir, nugarinus giliame vakuume, gaunama 0,17 g (57%) 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties (4, R=CH2Ph), kuri yra balta, kieta medžiaga. 1H NMR (D20): 7,1 m.d. (m, 5H), 2,9 m.d. (d, 2H), 2,4 m.d. (m, 1H), 2,1 m.d. (t, 2H), 1,8 m.d. (m, 1H), 1,6 m.d. (m, 3H).
Elementinė analizė:
Apskaičiuota 0ι3Ηι7Ο6Ρ: C, 52,00; H, 5,71;
Rasta: C, 51,48; H, 5,70.
4 PAVYZDYS
2-f(feniletilhidroksifosfinihmetillpentandikarboksirūašties gavimas IV schema: R=CH2CH2Ph, Ri = H
Fenetilfosfino rūgštis
Dietilchlorfosfitas (15,6 g, 0,1 mol) 100 ml sauso dietilo eterio atšaldomas iki 5°C azoto atmosferoje. Per 2 vai., palaikant 0-10°C temperatūrą, sulašinamas fenetilmagnio chloridas (100 ml, 0,1 mol, 1,0 M THF). Susidaro tiršta, balta suspensija, kuri maišoma kambario temperatūroje per naktį. Mišinys nufiltruojamas azoto atmosferoje, ir, nugarinus filtratą sumažintame slėgyje, 80 gaunamas skaidrus bespalvis skystis. Šis skystis maišomas, pridėjus 15 ml vandens, po to pridedama 0,5 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties. Stebima egzoterminė reakcija, ir maišoma dar 15 min., po to ekstrahuojama etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinami. Skaidrus skystis supilamas j natrio hidroksidą (40 ml, 2,0 M NaOH), pamaišomas 1 vai. ir plaunamas vieną kartą dietilo eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas iki pH 1,0 koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (MgS04), ir nugarinus gaunama fenetilfosfino rūgštis (1, R=CH2CH2Ph , Ri=H, 9,8 g, 58 %), kuri yra skaidri, geltona alyva. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 m.d. (m, 5H), 6,9 m.d. (d, 1H), 2,8 m.d. (m, 2H), 1,9 m.d. (m, 2H). 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(fenetil)fosfino rūgštis
Fenetilfosfino rūgštis (1,0 g, 5,9 mmol) 50 ml sauso dichlormetano atšaldoma iki -5°C azoto atmosferoje. Pridedama trietilamino (2,3 g, 23 mmol), o po to trimetilsililchlorido (2,2 g, 21 mmol), palaikant 0°C reakcijos temperatūrą. Po 10 min. per 10 min. pridedama 2-metilenpentandikarboksi-rūgšties dibenzilo esterio (2) 10 ml dichlormetano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį. Skaidrus tirpalas atšaldomas iki 0°C, ir skaldomas 5% vandenilio chlorido rūgštimi, po to atskiriamas organinis sluoksnis. Šis organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), ir nugarinus gaunamas skaidrus aukso spalvos skystis. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:1 heksanu/etilacetu, turinčiu 5% acto rūgšties, gaunama 1,2 g (41%) 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(fenetil)-fosfino rūgšties (3, R=CH2CH2Ph, Ri=H), kuri yra skaidri, bespalvė alyva. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 m.d. (m, 15H), 5,0 m.d. (s, 4H), 3,3 m.d. (m, 1H), 2,8 m.d. (m, 4H), 2,3 m.d. (m, 2H), 1,8 m.d. (m, 4H). 2-[(fenetilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(fenetil)fosfino rūgštis (1,1 g, 2,2 mmol) 20 ml vandens, turinčio 120 mg 10% Pd/C, hidrinama 278,8 kPa (40 psi) slėgyje per 81 naktį. Nufiltravus per celito sluoksnį ir nugarinus giliame vakuume gaunama 0,8 g (114%) 2-[(fenetilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties (4, R=CH2CH2· Ph), kuri yra balta, kieta medžiaga. 1H NMR (D20): 7,2 m.d. (m, 5H), 2,7 m.d. (m, 2H), 2,5 m.d. (m, 1H), 2,3 m.d. (t, 2H), 1,9 m.d. (m, 6H), 1,5 m.d. (t, 1 H).
Elementinė analizė:
Apskaičiuota Ci4Hi90eP, 0,75 H20, 0,5 AcOH: C, 50,35; H, 6,34.
Rasta: C, 50,26; H, 5,78.
5 PAVYZDYS
2-r(3-fenilpropilhidroksifosfininmetillDentandikarboksirūašties gavimas IV schema: R=CH2CH2CH2Ph, Ri=H 3-fenilpropilfosfino rūgštis J magnio drožles (2,44 g, 0,10 mol) 20 ml sauso dietilo eterio azoto atmosferoje pridedama keletas kristaliukų jodo. Fenilpropilo bromidas (20,0 g, 0,10 mol) 80 ml dietilo eterio supilamas į lašinimo piltuvą. į magnio drožles supilama apie 10 ml bromido tirpalo ir pradedama maišyti. Po kelių minučių jodas sunaudojamas, ir, palaikant 35°C temperatūrą, dar pridedama fenilpropilbromido. Kai supilamas visas bromido tirpalas (1,5 vai), mišinys sandariai uždaromas ir laikomas 5°C temperatūroje.
Dietilchlorfosfitas (15,7 g, 0,1 mol) 50 ml sauso dietilo eterio atšaldomas iki 5°C azoto atmosferoje. Per 2 vai., palaikant 0-10°C temperatūrą, sulašinamas fenilpropilmagnio chloridas (100 ml, 0,1 mol, 1,0 M tirpalas Et20). Susidaro tiršta, balta suspensija, kuri maišoma dar 30 min. Mišinys nufiltruojamas azoto atmosferoje ir, sumažintame slėgyje nugarinus filtratą, gaunamas skaidrus, bespalvis skystis. į šį skystį pridedama 20 ml vandens, po to 0,5 ml koncentruotos vandenilio chlorido rūgšties. Stebima egzoterminė reakcija, ir maišoma dar 20 min., po to ekstrahuojama etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir nugarinami. į šį skaidrų skystį pridedama natrio hidroksido (40 ml, 2,0 M NaOH), gautas tirpalas pamaišomas 1 vai. ir po to plaunamas dietilo eteriu. Vandeninis sluoksnis 82 parūgštinamas iki pH 1,0 koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (MgS04), ir nugarinus gaunama 3-fenilpropilfosfino rūgštis (1, R=CH2CH2CH2Ph , Ri=H, 9,8 g, 53 %), kuri yra skaidri, bespalve alyva. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 m.d. (m, 5H), 6,9 m.d. (d, 1H), 2,6 m.d. (t, 2H), 1,7 m.d. (m, 2H), 1,6 m.d. (m, 2H). 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(3-fenilpropil)fosfino rūgštis 3-fenilpropilfosfino rūgštis (1,0 g, 5,4 mmol) 50 ml sauso dichlormetano atšaldoma iki -5°C azoto atmosferoje. Pridedama trietilamino (2,2 g, 22 mmol), o po to trimetilsililchlorido (2,1 g, 19 mmol), palaikant 0°C reakcijos temperatūrą. Po 10 min. per 10 min. pridedama 2-metilenpentan-dikarboksirūgšties dibenzilo esterio (2) (1,6 g, 4,9 mmol) 10 ml dichlormetano. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį. Skaidrus tirpalas atšaldomas iki 0°C ir skaldomas 5% vandenilio chlorido rūgštimi, po to atskiriamas organinis sluoksnis. Šis organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04), ir nugarinus gaunamas skaidrus geltonas skystis. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 4:1 heksanu/etilacetu, turinčiu 5% acto rūgšties, gaunama 1,5 g (56%) 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(3-fenil-propil)fosfino rūgšties (3, R=CH2CH2CH2Ph, Ri=H), kuri yra skaidri, gelsva alyva. Rf 0,58 (1:1 heksanas/EtOAc, 5 % AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 m.d. (m, 15H), 5,0 m.d. (s, 4H), 2,7 m.d. (m, 1H), 2,5 m.d. (m, 5H), 2,2 m.d. (m, 2H), 1,8 m.d. (m, 3H), 1,6 m.d. (m, 2H).
Elementinė analizė:
Apskaičiuota C^HaaOeP, 1,3 H20 : C, 65,48; H 6,75.
Rasta: C, 65,24; H, 6,39. 2-[(3-fenilpropilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgštis 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(3-fenilpropil)fosfino rūgštis (15) (1,4 g, 2,8 mmol) 20 ml vandens, turinčio 150 mg 10% Pd/C, hidrinama 278,8 kPa (40 psi) slėgyje per naktį. Nufiltravus per celito sluoksnį, po to nugarinus giliame 83 vakuume, gaunama 0,8 g (89 %) 2-[(3-fenilpropilhidroksifosfinil)metil]-pentandikarboksirūgšties (4, R=CH2CH2CH2Ph), kuri yra gelsva, klampi alyva. 1H NMR (D20): 7,4 m.d. (m, 5H), 2,7 m.d. (m, 3H), 2,4 m.d. (t, 3H), 1,8 m.d. (m, 7H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota Ci5H2i06P, 0,75 H20, 0,75 AcOH: C, 51,23; H 6,64.
Rasta: C, 50,85; H, 6,02.
6 PAVYZDYS 2-rr(4-MetilbenzihhidroksifosfininmetinDentandikarboksirūašties gavimas V schema: 5 junginys, R=4-metilbenzilas j intensyviai maišomą amonio fosfinatą (8,30 g, 100 mmol) pridedama heksametildisilazano (21,1 ml, 100 mmol), ir gauta suspensija maišoma 105°C temperatūroje 2 vai. Po to į šią suspensiją 0°C teperatūroje sulašinamas 4-metil-benzilbromido (5,00 g, 27,0 mmol) tirpalas. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu (50 ml) ir plaunamas 1N HCI (50 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas Na2S04, ir sukoncentravus gaunama 4,72 g baltos, kietos medžiagos. Ši medžiaga ištirpinama dichlormetane (50 ml) ir j tirpalą pridedama benzilo alkoholio (3,24 g, 30 mmol). Po to 0°C temperatūroje j tirpalą pridedama 1,3-di-cikloheksilkarbodiimido (DCC) (6,19 g, 30 mmol), ir suspensija maišoma kambario temperatūroje 14 vai. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis, ir liekana suspenduojama EtOAc. Gauta suspensija nufiltruojama, o filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama chromatografuojant per silikagelj (heksanai:EtOAc, nuo 4:1 iki 1:1), ir gaunama 2,40 g 4-metilbenzil-O-benzilfosfino rūgšties (2, R=4-metilbenzilas), kuri yra balta, kieta medžiaga (34% išeiga): Βί0,42 (EtOAc). 1H NMR (DMSO-de): δ 2,30 (s, 3H), 3,29 (d, J=16,6 Hz, 2H), 5,2 (m, 2H), 7,0 (d, J=543 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H). 84 84
2,4-di(benziloksikarbonil)-butil(4-metilbenzil)-0-benzilfosfino rūgštis 1 4-metilbenzil-O-benzilfosfino rūgšties (2, R=4-metilbenzilas) (2,16 g, 8,3 mmol) tirpalą THF (15 ml) pridedama natrio hidrido (0,10 g, 60% dispersija alyvoje), o po to 0°C temperatūroje 2-metilenpentandikarboksirūgšties dibenzilo esterio, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml) ir supilamas į 1N HCI (50 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas Na2S04 ir koncentruojamas. Ši medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelj (heksanai:EtOAc, nuo 4:1 iki 1:1) ir gaunama 3,41 g 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(4-metilbenzil)-0-benzilfosfino rūgšties (4, R=4-metilbenzilas), kuri yra bespalvė alyva (70% išeiga): Rf 0,61 (EtOAc). 1H NMR (CDCIa): δ 1,6-1,8 (m,1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,1-2,4 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,05 (dd, J=9,0, 16,8 Hz, 2H), 4,8-5,1 (m, 6H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 15 H). 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgštis l 2,4-di(benziloksikarbonil)butil(4-metilbenzil)-0-benzilfosfino rūgšties (0,70 g, 1,2 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridedama Pd/C (5%, 0,10 g), ir suspensija purtoma vandenilio atmosferoje (345 kPa) (50 psi) 18 vai. Suspensija nufiltruojama per celito sluoksnį ir sukoncentruojama sumažintame slėgyje. Gauta liekana ištirpinama distiliuotame vandenyje (5 ml), perleidžiama per AG 50W-XB dervos (H+ forma) kolonėlę, ir po liofilizavimo gaunama 0,21 g 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties (5, R=4-metilbenzilas), kuri yra balta, kieta medžiaga (55% išeiga): R10,62 (į-PrOH:H20, 7:3). 1H NMR (D20): δ 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,33 (dt, J=1,7 Hz, 7,4 Hz, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,12 (d, J=16,5 Hz, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2 H). Elementinė analizė:
Apskaičiuota Ci3Hi706P,· 0,3 H20: C, 52,60; H, 6,18.
Rasta: C, 52,60; H, 6,28. 85
7 PAVYZDYS 2-rr(4-fluorbenzinhidroksifosfininmetinpentandikarboksirūašties gavimas V schema: R=4-fluorbenzilas
Pagaminamas pagal aukščiau aprašytą pavyzdį, kuriame R=metil-benzilas. Rf 0,64 (į-Pr0H:H20, 7:3). 1H NMR (D20): δ 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,12 (d, J=16,5 Hz, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2 H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota Ci3Hi6F06P, 0,25 H20: C, 48,38; H, 5,15.
Rasta: C, 48,38; H, 5,15.
8 PAVYZDYS 2-rr(4-metoksibenzil1hidroksifosfininmetillpentandikarboksirūašties gavimas V schema: R=4-metoksibenzilas
Pagaminamas pagal aukščiau aprašytą pavyzdį, kuriame R=metil-benzilas. Qf 0,56 (į-PrOH:H20, 7:3). 1H NMR (D20): δ 1,8-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,16 (d, J=16,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota C14H19O7P, 0,30 H20: C, 50,09; H, 5,89.
Rasta: C, 49,98; H, 5,80.
9 PAVYZDYS 2-rr(2-fluorbenzinhidroksifosfininmetillpentandikarboksirūašties gavimas V schema: R=2-fluorbenzilas
Pagaminamas pagal aukščiau aprašytą pavyzdį, kuriame R=metil-benzilas. Rf 0,67 (į-PrOH:H20,7:3). ’H NMR (D20): δ 1,8-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,28 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota CisHieFOeP, 0,10 H20: C. 48,79; H, 5,10. 86
Rasta: C, 48,84; H, 5,14.
10 PAVYZDYS 2-r[(pentafluorbenzil)hidroksifnsfinihmetinpentandikarboksirūašties gavimas V schema: R=pentafluorbenzilas
Pagaminamas pagal aukščiau aprašytą pavyzdį, kuriama R=metil-benzilas. FV0,69 (į-Pr0H:H20, 7:3). 1H NMR (D20): δ 1,8-2,0 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,29 (d, J=15,4 Hz, 2H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota Ci3Hi2F506P, 0,45 H20: C, 39,20; H, 3,26.
Rasta: C, 39,17; H, 3,28.
11 PAVYZDYS 2-f (metiihidroksifosfinihmetinpentandikarboksirūašties gavimas VI schema: 9 junginys 2,4-di(benziloksikarbonil)butilfosfino rūgštis (6)
Amonio fosfinatas (10 g, 0,12 mol) buvo patalpintas į kolbą su apvaliu dugnu ir maišomas azoto atmosferoje. Buvo pridėta heksametildisilazano (HMDS, 25,5 mL, 0,12 mol), ir mišinys pašildytas iki 110°C temperatūros. Po dviejų valandų mišinys buvo atšaldytas iki 0°C ir j jį buvo pridėta 120 ml dichlormetano. Po to buvo įlašinta dibenzil-2-metilenpentandikarboksirūgšties (41 g, 0,13 mol). Mišinys buvo paliktas pašilti iki kambario temperatūros, ir maišomas 16 valandų. Po to mišinys skaldomas 5% HCI (75 ml) ir pašalinamas organinis sluoksnis. Organiniai tirpalai išdžiovinami (MgS04) ir išgarinami sumažintame slėgyje, gaunant 42 g (90%) skaidrios bespalvės alyvos. 1H NMR (CDCIa): 7,36 m.d. (m, 10H), 7,1 m.d. (d, 1H), 5,19 m.d. (s, 2H), 5,15 m.d. (s, 2H), 2,92 m.d. (m, 1H), 2,21 m.d. (m, 6H). 87 2.4- di(benziloksikarbonil)butilbenzilfosfino rūgštis (7) J 2,4-di(benziloksikarbonil)butilfosfino rūgšties (6) (19,3 g, 49,4 mmol) tirpalą tetrahidrofurane pridedama benzilo alkoholio (5,3 g, 49,3 mmol) ir dimetilaminopiridino (0,5 g). Pridedama dicikloheksilkarbodiimido (DCC, 12 g, 58 mmol), ir susidaro baltos nuosėdos. Po 30 min. balta suspensija nufiltruojama, ir filtratas nugarinamas sumažintame slėgyje. Skaidri bespalvė alyva gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 1:1 heksanu/EtOAc, ir gaunama 2.4- di(benziloksikarbonil)butilbenzilfosfino rūgštis (7) (11,5 g, 47 %), kuri yra skaidri, bespalvė alyva. Rf 0,16 (1:1 heksanas/ EtOAc). 1H NMR (CDCI3): 7,3 m.d. (m, 15H), 7,2 m.d. (d, 1H), 5,0 m.d. (m, 6H), 2,9 m.d. (m, 1H), 2,2 m.d. (m, 3H), 1,9 m.d. (m, 3H). 2.4- Di(benziloksikarbonil)butil[hidroksi(fenil)metil]benzilfosfino rūgštis (8) J maišomą atšaldytą (0 °C) natrio hidrido (0,09 g, 2,3 mmol) ir 15 ml THF mišinį sulašinama 2,4-di(benziloksikarbonil)butilbenzilfosfino rūgštis (7) 5 ml sauso THF. Po 15 min., palaikant 0°C temperatūrą, švirkštu suleidžiamas benzaldehidas (0,23 g, 2,2 mmol). Po 30 min. mišinys skaldomas vandeniu ir ekstrahuojamas 2 porcijomis dichlormetano. Organinės frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama skaidri bespalvė alyva. Ši alyva chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 1:1 heksano/EtOAc tirpiklių sistema. Norimos frakcijos surenkamos, ir nugarinus gaunama 0,4 g (33 %) 2,4-di(benziloksikarbonil)-butil[hidroksi(fenil)metil]benzilfosfino rūgšties (6), kuri yra skaidri, bespalvė alyva. Rf 0,18 (1:1 heksanas/EtOAc). 1H NMR (CDCI3): 7,3 m.d. (m, 20H), 5,2 m.d. (m, 1H), 4,9 m.d. (m, 6H), 2,8 m.d. (dm, 1H), 2,2 m.d. (m, 3H), 1,9 m.d. (m, 3H). 2-([hidroksi(fenil)metil]hidroksifosfinilmetil)pentandikarboksirūgštis (9) 2,4-di(benziloksikarbonil)butil[hidroksi(fenil)metil]benzilfosfino rūgštis (6) (0,37 g, 0,6 mmol) 25 ml vandens, kuriame yra 0,10g 10 % Pd/C, hidrinama 275,8 kPa (40 psi) slėgyje 6 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį, ir po liofilizavimo gaunama 2-([hidroksi(fenil)metil]hidroksifosfinilmetil)pentandi-karboksirūgštis (9) (0,14 g, 70%), kuri yra balta, kieta medžiaga. 88 1H NMR (D20): 7,4 m.d. (m, 5H), 5,0 m.d. (d, 1H), 2,7 m.d. (m, 1H), 2,4 m.d. (m, 2H), 2,2 m.d. (m, 1H), 1,9 m.d. (m, 3H).
Elementinė analizė
Apskaičiuota C13H17O7P, 0,6 H20: C, 47,74; H, 5,61.
Rasta: C, 47,73; H, 5,68.
12 PAVYZDYS 2-metilenDentandikarboksirūašties dibenzilo esterio gavimas pagal III schema Benzilakrilatas (500 g, 3 mol) kaitinamas 100°C temperatūroje alyvos vonioje. Kaitinimas sustabdomas ir, palaikant vidinę temperatūrą žemiau 140°C, sulašinamas HMPT (10 g, 61 mmol). Pabaigus lašinti, mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama silicio dioksido suspensija 5:1 heksane/EtOAc. Po to ši suspensija supilama į kolonėlę, turinčią sauso silicio dioksido kamštį. Tada ši kolonėlė plaunama 1:1 heksanu/EtOAc, ir frakcijos buvo sujungtos ir išgarintos, gaunant 450 g skaidraus, geltono skysčio. Skystis distiliuojamas giliame vakuume (200 μΗ^) 185°C temperatūroje, ir gaunama 212 g (42%) skaidraus bespalvio skysčio. 1H NMR (CDCI3): 7,3 m.d. (s, 10H), 6,2 m.d. (s, 1H), 5,6 m.d. (s, 1H), 5,2 m.d. (s, 2H), 5,1 m.d. (s, 2H), 2,6 m.d. (m, 4H).
13 PAVYZDYS 2-rrbisfbenziloksi)fosforinmetillDentandikarboksirūašties dibenzilo esterio gavimas pagal III schema
Dibenzilfosfitas (9,5 g, 36 mmol) 350 ml sauso dichlormetano atšaldomas iki 0°C. J šj maišomą tirpalą pridedama trimetilaliuminio (18,2 ml, 2,0 M tirpalas heksane, 36,4 mmol). Po 30 min. per 10 min. sulašinamas 2-metilpentan-dikarboksirūgšties dibenzilo esterio (2) (6,0 g, 37 mmol) tirpalas 90 ml dichlormetano. Po to skaidrus bespalvis tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Tada mišinys skaldomas, lėtai pilant 5 % HCI. Pamaišius dar 1,5 vai., atskiriamas apatinis organinis sluoksnis, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą 100 ml dichlormetano. Organinės fazės sumaišomos, džiovinamos (MgS04), ir nugarinus gaunamas skaidrus aukso spalvos skystis. Šis skystis chromatografuojamas per silikagelj (4 s~\ 89 cm x 30 cm), eliuuojant tirpiklių sistemos (heksanas/EtOAc) gradientu (4:1 -1:1). Frakcijos, kuriose yra norimas produktas, sumaišomos, ir nugarinus gaunamas 2-[[bis(benziloksi)fosforil]metil]pentandikarboksirūgšties esteris (7,1 g, 42%), kuris yra skaidrus, bespalvis skystis. Šis skystis distiliuojamas Kughleror prietaisu 0,5 mm Hg slėgyje ir 195-200 °C temperatūroje. Distiliatas atskiriamas, o likusi aukso spalvos alyva chromatografuojama per silikagelj (1:1, heksanas/EtOAc), ir gaunama 2,9 g 2-[[bis(benziloksi)fosforil]metil]pentandi-karboksirūgšties dibenzilo esterio, kuris yra skaidri, bespalvė alyva. TLC FV 0,5 (1:1 heksanas/EtOAc). 1H NMR (CDCIs): 7,1-7,4 (m, 20H), 5,05 (s, 2H), 4,8-5,03 (m, 6H), 2,8 (1H), 2,22-2,40 (m, 3H), 1,80-2,02 (m, 3H).
14 PAVYZDYS 2-(fosfonometinpentandikarboksirūašties (3 iunainvsl gavimas pagal III schema j 20 ml metanolio, kuriame yra 0,29 g (6 mol%) 10 % Pd/C, pridedama pentandikarboksirūgšties benzilo esterio (2,9 g, 4,9 mmol). Šis mišinys hidrinamas 275,8 kPa (40 psi) slėgyje 24 vai., nufiltruojamas, ir nugarinus gaunamas 3 (1,0 g, 90 %), kuris yra gelsva, klampi alyva. 1H NMR (D20): 2,6-2,78 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,75-2,15 (m, 4H).
15 PAVYZDYS
Pacientui gresia išeminis pažeidimas. Pacientas turi būti profilaktiškai gydomas efektyviu NAALADazės inhibitoriaus ar farmacinės šio išradimo kompozicijos kiekiu. Tikėtina, kad po profilaktinio gydymo pacientas išvengs bet kokio išeminio pažeidimo.
16 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota išemija. Ligos metu arba po jos pacientui turi būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad po gydymo pacientas pasveiks ir nejaus jokių žymių išemijos pasekmių. 90
17 PAVYZDYS
Pacientas patyrė išeminę traumą. Pacientui turi būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo išeminės traumos.
18 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota glutamato anomalija. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnio glutamato anomalijos progresavimo arba pasveiks.
19 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotas nervų pažeidimas dėl neurodegeneracinės ligos ar proceso. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnio nervų pažeidimo arba pasveiks.
20 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota Parkinsono liga. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės neurodegeneracijos ar pasveiks nuo Parkinsono ligos.
21 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota ALS. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės neurodegeneracijos ar pasveiks nuo ALS.
22 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota epilepsija. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos 91 kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės neurodegeneracijos ar pasveiks nuo epilepsijos.
23 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotos anomalijos mielinizacijos/demielinizacijos procesuose. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės neurodegeneracijos ar pasveiks nuo anomalijų mielinizacijos/demielinizacijos procesuose.
24 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota cerebrovaskuliarinė trauma, tokia kaip apopleksija. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo pažeidimo, patirto cerebrovaskuliarinės traumos metu.
25 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota galvos trauma. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio išeminio galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinių sutrikimų, atsiradusių po galvos traumos.
26 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota stuburo trauma. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio išeminio pažeidimo, atsiradusio po stuburo traumos.
27 PAVYZDYS
Paciento būklė pooperacinė. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos 15 92 kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas neišsivystys joks išeminis galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinis sutrikimas, susijęs su operacija.
28 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota židininė išemija, susijusi su cerebrinių kraujagyslių tromboembolitine okliuzija, galvos trauma, edema ar smegenų navikais. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinio pažeidimo, susijusios su židininė išemija.
29 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota globalinė išemija. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinio pažeidimo, susijusio su globaline išemija.
30 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotas širdies sustojimas. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinio pažeidimo, susijusio su širdies sustojimu.
31 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota hipoksija, asfikcija ar perinatalinė asfikcija. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio galvos smegenų, stuburo smegenų ar periferinio pažeidimo, susijusio su hipoksija, asfikcija ar perinatalinė asfikcija. 93
32 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotas cerebrokortikalinis pažeidimas. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio išeminio galvos smegenų pažeidimo, susijusio su cerebrokortikaliniu pažeidimu.
33 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotas galvos smegenų nervinio centro pažeidimas. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas pasveiks nuo bet kokio išeminio galvos smegenų pažeidimo, susijusio su galvos smegenų nervinio centro pažeidimu.
34 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuoti aprašyti pavyzdžiuose požymiai. Tuomet pacientui gali būti įvestas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis intraveniniu, intramuskuliniu, intraventrikuliniu j galvos smegenis, rektaliniu, subkutaniniu, intranazaliniu, peroraliniu, topiniu ar polimero implantavimo būdais. Tikėtina, kad, baigus gydymą, paciento būklė pagerės.
35 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuoti aprašyti pavyzdžiuose požymiai. Tuomet NAALADazės inhibitorius ar šio išradimo farmacinė kompozicija gali būti įvesta pacientui 100 mg/kg boliuso pavidalu, po to sekant 2 valandų 20 mg/kg/val intraveninei infuzijai. Tikėtina, kad, baigus gydymą, paciento būklė pagerės.
36 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuotas kortikalinis pažeidimas. Tuomet pacientui gali būti įvestas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnio 94 94 •V* Ί pažeidimo, arba jo būklė po kortikalinio pažeidimo atsistatys mažiausiai nuo 65% iki 80%.
37 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota išsėtinė sklerozė. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės demielinizacijos ar pasveiks nuo išsėtinės sklerozės.
38 PAVYZDYS
Pacientui diagnozuota periferinė neuropatija, sukelta Guillain-Barre sindromo. Tuomet pacientui gali būti paskirtas efektyvus NAALADazės inhibitoriaus ar šio išradimo farmacinės kompozicijos kiekis. Tikėtina, kad, baigus gydymą, pacientas išvengs tolesnės demielinizacijos ar pasveiks nuo periferinės neuropatijos.
Savaime aišku, kad tie patys tikslai gali būti pasiekti įvairiais būdais. Šios variacijos neišeina iš išradimo idėjos ir sferos ribų, ir visos šios modifikacijos įtrauktos į toliau sekančią apibrėžtį.

Claims (109)

  1. 95 IŠRADIMO APIBRĖŽTIS 1. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš: (i) efektyvaus glutamato anomalijos gydymui ar poveikiui į neuronų aktyvumą gyvūnuose NAALADazės inhibitoriaus kiekio; ir (ii) farmaciškai tinkamo nešiklio.
  2. 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad turi dar mažiausiai vieną papildomą terapinį agentą.
  3. 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš gauto iš glutamato hidroksifosfinilo darinio, rūgščiojo peptido analogo, struktūriškai apriboto glutamato imitatoriaus ar jų mišinių.
  4. 4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra rūgščiojo peptido analogas, parinktas iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Glu ir Glu-Glu-Glu.
  5. 5. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, turintis I formulę:
    OH (I) arba farmaciškai tinkama druska ar jos hidratas, kuriame: Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrCg tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis Ri yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba 96 šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais; X yra CR3R4, O arba NR1; R3 ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių; R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrC9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, C2-C6 alkenoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais; Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2'C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, Ci-Ce alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
  6. 6. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad X yra CH2.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  8. 8. Farmacinė kompozici ja pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad: R1 yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 97 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis Ri yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra Ci-C2 alkilas.
  9. 9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metiljpentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropM)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 98 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metiibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  10. 10. Farmacinė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(fenilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(butilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(3-fenilpropil)hidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksitosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metiihidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(feniletilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminometil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminoetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminopropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų. 99 99/ΟΟ
  11. 11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštis arbafarmaciškai tinkama druska ar jos hidratas.
  12. 12. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad: Ri yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis Ri yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC8 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra C3-C9 alkilas.
  13. 13. Farmacinė kompozicija pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]nonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljnonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljdekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]dekandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  14. 14. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad Ri yra 2-indoiilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, 100 tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar Cr C4 tiesiosios ar šakotosios grandines alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  15. 15. Farmacine kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties: 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 101 101ιοι 2-[[(2-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienii)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)hidroksifosfinH]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  16. 16. Farmacinė kompozicija pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2-naftilas ar C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu.
  17. 17. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naft:l)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  18. 18. Farmacinė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, CrC9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 102 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  19. 19. Farmacinė kompozicija pagal 18 punktą, besiskirianti tuo, kad: Ri yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis Ri yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais.
  20. 20. Farmacinė kompozicija pagal 19 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-(metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(eti Ihi droksif osf i n i I) -2-feni I propano rūgšties; 3-(propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(būti I h i droksifosfi ni I) -2-feni I propano rūgšties; 3-(cikloheksilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((cikloheksil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(feniletilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilpropilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilbutilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilprop-2-enilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-buti!propano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-cikloheksilpropano rūgšties; 103 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(cikloheksil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-benzilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-feniletilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinii)-2-fenilpropilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilbutilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2,3,4-trimetoksifenil)-propano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilprop-2-enilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  21. 21. Farmacinė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad mažiausiai vienas iš Ri ir R2 yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar C1-C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  22. 22. Farmacinė kompozicija pagal 19 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; i 104
    r ί 4 3-[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)propilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  23. 23. Farmacinė kompozicija pagal 18 punktą, besiskirianti tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2-naftilas arba Ci-C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu.
  24. 24. Farmacinė kompozicija pagal 23 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-((1-naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 105 105 it\ / ίΜ*> 3-((2-nafti I) hi d roksif osfi n i I) -2-fenil p ropano rūgšties; 3-((1 -naftil)metiIhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  25. 25. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad Xyra O.
  26. 26. Farmacinė kompozicija pagal 25 punktą, besiskirianti tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  27. 27. Farmacinė kompozicija pagal 26 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 106 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfono)oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksij-2-feniletano rūgšties; 107 2-[[(2,314-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil3oksi]-2-fenil9tano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinii)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-propiletiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-benziletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilpropiletano rūgšties; 108 108
    2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfiniI]oksi]-2-(1 -naftiI)metiIetano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etiletano rūgšties; 2- [ [benzilhidroks ifosf ini I ] oksi ]-2-(2-nafti l)eti I etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1 -naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilprop-2-eniletano rūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienii)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienii)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų. 109 109
  28. 28. Farmacinė kompozicija pagal 25 punktą, besiskirianti tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  29. 29. Farmacinė kompozicija pagal 28 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi3-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksij-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tieml)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tieniI)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 110 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)propiletano rūgšties; 2-[[(benziIhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-indoliI)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  30. 30. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad Xyra NRi.
  31. 31. Farmacinė kompozicija pagal 30 punktą, besiskirianti tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  32. 32. Farmacinė kompozicija pagal 31 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 111 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]-2-pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluortenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fosfono)amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 112 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 2- [(benzilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 3- [[(2-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)atilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)etiihidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pantandikarboksirūgšties; 3-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3- [ [ (3-tieni I) eti I hi droksif osfi n i I) am i no] pentan di karboksi rūgšties; 3-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  33. 33. Farmacinė kompozicija pagal 30 punktą, besiskirianti tuo, kad R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais. ( 113 ( 113
  34. 34. Farmacinė kompozicija pagal 31 punktą, besiskirianti tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties: 2-[[etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniietano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[feniletiihidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [ (2-nafti I) b uti I hi droksif osf i niljami no]-2-feni letano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-butiietano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 114 f 114 f
    2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-benziletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenilpropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1 -naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)mtiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(1-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-fenolprop-2-eniletano rūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tieni!)metilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 115 ' Z-*» 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]amino]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(tetrahidrofuranil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(4-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  35. 35. NAALADazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui gyvūnuose, paruošimui.
  36. 36. Panaudojimas pagal 35 punktą, besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra parinkta iš grupės, susidedančios iš epilepsijos, apopleksijos, Alcheimerio ligos, Parkinsono ligos, lateralinės amiotrofinės sklerozės (ALS), Hantingtono ligos, šizofrenijos, chroniško skausmo, išemijos, periferinės neuropatijos, trauminio gavos smegenų sužalojimo ir fizinio stuburo smegenų pažeidimo. 116nr
  37. 37. Panaudojimas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra apopleksija.
  38. 38. Panaudojimas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra Parkinsono liga.
  39. 39. Panaudojimas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra lateralinė amiotrofinė sklerozė (ALS).
  40. 40. Panaudojimas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra išeminis stuburo smegenų pažeidimas.
  41. 41. Panaudojimas pagal 35 punktą, besiskiriantis tuo, kad įveda NAALADazės inhibitorių kartu su mažiausiai vienu papildomu terapiniu agentu.
  42. 42. Panaudojimas pagal 35 punktą, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, rūgščiojo peptido analogas ar jų mišinys.
  43. 43. Panaudojimas pagal 42 punktą, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra rūgščiojo peptido analogas, parinktas iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Giu ir Glu-Glu-Glu.
  44. 44. NAALADazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui gyvūnuose, paruošimui, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra glutamato hidroksifosfinilo darinys, turintis I formulę:
    i OH (i) 117 arba farmaciškai tinkama druska ar jos hidratas, kuriame: Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilu, C1-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais; X yra CR3R4, O arba NR1; R3 ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, Ci-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių; R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, Ci-C6 alkoksigrupe, C2-C6 alkenoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais; Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, Ci-C6 alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
  45. 45. Panaudojimas pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad XyraCH2. 118 118 H
  46. 46. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  47. 47. Panaudojimas pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R1 yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra CrC2 alkilas.
  48. 48. Panaudojimas pagal 47 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 119 119
    2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinii]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  49. 49. Panaudojimas pagal 48 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2- [ [ (2-karboksietil) hi droksif osf i ni I ] meti I ] pentan dikarboksirū gšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(fenilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(butilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(3-fenilpropil)hidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(feniletilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 120 m 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminometil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminoetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminopropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  50. 50. Panaudojimas pagal 49 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra 2- (fosfonometil)pentandikarboksirūgštis ar farmaciškai tinkama druska arba jų mišinys.
  51. 51. Panaudojimas pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad: Rt yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrCe tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra C3-C9 alkilas.
  52. 52. Panaudojimas pagal pagal 51 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]nonadikarboksirūgšties; 121 121
    2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljnonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfinil]metil]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]dekandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  53. 53. Panaudojimas pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar Cr C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  54. 54. Panaudojimas pagal 53 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 1¾ 122 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandiKarboksirūgšties; 2-[[(3-tienii)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienii)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  55. 55. Panaudojimas pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2-naftilas ar CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu.
  56. 56. Panaudojimas pagal 55 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(1-naftii)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftii)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų. 123
  57. 57. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  58. 58. Panaudojimas pagal 57 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R1 yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais.
  59. 59. Panaudojimas pagal 58 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-(metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties: 3-(etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties: 3-(propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(cikloheksilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((cikloheksil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(feniletilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilpropilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilbutilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 124 124
    3-((2,3,4-tri m eto ksifen i I) -3-h i droksifosfi n i I) -2-fen i I p rop an o rūgšties; 3-(fenilprop-2-enilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-butilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-cikloheksilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(cikloheksil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-benzilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-feniletilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilbutilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2,3,4-trimetoksifenil)-propano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilprop-2-enilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  60. 60. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai vienas iš R! ir R2 yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar Ci-C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2- tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  61. 61. Panaudojimas pagal 60 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3- [(2-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 125 3-[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indoli|)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)propilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų. 126 126
  62. 62. Panaudojimas pagal 57 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2- naftilas ar CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu.
  63. 63. Panaudojimas pagal 62 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3- ((1 -naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1-naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  64. 64. Panaudojimas pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad Xyra O.
  65. 65. Panaudojimas pagal 64 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  66. 66. Panaudojimas pagal 65 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 127 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2- (fosfono) oksi ] pentandi karboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 128 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oKsi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [benzi I h i droksifosf i ni l] oksi ]-2-feni letano rūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -nafti I) h i d roksifosfi nil ] oksi ] -2-feni I etano rūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [ (2-n afti l) p ro p i I h i dro ksifosf i nil ] oksi ] -2-feni letano rūgšties; 2-[ [ (1 -nafti I) būti I hi droksifosf i ni I] oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksiJheksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-propiletiletano rūgšties; 129 129
    2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [benzi I h i droksifosf i ni I] oksi ] -2-benziletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilpropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)propiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilprop-2-eniletano rūgšties; 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propi!hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 130 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(34ienil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  67. 67. Panaudojimas pagal 64 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  68. 68. Panaudojimas pagal 67 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties: 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfiniI]oksj]-2-feniIetano rūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi] -2-fen i I et ano rūgšties; 131 u 2-[[(3-tienil)metiIhidroksifosfini13oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)metiletano rūgšties; 2- [ [ (benzi I h i d roksifosf i ni I ] oksi ] -2- (tetrah i drof u ran i I) eti I etano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  69. 69. Panaudojimas pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad Xyra NRi.
  70. 70. Panaudojimas pagal 69 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  71. 71. Panaudojimas pagal 70 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 132 r>) 2-[[etiihidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,314-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]-2-pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fosfono)amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 2- [(benzilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 3- [[(2-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[ [ (3-i ndol ii) meti I h i droksifosf i ni I) am ino] pentand i karboksi rūgšties; 3-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių. 134 134
  72. 72. NAALADazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos poveikiui j neuronų aktyvumą gyvūnuose, paruošimui.
  73. 73. Panaudojimas pagal 72 punktą, besiskiriantis tuo, kad neuronų aktyvumas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš pažeistų neuronų stimuliavimo, neuronų regeneracijos paspartinimo, neurodegeneracijos profilaktikos ir neurologinių sutrikimų gydymas.
  74. 74. Panaudojimas pagal 73 punktą, besiskiriantis tuo, kad neurologinis sutrikimas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš periferinės neuropatijos, sukeltos fiziniu pažeidimu ar liga, trauminio galvos smegenų sužalojimo, fizinio stuburo smegenų pažeidimo, apopleksijos, susijusios su galvos smegenų pažeidimu, demielinizacijos ligos ir neurologinio sutrikimo, susijusio su neurodegeneracija.
  75. 75. Panaudojimas pagal 74 punktą, besiskiriantis tuo, kad periferinė neuropatija yra sukelta Guillain-Barre sindromo.
  76. 76. Panaudojimas pagal 74 punktą, besiskiriantis tuo, kad demielinizacijos liga yra išsėtinė sklerozė.
  77. 77. Panaudojimas pagal 74 punktą, besiskiriantis tuo, kad susijusi su neurodegeneracija neurologinė liga yra parinkta iš grupės, susidedančios iš Alcheimerio ligos, Parkinsono ligos ir lateralinės amiotrofinės sklerozės.
  78. 78. Panaudojimas pagal 72 punktą, besiskiriantis tuo, kad įveda NAALADazės inhibitorių kartu su mažiausiai vienu papildomu terapiniu agentu.
  79. 79. Panaudojimas pagal 72 punktą, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, rūgščiojo peptido analogas ar jų mišinys. 135
  80. 80. Panaudojimas pagal 79 punktą, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra rūgščiojo peptido analogas, parinktas iš grupės, susidedančios iš Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Glu ir Glu-Glu-Glu.
  81. 81. NAALADazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos poveikiui j neuronų aktyvumą gyvūnuose, paruošimui, besiskiriantis tuo, kad NAALADazės inhibitorius yra gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys, turintis I formulę:
    OH (O arba farmaciškai tinkama druska ar jos hidratas, kuriame: Ri yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilu, C1-C9 alkoksigrupe, C2-C9 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, amino grupe, Ar ar jų mišiniais: X yra CR^, O arba NR1; Rs ir R4 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio, Ci-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C6 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, Ar, halogeno ir jų mišinių: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo ir Ar, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba 136 šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, CrC6 alkoksigrupe, C2-C6 alkenoksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, Ar ar jų mišiniais; Ar yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, benzilo ir fenilo, kur šis Ar yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-Ce tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, Ci-C6 alkoksigrupe, C2-C6 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe ar jų mišiniais.
  82. 82. Panaudojimas pagal 81 punktą, besiskiriantis tuo, kad XyraCH2.
  83. 83. Panaudojimas pagal 82 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  84. 84. Panaudojimas pagal 83 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R1 yra vandenilis, CrC4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, Ci-C4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra CrC2 alkilas.
  85. 85. Panaudojimas pagal 84 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 137 137nfi 2-[[metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(feniletil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilpropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilbutil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  86. 86. Panaudojimas pagal 85 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-(fosfonometil)pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfonometil)gintaro rūgšties; 2-[[(2-karboksietil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 138 2-[(fenilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(butilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(3-fenilpropil)hidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[(feniletilhidroksifosfinil)metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metoksibenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminometil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminoetil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(aminopropil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  87. 87. Panaudojimas pagal 86 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra 2-(fosfonometil)pentandikarboksi-rūgštis ar farmaciškai tinkama druska arba jų mišinys.
  88. 88. Panaudojimas pagal 83 punktą, besiskiriantis tuo, kad: Ri yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-C8 cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 139 139 f /λ ; -W alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais; ir R2 yra C3-C9 alkilas.
  89. 89. Panaudojimas pagal pagal 88 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil]metil]nonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljnonadikarboksirūgšties; 2-[(metil hidroksifosfiniljmetiljdekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil]metil]dekandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  90. 90. Panaudojimas pagal 83 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas ar Cr C4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  91. 91. Panaudojimas pagal 90 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 140 2-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tetrahidropiranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]m0til]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgštjes; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tetrahidrofuranil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2- [ [ (3-ti eni I) hi droksif osf i ni I ] meti I ] pentandi karboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  92. 92. Panaudojimas pagal 83 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2-naftilas ar C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu. 141
  93. 93. Panaudojimas pagal 92 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]metil]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  94. 94. Panaudojimas pagal 82 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, CrC6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  95. 95. Panaudojimas pagal 94 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R1 yra vandenilis, C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, C2-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilas, C3-Ce cikloalkilas, C5-C7 cikloalkenilas, benzilas ar fenilas, kur šis R1 yra nepakeistas arba pakeistas karboksigrupe, C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, halogenu, hidroksigrupe, nitrogrupe, trifluormetilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, C2-C4 alkeniloksigrupe, fenoksigrupe, benziloksigrupe, aminogrupe, benzilu, fenilu ar jų mišiniais. 142 142
  96. 96. Panaudojimas pagal 95 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-(metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(cikloheksilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((cikloheksil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(feniletilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilpropilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilbutilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(fenilprop-2-enilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-propilpropano rūgšties; 3-(benziIhidroksifosfiniI)-2-butiIpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-cikloheksilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(cikloheksil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-benzilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-feniletilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilpropilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilbutilpropano rūgšties; 3- (benzi I hi droksifosfi ni I) -2- (2,3,4-trimetoksifenil)-propano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-fenilprop-2-enilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  97. 97. Panaudojimas pagal 82 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai vienas iš Ri ir Ffe yra 2-indolilas, 3-indolilas, 4-indolilas, 2-furilas, 3-furilas, tetrahidro-furanilas, tetrahidropiranilas, 2-tienilas, 3-tienilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4- 143 143
    piridilas ar CrC4 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 2-indolilu, 3-indolilu, 4-indolilu, 2-furilu, 3-furilu, tetrahidrofuranilu, 2-tienilu, 3-tienilu, 2-piridilu, 3-piridilu ar 4-piridilu.
  98. 98. Panaudojimas pagal 97 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 3-[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties: 3-[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3- [ (2-tieni I) metil h i droksif ostini l]-2-fenil propano rūgšties ; 3-[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3- [ (3-t i en i I) et i I h i d roks ifosf i n i I ] -2-fe n i I p ro pano rūgšties; 3-[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]-2-fenilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-piridil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-piridil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(tetrahidrofuranil)propilpropano rūgšties; 144 144
    3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-indolil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-indolil)propilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(2-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(4-tienil)metilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)etilpropano rūgšties; 3-(benzilhidroksifosfinil)-2-(3-tienil)propilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  99. 99. Panaudojimas pagal 94 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra 1-naftilas, 2- naftilas ar C1-C4 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilas, pakeistas 1-naftilu ar 2-naftilu.
  100. 100. Panaudojimas pagal 99 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupes, susidedančios iš: 3- ((1 -naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)hidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)metilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)etilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil) etil hi droksifosfini I) -2-fenilpropano rūgšties; 3-((1-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)propilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((1 -naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; 3-((2-naftil)butilhidroksifosfinil)-2-fenilpropano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  101. 101. Panaudojimas pagal 81 punktą, besiskiriantis tuo, kad Xyra O. 145 145
  102. 102. Panaudojimas pagal 101 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  103. 103. Panaudojimas pagal 102 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentafluorbenzil)hidroksifosfinii]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(l-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; j <4 146 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[((hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pantandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-(fosfono)oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[etilhidroksifosfiniI]oksi]-2-feniIetano rūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[feniietilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)-3-hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)hidroksifosfinil]oksi]-2-feniIetano rūgšties; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1 -naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[fenilprop-2-enilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 147 147
    2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirQgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)oksi]dekandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-propiletiletano rūgšties; 2- [ [benzi I h i droksifosf i ni 1] oksi ]-2-b uti I etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-cikloheksiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]*2-(cikloheksil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [benzi I h i droksifosf i n i I] oksi ] -2-benzi letano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilpropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilbutiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2,3,4-trimetoksifenil)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etano rūgšties; 2-[[benziIhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftiI)etano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)metiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)etiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)propiletano rūgšties; 2- [ [benzilhidroksif osf i ni I] oksi ] -2-(2-naftil) p ropiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(1-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-naftil)butiletano rūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-fenilprop-2-eniletano rūgšties; 148 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų hidratų.
  104. 104. Panaudojimas pagal 101 punktą, besiskiriantis tuo, kad: R2 yra parinktas iš grupės, susidedančios iš vandenilio, C1-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkilo, C2-C9 tiesiosios ar šakotosios grandinės alkenilo, C3-C8 cikloalkilo, C5-C7 cikloalkenilo, benzilo ir fenilo, kur šis R2 yra nepakeistas arba pakeistas C3-C8 cikloalkilu, C5-C7 cikloalkenilu, Ci-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkilu, C2-C6 tiesiosios arba šakotosios grandinės alkenilu, C1-C4 alkoksigrupe, fenilu ar jų mišiniais.
  105. 105. Panaudojimas pagal 104 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[(2-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 149 2-[[(4-piridii)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2- [ [ (tertrahi drof uran i I) eti I hidroksifosf i nil ] oksi ] -2-feni letano rūgšties; 2-[[(tertrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil3oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil]oksi]-2-feniletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-piridil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-piridil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranii)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(tetrahidrofuranil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-indolil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinii]oksi]-2-(3-indolil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-indolil)propiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(2-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)metiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(4-tienil)metiletano rūgšties; 150 150
    2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)etiletano rūgšties; 2-[[(benzilhidroksifosfinil]oksi]-2-(3-tienil)propiletano rūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  106. 106. Panaudojimas pagal 81 punktą, besiskiriantis tuo, kad Xyra NRi.
  107. 107. Panaudojimas pagal 106 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 yra pakeistas karboksigrupe.
  108. 108. Panaudojimas pagal 107 punktą, besiskiriantis tuo, kad gautas iš glutamato hidroksifosfinilo darinys yra parinktas iš grupės, susidedančios iš: 2-[[metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[cikloheksilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(cikloheksil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[feniletilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilpropilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[fenilbutilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(pentaf(uorbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(metoksibenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2,3,4-trimetoksifenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2- [ [ (2-naftil) hi droksifosf i nil ] am i no] pentan di karboksirū gšti es; 2-[[(1-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)metilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 151 151
    2- [ [(1 -nafti I) eti I h i droksifosf i nil ] am ino] pentan di karboksi rūgšties; 2-[[(2-naftil)etilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)propilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(1-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-naftil)butilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fenilprop-2-enil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[benzilhidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(2-fluorbenzil)hidroksifosfinil]amino]-2-pentandikarboksirūgšties; 2-[[(hidroksi)fenilmetil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-metilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(4-fluorfenil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(fosfono)amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[[(3-trifluormetilbenzil)hidroksifosfinil]amino]pentandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heksandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]heptandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]oktandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(benzilhidroksifosfinil)amino]nonandikarboksirūgšties; 2-[(metilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 2- [(benzilhidroksifosfinil)amino]dekandikarboksirūgšties; 3- [[(2-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-piridil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-piridil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(tetrahidrofuranil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 152 152
    3-[[(2-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-indolil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-indolil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(2-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(4-tienil)metilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)etilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; 3-[[(3-tienil)propilhidroksifosfinil)amino]pentandikarboksirūgšties; ir farmaciškai tinkamų druskų ir jų mišinių.
  109. 109. Panaudojimas pagal 35 punktą besiskiriantis tuo, kad glutamato anomalija yra epilepsija.
LT99-027A 1996-09-27 1999-03-17 Naaladazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui į neuronų akyvumą gyvūnuose, paruošimui LT99027A (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/718,703 US5824662A (en) 1996-09-27 1996-09-27 Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LT99027A true LT99027A (lt) 2000-04-25

Family

ID=24887155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-027A LT99027A (lt) 1996-09-27 1999-03-17 Naaladazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui į neuronų akyvumą gyvūnuose, paruošimui

Country Status (3)

Country Link
US (3) US5824662A (lt)
LT (1) LT99027A (lt)
ZA (2) ZA977090B (lt)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6384022B1 (en) * 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
PL332413A1 (en) 1996-09-27 1999-09-13 Guilford Pharm Inc Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US6503947B1 (en) 1998-01-27 2003-01-07 Brigham And Women's Hospital Method of treating cytotoxic damage
ES2251204T3 (es) 1998-07-06 2006-04-16 Mgi Gp, Inc. Inhibidores de naaladasa utiles como compuestos y composiciones farmaceuticas.
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6444657B1 (en) 1998-12-31 2002-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors
CA2367787C (en) 1999-04-28 2011-07-26 Alan P. Kozikowski Ligands for metabotropic glutamate receptors
US6528499B1 (en) * 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US6228888B1 (en) 1999-07-01 2001-05-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors
ES2258980T3 (es) 1999-08-16 2006-09-16 Revaax Pharmaceuticals Llc Composiciones farmaceuticas que comprenden acido clavulanico o derivados del mismo para el tratamiento de trastornos del comportamiento.
US6489319B2 (en) * 1999-08-16 2002-12-03 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic use of carboxypeptidase inhibitors
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
US6348464B1 (en) 1999-11-12 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors
WO2001072311A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Delorenzo Robert J Inhibition of a novel calcium injury current that forms in neurons during injury prevents neuronal cell death
WO2001092274A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma
WO2001092273A2 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzenedicarboxylic acid derivatives
WO2003057670A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as naaladase inhibitors
WO2003057154A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Guildford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating huntington's disease
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
JP4773951B2 (ja) * 2003-03-03 2011-09-14 エーザイ インコーポレーテッド チオラクトン
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006084033A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ES2847275T3 (es) 2006-11-08 2021-08-02 Molecular Insight Pharm Inc Heterodímeros de ácido glutámico
JP5607025B2 (ja) 2008-04-21 2014-10-15 シグナム バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化合物、組成物およびそれらを作製する方法
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
BRPI1013901A2 (pt) * 2009-04-29 2019-09-24 Rexahn Pharmaceuticals Inc formulação de clavulanato para neuroproteção e tratamento de distúrbios neurodegenerativos
AU2010260195B2 (en) 2009-06-15 2014-11-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
EP2800471A4 (en) 2012-01-06 2015-11-04 Molecular Insight Pharm Inc METAL COMPLEX OF POLY (CARBOXYL) AMINE CONTAINING LIGANDS HAVING AFFINITY FOR CARBON IX ANHYDRASE
EP3300746B1 (en) 2013-01-14 2019-05-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4084316A (en) 1974-10-08 1978-04-18 The Gillette Company Safety razors
US4950738A (en) * 1984-09-13 1990-08-21 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibiotics
US5140104A (en) * 1982-03-09 1992-08-18 Cytogen Corporation Amine derivatives of folic acid analogs
US4867973A (en) * 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US5162512A (en) * 1982-03-09 1992-11-10 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibodies
US5156840A (en) * 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
US4741900A (en) * 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
FR2590674B1 (fr) * 1985-11-25 1989-03-03 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux reactifs de diagnostic
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4906779A (en) * 1986-07-10 1990-03-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
CA1305177C (en) * 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
JPH0681113B2 (ja) 1987-09-21 1994-10-12 日本電気株式会社 時分割多重無線通信システム
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury
US5871472A (en) * 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5523307A (en) * 1987-11-27 1996-06-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine and pharmacological composition
US5196439A (en) * 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
DK662188A (da) 1987-11-27 1989-05-28 Eisai Co Ltd Cykliske aminer og farmakologiske praeparater med indhold af saadanne
US4937183A (en) * 1988-02-03 1990-06-26 Cytogen Corporation Method for the preparation of antibody-fragment conjugates
US5047227A (en) * 1988-02-08 1991-09-10 Cytogen Corporation Novel and improved antibodies for site specific attachment of compounds
DE68912822T2 (de) 1988-05-16 1994-06-09 Searle & Co 2-Amino-4,5-methylenadipinsäure-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen.
US5177109A (en) * 1988-05-16 1993-01-05 G. D. Searle & Co. 2-amino-4,5-methyleneadipic acid compounds for treatment of CNS disorders
IT1217603B (it) 1988-05-16 1990-03-30 Uni Degli Studi Perugia Derivati di acido 2 ammino 4,5 metilen adipico attivi sul sistema nervoso centrale
US5162504A (en) * 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4966999A (en) * 1988-06-07 1990-10-30 Cytogen Corporation Radiohalogenated compounds for site specific labeling
FI93840C (fi) 1988-06-28 1995-06-12 Novo Nordisk As Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
DK160941C (da) 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
DE3839659A1 (de) 1988-11-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion
EP0374041B1 (fr) 1988-12-15 1992-06-17 Rhone-Poulenc Sante Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
FR2640622B1 (fr) 1988-12-15 1991-03-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR2649703B1 (fr) 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR2649705B2 (fr) 1989-07-13 1994-09-23 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
EP0375510B1 (fr) 1988-12-15 1992-11-11 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
US5236940A (en) * 1988-12-15 1993-08-17 Rhone-Poulenc Sante Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation
FR2640624B1 (fr) 1988-12-15 1994-08-12 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
FR2649701B2 (fr) 1988-12-15 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5196510A (en) * 1988-12-29 1993-03-23 Cytogen Corporation Molecular recognition units
US4994446A (en) * 1989-01-03 1991-02-19 Ramot - University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Drug system
US5011834A (en) * 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
FR2649702B1 (fr) * 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JPH05508147A (ja) * 1989-10-25 1993-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｌ―グルタミン酸の輸送を阻害する方法
US5284867A (en) * 1989-11-07 1994-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusalem NMDA-blocking pharmaceutical compositions
US5521215A (en) * 1989-11-07 1996-05-28 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. NMDA-blocking pharmaceuticals
IL92238A (en) 1989-11-07 1995-07-31 Yissum Res Dev Co ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation
IT1238346B (it) 1989-11-14 1993-07-13 Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali.
FR2662160B1 (fr) 1990-05-18 1992-07-24 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
US5130330A (en) * 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
CA2076664C (en) * 1990-03-02 2004-01-13 Eckard Weber Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
FR2662694A1 (fr) 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Derives du benzoselenazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2662695A1 (fr) 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2663029B1 (fr) 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5089517A (en) * 1990-08-03 1992-02-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Neuroprotection by indolactam v and derivatives thereof
US5145862A (en) * 1990-08-16 1992-09-08 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of resisting neurodegenerative disorders
WO1992004023A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 Shug Austin L Composition and method for protecting the heart during reperfusion
US5158976A (en) * 1990-10-29 1992-10-27 The Children's Medical Center Corporation Controlling glutamine/glutamate related neuronal injury
ATE194985T1 (de) 1990-11-06 2000-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Kondensiertes pyrazinderivat
DE69230220T2 (de) * 1991-02-08 2000-06-21 Cambridge Neuroscience Research, Inc. Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung
HU208709B (en) 1991-03-19 1993-12-28 Chem Epitoeanyagipari Process for producing epoxy-resin-bitumen composition having cold lubricity and solidification
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5135080A (en) * 1991-04-30 1992-08-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stand up fork lift truck safety net
JP2632754B2 (ja) * 1991-05-21 1997-07-23 塩野義製薬株式会社 脳内グルタミン酸遊離抑制剤
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5530011A (en) 1992-02-14 1996-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-α-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]-1-piperidineethanol
US5502166A (en) * 1992-02-26 1996-03-26 Mitsubishi Chemical Corporation NMDH receptor proteins and genes encoding the same
US5326856A (en) * 1992-04-09 1994-07-05 Cytogen Corporation Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding
DE4212529A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Schering Ag Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten
USH1312H (en) * 1992-05-28 1994-05-03 Cytogen Corporation Method for the preparation of gyk-dtpa
WO1993025203A1 (en) * 1992-06-17 1993-12-23 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating and protecting against central nervous system ischemia, hypoxia, degeneration, and trauma with a 5-aminocarbonyl-sh-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine
IT1260156B (it) * 1992-08-03 1996-03-28 Fidia Spa Derivati dell'acido neuraminico
US5489525A (en) * 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
ES2276390T3 (es) 1992-11-05 2007-06-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antigeno de membrana especifico de la prostata.
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5319095A (en) * 1992-12-04 1994-06-07 Eli Lilly And Company Synthesis of kainic acid
US5438130A (en) * 1993-01-15 1995-08-01 Cambridge Neuroscience, Inc. Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists
US5622965A (en) * 1993-03-12 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 4-hydroxy-3-nitro-1,2-dihydroquinolin-2-ones and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
DK69693D0 (da) * 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
FR2707880B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques et leur utilisation, notamment pour le traitement des maladies neurodégénératives.
US5434159A (en) * 1993-09-14 1995-07-18 Sterling Winthrop Inc. 6,11-cyclyl-1,2,3,4,5,6,11,11a-octahydrobenzo[b]quinolines and compositions and method of use thereof
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
US5491241A (en) 1993-10-18 1996-02-13 Eli Lilly And Company Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists
US5495042A (en) * 1993-11-04 1996-02-27 Cytogen Corporation Non-alkaline purification of aminophosphonic acids
US5459037A (en) * 1993-11-12 1995-10-17 The Scripps Research Institute Method for simultaneous identification of differentially expressed mRNAs and measurement of relative concentrations
US5576323A (en) 1993-12-03 1996-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5500420A (en) * 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US6274330B1 (en) * 1993-12-30 2001-08-14 Zymogenetics, Inc. L-AP4 sensitive glutamate receptors
EP0750621B1 (en) * 1994-03-14 1999-07-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5489717A (en) * 1994-07-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Glutamate (NMDA) receptor antagonists
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
AU3414295A (en) * 1994-08-19 1996-03-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds active at metabotropic glutamate receptors useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1996005828A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
TR199501070A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin kristalli bicimi.
CA2199508A1 (en) * 1994-09-08 1996-03-14 Darryle Darwin Schoepp Excitatory amino acid receptor antagonists
FR2726271B1 (fr) 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
US5473077A (en) * 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5985855A (en) 1999-11-16
ZA977090B (en) 1999-03-23
US5824662A (en) 1998-10-20
ZA977089B (en) 1999-03-23
US6004946A (en) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT99027A (lt) Naaladazės inhibitoriaus panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos glutamato anomalijos gydymui bei poveikiui į neuronų akyvumą gyvūnuose, paruošimui
US6017903A (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US6413948B1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors
US5977090A (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
EP0973731B1 (en) Hydroxamic acid derivatives
US6384022B1 (en) Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6288046B1 (en) Phosphonic acid derivatives
US6071965A (en) Phosphinic alkanoic acid derivatives
US5672592A (en) Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
WO1998045257A1 (en) Thio derivatives as naaladase inhibitors
EP1066297B1 (en) Phosphinic acid derivatives
RU2757419C2 (ru) Стабилизированный аморфный карбонат кальция для лечения мышечной дистрофии
EP0949922A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using naaladase inhibitors
KR20000016750A (ko) Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법.
EA006230B1 (ru) ПЕПТИД, СПОСОБНЫЙ ОБРАЗОВЫВАТЬ СВЯЗИ С Ig1 И/ИЛИ Ig2 ДОМЕНАМИ АДГЕЗИОННОЙ МОЛЕКУЛЫ НЕРВНОЙ КЛЕТКИ, И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
UA67726C2 (en) Naaladase inhibitor compositions and methods of treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity