LU80185A1 - Procede de synthese d'heterocycles oxygenes - Google Patents

Description

D. 5o.o35

S "Λ—A-Λ |c-RAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

.....y.........I......^ ^ 31 août 1978 du .................. Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ........................................ λΐΆ \w£ _ ϊ%\Τ(Ώ Service de la Propriété Industrielle

j " ~7. LUXEMBOURG

v , Demande de Brevet d’invention • .........................................................................................................................................................

I- Requête

.......L. lE.tab.l.is.s.exneiit.....Public., .dit.:.....M®aE..mTiOM

-, . .......ÛE....LA.....RECHEHCHE......(AlîVAR) f......13.,.....rue. l'adeleine... Michel is,......à....................................

^ ........9.2.5.2.2.....NEU.ILLY-SU.R-SEIÎÎE.,.....France.,.....r.epr.és.e.n.t.â...p.ar....M.Qnsieur.....................(2) .......Jacques de Muyser......agissant.....en... qualité.., dg... mandataire.............................................

dépose........ ce ...txente-et-un.....août.....19.00.....soixante-dix-huit........................(3) à............15............ heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .........!,.£r.o.û.ë.dé.....â.e.....sÿn.th.ès.e......d..,..hi.t.dr.Q.c.y.cl.o.s.....oxygènes..!!...«..................................................................(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ........voir......au....ver.so......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de IKJXElYrfîIRrSEÎKE........ le JllJUSfit.....1.9.7..8...............

3. la description en langue........Française.................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4 IL— ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .........31.....août .19-7.8.........................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...............................brovedb......................................déposée^) en (7).........France................................................................_.................................

le —2 septembre .197-7—(ίία.. 77. 26 6S6) .efcJLe16 août....15.7.8.............................(8) ...................(Ho........78....23... 8 9.4)........(addition).........................................................................................................................................................

* au nom de ........la ...déposante.........................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

% .........35..,.....bld.».....Royal...........................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.— avec ajournement de cette délivrance à ..........1.8.............................. mois.

.....

IL Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 août 1978

Pr. le Ministre à 15...........heures leÀ^!\de l’Économie Nationale ét'igés-Classes Moyennes, /* y* vf /4^ ?--7% ,p· â/ U rjl l'g ; ô\ w ·^ D. 5o.o35

ï * REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / jâji ' En FRANCE

Du 2 SEPTEMBRE 1977

Du 16 AOÛT 1978 (addition) I- Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D'INVENTION

au

Luxembourg au nom de: agence nationale de valorisation de la recherche (anvar) pour: "Procédé de synthèse d'hétêrocycles oxygènes".

Λ » V.

-1- ! B La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de type benzofurannique, chromène et isochromène.

La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé permettant une synthèse générale de dérivés de type 5 "benzofurannique, chromène et isochromène beaucoup plus souple ,, et plus rentable que les procédés existants.

Ce procédé plus particulièrement utilisable pour la synthèse· des dérivés benzofuranniques présente une importance considérable compte tenu du fait : 10 a) que les dérivés benzofuranniques sont des produits pharmacologiquement actifs excessivement intéressants; b) qu'il n'existe aucune synthèse générale des dérivés benzofuranniques; c) que les synthèses existant conduisent à des rende- 15 ments faibles; et d) que certains dérivés benzofuranniques sont actuellement inaccessibles par les synthèses connues.

Parmi les nombreux articles relatifs à l'activité physiologique des dérivés du benzofuranne, une mise au point 20 récente (R. Royer, Actualités de chimie thérapeutique, 3ème série, 1975) révèle l'importance considérable des dérivés benzofuranniques dans des domaines tels que : - champ cardiovasculaire : vasodilatateurs, spasmoly-tiques 25 - microbiologie : antibactériens - parasitologie - système nerveux : stimulants, tranquillisants ip - système endocrinien -·· herbicides b 30 - phytbormones ! - photosensibilisateurs.

Le dernier Index Nominum renferme 16 composés (médica-| ments et agents de pigmentation) possédant la structure benzo- : furannique.

35 Pour ce qui concerne les synthèses des dérivés benzo furanniques, deux mises au point, sur ce sujet, ont été récemment publiées, l'une très générale concernant l'ensemble des dérivés benzofuranniques (P. Gagnant et D. Cagnant, Àdvances in -2- - -·* u.

-fc Heterocyclic chemistry, volume 18, 1975» Académie Press New-Tork), ; l’autre limitée aux 2-alkyl et 2-aryl-benzofurannes (A. Areschka et coli., S.A. Labaz, Industries chimiques Belges 1972, £2, p. 89).

5 . De ce dernier article, il ressort que : - aucune des très nombreuses voies d’accès ne présente ; un caractère vraiment général, -· - ' ’ - la préparation de certains composés de grande impor tance reste encore difficile; par exemple le 2-isopropyl-10 benzofuranne n’est obtenu, dans le meilleures cas, qu’avec un rendement de 40 °/o.

Pour ce qui concerne la synthèse de composés de type isochromène, la situation est encore plus difficile car on ne connaît actuellement que trois procédés de synthèse; une syn-15 thèse par l'intermédiaire des isochromanones, (C. Eormant-Chefnay, Bull. Soc. ehim. Br., 2, 1551» (1971)» la synthèse par l'intermédiaire des isocoumarines (J.N. Chatterjea, Ber., 91, 2656, (1958) et la synthèse par l'intermédiaire du cyano-l-henzocyclohutène (R. Hug., H. J. Hansen, H. Schmid, Helv. chim. Acta, ££, 10, (1972)^ 20 Les rendements de ces procédés dépassent rarement 10 % et sont limités dans leur possibilité de synthèse.

Quant à la synthèse des chrom-5-ènes, il existe essentiellement trois procédés de préparation qui mettent en oeuvre, soit une transposition de Claisen d’éther propargylique, suivie 25 d'une cyclisation (Zsindely et H. Schmid, Helv. chim. Acta, 51, 1510 (1968), soit des chroman-4-ones (B. Baranton, G. Bontaine et P. Maitte, Bull. Soc. chim. Br, 4205, (1968), soit des chromanes par déshydrogénation en présence de quinone (D. Walker et J.D.

, Hiebert, Chem. Rev., 62, 155, (1967).

50 II faut également mentionner une synthèse des chrom-5- ènes qui a en commun avec le procédé de l'invention le fait d'utiliser un sel de phosphonium. Il s’agit de la synthèse de Schweizer (E.E. Schweizer et coli., J. Org. Chem., j58, n° 8, 1585 (1975) qui met en oeuvre la condensation, au sein du DMP 55 ou du HMPT, du sel de sodium de l'aldéhyde salicylique avec des sels de vinylphosphonium I -3- ! i .» i. 0

II

C-H ^ E* Γ ï + E-CH=CE'-P03, Br- (¾¾ Γ Jf

0"Ha+ \ \ E

· Cette voie d'abcès présente cependant l'inconvénient d'utiliser des sels de vinylphosphonium qui, à l'exception de - 10 quelques uns, sont d'accès difficile.

Aucune de ces synthèses n'est suffisamment souple pour permettre de préparer des chrom-3-ènes à volonté.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I : 15 _rE-> a JL II a) 20 Vd dans laquelle i' A^| représente un cycle à caractère aromatique, P représente un radical -Cïï-0- ou -0-, E^ et E^ représentent 25 È5 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle, et lorsque D représente un radical -Cïï-0-, et Ej peuvent représenter un radical organique, et è3 *30 Rg représente ïï ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II : + Λ CH-P (E1), X“ 5 (ïï)

-rr- I A

3? D-C-B0 H « 0 -4- * *£ i * dans laquelle S' représente un radical alcoyle, aryle, ou aral- coyle, X“ est un anion, en présence d'une "base en phase liquide.

Dans les formules précédentes, le cycle à caractère aromatique sera en général le benzène, mais on peut envisa-5 ger d'autres cycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons et comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que le pyrrole, le.furanne, le ~ : thiophène et les diazines telles que la pyrazine.

• · 'Le cycle à caractère aromatique pourra, en outre, être constitué par plusieurs cycles condensés pourvu que le cycle * 10 accolé au cycle oxygéné dans la formule I soit un cycle à caractère aromatique, par exemple le naphtalène, la quinoxaline ou le chromène.

Le cycle à caractère aromatique peut être substitué, une ou plusieurs fois, de façon quelconque, en particulier par 15 une fonction oxo, nitro ou hydroxy ou par un ou plusieurs halogènes ou par un radical organique.

Les radicaux organiques qui peuvent être substituants de (AJ ou sont indiqués dans la signification de R^ et R^ sont en particulier le radical R^q qui est un radical alcoyle, aleé-20 nyle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle ou cycloaliphatique, ou bien un radical R^q-0-, R^q-C-, R^q-C-O- ou

Ε10-°-0- . 0 S

0

Le radical R^ sera de préférence le radical R^q ou 25 R^q-O- et en particulier le radical d'un acide carboxylique de formule Rp-C-OH ou d'une cétone halogénée de formule R^-C-CH-R,-0 0 liai où Hal est un halogène.

Parmi les radicaux alcoyle, il faut citer en particu-50 lier les radicaux alcoyle inférieur, droits ou ramifiés ayant de 1 à 8 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle et n-octyle.

Parmi les radicaux alcényle, il faut citer en particulier les radicaux à une insaturation éthylénique ou à doubles 55 liaisons conjuguées et pouvant avoir jusqu'à 20 atomes de carbone.

Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux ayant de 1 à ? atomes de carbone tels que le radical acétylényle ou propargyle.

i -5- i £. *

Les radicaux aryle sont de préférence le radical ph.é-nyle, ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy ou nitro; ou les radicaux hétéroaryle tels que furannyle ou pyridyle.

5 Les radicaux cycloaliphatiques sont en particulier les radicaux cycloalcoyle, par exemple des radicaux en à tels que cyclopropyle ou cyclohexyle.

Les autres radicaux mentionnés se déduisent des précédents sans difficulté, ainsi les radicaux aralcoyle comportent, 10 de préférence, dans la partie arylique les radicaux aryle mentionnés précédemment et dans la partie alcoylique les radicaux alcoyle mentionnés précédemment.

X“ est un anion, de préférence l’anion Br”.

Parmi les composés de formule II particulièrement in-15 téressants il faut citer les composés de formule f* //^.CH-P+ (C8H17)3 ! A lia

20 \ JL

^ - C - R0 l et 25 fl i A ΙΙβ

' JL

^"D - C - R0 50 II 2 0 ceci en particulier compte tenu du fait que la cyclisation du composé de formule lia conduit à la formation du composé de 55 formule I mais également à la formation de l'oxyde de trioctyl-phosphine de formule' (c8h1?)5 P . 0 (TOPO) qui est un sous produit valorisable puisqu'il est utilisé dans -6- I . l'extraction liquide-liquide de l'uranium des phosphates natu rels le nitrate d'uranyle formant un complexe avec le TOPO : 2(C8H17)5 P = o + υο2(κ>5)2-» uo2(no5)2 [CCglL,7)5 P = 0]2

Le composé de formule Ιϊβ est également intéressant car 5 il peut être préparé à partir de la triphénylphosphine qui est un produit ton marché.

. , La base utilisée dans la cyclisation selon la présente invention est une base suffisante pour déprotoner le carbone . en a du groupement phosphonium pour former un phosphorane inter- 10 médiaire de formule : mm

I A

15 ' v//^Nss D~C-Rp

Il 2 0

Parmi les bases utilisables, il faut citer les alcoo-20 lates et les hydroxydes de métaux alcalins tels que le t-amylate de sodium ou t-butylate de potassium et la soude et la potasse.

Le milieu liquide utilisé peut constituer une phase homogène ou hétérogène.

Ainsi, lorsque l'on utilise le toluène, on travaille 25 en phase hétérogène, mais avec des solvants chlorés, on travaille en phase homogène.

On peut également travailler en présence de deux phases liquides par un mécanisme de transfert de phase, par exemple un mélange eau/CB^C^« 30 Les liquides préférés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont, principalement, les solvants aprotiques non polaires tels que les solvants aromatiques : benzène, toluène; les hydrocarbures halogénés : chloroforme, dichloro éthane; et les éthers î éther éthylique ou propylique ou tétra-- 35 hydrofuranne.

On peut également utiliser les solvants protiques polaires, en particulier l'eau ou les solvants aprotiques polaires tels que DM30, ÏÏMPT, mais ceux-ci sont moins intéressants sur i * -7- * le plan industriel compte tenu de leur prix.

Bien entendu, la phase liquide précédente, meme lorsqu’elle est homogène» peut être constituée par un mélange des solvants précédents.

5 II n’existe pas d’autres paramètres très critiques pour la réaction qui se déroule de préférence au reflux du mélange :réactionnel et à pression ordinaire, sauf dans le cas du transfert de phase où la réaction se déroule à pression et température ambiantes.

10 Toutefois, lorsque le mécanisme réactionnel mis en jeu est du type transfert de phase, on pourra utiliser un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, par exemple Bu^N I”, Et^Cgïï^CH^RCi"’ ou un sel de phosphonium.

On peut suivre facilement l'évolution de la réaction 15 car le phosphorane intermédiaire formé est, en général, coloré. Ainsi, en ajoutant goutte à goutte la base au liquide contenant le sel de phosphonium, on voit apparaître puis disparaître la coloration du phosphorane.

lia cyclisation conduit essentiellement au produit dé-20 siré et à l'oxyde de phosphine qui, compte tenu de leur très grande différence de solubilité, sont séparés sans difficulté.

Ainsi, on peut extraire le composé I par l'éther de pétrole ou le pentane dans lequel (R')^PO est insoluble, ou bien on peut extraire (K')ÿPO par l'éthanol dans lequel il est 25 bien soluble.

Bien entendu, on peut envisager d'autres types de séparation connus dans le domaine de la chimie lorsque cela est nécessaire.

Ainsi lorsque l'on utilise un dérivé de trioctyl-50 phosphonium on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui peut être séparé par distillation du mélange réactionnel, lavage à l'eau et filtration du résidu de distillation.

Dans le mode de mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on prépare à partir de : I “8- ♦ »

V

fi ~ . ch-p+ (s1 ), x“ _r" R/l

» ;'*T — itCX

il 2 0 (Ha) (la) : 10 R1 f1 1 CH-P+(R')3 X“

/ A T --> ! A ' I

\ \ 15 V xk " CH-0-C-Ro -

i il 2 I

R-, 0 R-, 5 5 (Ilb) (Ib) 20 R^j R/| ^x.OH-P+(E')5 X- fAT -> { a 25 o-ch-|-e2 Ej % 0 (Ile) (le) 30 c'est-à-dire des dérivés de type benzefuranne (la), de type isochromène (Ib) ou de type chrom-3-ène (le) lorsque re présente le benzène.

Bien entendu, il s’agit là des squelettes de base principaux qui peuvent être synthétisés par le procédé selon 35 la présente invention, mais il est possible de les inclure dans des systèmes cycliques plus complexes, par exemple des composés de type furo(2,3-g)coumarines de structure : -9- 5.- tels que le psoralène, le méthoxsalène ou le trioxsalène, qui j sont des photosensibilisateurs, ou des composés de type furo-chromone de structure : 0 = 10 0^1 i 15 tels que la khéllinone, qui sont des vasodilatateurs, ou des dérivés de type furonaphtazine de structure : 20 | |

Le sel de phosphonium de formule lia utilisable dans 25 la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention peut être préparé de façon simple et avec de très bons rendements par la réaction suivante : f1 50 ^^^^CH-Br (Ilia) ' A + P(E')J -> (Ha)

Il 2 35 0 ou bien -10- R1 I1 + y -^^CH-PCROj Br” (Illac) ' A + R9-C-C1 -> (Ha)

5 \ J. 2 II

^OH 0

Le choix de la réaction dépend essentiellement de la 10 natnre du substituant Rg. En effet, la préparation du composé Ilia implique, en général, une bromation or celle-ci ne peut être effectuée si R^ est sensible à la bromation, en particulier s'il contient une liaison .à caractère éthylénique. On fixera donc ce substituant à la fin de la séquence réactionnelle à 15 partir de Illac.

La réaction du dérivé bromé Ilia avec la phosphine est pratiquement quantitative par mise en présence des deux réactifs en quantité équimolaire à chaud ou à température ambiante dans un solvant.tel que le toluène ou sans solvant.

20 La réaction dure quelques heures, mais peut se dérouler à la température ambiante et nécessite alors quelques jours. Le sel de phosphonium cristallise sous forme de fins cristaux sans amorçage.

Comme phosphine (P(R')^, on utilise de préférence la 25 triphénylphosphine car elle est aisément disponible et facile d'emploi alors que les autres phosphines, notamment les tri-alcoylphosphines sont très chères et très toxiques.

Il faut toutefois faire une place à part à la trioctyl-phosphine (TOP) car l'utilisation de cette phosphine conduit 50 à des composés de formule lia et par cyclisation on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui, comme cela a été dit précédemment, est un composé très intéressant dans l'extraction de l'uranium. L'obtention de ce sous-produit valorisable permet de diminuer très notablement le coût du procédé de synthèse des 55 composés de formule I.

En outre, l'utilisation de TOP permet de travailler dans des solutions organiques plus concentrées que la triphénylphosphine, ce qui permet d'envisager de diminuer la taille des ré- -11- ♦ I ,./ I y acteurs ou d1augmenter leur productivité.

L'estérification du composé hydroxyle IÏIac est effectuée de préférence à l'aide du chlorure d'acide ou de l'anhydre dans un solvant tel que le chloroforme en présence d’un agent 5 de fixation du chlorure d'hydrogène tel que la pyridine.

Le sel de phosphonium Ilh peut être préparé par carbo-. alcoxylation du dérivé bromé de formule : ' ‘ R.

+ 10 0H-P(R')$ Br” ( A (ïllb) \

^ CH-Br I

E3 15 5 par un carboxylate de formule :

Ro - C - 0 Aie

2 II

0 20 où Aie représente un métal alcalin.

La réaction est conduite par exemple au reflux d'^me solution hydroacétonique du carboxylate de sodium correspondant et' du composé Illb.

Le sel de phosphonium de formule Ile peut être obtenu 25 soit comme le composé lia par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule IIIc : Τ' CH “Br 50 -A (IIIc) V'fc'^NX0-CH-C-Ro . I H 2 0 55 mais, bien que cette méthode soit utilisable, compte tenu du risque d'une réaction secondaire de bromation de la chaîne car-bonylée lors de l'action du brome, lorsqu'on prépare le composé IIIc il est préférable de passer par l'intermédiaire de l'oxa-phospholène de formule : /''X- -12- 5 'v/k0/(K,)3 5 sur lequel on fait réagir une cétone halogénée de formule : IU - C - OHR, - Hal 2 II 3 0 10 en quantité équimolaire en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane, le benzène, le toluène, l'éther éthylique.

L'oxaphospholène est préparé in situ sans isolement à partir du composé de formule Illac par action d'une base 15 telle que t-AmONa, t-BuOK, KaH, RaïïHp dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'éther éthylique ou CïïpClp. On utilise de préférence le même solvant que dans la préparation de IIIc.

Le composé de formule Illac est préparé par hydrolyse de l'ester correspondant, en général l'acétate, de formule IVac : 20 I + ^^^CH-P(R')3 Br“ ί A (IVac)

v .I

25 ^0-C-CH, lui-même obtenu par action de la phosphine sur le dérivé bromé de formule Vac : 50 -p

II

„-v. CH-Br / ! A (Vac) 55 V O-C-CH, il 5 0 dans des conditions semblables à celles de la réaction de Ilia->IIa.

! -15- ' _ Le composé de formule Vac est préparé par bromation du composé de formule VIac : fl ; A (VI ac) V J.

" ··; ' ' °1-0H5 10 0 par action d'un excès de brome sur l'ester sous irradiation U.V. dans un solvant tel que CCl^ ou le benzène.

Le composé de formule Vlac est préparé par estérifica-15 tion de l'alcool correspondant de façon connue.

Le composé de formule Ilia est Obtenu par bromation du composé de formule IVa : Εκι I1 _ 0Ho 20 / * ( A (IVa) O-C-Ro

Il 2 0 25 dans les mêmes conditions que décrites pour le composé Vlac.

Oe composé IVa est préparé par estérification de l'alcool correspondant de façon connue.

Le composé de formule IIIc est préparé par bromation 50 du composé de formule IVc : fc, 35 <”"> ^ 0-CH-C-Ro 1 II 2 R5 0 i -14- comme dans la préparation du composé de formule Vac.

Ce composé IVc est préparé par éthérification de l’alcool correspondant.

Le composé de formule Illb est préparé à partir du 5 dérivé dibromé correspondant de formule : : f1 ^ CH-Br

. Y

10 \ JL

^ CH-Br e5 15 par action de la phosphine comme décrit précédemment.

I/’utilisation d’un solvant peu polaire comme le toluène, dans lequel les sels de phosphonium sont généralement insolubles, permet d'éviter une double quaternisation.

Les produits de départ du procédé selon l’invention 20 sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. Ainsi, les composés de formule CH, I * GH3 25 γ * JL° 30 utile dans la synthèse des furo [2,3~g]coumarines peuvent être obtenus par une condensation de Pechmann par exemple par action d*acétylacétate d’éthyle sur le 2,4 dihydroxytoluène en présence d’un catalyseur de Priedel et Crafts.

De même, par action de 1‘acétylacétate d’éthyle sur le 35 2,6 dihydroxytoluène on obtient un composé de formule I -15- i ο ^N) 5 003 |^οΊ · 10 qui donne accès aux dérivés de l'angélicine.

On donne, ci-après, deux schémas de préparation généraux des dérivés selon l'invention dans lesquels ; AJ est le cycle benzénique, E^ = E^ = H et E' = 0.

La présente invention permet de préparer des principes 15 actifs utiles notamment dans l'industrie pharmaceutique, tels que le 2-(p-nitrophényl)benzofuranne qui est un anti-bactérien (P,K. Smarma, K. Mehta, O.P. Gupta, M.M. Mahavar et S.K. Mukerjii, J. Pharm. Sei. 1967* £6, 1007), les ptérofurannes et ses dérivés qui sont des antihémolytiques ou des principes actifs dans la 20 phytochimie comme l'euparine et ses dérivés qui sont des insecticides, en plus des composés déjà mentionnés tels que les pso-ralènes et les furochromones.

Les composés selon la présente invention peuvent également servir d'intermédiaire dans les synthèses connues de compo-25 sés tels que la benzarone, la benzbromarone, la benziodarone à partir du 2-éthylbenzofuranne, de l'amiodarone à partir du 2-butylbenzofuranne ou de l'inicarone à partir du 2-isopropyl-benzofuranne.

La présente invention concerne également un procédé de 30 préparation de l'oxyde de tri-octylphosphine ou TOPO à partir de la tri-octylphosphine TOP en utilisant les procédés décrits dans lesquels E' »

La présente invention concerne également les produits obtenus par la mise en oeuvre des procédés décrits.

I -16~

Ethérification Oïï

Estérification V Estérification ^ v r<^vCH5 ^YGE 3 r^XYCÏÏ3 ‘ lYc ' | | IYa ^/Χη,οοη, V^ocooHj ^ 1 Ylac

Brc Br0 Br0 ' V .

^X^CHgBr CHpBr j-'^X-'CH^r IIIc | | Ilia *<^/xXoch2gob2 ^^x^ogoch^ 10C0R2

Yac P07 P0z P01 5 5 1 5 .

+ -f1 'ri — CH2P05Br" /ΧΧ/ΟΗ2Ρ07-Βη” ^Η2Ρ%Βγ ^v/^0CH2C0R2 ^XOGOCHj Xv/^OCOR2

Ile lYac IIa ,. Hydrolyse ” Λ + A OH2P07Br‘“ Estérifi- ** ^ cation

Ethérification _

Ss^X^OH

III ac _ Cyclisation L [ il | ^ L Ji . p03

Cyclisation «- le SCHEMA I la 2 I -17- « * * • GH2Br ’ CHQBr 5 2 %

V

H » 4· CH2P03 Br“ 10

,u Illb I

CH2Br B2C02Na

V

15 ' + CHgPJ^ Br

Ilb

CH-0C0ÎU

2 ii 20 Cyclisation ' yiX y\. / % Ι<^ \γ ^

Ib I I

25

SCHEMA II

Les exemples suivants sont destinés à illustrer la 50 mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.

EXEMPLE 1

Préparation du 2~éthyl-benzofuranne A) Estérification de l'o-crésol

Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à 55 brome et contenant 2 moles d'o-crêsol, on ajoute en 15 minutes 2,2 moles de chlorure de propionyle. On chauffe le mélange obtenu à 110°C pendant environ 2 heures jusqu'à ce que cesse le dégagement d'acide chlorhydrique. Le propionate d'o-crésol -18- I * ! * » obtenu est distillé seus vide î

Byjcj = 114°0; rendement 98 %.

B) Bromation du propionate d'o-crésol A une solution de 0,1 mole de propionate d'o-crésol 5 clans 150 cm de CCl^, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, ; 0,22 mole de brome dans 30 cm^ de CCl^, on élimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient le 1-propionoxy-2-bromométhylbenzène : 10 Eq s = 99°C ; rendement 65 %· O) Quaternisation du bromure obtenu On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 0,2 mole de 1-propionoxy-2-bromométhylbenzène et de 0,2 mole de triphénylphosphine dans 200 cm^ de toluène sec. Après filtration 15 sur verre fritté le sel de phosphonium obtenu est séché sous vide. Le sel de phosphonium de formule : + ch2-P05 Br“ 20 ^ 0-C0CoHc 2 5 est obtenu avec un rendement de 95 %· D) Cyclisation 25 A une suspension bien agitée de 0,05 mole du sel de phosphonium précédent dans 150 cm^ de toluène à reflux, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ et sous une atmosphère d'azote 0,055 mole d’une solution de t-amylate de sodium environ N dans le toluène.

30 Après filtration du bromure de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm^ de pentane.

Après une nuit au réfrigérateur afin de précipiter les dernières traces de 0^PO, on isole 1'éthylbenzofuranne par éva-35 poration du pentane. Rendement 95 %· ! -19_ ! Λ "* EXEMPLE 2

Préparation du 2-butyl~benzofuranne

En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure de 5 l'acide valérique, on obtient le valérate d'o-crésol : E^j = 105°C ; rendement 94- %·

Le bromure de l'étape B) est obtenu avec un rendement.

* - de 68 E0 8 = 152°C.

Le sel de phosphonium de l'étape C) est obtenu avec un 10 rendement de 92 %.

On obtient dans l'étape D) le 2-butyl-benzofuranne avec un rendement de 94· %· EXEMPLES 5 à 7

En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant 15 dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le composé de formule : E - C - Cl

II

0 on prépare les composés du tableau I : ! -20- * ία Α- Ο *» CQ ^ ΓΛ ί\! a *° - , Εη ' V* 'td ρ5 Μ '© Φ cd ρ Η Ο X cd ΙΑ Ο «* a ö w h> 4 fcc Ο Ο ft ·Η -Ρ Μ * Ρ φ Ö C0 κ5 LA C0

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4 -21- EXEMPLE 8

En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape A) les 2,2 moles de chlorure de propionyle par 4,2 moles de chlorure de benzoyle et l'o-crésol par le 2,6-5 dihydroxy-toluène, on obtient le 2-phényl~4-benzoyloxy-benzo-furanne de formule inc" ^ c6h5 BMN (ODOlj) δ H = 6,96 ppm EXEMPLE 9

En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure d'acétyle et l'o-crésol par la 5-méthyl-4-hydroxy-benzophénone, 20 on obtient le 2-méthyl-5-benzoyl-benzofuranne de formule ï 0 II ha c6h5-c—p |T- 25 CK, ms (odoIj) 5 ha = 6,40 et δ ch3 = 2,4 EXEMPLE 10 $0 En opérant comme dans l'exemple 9 mais en remplaçant dans l'étape A) la 3-méthyl-4-hydroxy-benzophénone par le phlorol, on obtient le 2,3-diméthyl-benzofuranne î EMU (CCl^) δ CH^ = 2,0 et 2,2.

Les exemples précédents permettent de préparer directe-35 ment le composé désiré mais dans certains cas, notamment lorsque le chlorure d'acide utilisé présente une double liaison, la bromation de l'étape B) conduirait à une bromation sur la double liaison, on doit avoir recours à un procédé un peu plus long « -22- dans lequel la bromation est conduite avant l'acylation, les exemples suivants illustrent ce type de procédé.

EXEMPLE 11 -

Préparation du g-butyl-benzofuranne 5 A) Estérification de l'o-crésol

Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à '.brome et contenant 2 moles d'o-crésol, on ajoute en 15 minutes - - 2,4· moles de chlorure d'acétyle. On maintient le bain à 110°C

jusqu'à la fin du dégagement d'acide chlorhydrique, c'est-à- 10 dire environ 5 heures, puis on distille l'acétate d'o-crésol obtenu sous vide : E20 = 106°C ; rendement 95 %·

Il faut remarquer que la réaction est exothermique et que sa durée.est sans doute inférieure à celle indiquée ci-15 dessus. Toutefois, il est indispensable d'assurer la transformation totale du crésol car sa présence serait gênante dans la réaction de bromation.

B) Bromation de l'acétate d'o-crésol A une solution de 0,2 mole d'acétate d'o-crésol (50 g) 20 dans 50 cm^ de dichlorométhane, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration 0,22 mole de brome (55,2 g) dans 20 cm^ de dichlorométhane. On élimine le solvant et on distille le 2-bromométhyl-1-acétyloxy-benzène sous pression réduite : 25 E2 = 105 à 105°C ; rendement 77 %· G) Préparation du sel de phosphonium On porte à reflux pendant 5 heures une solution de 45,8 g du dérivé brome obtenu précédemment (0,2 mole) et de 52,4 g de triphénylphosphine (0,2 mole) dans 200 cm^ de toluène 50 sec. Après filtration sur verre fritté le sel de phosphonium est séché à l'étuve à 105°C pendant 5 heures. On obtient avec un rendement de 85 % le composé de formule : 4* CH2-P05 Br" 55 fl ^^^O-COOHj ! ! -2$-* * qui présente une température de fusion de 223 à 225°0.

D) Hydrolyse du sel de phosphonium obtenu

On porte à reflux pendant 30 minutes une suspension de 50 g de sel de phosphonium obtenu dans l'étape 0) dans 500 cïï? 5 d'acide chlorhydrique 5 N. Après addition de 250 cm^ d'eau et de 100 cm^ de CHC1-, on décante la solution chloroformique et ; on extrait la solution aqueuse avec 100 cm de chloroforme.

Le sel de phosphonium de formule : + CHo-P0z Br“ 10 , ^ ?

OH

15 est obtenu anhydre et exempt de chloroforme par distillation azéotropique de la solution chloroformique après traitement sur sulfate de sodium et par séchage à une température de 150°G pendant 1 heure.

E) Estérification du sel de phosphonium 20 A une solution de 0,06 mole de sel de phosphonium obte nu précédemment (24,24 g) dans 50 cm^ de chloroforme, on ajoute en. une fois 0,09 mole de chlorure de l'acide valérique et 0,12 mole de pyridine. Après 2 heures de reflux on dilue avec 100 cm^ de chloroforme, on lave avec 40 cm^ d'eau et on sèche 25 sur sulfate de sodium. Par distillation azéotropique au chloroforme puis évaporation du chloroforme à 1'évaporateur rotatif on obtient le sel de phosphonium de formule : -h CH2-P05 Br“ 30 j 0-C0C4H9 semblable au produit de l'exemple 20), qui cristallise par 35 addition de 100 cm^ d'éther; ce sel est séché sous vide à 110°0 pendant 3 heures.

-24- « * F) Cyclisation du sel de phosphonium A une suspension bien agitée de 0,05 mole de sel obtenu 7 précédemment, dans 150 cur de toluène au reflux, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ et sous atmosphère d’azote 5 0,055 mole d’une solution de t-amylate de sodium normal dans le toluène.

Après filtration du sel de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporée et le résidu est extrait avec 200 cm^ de pentane. Après une nuit au réfrigérateur afin de 10 précipiter les dernières traces de 0^PO on isole le 2-butyl-benzofuranne par évaporation du pentane.

EXEMPLES 12 à 22

En opérant comme décrit à l'exemple 11 mais en remplaçant dans l'étape E) le chlorure de l'acide valérique par le 15 chlorure de formule : E - CO - Cl on prépare les composés suivants du tableau II :

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-26- * , L'exemple suivant est destiné à illustrer la préparation des composés selon l'invention par un mécanisme du type transfert de phase.

EXEMPLE 23 5 Préparation de 2-uhényl-benzofuranne

Une solution de 0,02 mole de sel de phosphonium de : formule : + . CH2-P05 Br" 10 f x>^\o-ooo6h5 (préparé par le procédé de l'exemple 4 ou de l'exemple 18) 15 dans 10 cm^ de CE^C^ est agitée pendant 1 heure en présence de 10 cm^ de soude à 40 %.

Après évaporation de la phase organique, le résidu est traite par 40 cnr de toluène pour éliminer le sel de phosphonium restant. Après filtration et évaporation du toluène le résidu 20 est traité par 50 cm^ de pentane. Puis on évapore le pentane pour isoler le 2-phényl-benzofuranne avec un rendement de 1'ordre de 25 %.

EXEMPLE 24

Préparation de l'isochrom-5-ène 25 On chauffe au reflux pendant 2 heures dans le toluène une solution d’une mole de triphénylphosphine et d'une mole de α,α'-dibromoxylène. On obtient un sel de phosphonium de formule : + CH2-p% Br" ' ‘ 3° [

Br avec un rendement de 98 55 Ce sel de phosphonium après quelques heures au reflux dans une solution hydroacétonique de formiate de sodium conduit à la formation du dérivé de formule : -27- * » + 0Η2”·ρ^3 Br~ ? /avec un rendement presque quantitatif.

- - 'Ce composé traité par une solution de t-amylate de sodium comme dans l’exemple 1 conduit à la formation de l’iso-' 10 chrom-3-ène. Ce composé est isolé comme dans l'exemple 1 par filtration du bromure de sodium et évaporation du toluène, puis séparation du triphénylphosphine par un traitement au pentane.

Ce composé présente les caractéristiques résumées au 15 tableau III.

EXEMPLES 25 et 26

En utilisant dans l’exemple 24 à la place du formiate de sodium l’acétate de sodium on obtient le 2-méthyl»isochrom- 3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III, 20 et en utilisant le benzoate de sodium on obtient le 2-phényl-isochrom-3-ène qui présente les caractéristiques données au tableau III.

TABLEAU III H

25 . 1 R

ΓΤ N/k/°

NI _ Rdt (%) I S H Spectre RMnTc) I

30 exemple Ë (a) (b) (°C/mm Hg) CH2 H R

24 H 46 42 83-84/8 5,Ή 5,86 (d) 6,64 (d) 25 -CH3 15 13 57-58/1 5,09 5,65 1,95 26 -0 22,5 19 P (aie) = 5,28 6,55 120-121 Litt :124-125 (a) à partir des sels de phosphonium, en produit pur (après distillation ou recristalïisation) (b) a partir de 1'α~α'-dibromoxylène (c) δ par rapport au IMS dans ODOl^ (d) J = 6 Hz -28- EXEMPLE 27

Préparation du chroin-3--ène

On traite une mole du sel de phosphonium obtenu a l'étape D) de l'exemple 11 par une quantité équimolaire de 5 t-amylate de sodium dans le dichlorométhane, on obtient ainsi 1'oxaphospholène de formule : 10 C3l j?c0 0 qui n'est pas isolé. Sur le mélange réactionnel on fait réagir 15 en quantité équimolaire la bromométhyl-méthylcétone, après 30 minutes au reflux on obtient le sel de formule : + ^ CH2-P05 Br” 20 ^ ' ^ 0-CH2-C0CH5 avec un rendement voisin de 75 °/°·

La cyclisation est effectuée en ajoutant goutte à goutte 25 une solution de t-amylate de sodium dans le toluène au sel de phosphonium précédent en suspension dans le même solvant chauffé à reflux. Après chaque addition la coloration jaune du phosphorane i apparaît puis disparaît presque immédiatement. Après filtration du bromure de sodium, le toluène est évaporé et on sépare le 30 3“méthyl-chrom-3-ène de l'oxyde de triphénylphosphine par un traitement au pentane.

On obtient ainsi un produit qui présente les caractéristiques données au tableau IV.

EXEMPLES 28 et 29 35 En opérant comme dans l'exemple 27 mais en remplaçant la bromornéthyl-méthyleétone par la benzylbromométhylcétone, on obtient le 3-phényl-chrom-3--èrie qui présente les caractéristiques données au tableau IV, et en utilisant la p-nitrophénylbromo-méthylcétone, le 3(p-nitrophényl)-chrom-3-ène qui présente les ; -29- < » caractéristiques données au tableau IV.

TABLEAU IV

» = Λ/νΕ'

5 J

W

Il Rdt {%) E •Spectre'

exemple ~ (a) (°0/mm) OEp ïl ÏLL

' 10 ______ 27 -OHj 48 100-101/3,5^ 4,71 6,23 1,80 28 -0 65 F (aie) - 87 5,23(e) (o) 29 <Ç==^IJ02 80 F (alc) = 142 5,24^ (c) 15 [------- (a) par rapport au sel de phosphonium pur

(b) dans CDCl^ , réf. TMS

(c) signal masqué- par le massif aromatique (d) Litt. E2 « 64-65°0 20 (e) J ) 1,5 Hz.

EXEMPLE 30

Préparation du 2,5-diméthyl psoralène.

On effectue une condensation de Pechmann par action de quantité équimolaire de 2,4 dihydroxytoluène avec l'acétyl-25 acétate d'éthyle en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts AlClj. On obtient le composé de formule ch5

3° [ JO J

En opérant comme dans l'exemple 1 en utilisant le corn-35 posé précédent à la place de l'o-crésol et le chlorure d'acétyle à la place du chlorure de propionyle, on obtient le sel de phosphonium de formule : -30- ] CH,

P

, GH2“P+% Βγ " 5 Γ Το 0 \ 0C0CH5 * avec un rendement de 70 % 10 HMN (CDClj) : CH2, 5,65 ppm (Jp_H = 15 Hz) , H (coumarine) à 6,25 ppm.

Par cyclisation comme dans 1*exemple 1, on obtient le 2,5-diméthyl psoralène de formule : GH, ΓοΓi CH5 20 avec un rendement de 70 %.

EMN (CDClj) méthyls furannique et pyronique confondus et centrés à 2,48 ppm, H éthyléniques à 6,55 et 6,58 ppm.

Exemple 51 25 Préparation de la 4,7 diméthyl furo [2,3-h] coumarine.

En opérant comme dans l'exemple 50 à partir du 2,6-dihydroxytoluène on obtient le composé de formule : 0 ; ï 30 XV /GH, “5 avec un rendement de 85 % , puis le sel de phosphonium de formule : 35 0 -31- Λ 5 /CH0 Ρ+0·, Br" ΤοΤ 3 A^^qCOCH^ 10 avec un rendement de 60 c/o EMU (CDCl^) : méthyl à 2,53 et 2,41 ppm CË^-P 5î38 ppm (Jp_g = 14 Hz), H pyronique 6,08 ppm.

Ce composé cyclisé conduit à la 4,7 diméthyl furo [2,3 - H] coumarine de formule 15 0

|C

20 prr

5 O

0 CH5 25 avec un rendement de 65 %, EXEMPLE 32

Préparation de 7-méthyl 2-phényl furo [2,3 - h]coumarine.

En opérant comme dans l’exemple 31 en utilisant le » chlorure de henzoyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtient « 30 le composé de formule î 0 A° CÏÏ>\oni \A\oA0 1 * -32- » EMIT (CDCl^) méthyl pyronique à 2,46 ppm H pyronique : 6,33 ppm et H furanique à 7»4-0 ppm.

1 L'exemple 30 donne accès aux dérivés du psoralène et les exemples y\ et 32 aux dérivés de. 1'angélicine.

3 EXEMPLE 33

On prépare le 1-pentanoyloxy-2-bromométhylbenzène comme cela est décrit dans l'exemple 2.

* Puis à une solution de 0,1 M (37 g) de TOP dans 30 cm^ de toluène on ajoute 0,1 M (27,^ g) d'ester bromé. Après 30 min 10 à 100-110°, la quaternisation est totale.

Au mélange liquide obtenu, on ajoute alors, goutte à goutte, 0,1 M de t-amylate de sodium (environ 30 cm^ d’une solution toluénique 3 à 3,3 N) pendant 15 à 10 minutes; la réaction de cyclisation est instantanée.

13 Le mélange obtenu, constitué de : t-AmOH, toluène, butyl-2 benzofuranne, oxyde de trioctylph.osph.ine (TOPO) et HaBr est distillé sous pression atmosphérique (obtention d'un mélange t-AmOH-toluène puis de toluène pur), puis sous pression réduite (environ 1 mm de mercure). On récupère à ce stade le butyl-2 20 benzofuranne (de pureté supérieure à 93 %) avec un rendement d'environ 85 %.

Le résidu TOPO + NaBr est traite par 200 cm d'eau puis filtré à température ordinaire. Rendement en TOPO : 108 °/o (ce rendement supérieur à la théorie est dû au fait que le TOPO 25 présente une pureté de 92 à 93 %)· • m

Claims (27)

1. Procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I : _ IL 5 >' A ! ' (I) V ''-^'D'/V'E2 10 dans laquelle [ AJ représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical -CH-O- ou -0-, R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, 15 aralcoyle ou cycloalcoyle et lorsque D représente E^ et K5 Ej peuvent représenter un radical organique et représente H ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II :

20 IL I1 + ck-p (h»)5 r ' A \ \ JL 25 " D-C-R- Il 2 O e * dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou 50 aralcoyle, X~ est un anion, en présence d'une base en phase liquide.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise une base capable de déprotoner le carbone en a du groupement phosphonium. 35 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et les alcoolates de métaux alcalins. j -34.- b « . 4- - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la base est choisie panai le t-amylate de sodium et le t-butylate de potassium.

5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en 5 ce que la "base est choisie parmi la soude et la potasse.

6. Procédé selon l'une des revendications -1 à 5? ca-= racterisé en ce que le milieu liquide utilisé est un solvant 1 aprotiqüe non polaire ou un mélange de solvants aprotiques non polaires. 10 7 “ Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant aprotiqüe non polaire est choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les éthers.

8 -Procédé selon la revendication 7» caractérisé en 15 ce que le solvant aprotiqüe non polaire est choisi parmi le toluène, le dichlorométhane et le chloroforme.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le milieu liquide contient de l'eau.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» 20 caractérisé en ce que laéyclisation est conduite au reflux du milieu réactionnel et à pression ambiante.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule lia : E1 25 r . -v.CH-F+(R')j x" f A (lia) \ I î V ^ 0-C-Ro Il 2 30 -5 est préparé par action de la phosphine P(S')^ sur un composé de formule Ilia : «*55- a * t1 CH~Br \ A (Ilia)

5. Js. ^0-C-Ro If 2 o

12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, 10 caractérisé en ce que le composé de formule lia : t1 CH-P+(R»)5 X” ' A (lia) 15 \ .A. ^ 0-C-Ro Il 2 0 est préparé par estérification du composé Illac : 20 R/, I1 + CH-P(R»), Br~ ^ / ? I A (Ilïac)

25 Nv/\qH . avec un chlorure d'acide de formule ci~après, ou l'anhydride correspondant :

50 Rp - 0 - Cl 2. ii 0

15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule Ile : ~36~ a * ‘ ' '1 + CH~P+(R')5 x" I A (Ile)

5. Jv ^0-CH-C-Eo | Il 2 : Ex 0 0 J ? est obtenu par éthérification de 1'oxaphospholène de formule : ' 10 _y 1 ! A I ___-H1 \ X \^nr R* 15 avec une cétone de formule : R0 - 0 - CHR7 - Hal 20. j dans un solvant.

14. Procédé selon la revendication 15» caractérisé en ce que 1'oxaphospholène est préparé par action d'une base dans un solvant sur le composé de formule Illac : 25. v fi + . .CH-P(R'), Br“ » / "Y . J A (Illac) 50

15. Procédé selon l'une des revendications 12 et 14, caractérisé en ce que le composé de formule Illac est obtenu à partir d'un composé de formule : ! -37- - t* * ’ ?1 CH2 / || ' A 5 ' 0H par estérification à 1‘aide de chlorure d'acétyle pour former * le composé de formule Vlac : h { A (Vlac) \ JL ^O-C-CH* Il 5 15 o bromation du composé obtenu pour former le composé de formule Vac R1 ^^^Cïï-Br

20. A (Yac) O-C-CH, Il 5 O 25 action de la phosphine de formule PCR1^ sur ce composé pour former le composé de formule IVac R1 “ I + .· ^ CH-P(R05 Br” * /

50. A (IVac) \ 0~C-CHx il 5 0 55 et hydrolyse du composé précédent.

16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule Ilia est préparé par bromation du composé de formule IVa : -58-. * ¢-m » R/* r . / CH~ i A (IVa) 5 \ 0-(j-82 0 ; obtenu par estérification du composé de formule : ♦ 10 H, / l A

15 N' OH par le chlorure d'acide R~ - C—Cl ou l'anhydride correspondant. C. It 0

17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10j 20 caractérisé en ce que le composé de formule Ilb : E1 I + ^^^GH2-P(R')5 Br- ! A (Ilb) 25 \ CH 0C0R- I 2 r7 * 5 h * est obtenu à partir du composé de formule 1 ’’ β3° R, II ^ .CH-Br rif 35 ^CH-Br • I R5 par traitement à l'aide d'une phosphine de formule P(R')^ dans le toluène pour former le composé de formule Illb î i ! S ' a * « À * R, I1 + <s^^^OH-P(R,)5 Br“ ' A (Ilïb) 5 'n Cïï-Br % > * . j * 10 qui, par traitement à l'aide d'un carboxylate de formule Ro - C - 0 - Aie dans laquelle Aie représente un métal alcalin ^ Il O donne le composé Ilb.

18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, 15 caractérisé en ce que [ Aj représente un cycle benzénique substitué une ou plusieurs fois par un radical organique.

19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, 11, 12 et 14· à 16, caractérisé en ce que le composé préparé est le 2-éthylbenzofuranne, le 2~butylbenzofuranne, le 2-i- 20 propylbenzofuranne ou le 4-aroyloxy-benzofuranne.

20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19* caractérisé en ce que R* est le radical piiényl ou le radical octyl.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé 25 en ce que R' représente le radical octyl et en ce que l'on sépare du mélange réactionnel l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO).

22. Les produits obtenus par la mise en oeuvre du * procédé selon l'une des revendications 1 à 21. Λ 4* m