CA1107290A - Procede de synthese d'heterocycles ogygenes - Google Patents
Procede de synthese d'heterocycles ogygenesInfo
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Abstract
La présente invention concerne la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Il s'agit d'un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule (I) dans laquelle représents un cycle à caractèr? aromatique, D représente un radical -CH(R3)-O- ou -O-, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 représente H ou un radical organique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule : (II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base an phase liquide. Le procédé selon l'invention permet de préparer des hétérocycles oxygénés avec des rendements très supérieurs à ceux des procédés traditionnels.
Description
La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de type benzofurannique, chromène et isochromene.
La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé permettant une synthèse générale de dérivés de type benzofurannique, chromene et isochromène beaucoup plus souple et plus rentable que les procédés existants. -Ce procédé plus particulièrement utilisable pour la synthèse des derivés benzofuranniques presénte une importance considérable compte tenu du fait : ~ -a) que les dérivés benzofuranniques sont des produits pharmacologiquement actifs excessivement intéressants;
b) qu'il n'existe aucune synthèse générale des dérivés benzofuranniques;
c) que les synthèses existant concluisent à des rendements faibles; et d) que certains dérivés benzofuranniques sont actuellement inaccessibles par les synthèses connuesl.
Parmi les nombreux articles relatifs à l'activité physio- -logique des dérivés du benzofuranne, une mise au point récente 20 (R. Royer, Actualités de chimie therapeutique, 3ème série, 1975) -révèle l'importance considérable des dérivés benzofuranniques dans des domaines tels que :
~ champ cardiovasculaire : vasodilatateurs, spasmolytiques - microbiologie : antibactériens ~ parasitologie -- système nerveux : stimulants, tranquillisants - syste~ne endocrinien - herbicides - phythormones - photosensibilisateurs.
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Le dernier Index Nominum renferme 16 composes (médicaments et agents de pigmentation) possédant la structure benzofurannique.
Pour ce qui concerne les synthèses des dérivés benzofuran-niques, deux mises au point, sur ce sujet, ont eté recemment :~
publiées, l'une très générale concernant l'ensemble des dérivés benzofuranniques (P. Cagnant et D. Cagnant, Advances in , ~ ~
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30 : ~:
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~ 2 ~
Es-terocyclic c~lemist~v, volume 18, 1975, ~cademic Press ~ew-~orl~), 1'autre limi-t~e aux ~alkyl et ~ aryl-benzofurarmes (~0 hreschka et cell~, S.~. Iabaz, Indus-tries chimiques Belges 1972 p~ 89)o De ce dernier article, il ressort que :
- aucune des très nombreuses voies d'accès ~e présente un caractère vraiment général, - la préparation de certains composés de grande impor-tance reste encore difficile; par exemple le ~-isopropyl-~snzofuranne n'est obtenu, dans le meilleur,des cas, qu'avec un rendement de 40 %.
Pour ce qui concerne la synthèse de composés de typ~
isochromène, la situation est encore plus di~ficile car on ne connaît actuellement que trois procédés de synthèse; une syn-thèse par l'intermédiaire des isochromanones, (C~ Normant-Chefnay, Bull. Soc. chim. Fr~, , 1351,(1971), la synthèse par l'intermé-diaire des isocoumarines (J.N. Chatterjea, BerO, 91, 2636, (1958) et la synthèse par l'intermédiaire du cyano~1-benzocyclobu-tène (R. Eug., H.J. Hansen, H. Schmid, Helv. chim. Acta, ~, 10, (1972 ~es rendements de ces procédés dépassent rarement 10 % et sont limités dans leur possibilité de sy~thèse.
Quant à la synthèse des chrom-3--ènes, il existe essen-tiellement trois procédés de préparation q~i mettent en oeuvre, soit une transposition de Claisen d'éther propargylique, suivie d'une cyclisation (Zsindely et E. Schmid, Eelv. chim. ~cta, 51, 15~0 (1968!, soit des chroman-4-ones (F. Baran-ton, G. ~ontaine et ; PO Maitte, Bull. Soc. chim. ~r, 4~0~, (1968)1 soit des chromanes par déshydrogénation en présence de ~ui~one (D. ~'jalker et J.D~
Hiebert, ahem. Rev., 67, 153, (1967)~
~0 Il ~aut é~alement mentionner une synthèse des chrom~
ènes gui a en commun avec le procédé d~ l'invention le fait d'utiliser un sel de phosphonium~ Il s'agit de la synthèse de Schweizer (E.~. Schweizer et coll., J. Org. Chem~, ~8, n~ 8 ~583 (19~3) qui met en oeuvre la condensation, au sein du ~5~
ou du H~IPT, du sel de sodium de l'aldéhyde salicylique avec des sels de vinylphosp~.onium : - . . . , . . . . . . . ~
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+ R-CH=CR'-P03- Br (2 jours) ~ E' . Cette voie d'accès présente cependant l'inconvénient d'utiliser des sels de vinylphosphonium qui, à l'exception de quelques uns, sont d'accès difficile.
A~cune de ces synthèses n'est suffisamment souple pour permettre de préparer des chrom 3-ènes à volente.
~ a présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I :
~ ~ l (I) "- D R2 dans laf~uelle , ~ représente un cycle à caractère aromatique, ~ représente un radical -CX-0- ou -0-, R1 e~ R3 représen~ent ~ -un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle, et lorsque D représente un radif:al -CH-0~, R1 et R3 peuvent représenter un radical organiqueS et ~0 R~ represente H ou un radical organique, caractérisé fdn Cd que l'on oyclise u~ compose de formule II :
R1 t ~ CE-P (R')~ X (II) `` I
" ~ D-~-R
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:: . , . - -- . : ~ ~ . ... . . . . .
o~
ans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle, ou aral-coyle, X est un anion, en présence d'une base en phase liquide.
Dans les formules précédentes, le c~cle à caxactère aroma-tique ~ ~ sera en général le benzène, mais on peut envisager d'autres cycles aromatiques a 5 ou 6 chainons et comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que le pyrrole, le furanne, le thiophène et les diazines telles que la pyrazine.
Le cycle à caractère aromatique pourra, en outre, etre constitué par plusieurs cycles condensés pourvu que le cycle accolé au cycle oxygéné dans la formule I soit un cycle à carac-tere aromatique, par exemple le naphtalène, la quinoxaline ou le chromène. ~ -Le cycle à caractère aromatique peut ètre substitué, une ou plusieurs fois, de facon quelconque, en particulier par une fonction oxo, nitro ou hydroxy ou par un ou plusieurs halogenes ou par un radical organique.
Les radicaux organiques qui peuvent être substituants de /~ ou sont indiqués dans la signification de Rl et R3 sont en particulier le radical Rlo qui est un radical alcoyle, alcé-nyle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle oucycloaliphatique, ou bien un radical Rlo~0~J Rlo~C~, Rlo~C-0~ ou O O .: .'' Rlo~0~C~.
O . .
Le radical R2 sera de préférence le radical Rlo ou Rlo~0~ ;
et en particulier le radical d'un acide carboxylique de formule R2-C-Oh ou d'une détone halogénee de formule R2-C-C~I-R3- -Hal où EIal est un halogène.
Parmi les radicaux alcoyle, il faut citer en particulier les radicaux alcoyle inférieur, droits ou ramifiés ayant de 1 ~ 8 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, '';.' ' , ...
~ , . :
~ IL.Q7Z9~
~tyle et n-octyle.
Parmi les radicaux alcényle, il faut citer en particulier les radicaux à une insaturation'ethylénique ou à doubles liaisons conjuguées et pouvant avoir jusqu'a 20 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux ayant de 1 à 7 atomes de carbone tels que le radical acétylényle ou propargyle. -Les radicaux aryle sont de préférence le radical p ~enyle, ou p~enyle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy ou nitro; ou les radicaux h'etéroaryle tels que furannyle ou pyridyle. ~`
Les radicaux cycloaliphatiques sont en particulier les radicaux cycloalcoyle, par exemple des radicaux en C3 a C7 tels que cyclopropyle ou cyclohexyle.
Les autres radicaux mentionnés se déduisent des précédents sans difficulté, ainsi les radicaux aralcoyle comportent, de préférence, dans la partie arylique les radicaux aryle mentionnés précédemment et dans la partie alcoylic~ue les radicaux alcoyle ;
mentionnés précédemment. ~ -X est un anion, de pré~érence l'anion Br . ~;
Parmi les composés de formule II particulièrement intéres-sants il faut citer les composes de formule Rl + -~ ~ CH-P (C8~17)3 II~
\ ~ 2 ~'`;
et ll ~
1 :~`,: ` -~3 A
D - C - R2 II~
eci en particulier compte tenu du fait que la cyclisation du composé de formule IIa conduit à la formation du compose de formule I mais également à la formation de l'oxyde de trioctyle-phosphine de formule -(C8H17)3 P = O (TOPO) qui est un sous produit valorisable puisqu'il est utilisé dans .. .......
l'extraction liquide-liquide de l'uranium des phosphates natu-rels le nitrate d'uranyle formant un complexe avec le TOPO :
La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé permettant une synthèse générale de dérivés de type benzofurannique, chromene et isochromène beaucoup plus souple et plus rentable que les procédés existants. -Ce procédé plus particulièrement utilisable pour la synthèse des derivés benzofuranniques presénte une importance considérable compte tenu du fait : ~ -a) que les dérivés benzofuranniques sont des produits pharmacologiquement actifs excessivement intéressants;
b) qu'il n'existe aucune synthèse générale des dérivés benzofuranniques;
c) que les synthèses existant concluisent à des rendements faibles; et d) que certains dérivés benzofuranniques sont actuellement inaccessibles par les synthèses connuesl.
Parmi les nombreux articles relatifs à l'activité physio- -logique des dérivés du benzofuranne, une mise au point récente 20 (R. Royer, Actualités de chimie therapeutique, 3ème série, 1975) -révèle l'importance considérable des dérivés benzofuranniques dans des domaines tels que :
~ champ cardiovasculaire : vasodilatateurs, spasmolytiques - microbiologie : antibactériens ~ parasitologie -- système nerveux : stimulants, tranquillisants - syste~ne endocrinien - herbicides - phythormones - photosensibilisateurs.
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Le dernier Index Nominum renferme 16 composes (médicaments et agents de pigmentation) possédant la structure benzofurannique.
Pour ce qui concerne les synthèses des dérivés benzofuran-niques, deux mises au point, sur ce sujet, ont eté recemment :~
publiées, l'une très générale concernant l'ensemble des dérivés benzofuranniques (P. Cagnant et D. Cagnant, Advances in , ~ ~
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Es-terocyclic c~lemist~v, volume 18, 1975, ~cademic Press ~ew-~orl~), 1'autre limi-t~e aux ~alkyl et ~ aryl-benzofurarmes (~0 hreschka et cell~, S.~. Iabaz, Indus-tries chimiques Belges 1972 p~ 89)o De ce dernier article, il ressort que :
- aucune des très nombreuses voies d'accès ~e présente un caractère vraiment général, - la préparation de certains composés de grande impor-tance reste encore difficile; par exemple le ~-isopropyl-~snzofuranne n'est obtenu, dans le meilleur,des cas, qu'avec un rendement de 40 %.
Pour ce qui concerne la synthèse de composés de typ~
isochromène, la situation est encore plus di~ficile car on ne connaît actuellement que trois procédés de synthèse; une syn-thèse par l'intermédiaire des isochromanones, (C~ Normant-Chefnay, Bull. Soc. chim. Fr~, , 1351,(1971), la synthèse par l'intermé-diaire des isocoumarines (J.N. Chatterjea, BerO, 91, 2636, (1958) et la synthèse par l'intermédiaire du cyano~1-benzocyclobu-tène (R. Eug., H.J. Hansen, H. Schmid, Helv. chim. Acta, ~, 10, (1972 ~es rendements de ces procédés dépassent rarement 10 % et sont limités dans leur possibilité de sy~thèse.
Quant à la synthèse des chrom-3--ènes, il existe essen-tiellement trois procédés de préparation q~i mettent en oeuvre, soit une transposition de Claisen d'éther propargylique, suivie d'une cyclisation (Zsindely et E. Schmid, Eelv. chim. ~cta, 51, 15~0 (1968!, soit des chroman-4-ones (F. Baran-ton, G. ~ontaine et ; PO Maitte, Bull. Soc. chim. ~r, 4~0~, (1968)1 soit des chromanes par déshydrogénation en présence de ~ui~one (D. ~'jalker et J.D~
Hiebert, ahem. Rev., 67, 153, (1967)~
~0 Il ~aut é~alement mentionner une synthèse des chrom~
ènes gui a en commun avec le procédé d~ l'invention le fait d'utiliser un sel de phosphonium~ Il s'agit de la synthèse de Schweizer (E.~. Schweizer et coll., J. Org. Chem~, ~8, n~ 8 ~583 (19~3) qui met en oeuvre la condensation, au sein du ~5~
ou du H~IPT, du sel de sodium de l'aldéhyde salicylique avec des sels de vinylphosp~.onium : - . . . , . . . . . . . ~
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A~cune de ces synthèses n'est suffisamment souple pour permettre de préparer des chrom 3-ènes à volente.
~ a présente invention concerne un procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I :
~ ~ l (I) "- D R2 dans laf~uelle , ~ représente un cycle à caractère aromatique, ~ représente un radical -CX-0- ou -0-, R1 e~ R3 représen~ent ~ -un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle, et lorsque D représente un radif:al -CH-0~, R1 et R3 peuvent représenter un radical organiqueS et ~0 R~ represente H ou un radical organique, caractérisé fdn Cd que l'on oyclise u~ compose de formule II :
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ans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle, ou aral-coyle, X est un anion, en présence d'une base en phase liquide.
Dans les formules précédentes, le c~cle à caxactère aroma-tique ~ ~ sera en général le benzène, mais on peut envisager d'autres cycles aromatiques a 5 ou 6 chainons et comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que le pyrrole, le furanne, le thiophène et les diazines telles que la pyrazine.
Le cycle à caractère aromatique pourra, en outre, etre constitué par plusieurs cycles condensés pourvu que le cycle accolé au cycle oxygéné dans la formule I soit un cycle à carac-tere aromatique, par exemple le naphtalène, la quinoxaline ou le chromène. ~ -Le cycle à caractère aromatique peut ètre substitué, une ou plusieurs fois, de facon quelconque, en particulier par une fonction oxo, nitro ou hydroxy ou par un ou plusieurs halogenes ou par un radical organique.
Les radicaux organiques qui peuvent être substituants de /~ ou sont indiqués dans la signification de Rl et R3 sont en particulier le radical Rlo qui est un radical alcoyle, alcé-nyle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle oucycloaliphatique, ou bien un radical Rlo~0~J Rlo~C~, Rlo~C-0~ ou O O .: .'' Rlo~0~C~.
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Le radical R2 sera de préférence le radical Rlo ou Rlo~0~ ;
et en particulier le radical d'un acide carboxylique de formule R2-C-Oh ou d'une détone halogénee de formule R2-C-C~I-R3- -Hal où EIal est un halogène.
Parmi les radicaux alcoyle, il faut citer en particulier les radicaux alcoyle inférieur, droits ou ramifiés ayant de 1 ~ 8 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, '';.' ' , ...
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~tyle et n-octyle.
Parmi les radicaux alcényle, il faut citer en particulier les radicaux à une insaturation'ethylénique ou à doubles liaisons conjuguées et pouvant avoir jusqu'a 20 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux ayant de 1 à 7 atomes de carbone tels que le radical acétylényle ou propargyle. -Les radicaux aryle sont de préférence le radical p ~enyle, ou p~enyle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy ou nitro; ou les radicaux h'etéroaryle tels que furannyle ou pyridyle. ~`
Les radicaux cycloaliphatiques sont en particulier les radicaux cycloalcoyle, par exemple des radicaux en C3 a C7 tels que cyclopropyle ou cyclohexyle.
Les autres radicaux mentionnés se déduisent des précédents sans difficulté, ainsi les radicaux aralcoyle comportent, de préférence, dans la partie arylique les radicaux aryle mentionnés précédemment et dans la partie alcoylic~ue les radicaux alcoyle ;
mentionnés précédemment. ~ -X est un anion, de pré~érence l'anion Br . ~;
Parmi les composés de formule II particulièrement intéres-sants il faut citer les composes de formule Rl + -~ ~ CH-P (C8~17)3 II~
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eci en particulier compte tenu du fait que la cyclisation du composé de formule IIa conduit à la formation du compose de formule I mais également à la formation de l'oxyde de trioctyle-phosphine de formule -(C8H17)3 P = O (TOPO) qui est un sous produit valorisable puisqu'il est utilisé dans .. .......
l'extraction liquide-liquide de l'uranium des phosphates natu-rels le nitrate d'uranyle formant un complexe avec le TOPO :
2(C H ) p = o + U2(N3)2 ~ U2(N3)2 [( 8 17 3 2 10 Le composé de formule II~ est également intéressant car il peut etre préparé à partir de la triphénylphosphine qui est un produit bon marché.
La base utilisée dans la cyclisation selon la présente invention est une base suffisante pour déprotoner le carbone en a du groupement phosphonium pour former un phosphorane inter-médiaire de formule :
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Parmi les bases utilisables, il faut citer les alcoolates ~
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et les hydroxydes de métaux alcalins tels que le t-am~late de sodium ou t-butylate de potassium et la soude et la potasse.
Le milieu liquide utilisé peut constituer une phase homogene ~-ou hétérogène.
Ainsi, lorsque l'on utilise le tolue~ne, on travaille en , ~ .
phase hétérogène, mais avec des solvants chlores, on travaille ~ .
en phase homogene.
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On peut egalement travailler en presence de deux phases liquides par un mécanisme de transfert de phase, par exemple un mélange eau/CH2C12.
Les liquides préférés pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention sont, principalement, les solvants aprotiques non polaires tels que les solvants aromatiques : benzène, toluène;
les hydrocarbures halogénés : chloroforme, dichloro ethane; et les éthers : éther éthylique ou propylique ou tétrahydrofuranne.
On peut également utiliser les solvants protiques polaires, en particulier l'eau ou les solvants aprotiques polaires tels que DMSO, HMPT, mais ceux-ci sont moins intéressants sur le plan -~
industriel compte tenu de leur prix.
Bien entendu, la phase liquide précédente, m~me lorsqu'elle est homogène, peut etre constituée par un mélange des solvants 15 precédents. `
Il n'existe pas d'autres paramètres très critiques pour la réaction qui se déroule de préférence au reflux du melange reac-tionnel et à pression ordinaire, sauf dans le cas du transfert de phase où la reaction se déroule à pression et temperature ambiantes.
Toutefois, lorsque le mécanisme réactionnel mis en jeu est du type transfert de phase, on pourra utiliser un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, par -exemple ~U4~ t3C6~5CH2~Cl ou un sel de phosphonium.
On peut suivre facilement l'évolution de la réaction car le phosphorane intermédiaire formé est, en général, coloré. Ainsi, -en ajoutant goutte à goutte la base au liquide contenant le sel de phosphonium, on voit apparaltre puis dispara1tre la coloration du phosphorane.
La cyclisation conduit essentiellement au produit désiré ;
.~ ' .
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~ à l'oxyde de phosphine qui, compte tenu de leur tres grande différence de solubilité, sont séparés sans difficulte.
Ainsi, on peut extraire le compose I par l'éther de pétrole ou le pentane dans lequel (R')3PO est insoluble, ou bien on peut extraire (R')3PO par l'éthanol dans lequel il est bien soluble.
Bien entendu, on peut envisager d'autres types de sépara-tion connus dans le domaine de la chimie lorsque cela est necessalre.
Ainsi lorsque l'on utilise un dérive de trioctylphosphonium on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui peut etre sépare par distillation du melange réactionnel, lavage à l'eau .
et filtration du residu de distillation. .:
. . .
Dans le mode de mise en oeuvre du procédé selon la présente .
invention, on prépare à partir de :
~ .
'.' "
''',~', ' .
.
:'~
.', --:
.. .
'''.'.~ ' ' ~, ' ' .
7a . - , ;: . , . . : .
o R~
_ ~ CH-P (R')3 X
~ / o-c-R2 R2 ..
(IIa) (Ia) R1 R~
" X > "~
~_ CH-0-C-R ~
I ll 2 -:
. (IIb) (Ib) ,_ CH-P (R')3 X ~ 2 . , A
25~ ~ 0-CH ICl-R2 ' ~ 0 ~ R~ .
: R3 0 .
) (Ic)
La base utilisée dans la cyclisation selon la présente invention est une base suffisante pour déprotoner le carbone en a du groupement phosphonium pour former un phosphorane inter-médiaire de formule :
'. ,:
.. . .
, ~ 1 (R )3 ` `
~ A
" ~ D-C-R2 O ' ..: ~ ,, .
Parmi les bases utilisables, il faut citer les alcoolates ~
::. .: :
et les hydroxydes de métaux alcalins tels que le t-am~late de sodium ou t-butylate de potassium et la soude et la potasse.
Le milieu liquide utilisé peut constituer une phase homogene ~-ou hétérogène.
Ainsi, lorsque l'on utilise le tolue~ne, on travaille en , ~ .
phase hétérogène, mais avec des solvants chlores, on travaille ~ .
en phase homogene.
,: ,,' , ' ~ " .-o ~ /
On peut egalement travailler en presence de deux phases liquides par un mécanisme de transfert de phase, par exemple un mélange eau/CH2C12.
Les liquides préférés pour la mise en oeuvre du procédé
selon l'invention sont, principalement, les solvants aprotiques non polaires tels que les solvants aromatiques : benzène, toluène;
les hydrocarbures halogénés : chloroforme, dichloro ethane; et les éthers : éther éthylique ou propylique ou tétrahydrofuranne.
On peut également utiliser les solvants protiques polaires, en particulier l'eau ou les solvants aprotiques polaires tels que DMSO, HMPT, mais ceux-ci sont moins intéressants sur le plan -~
industriel compte tenu de leur prix.
Bien entendu, la phase liquide précédente, m~me lorsqu'elle est homogène, peut etre constituée par un mélange des solvants 15 precédents. `
Il n'existe pas d'autres paramètres très critiques pour la réaction qui se déroule de préférence au reflux du melange reac-tionnel et à pression ordinaire, sauf dans le cas du transfert de phase où la reaction se déroule à pression et temperature ambiantes.
Toutefois, lorsque le mécanisme réactionnel mis en jeu est du type transfert de phase, on pourra utiliser un catalyseur de transfert de phase tel qu'un sel d'ammonium quaternaire, par -exemple ~U4~ t3C6~5CH2~Cl ou un sel de phosphonium.
On peut suivre facilement l'évolution de la réaction car le phosphorane intermédiaire formé est, en général, coloré. Ainsi, -en ajoutant goutte à goutte la base au liquide contenant le sel de phosphonium, on voit apparaltre puis dispara1tre la coloration du phosphorane.
La cyclisation conduit essentiellement au produit désiré ;
.~ ' .
: . ~ . . , . ~ . .: , .
~ à l'oxyde de phosphine qui, compte tenu de leur tres grande différence de solubilité, sont séparés sans difficulte.
Ainsi, on peut extraire le compose I par l'éther de pétrole ou le pentane dans lequel (R')3PO est insoluble, ou bien on peut extraire (R')3PO par l'éthanol dans lequel il est bien soluble.
Bien entendu, on peut envisager d'autres types de sépara-tion connus dans le domaine de la chimie lorsque cela est necessalre.
Ainsi lorsque l'on utilise un dérive de trioctylphosphonium on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO) qui peut etre sépare par distillation du melange réactionnel, lavage à l'eau .
et filtration du residu de distillation. .:
. . .
Dans le mode de mise en oeuvre du procédé selon la présente .
invention, on prépare à partir de :
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(IIa) (Ia) R1 R~
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25~ ~ 0-CH ICl-R2 ' ~ 0 ~ R~ .
: R3 0 .
) (Ic)
3~ c'est-à-dire des déri~és de t~pe benzofuranne ~Ia), de type isochromène (Ib) ou de type chrom-3-ène (Ic) lorsque ' ~ re-:~ pré:sente le benzène~-Bierl en-tendu, il slagit là des squelettes de base principaux qui peu~ent être synthe-tisés par le procédé selon la présente invention, mais il est possible de les inclure da~s cles systèmes cycliques plu5 complexes, par exemple des composés de type furo(2,~g)coumaxines cle structure :
' ,:, ' ' ' ~;
.
oD~
tels que le psoralene, le méthoxsalène ou le trioxsalène, qui sont des photo~ensibilisateurs, ou des composés de type furo-chromone de structure :
O
tels que la khéllinone, qui son~ des vasodilatateurs, ou des dérives de type furonaphtazine de structure : ~;
~ ~ ~
Le sel de phosphonium de formule IIa uti.lisable dans la mise en oeuvre du procéda selon la presente invention peut 8tre préparé de façon simpls et avec de très bons rendements ;par la réaction suivante :
n f1 ~: 30 C~ x ., /
~- (IIIa) ~ A 1 ~ P(R')~ ~ (IIa) ~5 :
~ . ou bien .,, ' .
-~ . - -, . . . . . . .
:, , .. : , ~7~
_ \ / CH~P(R')3 B~
(IIIac) \ l + R2-C-Cl > (IIa) `~ OH O
'' ' "
I.e choix cle la réaction dépend essentiellement de la nature du substituant R2. ~n effet, la préparation du composé
IIIa i1llplique, en général, une bromation or celle-ci ne peut ~tre ef~ectuée si R2 est sensi.ble à la bromation, en p~r-ticulier s'il contient une liaison.à caractère éthylénique. On fixera donc ce substituant à la fin d.e la séquence réactionnelle à
parti~ de IIIac.
~ a réaction du dérivé bromé IIIa avec la phosphine est pratiquement quantitative par mise en présence des deux réactifs en quantité équi.molaire à chaud ou à température ambiante dans v.n solvant.tel que le toluène ou sans sol~ant~
~a réaction dure quelques heures.mals peut se dérouler à la tem-pérature ambiante et nécessite alors ~uelques jours. ~e sel d.e phosphonium cristallise sous forme de fins cristaux sans amor- -çage.
Gomme phosphine (P(R')3, 01l utilise de préférence la triphénylphosphine car elle est aisem~nt disponible et ~acile d.'emploi alors que les au-tres phosphines, ~otamme~t les tri-alco~lphosphines sont txès chères et très toxiques.
Il faut toutefois faire une place à part à la trioctyl-ph~sphine (~OP) car l'utilisation de cette phosphine conduit à des composés de ~ormule IIa~et par cyclisation on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (~OPO) qui, comme cela a eté dit précédemment, est un composé très intéressant dans l'extraction ~ ~
dc l'urani.um. ~'obtention de ce sous-produit ~alorisable permet ~ .
de diminuer très notablement le coû~ du procédé de s~nthese des composés de ~ormule I~
En outre, l'utilisation de OP permet de travailler dans des solu-tions oxganiques plus concentrées ~ue la triphén~lphos-phine,~ce qui peI~et d'en~isager de diminuer la taille des ré-: '-' .
; .. . . : . . ,, ........... ,. . . -, .. , .. ..., ... . .- .
' '. :' ' ' ' ' ' ' ' '" ' ' ' ' ' ' " ' ' ' :
acteurs ou d'au~metlter l~ur productivité.
~ ;'estérification du composé hydroxyle IIIac est ef~ec-tuée de préférence à l'aide du chlorure d'acid.e ou de l'anhydre dans un solvant tel que le chloroforme en presence d'un a~ent de fixation du chlorure d'hydrogène tel que la p~ridine.
~ e sel de phosphonium IIb peut être préparé par carbo-alcox~lati.on du dérivé bromé de formule :
R
1~1 +
,' ~ CH-P(R')3 Br (IIIb) CH-Br R~
.' ' par un carboxylate de formule : :
R -- a - 0 Alc O
où Alc représente un métal alcalin.
~ a réaction est conduite par exemple au reflux d'u~e solution hydroacétonique du carboxylate de sodium correspondant et du composé IIIb.
~ e sel de phosphonium de formule IIc peut etre obtenu soit comme le composé IIa par action de la phosphine sur le ~ dérivé bromé de formule IIIc :
,:~ R~
CH-~r ~: 30 , ~ I , (IIIc) .~ , ~
`. 0-CH-C-R
I ll 2 : R3 0 mais, bien que cette méthode soit utilisable, compte tenu du : risque d'une réaction secondaire de bromation de la chaîne car-bonylée lors de l'action du brome, lorsqu'on prépare le compos~ ;
~ IIIc i.l est preférable de passer par l'intermédiaire de lloxa-~hos~holène de ~ormule :
- . . - .:
.
.
., : . .. :
,. ~ . , . ; ~ , ' . " .
~ -12~
2~
R1 .
sur lequel on fait réagir une cétone halogénée de formule :
x2 - a - CHR~ - Hal o '10 . ., en quantit-é équimolaire en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane? le benz~ne, le toluène, l'éther éthylique.
~ 'oxaphospholène est préparé in si.tu sans isolement à partir du com~osé de formule IIIac par action d'une base telle que t-AmONa, t-~uOK, ~aH, l~aNlI2 dans u~ solva~t tel que l~ benzène, le toluène, l'éther éthyli~ue ou CH2Cl2. On utilise de préférence le m8me solvant que dans la préparation de IIIc~
~ e composé de formule IIIac est préparé par hydrol~se de l'ester correspondant, en général l'ac~tate, d~ for~ule IVac :
f, ~ CH-P(Rl)3 Br A ¦ (IVac) ~ ~ .
25 " O ~ 3 .
lùi-même o~tenu par action de la phosphine sur le dériv~ bromé
de formule Vac : ~ -CH-Br , ~ ¦ (Vac) 35 ~ 1l 3 ::
dan~ des conditi.ons se~blables à celles de la réactio~ de IIIa - -~IIa.
', ' .
. . , . . - . , ., . , ~ . , . . . . . . . . . . . . .
-13~
Le cor~os~ ~e formule Vac est préparé par bromation d.u composé de :Eox~u~le VXac :
~ CH2 (VIac) ''0~ CH3 ~0 0 ~ .
par action d'u~ excès de brome'sur llester sous irradiation U.V.
dans un so1vant, tel que CC1L~ OU le benzèr~eO
~ e composé de formule VIac est préparé par estérifica-tion de l'alcool correspondarLt de façon connue.
~ e composé de formule IIIa est obtenu par bromation du composé de formule IVa :
7''~
, ~ GH2 (IVa) o ~5 dans les mêmes conditions que décrites pour le composé VIac.
;~ Ce composé'IVa est préparé par estéri~ication de i'al-cool corrospondant de ~açon connue.
~ e composé de formule IIIc est préparé par bromation du oomposé de formule IVc :
~,. . .
~ I .
: ~ , A ¦ (IVc) " ~
~ o-fH~ 2 ~ .
' . R3 0 ~: " ' ' , : ~ ' ' :, ' ' ~
- .. . : : ~ - . ~ .: ;
. ', , :
,: .
omme dans la préparation du composé de formule Vac.
Ce composé IVc est pr'epare par éthérification de l'alcool correspondant.
Le composé de formule IIIb est préparé a` partir du dérivé
dibrome correspondant de formule :
CH-sr A
, /\
CH-Br .,~ .
par action de la phosphine comme décrit précédemment.
L'utilisation d'un solvant peu polaire comme le toluène, dans lequel les sels de phosphonium sont généralement insolubles, permet d'éviter une double quaternisation.
Les produits de départ du procédé selon l'invention sont -connus ou peuvent etre préparés par des procedés connus.
Ainsi, les composés de formule ~ . . .
ZO I 3 ~ ~
:~ , .
0~
utile dans la synthèse des furo [2,3-g]coumarines peuvent etre obtenus par une condensation de Pechmann par exemple par action d'acétylacétate d'éthyle sur Ie 2,4 dihydroxytoluene en presence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.
De meme, par action de l'acétylacetate d'éthyle sur le 2,6 dihydroxytoluane on obtient un composé de formule ~-~.. : ' '. . .
-1 r` l~ 7Z9~
.
CH3 ~ GH~
.
~0 qui donne acces aux dérivés de l!angélicins.
On donne, ci-après~ deux schémas de préparation géné-raux des dérivés selon l'invention dans lesquels ~ est le cycle benzénique, R1 = R3 - H et R' = 0.
~ a présente invention permet de preparer de~ principes actifs utiles not~mmen-t dans l'indust~ie pharmaceutique, tels gue le 2-(p-nitrophén~l)benzofura~ne qui est un anti-bactérien -.
(P.K. ~marma, K. Mehta9 O.P. Gupta, ~.q~M. Mahavar et SoE~ Mukerji.i, J. Phsx~m. Sci~ 1967, ~6, 1007), les ptérofurannes et ses deri~és qui sont des antihémolytiques ou des principes actifs darls la ~0 phytochimie comme l'euparine et ses dérivés qui sont des ins~c-~icides, en plus des composés déjà mentionnés tels que les pso-ralènes e-t les furochromones.
~ es composés selon la présente invention peu~ent égale ment servir d'intermédiaire dans les synthèses connues de compo-sés te~s que la benzarone~ la benzbromarone, la benziodarons àpartir du ~-éthylbenzofuranne, de l'amiodarone à partir du butylbenzo~uranne ou de l'i~icarone à partir du 2--isopropyl-benzofurann~. :
: ~a présente invention concerne egalemsnt un procédé de prépara~ion de l'oxyde de tri-octylphosphine ou ~OPO à partir de la tri~octy].phosphine ~OP en utilisant les procédés décrits dans lasquels R' = CB~I~7-. -a présente in~ention concerne également les produits : obt2nus par la mise en oeuvre des pxocédés decritsO
:: :
:
:
'16~ 7290 :E-therifica-Gi on ~ C~3 OH
. ~stérif ication ~Estérification \ I
.
IVc ~/ C~I3 ~ OCOCH3 ~ CH3 CH2cR2 VIac OCOR2 ¦ ~3r2 , J~ :Br2 l Br2 ~ CH2Br ~ CH2Br ~CH2Br ' .
II~c ~ IIIa 1~1 CE2cR2 ~)COCH3 ~--OCOR2 Vac I . :
03 ~ p0~
~ OH2P03Br~ ~CH2P1~3Br ~CH2P1~3B
-- CH2cR2 COCH3 COR2 IIc IVac IIa ., ~ Hydrolyse . . ' ~ CH~P03~r ~cation ~thérlfication IIIac : ~ L ~ Cyclisation Cyclisation E2 ~\E"
Ic SCHEMh I Ia : . .
,, . . -: ' . . , .. : , ' ' , . , ~ , . .; . , ., ' ' ' , ' ' ~ ~. ~ , ,,, . . , :
. , ~ . . .
.
~L107Z9(~
. ~ C~2Br ' C~I2~r ~ p03 ~ CH ~ 0~ Br 19 IIIb l l l CH2Br ~, i R2C02Na .
*
~ CH ~ 03 IIb ¦¦ -~ (~I20COR2 ~ Cyclisation Ib~ ~ R2 SCHEMA II
,~ . :.
~es exemples suivants sont destinés à illustrer la mise en oeuvre du procédé selon la présente in~ention.
EXEMPI~ 1 ` A) _ Dans un ballon muni. d'un refrigérant, d'une ampoule à
35 bro~e et contenant 2 moles d'o-cxésol, on ajoute en 15 minu-tes 2,2 moles de chlorure de p~opionyle. On chat~fe le mélange obtenu a 110C pendant en~iron 2 heures jus~u'à ce que cesse l~
dégagement d'acide chlorhydrique. ~e propionate d'o-crésol , .
. , . : .- .~ ; . , ~
., , .
. ~ . . . . .
.
.
, atenu est distillé sous vide :
E15 = 114C; rendement 98 %.
s) sromation du propionate d'o-cresol A une solution de 0,1 mole de propionate d'o-crésol dans 150 cm de CC14, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, 0,22 mole de brome dans 30 cm de CC14, on elimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient le l-propionoxy-2-bromométhylbenzène :
Eo 8 = 99C ; rendement 65 %.
C) Quaternisation du bromure obtenu ~:
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 0,2 mole ;-de l-propionoxy-2-bromométhylbenzène et de 0,2 mole de triphényl-phosphine dans 200 cm de toluène sec. Après filtration sur verre --~
15 fritté le sel de phosphonium obtenu est séche sous vide. Le sel ~`~
de phosphonium de formule :
~ CH2-P03 Br I' 11 .....
~' ' ' est obtenu avec un rendement de 95 %.
D) Cyclisation .::, ., A une suspension bien agitée de 0,05 mole du sel de phos- :
phonium précédent dans 150 cm de toluene à reflux, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ et sous une atmosphère ~ .~.. ......... .
d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium environ N dans le toluene.
Après filtration du bromure de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporee et le résidu est extrait avec 200 cm de pentane.
i~ ' ' Après une nuit au.refrigérateur afin de précipiter les der-nières traces de ~3PO, on isole l'éthylbenzofuranne par évapora~
tion du pentane. Rendement 95 %.
Préparation du 2-butYl-benzofuranne En operant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure de l'acide ;~:
valérique, on obtient le valérate d'o-crésol : :
. .
El = 105C ; rendement 94 %.
Le bromure de l'etape B) est obtenu avec un rendement de 68% ; Eo 8 = 132~C-Le sel de phosphonium de l'étape C) est obtenu avec un ren-dement de 9Z %. - .
On obtient dans l'étape D) le 2-butyl-benzofuranne avec un : .
15 rendement de 94 %. .~ .
EXAMPLES 3 à 7 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplacant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le composé de formule: ~
R - C - Cl :~ :
`~
cn prépare les composes du tableau I :
. .~, ..
. ~
' ' - .
.
19 ., .: .
'2~0 _....... __ _ ~ . .
~ o ~
~ ~3 , a ...... ~. ~' ~ ~ O ~
. ~ ~ D
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h QJ ~ ~
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F~ ~ v V V V V
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EX~P~F 8 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en rempla~ant dans l'étape ~) les 2,~ moles de chlorure de propionyle par
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.
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tels que le psoralene, le méthoxsalène ou le trioxsalène, qui sont des photo~ensibilisateurs, ou des composés de type furo-chromone de structure :
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tels que la khéllinone, qui son~ des vasodilatateurs, ou des dérives de type furonaphtazine de structure : ~;
~ ~ ~
Le sel de phosphonium de formule IIa uti.lisable dans la mise en oeuvre du procéda selon la presente invention peut 8tre préparé de façon simpls et avec de très bons rendements ;par la réaction suivante :
n f1 ~: 30 C~ x ., /
~- (IIIa) ~ A 1 ~ P(R')~ ~ (IIa) ~5 :
~ . ou bien .,, ' .
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(IIIac) \ l + R2-C-Cl > (IIa) `~ OH O
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I.e choix cle la réaction dépend essentiellement de la nature du substituant R2. ~n effet, la préparation du composé
IIIa i1llplique, en général, une bromation or celle-ci ne peut ~tre ef~ectuée si R2 est sensi.ble à la bromation, en p~r-ticulier s'il contient une liaison.à caractère éthylénique. On fixera donc ce substituant à la fin d.e la séquence réactionnelle à
parti~ de IIIac.
~ a réaction du dérivé bromé IIIa avec la phosphine est pratiquement quantitative par mise en présence des deux réactifs en quantité équi.molaire à chaud ou à température ambiante dans v.n solvant.tel que le toluène ou sans sol~ant~
~a réaction dure quelques heures.mals peut se dérouler à la tem-pérature ambiante et nécessite alors ~uelques jours. ~e sel d.e phosphonium cristallise sous forme de fins cristaux sans amor- -çage.
Gomme phosphine (P(R')3, 01l utilise de préférence la triphénylphosphine car elle est aisem~nt disponible et ~acile d.'emploi alors que les au-tres phosphines, ~otamme~t les tri-alco~lphosphines sont txès chères et très toxiques.
Il faut toutefois faire une place à part à la trioctyl-ph~sphine (~OP) car l'utilisation de cette phosphine conduit à des composés de ~ormule IIa~et par cyclisation on obtient l'oxyde de trioctylphosphine (~OPO) qui, comme cela a eté dit précédemment, est un composé très intéressant dans l'extraction ~ ~
dc l'urani.um. ~'obtention de ce sous-produit ~alorisable permet ~ .
de diminuer très notablement le coû~ du procédé de s~nthese des composés de ~ormule I~
En outre, l'utilisation de OP permet de travailler dans des solu-tions oxganiques plus concentrées ~ue la triphén~lphos-phine,~ce qui peI~et d'en~isager de diminuer la taille des ré-: '-' .
; .. . . : . . ,, ........... ,. . . -, .. , .. ..., ... . .- .
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acteurs ou d'au~metlter l~ur productivité.
~ ;'estérification du composé hydroxyle IIIac est ef~ec-tuée de préférence à l'aide du chlorure d'acid.e ou de l'anhydre dans un solvant tel que le chloroforme en presence d'un a~ent de fixation du chlorure d'hydrogène tel que la p~ridine.
~ e sel de phosphonium IIb peut être préparé par carbo-alcox~lati.on du dérivé bromé de formule :
R
1~1 +
,' ~ CH-P(R')3 Br (IIIb) CH-Br R~
.' ' par un carboxylate de formule : :
R -- a - 0 Alc O
où Alc représente un métal alcalin.
~ a réaction est conduite par exemple au reflux d'u~e solution hydroacétonique du carboxylate de sodium correspondant et du composé IIIb.
~ e sel de phosphonium de formule IIc peut etre obtenu soit comme le composé IIa par action de la phosphine sur le ~ dérivé bromé de formule IIIc :
,:~ R~
CH-~r ~: 30 , ~ I , (IIIc) .~ , ~
`. 0-CH-C-R
I ll 2 : R3 0 mais, bien que cette méthode soit utilisable, compte tenu du : risque d'une réaction secondaire de bromation de la chaîne car-bonylée lors de l'action du brome, lorsqu'on prépare le compos~ ;
~ IIIc i.l est preférable de passer par l'intermédiaire de lloxa-~hos~holène de ~ormule :
- . . - .:
.
.
., : . .. :
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~ -12~
2~
R1 .
sur lequel on fait réagir une cétone halogénée de formule :
x2 - a - CHR~ - Hal o '10 . ., en quantit-é équimolaire en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane? le benz~ne, le toluène, l'éther éthylique.
~ 'oxaphospholène est préparé in si.tu sans isolement à partir du com~osé de formule IIIac par action d'une base telle que t-AmONa, t-~uOK, ~aH, l~aNlI2 dans u~ solva~t tel que l~ benzène, le toluène, l'éther éthyli~ue ou CH2Cl2. On utilise de préférence le m8me solvant que dans la préparation de IIIc~
~ e composé de formule IIIac est préparé par hydrol~se de l'ester correspondant, en général l'ac~tate, d~ for~ule IVac :
f, ~ CH-P(Rl)3 Br A ¦ (IVac) ~ ~ .
25 " O ~ 3 .
lùi-même o~tenu par action de la phosphine sur le dériv~ bromé
de formule Vac : ~ -CH-Br , ~ ¦ (Vac) 35 ~ 1l 3 ::
dan~ des conditi.ons se~blables à celles de la réactio~ de IIIa - -~IIa.
', ' .
. . , . . - . , ., . , ~ . , . . . . . . . . . . . . .
-13~
Le cor~os~ ~e formule Vac est préparé par bromation d.u composé de :Eox~u~le VXac :
~ CH2 (VIac) ''0~ CH3 ~0 0 ~ .
par action d'u~ excès de brome'sur llester sous irradiation U.V.
dans un so1vant, tel que CC1L~ OU le benzèr~eO
~ e composé de formule VIac est préparé par estérifica-tion de l'alcool correspondarLt de façon connue.
~ e composé de formule IIIa est obtenu par bromation du composé de formule IVa :
7''~
, ~ GH2 (IVa) o ~5 dans les mêmes conditions que décrites pour le composé VIac.
;~ Ce composé'IVa est préparé par estéri~ication de i'al-cool corrospondant de ~açon connue.
~ e composé de formule IIIc est préparé par bromation du oomposé de formule IVc :
~,. . .
~ I .
: ~ , A ¦ (IVc) " ~
~ o-fH~ 2 ~ .
' . R3 0 ~: " ' ' , : ~ ' ' :, ' ' ~
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omme dans la préparation du composé de formule Vac.
Ce composé IVc est pr'epare par éthérification de l'alcool correspondant.
Le composé de formule IIIb est préparé a` partir du dérivé
dibrome correspondant de formule :
CH-sr A
, /\
CH-Br .,~ .
par action de la phosphine comme décrit précédemment.
L'utilisation d'un solvant peu polaire comme le toluène, dans lequel les sels de phosphonium sont généralement insolubles, permet d'éviter une double quaternisation.
Les produits de départ du procédé selon l'invention sont -connus ou peuvent etre préparés par des procedés connus.
Ainsi, les composés de formule ~ . . .
ZO I 3 ~ ~
:~ , .
0~
utile dans la synthèse des furo [2,3-g]coumarines peuvent etre obtenus par une condensation de Pechmann par exemple par action d'acétylacétate d'éthyle sur Ie 2,4 dihydroxytoluene en presence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.
De meme, par action de l'acétylacetate d'éthyle sur le 2,6 dihydroxytoluane on obtient un composé de formule ~-~.. : ' '. . .
-1 r` l~ 7Z9~
.
CH3 ~ GH~
.
~0 qui donne acces aux dérivés de l!angélicins.
On donne, ci-après~ deux schémas de préparation géné-raux des dérivés selon l'invention dans lesquels ~ est le cycle benzénique, R1 = R3 - H et R' = 0.
~ a présente invention permet de preparer de~ principes actifs utiles not~mmen-t dans l'indust~ie pharmaceutique, tels gue le 2-(p-nitrophén~l)benzofura~ne qui est un anti-bactérien -.
(P.K. ~marma, K. Mehta9 O.P. Gupta, ~.q~M. Mahavar et SoE~ Mukerji.i, J. Phsx~m. Sci~ 1967, ~6, 1007), les ptérofurannes et ses deri~és qui sont des antihémolytiques ou des principes actifs darls la ~0 phytochimie comme l'euparine et ses dérivés qui sont des ins~c-~icides, en plus des composés déjà mentionnés tels que les pso-ralènes e-t les furochromones.
~ es composés selon la présente invention peu~ent égale ment servir d'intermédiaire dans les synthèses connues de compo-sés te~s que la benzarone~ la benzbromarone, la benziodarons àpartir du ~-éthylbenzofuranne, de l'amiodarone à partir du butylbenzo~uranne ou de l'i~icarone à partir du 2--isopropyl-benzofurann~. :
: ~a présente invention concerne egalemsnt un procédé de prépara~ion de l'oxyde de tri-octylphosphine ou ~OPO à partir de la tri~octy].phosphine ~OP en utilisant les procédés décrits dans lasquels R' = CB~I~7-. -a présente in~ention concerne également les produits : obt2nus par la mise en oeuvre des pxocédés decritsO
:: :
:
:
'16~ 7290 :E-therifica-Gi on ~ C~3 OH
. ~stérif ication ~Estérification \ I
.
IVc ~/ C~I3 ~ OCOCH3 ~ CH3 CH2cR2 VIac OCOR2 ¦ ~3r2 , J~ :Br2 l Br2 ~ CH2Br ~ CH2Br ~CH2Br ' .
II~c ~ IIIa 1~1 CE2cR2 ~)COCH3 ~--OCOR2 Vac I . :
03 ~ p0~
~ OH2P03Br~ ~CH2P1~3Br ~CH2P1~3B
-- CH2cR2 COCH3 COR2 IIc IVac IIa ., ~ Hydrolyse . . ' ~ CH~P03~r ~cation ~thérlfication IIIac : ~ L ~ Cyclisation Cyclisation E2 ~\E"
Ic SCHEMh I Ia : . .
,, . . -: ' . . , .. : , ' ' , . , ~ , . .; . , ., ' ' ' , ' ' ~ ~. ~ , ,,, . . , :
. , ~ . . .
.
~L107Z9(~
. ~ C~2Br ' C~I2~r ~ p03 ~ CH ~ 0~ Br 19 IIIb l l l CH2Br ~, i R2C02Na .
*
~ CH ~ 03 IIb ¦¦ -~ (~I20COR2 ~ Cyclisation Ib~ ~ R2 SCHEMA II
,~ . :.
~es exemples suivants sont destinés à illustrer la mise en oeuvre du procédé selon la présente in~ention.
EXEMPI~ 1 ` A) _ Dans un ballon muni. d'un refrigérant, d'une ampoule à
35 bro~e et contenant 2 moles d'o-cxésol, on ajoute en 15 minu-tes 2,2 moles de chlorure de p~opionyle. On chat~fe le mélange obtenu a 110C pendant en~iron 2 heures jus~u'à ce que cesse l~
dégagement d'acide chlorhydrique. ~e propionate d'o-crésol , .
. , . : .- .~ ; . , ~
., , .
. ~ . . . . .
.
.
, atenu est distillé sous vide :
E15 = 114C; rendement 98 %.
s) sromation du propionate d'o-cresol A une solution de 0,1 mole de propionate d'o-crésol dans 150 cm de CC14, on ajoute sous irradiation U.V. par petites fractions et au fur et à mesure de la décoloration, 0,22 mole de brome dans 30 cm de CC14, on elimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient le l-propionoxy-2-bromométhylbenzène :
Eo 8 = 99C ; rendement 65 %.
C) Quaternisation du bromure obtenu ~:
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 0,2 mole ;-de l-propionoxy-2-bromométhylbenzène et de 0,2 mole de triphényl-phosphine dans 200 cm de toluène sec. Après filtration sur verre --~
15 fritté le sel de phosphonium obtenu est séche sous vide. Le sel ~`~
de phosphonium de formule :
~ CH2-P03 Br I' 11 .....
~' ' ' est obtenu avec un rendement de 95 %.
D) Cyclisation .::, ., A une suspension bien agitée de 0,05 mole du sel de phos- :
phonium précédent dans 150 cm de toluene à reflux, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes environ et sous une atmosphère ~ .~.. ......... .
d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium environ N dans le toluene.
Après filtration du bromure de sodium sur filtre plissé la solution toluénique est évaporee et le résidu est extrait avec 200 cm de pentane.
i~ ' ' Après une nuit au.refrigérateur afin de précipiter les der-nières traces de ~3PO, on isole l'éthylbenzofuranne par évapora~
tion du pentane. Rendement 95 %.
Préparation du 2-butYl-benzofuranne En operant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le chlorure de l'acide ;~:
valérique, on obtient le valérate d'o-crésol : :
. .
El = 105C ; rendement 94 %.
Le bromure de l'etape B) est obtenu avec un rendement de 68% ; Eo 8 = 132~C-Le sel de phosphonium de l'étape C) est obtenu avec un ren-dement de 9Z %. - .
On obtient dans l'étape D) le 2-butyl-benzofuranne avec un : .
15 rendement de 94 %. .~ .
EXAMPLES 3 à 7 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplacant dans l'étape A) le chlorure de propionyle par le composé de formule: ~
R - C - Cl :~ :
`~
cn prépare les composes du tableau I :
. .~, ..
. ~
' ' - .
.
19 ., .: .
'2~0 _....... __ _ ~ . .
~ o ~
~ ~3 , a ...... ~. ~' ~ ~ O ~
. ~ ~ D
a) a~ C~ ~ .
h QJ ~ ~
~ ,~ 0 ~ ~ ~ ~ tq ~
F~ ~ v V V V V
E~ ~ ~ O ~ O C> u~ r~
v ~ r~ ~ ~ o ~9 ~ oo P~ ~1 ~ D '`
. ' ~`
.~ ~ ~ ~ ~O ~1 ~1 V ~ ,~ ~ V V .
~_1 ~ ~ V V ~ ~ ~
V
.' . . , ~',`
. .....
I m~ ~ ¦ I m~ m~ m~, V`D 0l 0~ 1 1 v c~ v v .p~
_. ,`
~, ' X ~
O . .~ ." ~ . _ _ `:
. ~ _ .
EX~P~F 8 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en rempla~ant dans l'étape ~) les 2,~ moles de chlorure de propionyle par
4,2 moles de chlorure de benzoyle et l'o crésol par le 2~6 dihydroxy-toluène, on obtient le ^-phényl-4--benzoyloxy-benzo-furanne de ~ormule !
. . O-COC6H5 [ ~ ~ ~
~MN (CDCl3) H = 6396 ppm ~.IPLE 9 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape ~) le chlorure de propionyle par le chlorure d'acetyle et l'o-crésol par la 3-m~thyl '~-hydroxy~benzophé~one, on obtient le 2-méthyl~5-benzoyl-benzofuranne de ~ormule :
~, O
C6 5 ~ H~
0 ~ C~
R~IN (CDCl~) H = 6,4-0 et a~ = 2 ,4 XEMP~E 10 ~n opé~ant comme dans l'exemple 9 mais e~ remplaçant dans l'é-tape ~) la 3-méth~l-4-hydroxy-benzophénone par le ~: phlorol, on obtient le 2,3-diméthyl-benzofuranne RMN ~CCl4~ C~I = 2,0 et 2,2~
~ ~es exemples précédents permettent de préparer directe-ment le composé dési~é mais dans certains cas, notamme~t lorsque le chloxure d'acide utilisé presente uno double liaison, la bro-mation de l'étape ~) conduirait a u~e bromation sur la double liaison, on doit avoir recours à un procédé un peu plus long ,:
- . , . :. , . ~
.
dans le~uel la bromatiol1 est conduite avant l'acylatio~. hes ex~mples suivants illustren~ ce type d~ procedé.
X1~;TPI.~ 11 Prépa ~
A) ~st~rification de l'o-cresol Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à
brome et contenant 2 moles d'o-cresol~ on ajoute en 15 minutes - 2j~ moles de chlorure d'acétyle. On main-tient le bain à 110C
jusqu'à la fin du déga~ement d'acide chlorhydrique, c'est-à
dire environ 3 heures, puis on distille l'acétate d'o-crésol obtenu sous vide :
~20 = 106C ; rendement 95 %.
Il faut remarquer que la réaction est exothermique et ~ue sa durée est sans dou-te inférieure à celle indiqu~e ci-dessus. Toutefoiss il est indispensable d'assurer la transforma-tion totale du crésol car sa présence serait gênante dans la réaction de bromation.
~) romation de l'acetate d'o-crésol A une solution de 0,2 mole d'acétate d'o-crésol (~C g) dans 50 cm3 de dichlorométhane, o~ a~oute sous irradiation U.V.
par petites fractions et au fur et à mesuro de la décoloration 0,22 mole de brome (35,~ g) da~s 20 cm3 de dichlorométhane. 0~ -élimine le sol~ant et on distille le 2-bromométh~ acétyloxy~-benzène sous pression réduite :
~2 ~ 103 à 105C ; rendement 77 /~.
C) ~_~
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 45~8 g du dérivé bromé obtenu précédemment (0,2 mole) et de 52,~ ~ de triphénylphosphine (0,~ mole) dans 200 cm3 de toluène sec. ~près ~iltration sur verre ~ritté le sel de phosphoniun1 est séchQ à l'étuve à 103C pendant 5 heures. On obtient avec un rendement de 85 % le composé de formule :
~ ~ CH2-P03 ~r ~ :
O-COCH3 , .
.
~: , , , . .:. ~ . . . : .
,. . : . ~ .
ui présente une température de fusion de 223 à 225C.
D) HYdrolyse du sel de phosphonium obtenu On porte à reflux pendant 30 minutes une suspension de 50 g de sel de phosphonium obtenu dans l'étape C) dans 500 cm d'acide chlorhydrique 5 ~. Apres addition de 250 cm d'eau et de 100 cm de CHC13 on décante la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec 100 cm3 de chloroforme. Le sel de phos-phonium de formule :
~ 2 ~3 \ ~ OH
est obtenu anhydre et exempt de chloroforme par distillation azéotropique de La solution chloroformique après traitement sur sulfate de sodium et par séchage à une température de 150C
pendant 1 heure.
~) stérification du sel de phosphonium A une solution de 0,06 mole de sel de phosphonium obtenu précedemment (24,24 g) dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute en une fois 0,09 mole de chlorure de l'acide valérique et 0,12 mole de pyridine. Après 2 heures de reflux on dilue avec 100 cm de chloroforme, on lave avec 40 cm d'eau et on sèche sur sulfate -~
de sodium. Par distillation azéotropique au chloroforme puis évaporation du chloroforme à l'évaporateur rotatif on obtient le sel de phosphonium de formule :
+
CH2-P03 Br ~-~ 0-COC4Hg `
semblable au produit de l'exemple 2C), qui cristallise par z~
.ddition de 100 cm d'éther; ce sel est séché sous vide à 110C -pendant 3 heures.
~"'','"',', '~ / ''''"'''", .
/ .
,.~
'" ' ,~
~: / .. ,' :., '' .
23a .
; ~'' '" ""
. . ~ , 72~
F) Cyc ~ ;on du sel de phos~honium ~ . ll.UC' s1ls~erlsion bien agitée de 0,05 mole de sel obtenu precédemment~ dans 150 cm3 de toluène au re~lux, on aaoute ~outte à goutte en 15 minutes environ e-t sous atmosphère d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium normal dans le toluèneO
hprès fil-tration du se]. de ~odium sur filtre plissé
la solution toluéniclue est évaporée e-t le résidu est extrait avec 200 cm3 de pentane. ~près une nuit au réfrigérateur a~in de préci.pi.ter les dernières traces de ~P0 on isole le 2-but~l-benzoLuranne par évaporation du pentaneO
Lllnn~ e ~h opérant comme décrit à l'exemple 11 mais en rempla-~ant dans l'étape E) le chlorure de l'acide valérique par le chlorure de formule :
R - C0 - Cl on prépare les composés suivants du tableau II :
:
.
.
Z~
. _ _ . .. .
U~
r ~ ~D
~, E~ ~o O ~
rl u2 0 CtS ~C ~ rl C~
trl ~ o E~ ~ C~) tlS C) r-l ~0 r-l ~ ~ O ~ ~
h o ~1 ~, h ~ Q
rl C~ J h ~ -1 tn C~ O N~ Q) 0 ~0 ~
~D ~ O ~ `
U~ ~ Q~ ~~1 C~ U2 ~ Q 1 ~o a~ O t~
s-l ~0 u~ J O 1~ ~0 a~ 1 rl V ~ ~ rd-~i ~ ~ O 11 V V V ~ V
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.
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: . . .. . . -, L'exemple sulvant est destiné à illustrer la préparation des composés selon l'invention par un mécanisme du type transfert de phase.
Préparation de 2-phényl-benzofuranne Une solution de 0,02 mole de sel de phosphonium de formule:
~ CH2-P03 Br (prépare par le procédé de l'exemple 4 ou de l'exemple 18) dans 10 cm de CH2C12 est agitée pendant 1 heure en présence de 10 cm de soude a 40 %.
Après évaporation de la phase organique, le residu est ~-~
15 traité par 40 cm de toluène pour élimi.ner le sel de phosphonium ;~
restant. Apres filtration et évaporati.on du toluène le résidu est traité par 30 cm3 de pentane. Puis on évapore le pentane pour isoler le 2-phényl-benzofuranne avec un rendement de l'ordre de 25 %.
EXEMPLE 24 ~
~ ' Préparation de l'isochrom-3-ène On chauffe au reflux pendant 2 heures dans le toluène une solution d'une mole de triphénylphosphine et d'une mole de a,a'-dibromoxylene. On obtient un sel de phosphonium de formule: :
~ CH2-P~3 Br . .
l~\ ", ', CH2 Br avec un rendement de 98 %.
Ce sel de phosphonium après quelques heures au reflux dans 30 une solution hydroacetonique de formiate de sodium conduit à la ~ ;
26 ~
i~ ' ..
ormation du dérivé de :Eormule~
1 0 / ~ -; ., ""
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2 5 / ~
/ .
26a ~r .
.. : . . ,; , . . .. . . . .. .
7 ~LO~:9(3 ,~ CEI2-~7 ~r~
~ CE2-0-CO~I
avec un rendemellt presque quantitatif.
.. - Ce composé trai.té par ltne solution de t-amylate de sod.ium comme dans l'exemple 1 conduit à la formation de l'iso-chrom-3-ène. Ce com osé est isolé comme dans l'exemple 1 par filtration du bromure de sodium et évaporation du toluène, puis separation du triphénylphosphine par un traitement au pentane.
Ce composé présente les caractéristiques résumées au -tablsau III.
~ P~ES 25 et 26 3n utilisant dans l'exemple 24 à la place du formiate .de sodium l'ace-tate de sodium on obtient le ~-méthyl-isochrom- :~
3-ène qu.i présente les caractéristiques données au tableau III, st en utilisant le ~enzoate ds sodium on obtient le 2~phényl-isochrom-3-ène qui présent-e les caractéristiques données au tableau III.
.~B~AU III
... .. ~_ ~ R
~<0 : ~ ~ H
___ .. , _ . ~
~oRdt (%) .E Spectre ~IN (c) I .. -.
: 3 exemple R (a) (b) (C rm Hg) CH~ ~ ~
_ ~ ~, . _ , . .
24 H ~6 42 8~-&4/8 5,11 5,86 (d) 6,64 (~) -CI~3 15 1~ 57-58/1 5,09 5,65 1,95 26 _~ 22,5 19 F (alc) = 5,28 6,55 _ ~ ~itt:12~-125 . _ _ _ ~. . ~ _ : (a) à partir des sels de phosphonium, en produit pur (après distillatioll 01l recristalli~a~ion) (b~ à partir de l'a-a'-dibromoxylène : . (c) ~ par rapport au ~'MS dan~ GDCl3 (d) J = 6 Hz ' .
: . .
2æl Préparation du chrom-3-ene On traite une mole du sel de phosphonium obtenu à l'étape D) de l'exemple 11 par une quantité équimolaire ae t-amylate de sodium dans le dichlorométhane, on obtient ainsi l'oxaphospholène .... ..
de formule :
~0/\\o ~ : ~
1 0 o , :" ." , qui n'est pas isolé. Sur le melange réactionnel on fait réagir en quantité équimolaire la bromométhyl-méthylcétaone, après 30 minutes au re~lux on obtient le sel de formule : ;
. . .
CH2-~;03 Br O-CH2-cOcH3 avec un rendement voisin de 75 %.
La cyclisation est effectuée en ajoutant goutte à goutte une solution de t-amylate de sodium dans le toluène au sel de phos~
phonium précédent en suspension dans le meme solvant chauffé à
reflux. Après chaque addition la coloration jaune du phosphorane apparalt puis disparalt presque immédiatement. Après filtration du bromure de sodium, le toluène est evapore et on sépare le 3-méthyl-chrom-3-ène de l'oxyde de triphénylphosphine pax un . ~-, :.
traitement au pentane.
On obtient ainsi un produit qui presente les caxactéristiques 30 données au tableau IV. ` -~
' ' , . . ' : . . ' 7~
EXEMPLES 28 et 29 En opérant comme dans l'exemple 27 mais en remplacant la bromométhyl-méthylcétone par la benzylbromomethylcétone, on obtient le 3-phényl-chrom-3-ene qui présente les caractéristiques ~.
données au tableau IV, et en utilisant la p-nitrophénylbromo-méthy~cétone, le 3(p-nitrophényl)-chrom-3-ène qui présente les :
caractéristiques données au tableau IV.
TABLEAU IV :~
~ R' - ~ b~-N Rdt (%) E Spectre RMN~ ) .
exemple R' (a) (C/mm) CH2 H R' : .
:: :
27 -CH3 48 100-101/3,5( ) 4,71 6,23 1,80 28 -0 65 F (alc) = 87 5,23(e) (c) 29 ~ NO2 80 F (alc) = 142 5 24(e) (c) - .:
(a) par rapport au sel de phosphonium pur 20 (b) dans CDC13, réf. TMS : -- .
(c) signal masqu'e par le massif aromatique (d) Litt. E2 = 64-65~C -:
(e) J ) 1,5 Hz.
EXEMPLE 30 ;
25 Préparation du 2,5-diméthyl psoralène. .
On effectue une condensation de Pechmann par action de quan-tité équimolaire de 2,4 dihydroxytoluene avec l'acétylacétate ~ :
d'éthyle en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts AlC13. :
On obtient le composé de formule :-:,::
"~, . ... . . .
:29 - - . - . . : .. :. :
3 :
~ ~ ~ C~3 O OH
:
En opérant comme dans l'exemple 1 en utilisant le composé -précédent à la place de l'o-crésol et le chlorure d'acétyle à
la place du chlorure de propionyle, on obtient le sel de phospho-nium de formule :
~.:
CH
~3 ~ H2_p ~3 Br I . ~' O ~ 0 ~ ~ \ f ``~CCOC~3 ---... .
avec un rendement de 70 %
RMN (CDC13) : CH2, 5,65 ppm (Jp_H = 15 Hz) , H (coumarine) a 6,25 ppm.
Par cyclisation comme dans l'exemple 1, on obtient le 2,5- ~ .
dimethyl psoralene de formule : -CH3 ~ ;
= C~13 ~;
avec un rendement de 70 %.
RMN (CDC13) méthyls furannique et pyronique confondus et centrés .~ :
a 2,48 ppm, H éthyléniques à 6,35 et 6,58 ppm. : :~
EXEMPLE 31 ~ -Préparation de la 4,7 diméthyl furo ~2,3-h~ coumarine.
En opérant comme dans l'exemple 30 à partir du 2,6-dihydroxy- .
- :
~X ', ' .'' ' ... ~ . . . . . , ..... , ~ ........ . .
: . . . . .. .. ~. ... . . .
oluene on obtient le composé de formule :
CN3/ `' O ` ~ 3 E~ ;'''.''' avec un rendement de 85 %, ~ ;
10 puis le sel de phosphonium de formule : ~:
O ' ~
J~ ~'', ~ CH2 P 03 Br avec un rendement de 60 % ~-RMN (CDCl3) : méthyl à 2~33 et 2,41 ppm ; ~;
. .
CH2-P 5,38 ppm (Jp E = Hz), H pyronique 6~08 ppm-Ce composé cyclisé conduit a la 4,7 dimethyl furo [2,3 - h] .`
:, . - .
coumarine de formule ''. ': :
avec un rendement de 65 %.
31 ~ :
~7~
Preparation de 7-méthyl 2-phényl furo [2,3 - h]coumarine. ~ -En opérant comme dans l'exemple 31 en utilisant le chlorure de benzoyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtient le composé
de formule :
O
~ ~
RMN (CDC13) methyl pyronique à 2,46 ppm H pyronique : 6,33 ppm et H furanique à 7,40 ppm.
L'exemple 30 donne accès aux dérivés du psoralène et les -exemples 31 et 32 aux dérivés de l'angélicine.
EXEMPLE 33 ~-On prépare le l-pentanoyloxy-2-bromom~ethylbenzène comme cela est drecrit dans l'exemple 2.
Puis à une solution de 0,1 M (37 g) de TOP dans 30 cm de 20 toluene on ajoute 0,1 M (27,1 g) d'ester bromé. Après 30 min v. . .
a 100-110, la quaternisation est totale.
Au mélange li~uide obtenu, on ajoute alors, goutte à goutte, ~ ~ -0,1 M de t-amylate de sodium (environ 30 cm d'une solution toluénique 3 à 3,5 ~) pendant 15 à 10 minutes, la réaction de ~ . .
cyclisation est instantanée.
Le mélange obtenu, constitu'e de : t-AmOH, toluene, butyl-2 -benzofuranne, oxyde de trioctylphosphine (TOPO) et NaBr est distillé sous pression atmospherique (obtention d'un melange -t-AmOH-toluène puis de toluène pur), puis sous pression réduite (environ 1 mm de mercure). On récup`ere à ce stade le butyl-2 . . .
. , ~ . . . . .
enzofuranne (de pureté superieure a 95 %) avec un rendement d'envir~n 85 %.
Le residu TOPO ~ ~aBr est traite par 200 cm d'eau puis filtré à température ordinaire. Rendement en TOPO : 108 %
(ce rendement supérieur à la théorie est dû au fait que le TOPO
presente une pureté de 92 a 93 %).
~ :
'..~ ~ ,' ~ :
~'', :' ' ", :
32a
. . O-COC6H5 [ ~ ~ ~
~MN (CDCl3) H = 6396 ppm ~.IPLE 9 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans l'étape ~) le chlorure de propionyle par le chlorure d'acetyle et l'o-crésol par la 3-m~thyl '~-hydroxy~benzophé~one, on obtient le 2-méthyl~5-benzoyl-benzofuranne de ~ormule :
~, O
C6 5 ~ H~
0 ~ C~
R~IN (CDCl~) H = 6,4-0 et a~ = 2 ,4 XEMP~E 10 ~n opé~ant comme dans l'exemple 9 mais e~ remplaçant dans l'é-tape ~) la 3-méth~l-4-hydroxy-benzophénone par le ~: phlorol, on obtient le 2,3-diméthyl-benzofuranne RMN ~CCl4~ C~I = 2,0 et 2,2~
~ ~es exemples précédents permettent de préparer directe-ment le composé dési~é mais dans certains cas, notamme~t lorsque le chloxure d'acide utilisé presente uno double liaison, la bro-mation de l'étape ~) conduirait a u~e bromation sur la double liaison, on doit avoir recours à un procédé un peu plus long ,:
- . , . :. , . ~
.
dans le~uel la bromatiol1 est conduite avant l'acylatio~. hes ex~mples suivants illustren~ ce type d~ procedé.
X1~;TPI.~ 11 Prépa ~
A) ~st~rification de l'o-cresol Dans un ballon muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à
brome et contenant 2 moles d'o-cresol~ on ajoute en 15 minutes - 2j~ moles de chlorure d'acétyle. On main-tient le bain à 110C
jusqu'à la fin du déga~ement d'acide chlorhydrique, c'est-à
dire environ 3 heures, puis on distille l'acétate d'o-crésol obtenu sous vide :
~20 = 106C ; rendement 95 %.
Il faut remarquer que la réaction est exothermique et ~ue sa durée est sans dou-te inférieure à celle indiqu~e ci-dessus. Toutefoiss il est indispensable d'assurer la transforma-tion totale du crésol car sa présence serait gênante dans la réaction de bromation.
~) romation de l'acetate d'o-crésol A une solution de 0,2 mole d'acétate d'o-crésol (~C g) dans 50 cm3 de dichlorométhane, o~ a~oute sous irradiation U.V.
par petites fractions et au fur et à mesuro de la décoloration 0,22 mole de brome (35,~ g) da~s 20 cm3 de dichlorométhane. 0~ -élimine le sol~ant et on distille le 2-bromométh~ acétyloxy~-benzène sous pression réduite :
~2 ~ 103 à 105C ; rendement 77 /~.
C) ~_~
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 45~8 g du dérivé bromé obtenu précédemment (0,2 mole) et de 52,~ ~ de triphénylphosphine (0,~ mole) dans 200 cm3 de toluène sec. ~près ~iltration sur verre ~ritté le sel de phosphoniun1 est séchQ à l'étuve à 103C pendant 5 heures. On obtient avec un rendement de 85 % le composé de formule :
~ ~ CH2-P03 ~r ~ :
O-COCH3 , .
.
~: , , , . .:. ~ . . . : .
,. . : . ~ .
ui présente une température de fusion de 223 à 225C.
D) HYdrolyse du sel de phosphonium obtenu On porte à reflux pendant 30 minutes une suspension de 50 g de sel de phosphonium obtenu dans l'étape C) dans 500 cm d'acide chlorhydrique 5 ~. Apres addition de 250 cm d'eau et de 100 cm de CHC13 on décante la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec 100 cm3 de chloroforme. Le sel de phos-phonium de formule :
~ 2 ~3 \ ~ OH
est obtenu anhydre et exempt de chloroforme par distillation azéotropique de La solution chloroformique après traitement sur sulfate de sodium et par séchage à une température de 150C
pendant 1 heure.
~) stérification du sel de phosphonium A une solution de 0,06 mole de sel de phosphonium obtenu précedemment (24,24 g) dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute en une fois 0,09 mole de chlorure de l'acide valérique et 0,12 mole de pyridine. Après 2 heures de reflux on dilue avec 100 cm de chloroforme, on lave avec 40 cm d'eau et on sèche sur sulfate -~
de sodium. Par distillation azéotropique au chloroforme puis évaporation du chloroforme à l'évaporateur rotatif on obtient le sel de phosphonium de formule :
+
CH2-P03 Br ~-~ 0-COC4Hg `
semblable au produit de l'exemple 2C), qui cristallise par z~
.ddition de 100 cm d'éther; ce sel est séché sous vide à 110C -pendant 3 heures.
~"'','"',', '~ / ''''"'''", .
/ .
,.~
'" ' ,~
~: / .. ,' :., '' .
23a .
; ~'' '" ""
. . ~ , 72~
F) Cyc ~ ;on du sel de phos~honium ~ . ll.UC' s1ls~erlsion bien agitée de 0,05 mole de sel obtenu precédemment~ dans 150 cm3 de toluène au re~lux, on aaoute ~outte à goutte en 15 minutes environ e-t sous atmosphère d'azote 0,055 mole d'une solution de t-amylate de sodium normal dans le toluèneO
hprès fil-tration du se]. de ~odium sur filtre plissé
la solution toluéniclue est évaporée e-t le résidu est extrait avec 200 cm3 de pentane. ~près une nuit au réfrigérateur a~in de préci.pi.ter les dernières traces de ~P0 on isole le 2-but~l-benzoLuranne par évaporation du pentaneO
Lllnn~ e ~h opérant comme décrit à l'exemple 11 mais en rempla-~ant dans l'étape E) le chlorure de l'acide valérique par le chlorure de formule :
R - C0 - Cl on prépare les composés suivants du tableau II :
:
.
.
Z~
. _ _ . .. .
U~
r ~ ~D
~, E~ ~o O ~
rl u2 0 CtS ~C ~ rl C~
trl ~ o E~ ~ C~) tlS C) r-l ~0 r-l ~ ~ O ~ ~
h o ~1 ~, h ~ Q
rl C~ J h ~ -1 tn C~ O N~ Q) 0 ~0 ~
~D ~ O ~ `
U~ ~ Q~ ~~1 C~ U2 ~ Q 1 ~o a~ O t~
s-l ~0 u~ J O 1~ ~0 a~ 1 rl V ~ ~ rd-~i ~ ~ O 11 V V V ~ V
E~ ~ô
v ~, ~ 0 0 o oo ~ o o L~ ~ r-pl . a~1 K~ ~ O '.D Ci~ r- o~
~2 . ~ I ~ ~ ~ ~ ~ ~s> r- ~ ~ ~ ~D
S:l ~ K~
~ ~ ~ ~ ~ ~ D ~ ~ ~
H :~ U V V ~ V V . I ~ V V V
r l R 1~ f~ ~ Pl R V
. ~ U~ ~ V V V V C~ V V V V V ' '' ~ ,' . _ _ _ ~.' l ' , ' ~C' .
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o ~ ~ Vl ~
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~ .
~ ~ ~ ~ ~ ~D r- ~ J CU
',, o~; , ~
: : .. ' ~ ~, ' ' '"' '" '' '., .
.
. :: :. .
: . . .. . . -, L'exemple sulvant est destiné à illustrer la préparation des composés selon l'invention par un mécanisme du type transfert de phase.
Préparation de 2-phényl-benzofuranne Une solution de 0,02 mole de sel de phosphonium de formule:
~ CH2-P03 Br (prépare par le procédé de l'exemple 4 ou de l'exemple 18) dans 10 cm de CH2C12 est agitée pendant 1 heure en présence de 10 cm de soude a 40 %.
Après évaporation de la phase organique, le residu est ~-~
15 traité par 40 cm de toluène pour élimi.ner le sel de phosphonium ;~
restant. Apres filtration et évaporati.on du toluène le résidu est traité par 30 cm3 de pentane. Puis on évapore le pentane pour isoler le 2-phényl-benzofuranne avec un rendement de l'ordre de 25 %.
EXEMPLE 24 ~
~ ' Préparation de l'isochrom-3-ène On chauffe au reflux pendant 2 heures dans le toluène une solution d'une mole de triphénylphosphine et d'une mole de a,a'-dibromoxylene. On obtient un sel de phosphonium de formule: :
~ CH2-P~3 Br . .
l~\ ", ', CH2 Br avec un rendement de 98 %.
Ce sel de phosphonium après quelques heures au reflux dans 30 une solution hydroacetonique de formiate de sodium conduit à la ~ ;
26 ~
i~ ' ..
ormation du dérivé de :Eormule~
1 0 / ~ -; ., ""
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" ' '., ..' . ' ':
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~ / ' ` ';': ~' .
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~ .
'-' " `'' .
2 5 / ~
/ .
26a ~r .
.. : . . ,; , . . .. . . . .. .
7 ~LO~:9(3 ,~ CEI2-~7 ~r~
~ CE2-0-CO~I
avec un rendemellt presque quantitatif.
.. - Ce composé trai.té par ltne solution de t-amylate de sod.ium comme dans l'exemple 1 conduit à la formation de l'iso-chrom-3-ène. Ce com osé est isolé comme dans l'exemple 1 par filtration du bromure de sodium et évaporation du toluène, puis separation du triphénylphosphine par un traitement au pentane.
Ce composé présente les caractéristiques résumées au -tablsau III.
~ P~ES 25 et 26 3n utilisant dans l'exemple 24 à la place du formiate .de sodium l'ace-tate de sodium on obtient le ~-méthyl-isochrom- :~
3-ène qu.i présente les caractéristiques données au tableau III, st en utilisant le ~enzoate ds sodium on obtient le 2~phényl-isochrom-3-ène qui présent-e les caractéristiques données au tableau III.
.~B~AU III
... .. ~_ ~ R
~<0 : ~ ~ H
___ .. , _ . ~
~oRdt (%) .E Spectre ~IN (c) I .. -.
: 3 exemple R (a) (b) (C rm Hg) CH~ ~ ~
_ ~ ~, . _ , . .
24 H ~6 42 8~-&4/8 5,11 5,86 (d) 6,64 (~) -CI~3 15 1~ 57-58/1 5,09 5,65 1,95 26 _~ 22,5 19 F (alc) = 5,28 6,55 _ ~ ~itt:12~-125 . _ _ _ ~. . ~ _ : (a) à partir des sels de phosphonium, en produit pur (après distillatioll 01l recristalli~a~ion) (b~ à partir de l'a-a'-dibromoxylène : . (c) ~ par rapport au ~'MS dan~ GDCl3 (d) J = 6 Hz ' .
: . .
2æl Préparation du chrom-3-ene On traite une mole du sel de phosphonium obtenu à l'étape D) de l'exemple 11 par une quantité équimolaire ae t-amylate de sodium dans le dichlorométhane, on obtient ainsi l'oxaphospholène .... ..
de formule :
~0/\\o ~ : ~
1 0 o , :" ." , qui n'est pas isolé. Sur le melange réactionnel on fait réagir en quantité équimolaire la bromométhyl-méthylcétaone, après 30 minutes au re~lux on obtient le sel de formule : ;
. . .
CH2-~;03 Br O-CH2-cOcH3 avec un rendement voisin de 75 %.
La cyclisation est effectuée en ajoutant goutte à goutte une solution de t-amylate de sodium dans le toluène au sel de phos~
phonium précédent en suspension dans le meme solvant chauffé à
reflux. Après chaque addition la coloration jaune du phosphorane apparalt puis disparalt presque immédiatement. Après filtration du bromure de sodium, le toluène est evapore et on sépare le 3-méthyl-chrom-3-ène de l'oxyde de triphénylphosphine pax un . ~-, :.
traitement au pentane.
On obtient ainsi un produit qui presente les caxactéristiques 30 données au tableau IV. ` -~
' ' , . . ' : . . ' 7~
EXEMPLES 28 et 29 En opérant comme dans l'exemple 27 mais en remplacant la bromométhyl-méthylcétone par la benzylbromomethylcétone, on obtient le 3-phényl-chrom-3-ene qui présente les caractéristiques ~.
données au tableau IV, et en utilisant la p-nitrophénylbromo-méthy~cétone, le 3(p-nitrophényl)-chrom-3-ène qui présente les :
caractéristiques données au tableau IV.
TABLEAU IV :~
~ R' - ~ b~-N Rdt (%) E Spectre RMN~ ) .
exemple R' (a) (C/mm) CH2 H R' : .
:: :
27 -CH3 48 100-101/3,5( ) 4,71 6,23 1,80 28 -0 65 F (alc) = 87 5,23(e) (c) 29 ~ NO2 80 F (alc) = 142 5 24(e) (c) - .:
(a) par rapport au sel de phosphonium pur 20 (b) dans CDC13, réf. TMS : -- .
(c) signal masqu'e par le massif aromatique (d) Litt. E2 = 64-65~C -:
(e) J ) 1,5 Hz.
EXEMPLE 30 ;
25 Préparation du 2,5-diméthyl psoralène. .
On effectue une condensation de Pechmann par action de quan-tité équimolaire de 2,4 dihydroxytoluene avec l'acétylacétate ~ :
d'éthyle en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts AlC13. :
On obtient le composé de formule :-:,::
"~, . ... . . .
:29 - - . - . . : .. :. :
3 :
~ ~ ~ C~3 O OH
:
En opérant comme dans l'exemple 1 en utilisant le composé -précédent à la place de l'o-crésol et le chlorure d'acétyle à
la place du chlorure de propionyle, on obtient le sel de phospho-nium de formule :
~.:
CH
~3 ~ H2_p ~3 Br I . ~' O ~ 0 ~ ~ \ f ``~CCOC~3 ---... .
avec un rendement de 70 %
RMN (CDC13) : CH2, 5,65 ppm (Jp_H = 15 Hz) , H (coumarine) a 6,25 ppm.
Par cyclisation comme dans l'exemple 1, on obtient le 2,5- ~ .
dimethyl psoralene de formule : -CH3 ~ ;
= C~13 ~;
avec un rendement de 70 %.
RMN (CDC13) méthyls furannique et pyronique confondus et centrés .~ :
a 2,48 ppm, H éthyléniques à 6,35 et 6,58 ppm. : :~
EXEMPLE 31 ~ -Préparation de la 4,7 diméthyl furo ~2,3-h~ coumarine.
En opérant comme dans l'exemple 30 à partir du 2,6-dihydroxy- .
- :
~X ', ' .'' ' ... ~ . . . . . , ..... , ~ ........ . .
: . . . . .. .. ~. ... . . .
oluene on obtient le composé de formule :
CN3/ `' O ` ~ 3 E~ ;'''.''' avec un rendement de 85 %, ~ ;
10 puis le sel de phosphonium de formule : ~:
O ' ~
J~ ~'', ~ CH2 P 03 Br avec un rendement de 60 % ~-RMN (CDCl3) : méthyl à 2~33 et 2,41 ppm ; ~;
. .
CH2-P 5,38 ppm (Jp E = Hz), H pyronique 6~08 ppm-Ce composé cyclisé conduit a la 4,7 dimethyl furo [2,3 - h] .`
:, . - .
coumarine de formule ''. ': :
avec un rendement de 65 %.
31 ~ :
~7~
Preparation de 7-méthyl 2-phényl furo [2,3 - h]coumarine. ~ -En opérant comme dans l'exemple 31 en utilisant le chlorure de benzoyle au lieu du chlorure d'acétyle, on obtient le composé
de formule :
O
~ ~
RMN (CDC13) methyl pyronique à 2,46 ppm H pyronique : 6,33 ppm et H furanique à 7,40 ppm.
L'exemple 30 donne accès aux dérivés du psoralène et les -exemples 31 et 32 aux dérivés de l'angélicine.
EXEMPLE 33 ~-On prépare le l-pentanoyloxy-2-bromom~ethylbenzène comme cela est drecrit dans l'exemple 2.
Puis à une solution de 0,1 M (37 g) de TOP dans 30 cm de 20 toluene on ajoute 0,1 M (27,1 g) d'ester bromé. Après 30 min v. . .
a 100-110, la quaternisation est totale.
Au mélange li~uide obtenu, on ajoute alors, goutte à goutte, ~ ~ -0,1 M de t-amylate de sodium (environ 30 cm d'une solution toluénique 3 à 3,5 ~) pendant 15 à 10 minutes, la réaction de ~ . .
cyclisation est instantanée.
Le mélange obtenu, constitu'e de : t-AmOH, toluene, butyl-2 -benzofuranne, oxyde de trioctylphosphine (TOPO) et NaBr est distillé sous pression atmospherique (obtention d'un melange -t-AmOH-toluène puis de toluène pur), puis sous pression réduite (environ 1 mm de mercure). On récup`ere à ce stade le butyl-2 . . .
. , ~ . . . . .
enzofuranne (de pureté superieure a 95 %) avec un rendement d'envir~n 85 %.
Le residu TOPO ~ ~aBr est traite par 200 cm d'eau puis filtré à température ordinaire. Rendement en TOPO : 108 %
(ce rendement supérieur à la théorie est dû au fait que le TOPO
presente une pureté de 92 a 93 %).
~ :
'..~ ~ ,' ~ :
~'', :' ' ", :
32a
Claims (17)
EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE, SONT
DEFINIES COMMIN IL SUIT:
1. Procédé de préparation d'hétérocycles oxygénés de formule I:
(I) dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical ou -O-, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical acoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et lorsque D représente , R1 et R3 peuvent représenter un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle, ou cycloaliphatique ou un radical R10 - O-, R10 - ? -, R10 - ?-O- , ou R10 -O-?- , et R2 représente H ou un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcynyle, ou cycloalipha-tique ou un radical R10 -O-, R10 - ? -, R10 -?-O-, ou R10 -O-?-caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II:
(II) dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base capable de déprotoner le carbone en .alpha. du groupement phosphonium en phase li-quide.
(I) dans laquelle représente un cycle à caractère aromatique, D représente un radical ou -O-, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical acoyle inférieur, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle et lorsque D représente , R1 et R3 peuvent représenter un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle, ou cycloaliphatique ou un radical R10 - O-, R10 - ? -, R10 - ?-O- , ou R10 -O-?- , et R2 représente H ou un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, aralcynyle, ou cycloalipha-tique ou un radical R10 -O-, R10 - ? -, R10 -?-O-, ou R10 -O-?-caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule II:
(II) dans laquelle R' représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, X- est un anion, en présence d'une base capable de déprotoner le carbone en .alpha. du groupement phosphonium en phase li-quide.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les hydroxydes et les alcoolates de métaux alcalins.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie parmi le t-amylate de sodium et le t-butylate de potassium.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie parmi la soude et la potasse.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu liquide utilisé est un solvant aprotique non polaire ou un melange de solvants aprotiques non polaires.
6. Procédé selon la revendication 5, caracterisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi les hydro-carbures aromatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les éthers.
7. Procédé selon la revendication 6, caracterisé en ce que le solvant aprotique non polaire est choisi parmi le toluène, le dichlorométhane et le chloroforme.
8. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce que le milieu liquide contient de l'eau.
9. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce que la cyclisation est conduite au reflux du milieu réactionnel et à pression ambiante.,
10. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce que le composé de formule II:
(II) est préparé:
1) par action de la phosphine p(R')3 sur un composé
de formule IIIa:
(IIIa) 2) par estérification du composé IIIac (IIIac) avec un chlorure d'acide de formule ci-après, ou l'anhydride correspondant:
3) par éthérification de l'oxaphospholène de formule:
avec une cétone de formule:
R2 - ? - CHR3 - Hal dans un solvant; ou 4) par à partir du composé de formule:
par traitement à l'aide d'une phosphine de formule P(R')3 dans le toluène pour former le composé de formule IIIb:
(IIIb) qui, par traitement a l'aide d'un carboxylate de.
formule R2 - ?- O - Alc dans laquelle Alc represente un métal alcalin donne le composé II
(II) est préparé:
1) par action de la phosphine p(R')3 sur un composé
de formule IIIa:
(IIIa) 2) par estérification du composé IIIac (IIIac) avec un chlorure d'acide de formule ci-après, ou l'anhydride correspondant:
3) par éthérification de l'oxaphospholène de formule:
avec une cétone de formule:
R2 - ? - CHR3 - Hal dans un solvant; ou 4) par à partir du composé de formule:
par traitement à l'aide d'une phosphine de formule P(R')3 dans le toluène pour former le composé de formule IIIb:
(IIIb) qui, par traitement a l'aide d'un carboxylate de.
formule R2 - ?- O - Alc dans laquelle Alc represente un métal alcalin donne le composé II
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'oxaphosphelène est preparé par action d'une base dans un solvant sur le composé de formule IIIac:
(IIIac)
(IIIac)
12. Procédé selon la revendication 10, caracterisé en ce que le composé de formule IIIac est obtenu à partir d'un composé
de formule:
par estérification à l'aide de chlorure d'acétyle pour former le composé de formule VIac:
(VIac) bromation du composé obtenu pour former le composé de formule Vac (Vac) action de le phosphine de formule P(R')3 sur ce composé pour former le composé de formule IVac et hydrolyse du composé précédent.
de formule:
par estérification à l'aide de chlorure d'acétyle pour former le composé de formule VIac:
(VIac) bromation du composé obtenu pour former le composé de formule Vac (Vac) action de le phosphine de formule P(R')3 sur ce composé pour former le composé de formule IVac et hydrolyse du composé précédent.
13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule IIIa est préparé par bromation du composé
de formule IVa:
(IVa) obtenu par estérification du composé du formule:
par le chlorure d'acide R2 - ? - Cl ou l'anhydride correspondant.
de formule IVa:
(IVa) obtenu par estérification du composé du formule:
par le chlorure d'acide R2 - ? - Cl ou l'anhydride correspondant.
14. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 10, carac-térisé en ce que représente un cycle benzénique substitué
une or plusieurs fois par un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényl, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aral-cynyle, ou cycloaliphatique ou un radical R10 -O-, R10 - ?- , R10 -?-O-, ou R10 -O-?-.
une or plusieurs fois par un radical R10 qui est un radical alcoyle, alcényl, alcynyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aral-cynyle, ou cycloaliphatique ou un radical R10 -O-, R10 - ?- , R10 -?-O-, ou R10 -O-?-.
15. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 10, caractérisé en ce que le composé preparé est le 2-ethylbenzo-furanne, le 2-butylbenzofuranne, le 2-i-propylbenzofuranne ou le 4-aroyloxy-benzofuranne.
16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est le radical phényl or le radical octyl.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que R' représente le radical octyl et en ce que l'on sépare du mélange réactionnel l'oxyde de trioctylphosphine (TOPO).
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| FR7823894A FR2433523A2 (fr) | 1978-08-16 | 1978-08-16 | Procede perfectionne de synthese d'heterocycles oxygenes |
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