LU80712A1

LU80712A1 - Composes polyfluorohydroxyisopropyl carbostyriles tricycliques antihypertensifs,leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: LU80712A1
Application number: LU80712A
Authority: LU
Inventors: P Aldrich; G Berezin
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1980-01-22
Also published as: GB2010817A; US4322417A; BE872955A; CA1101415A; GB2010817B; IT7831169A0; FR2412555B1; DE2854725A1; DK574878A; NL7812423A; JPS54132584A; IT1102418B; FR2412555A1

Description

i . _ 1 +

La présente invention concerne des polyfluorohydroxy-isopropyl carbostyriles tricycliques antihypertensifs.

La Société Allied Chemical Corporation, dans le brevet britannique n° 1 029 048, décrit des dérivés hexahalogéno-5 hydroxyisopropyl aryle comme produits intermédiaires dans la préparation d’acides carboxyliques aromatiques.

Jones, Ξ. S., dans les brevets des E.U.A. n° 3 405 177 et 3 541 152, décrit des amines hexahalogénohydroxy-isopropyl aromatiques utiles comme produits intermédiaires dans 10 la préparation de colorants azoïques, de polyesters, de polyamides, d’insecticides, de plastifiants et de produits pharmaceutiques .

Gilbert, E. E., dans le brevet des E.U.A. n° 5 532 753» décrit des dérivés amino-aromatiques d'hexahalogénoacétone uti-15 les comme insecticides.

La demande de brevet allemand publiée n° 2 552 993 décrit des composés contenant une fonction uréido ou iso-uréido qui ont une utilité comme agents antihypertensifs.

Myer, E. et autres dans le brevet des E.U.A. n° 20 5 907 807, décrivent des agents antihypertensifs benzoquinoli- zine; le composé suivant en est un exemple î 0 γΝ

» 003 yVS

h5c2ooc ch3 30 De nombreux agents antihypertensifs courants produi sent des effets secondaires indésirables en raison de leur mécanisme d’action indésirable. Par exemple, la guanéthidine est . un agent de blocage des neurones adrénergiques, la mécamyl-amine est un agent de blocage des ganglions, la phénoxybenzamine ’ 35 est un agent de blocage des alpha-récepteurs adrénergiques et la réserpine est un agent de déplétion des catécholamines. Chacun de ces mécanismes d’action est indésirable en raison des effets secondaires sérieux produits. Les composés selon la présente invention semblent abaisser la pression sanguine par un 40 mécanisme d’action avantageux - vasodilatation périphérique 2 directe - et ont donc un avantage net sur les agents antihypertensifs à action indésirable ci-dessus.

De plus, ces composés ne semblent pas produire d’effets sur le système nerveux central tels que ceux observés avec 5 l’administration de clonidine et d’a-méthyldopa.

Selon la présente invention, on prévoit des composés de la formule suivante, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et des procédés les utilisant pour traiter l'hypertension chez les mammifères, 10 y compris l'homme.

R1 15 0) 1 /

"X

20 où R1 = CF^ ou CF2H; R2 = CF^, CF2H ou GFgOlj R^ = H, un groupe acyle ou alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; · 25 R^ = un groupe méthyle ou éthyle; X = -CH-CH2- ou -CH-CîH2-CH2-; r5 R^ = H ou un groupe méthyle ou éthyle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés où 30 R, = H.

3

On préfère en raison de leur degré élevé d’activité les composés de formule (1) dans lesquels, indépendamment s (a) R1 = CF^ ou CHF2 et R2 = OF^, ou (b) R^ - H, ou '35 (c) R^ = un groupe méthyle, ou (d) X = -QH-CH2-, ou έ5 (e) Rpj = H ou un groupe méthyle.

Quand R^ est un groupe alcoyle, une définition pré-40 férée est un groupe alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone et, i- 3 ©n particulier, de 1 atome de carbone.

Le composé suivant est spécialement préféré : 2,3-dihydro-7-iaéthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -(trifluoro-méthyl) éthyl7-5H-/T, thiazino/2,3,4-ii7 quinolin-5-one.

5 Dérivés acylés

Les dérivés acylés de la fonction hydroxy des composés selon la présente invention font montre d’une excellente activité antihypertensive. Les dérivés acylés (c’est-à-dire ceux dans lesquels R^ n’est pas de l’hydrogène ni un groupe 10 alcoyle) sont hydrolysés facilement pour donner le composé hydroxylé correspondant (R^ = H)" et on pense que leur effet antihypertensif est dû à une facile hydrolyse in vivo. On peut utiliser l’acylation pour obtenir des dérivés avec diverses propriétés physiques différentes, mais avec peu da différence 15 des propriétés biologiques par rapport au composé hydroxylé de départ. On en conclut donc que l'éventail des groupes acyle est pratiquement illimité et n’est pas critique pour l’activité antihypertensive. Parmi les groupes acyle utilisables, se trouvent des groupes alcanoyle, alcénoyle et aroyle.

20 Synthèse

Des polyfluorohydroxyisopropyl amines sont préparées de la manière suivante ί HO R.

25 2 h T + V°-e2 -* h/T Γ (2) (3) (4) 30 où R.| et R2 sont tels que définis précédemment.

Des composés du type ci-dessus dans lesquels R^ = R^ = C]?2 ont été préparés par E. E. Gilbert et autres, J. Eet. Ohem.. 6. 483 (1969). Le mode opératoire décrit utilise la réaction du 2-amino-mercaptobenzène (2) avec un hydrate * 35 d’hexafluoroacétone (3) pour donner un produit d’addition tel que (4). Ce mode opératoire est préféré pour la plupart des 4 additions de fluoroacétones dans cette série. Toutefois, dans certains cas, il peut être préférable de faire réagir le 2-amino-mercaptobenzène avec une fluoroacétone en présence d'un 40 catalyseur comme du chlorure d'aluminium.

V

* 4 1.4- benzothiazines

Des progéniteurs du groupe des 1,4-benzothiazines, non-substituées dans la position 2 ou 3 ou substituées dans la position 2 par un groupe méthyle ou éthyle, sont préparés 5 comme suit ·: H0x f1 R -C-C-X (7) HO /1 „ 10 H2 II Ί + > /Y | 5 22 H 0 pyridine 2

(5) R -C-C-OR,- ^ H

Br (8) 15 Dans le schéma ci-dessus, , R£ et R^ sont tels que définis précédemment et Rg est un groupe méthyle ou éthyle. Si on le désire, (8) peut être préparé par réaction d'un halogénure d'a-halogénoacyle (7) avec (5) dans un solvant, comme du toluène, en présence d'une base, comme la pyridine.

20 La préparation de (8) où R^ = Rg = OF^ et = H a été décrite par B. B. Gilbert, J. Het. Chem.. 6, 483 (1969).

La réduction de (8) avec un agent réducteur comme de l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)-aluminium ou du diborane donne le progéniteur (9) ; 25 VR5 H0 VR5 R ü 30 * »

J H H

(8) (9)

Des produits intermédiaires tels que (5) sont utilisés pour préparer des progéniteurs tels que décrits dans les schémas de r 35 réaction suivants.

1.4- benzothiazlaeH

Des progéniteurs 1,4-benzothiazines substituées par un groupe méthyle ou éthyle dans la position 3 sont préparés comme suit : -v HO R1 HO R1 5 5 + * im"s1 HH? (/ traces R2 \/A.„ ,A^ * d'éthylate ^ ? “5

de sodium H

(5) (10) (11) » 10 Un oxyde d’alcoylène tel que (10) peut être ajouté à (5) dans un solvant, comme l’éthanol, qui contient des traces d’éthylate de sodium. Il en résulte une réaction exothermique. Le produit peut être isolé et distillé pour donner le progéniteur (11).

. 1.5-benzothiazépines 15 Des progéniteurs 1,5-benzothiazépines non-substituées dans la position 2 ou substituées dans la position 2 par' un groupe méthyle ou éthyle sont préparés comme suit : 20 “> /’ \Î1 A.

A,/Vs X

p ! + R[-~CH=CHOOOR/- -p I >

R2 5 6 K

H 0 25 (5) (12) (15)

Un acide ou ester acrylique substitué (12), (R^ = H, un groupe méthyle ou éthyle; Rg = H, un groupe méthyle ou éthyle) peut être chauffé avec (5) à 100-140°C pour donner (13). La réduc-30 tion de (13) par un agent réducteur comme de l’hydrure de sodium et de bis (2-méthoxyéthoxy) -aluminium ou du diborane donne le progéniteur (14) HO *1 q .R_ HO R1 q /5 - 35 /Il \ diborane ^ /1 J \

H 0 H

(13) (H) 6

Amides intermédiaires

Des amides intermédiaires sont préparées comme indiqué dans la réaction suivante : 5 Η°-Α^ /S. 0 0 7v^ \N/ \ ?! it yk/ sS/ ^

J I T X + R„C-CH,-C-0-R, —$> / Il T X

HJ. / 4 2 6 R2Ü / R ^R 0 H Ο^-ΟΗ,-Ο-Ε..

10 . ά 0t (15) (16) (17) où R,| et R2 sont tels que définis précédemment; R^ = un groupe méthyle ou éthyle; Rg = un groupe méthyle ou éthyle; X est tel que défini précédemment, 15 On prépare l’amide (17) en chauffant des quantités équimolaires d’amine (15) et de cétoester (16) dans un hain d’huile. D’intervalle préféré de température est de 180-220°0 environ. En variante, les corps en réaction peuvent être chauffés au reflux ensemble dans un solvant à point d’ébullition éle-20 vé, par exemple du xylène.

On peut suivre commodément la réaction en prélevant périodiquement une portion d’essai et en effectuant une chromatographie sur couche mince. Quand on n’observe plus de réaction, on peut isoler l’amide (17) par cristallisation et/ou 25 chromatographie. Parfois la purification est difficile et donc une cyclisation de l’amide brut est plus commode.

Quand = CH^, on prépare l’amide (17) plus commodément et avec un meilleur rendement en utilisant du dicétène au lieu du cétoester (16). On ajoute un léger excès de dicétène 30 à l'amine (15) dissoute dans un solvant inerte (par exemple du tétrahydrofuranne anhydre ou du toluène), maintenu à la température ambiante. Si la réaction est lente (comme indiqué par la chromatographie sur couche mince), on chauffe le mélange jusqu’à ce qu'on n'observe plus de réaction. Le produit brut * 35 est souvent satisfaisant pour être utilisé directement pour cyclisation, mais il peut être purifié par recristallisation et/ou chromatographie.

Les produits de cyclisation sont préparés comme indiqué dans la réaction suivante s

V

7 H° f1 . HO h l4 w \ . -, 5 Ro [I .! > ouTacide ^ R~ l| j

^ S polyphosphorique N^v R

C-CH0C-R. ®-X

0 0 (17) (18) 10

On effectue la cyclisation en chauffant l'amide (17) dans un agent de condensation comme de l’acide sulfurique ou de l’acide polyphosphonique. Habituellement, le chauffage dans de l'acide sulfurique concentré à 70-100°0, de préférence à 85~90°C, pen-15 dant une à dix-huit heures, de préférence deux à quatre heures, complète la réaction. On peut vérifier commodément l'achèvement de la réaction en opérant une analyse par chromatographie sur couche mince. On isole le produit (18) en versant la solution acide dans un excès d'eau glacée, en séparant par filtration 20 la matière précipitée, en la lavant à l'eau et en la séchant.

TJne purification supplémentaire, si nécessaire, peut être effectuée par recristallisation et/ou chromatographie.

Des esters (où R^ = un groupe acyle) sont préparés à partir de (18) par réaction avec des chlorures d’acide ou 25 des anhydrides avec des solvants ou sans solvant. En raison de la nature tertiaire et de la forte acidité du groupe alcool, l’estérification est assez lente à la température ambiante, mais peut être fortement accélérée par l'utilisation de solvants d'un point d'ébullition élevé (avec ou sans l'addition d’une 30 base) ou en utilisant de la pyridine chauffée au reflux comme solvant et comme base.

On prépare des éthers à partir de (18) en transformant ce dernier en un sel par traitement avec une base appropriée (par exemple du tert-butylate de potassium), puis en 0-35 alcoylant le sel par chauffage avec un sulfate de dialcoyle ou un halogénure d'alcoyle.

EXEMPLE 1 4-amino-5-meroapto/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1-(trifluoro-méthvl)éthyl7-benzène 40 A 193 g (1>0 mole) de sesquihydrate d'hexafluoro- 8 * acétone, on ajoute 62,5 g (0,5 mole) de 2-ejnirw-^^oaptofeenzèjae. On agite la Elution et on la chauffe au reflux pendant 60 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on l'ajoute à 1 litre d'eau. On sépare par filtration la matière 5 solide résultante et on la recristallise à partir de chloro- butane pour obtenir 92,5 g de 4-amino-3-mercapto/2,2,2-trifluoro- 1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-benzène, point de fusion 121-123°0.

EXEMPLES 2 BT 3 10 On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 1 avec la fluorocétone appropriée et du 2-amino-mercaptobenzène pour obtenir le produit indiqué.

Exemple n° Fluorocétone Produit 15 hgf2 2 HCF2-0-CF5 HO -^7 20 ττη CFpöl 3 CFpCl-ö-ÖF7 Af

0 3^ A

25 2 EXEMPLE 4 4-amino-5-merGapto/2.2-difluoro-1-hydroxy-1-(difluorométhyl)-éthvl7-benzène;

Un mélange de 2-amino-mercaptobenzène, de toluène et 30 de sym-tétrafluoroacétone peut être chauffé dans une bombe en Hastelloy^ , Le solvant peut être éliminé par évaporation et la matière résiduelle peut être purifiée par chromatographie sur du gel de silice pour donner du 4-amino-3-mercapto/2,2-difluoro-1-hydroxy-1-(difluorométhyl)éthyl7-benzène.

35 EXEMPLE 5 7-/2.2.2-trifluoro-1-hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7-2H- 1.4-benzothiazin-3(4H)-one A 140 cm^ d'éthylène-glycol, on ajoute 24 g (0,08 mole) de 4-amino-3-mercapto/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-40 (trifluorométhyl)éthyl7-benzène, 14 g (0,08 mole) de bromo-

V

9

acétate d’éthyle et 6,4 g (0,08 mole) de pyridine. On agite la solution et on la chauffe à 1O5-110°C pendant 8 heures. A

la fin de cette période, on refroidit la solution et on la verse 2 dans 800 cnr d'eau glacée. On sépare par filtration le préci-5 pité résultant. Le précipité est séché à l'air et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour donner 14 g de 7-/2,2,2-trifluoro-1 -h.ydroxy-1 - ( trif luorométhyl) éthyl7~2H-1,4-benzo-thiazin-3(4H)-one, point de fusion 230-232°C.

EXEMPLE 6 A 11 10 On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 5 avec Ι’α-halogéno-ester et le 4-amino-3-mercaptobenzène appropriés pour obtenir le produit indiqué.

4-amino- . jr Exemple 3-mercapto- ° n° benzène α-halogéno-ester Produit HO m Î2 HO «*3 g 6 ΟΗ,-Ο-Ο-ΟΟΗ,

* i v O

20 H

ΠΛ ,C:P3 HO HO ^3 7 ‘ΛΥ* c2h5-0-c- 0¾¾ 3^^ Br 0Ρ5^ΑκΛ.0

H

HO “»2 0 m HCF2 8 2111 BrOHoC-OCpH,-

ΟΡ.Π À 2 25 cO I I

30 H

HCFp _ n HCEp HO / QJJ t If HO \/ g 9 nTïTV CHrÇ-0-0C2H5 X^>v0îî 5 m2 Br CP3 Λ.

35 ïï HO v^01*2 0 H0 /HOT2 10 BrCH2C-0C2H5 hCE?|| X| 2V^H2 2 à 0 4-amino-

Exemple . 3-m.ercapto- n° benzène «-halogéno-ester Produit 10 ►

KO 0^2 Ci 0 HO CP201H

11 mXr^^aH BrCHoC-0CoHr- 5 °*3Y J 2 2 5 Ί * M ^

H

* EXEMPLE 12 * 10 2.3-dihvdro-8-/2.2.2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -( trifluorométhyl)- éthyl7-1.5-benzothiazéOin-4(5H)-one A du 4-amino-3-mercapto/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trif luorométhyl)éthyl/benzène, on ajoute de l'acide acrylique, le mélange réactionnel peut être chauffé dans une atmosphère 15 d'azote jusqu'à ce que l'analyse par chromatographie sur couche mince indique que la réaction est complète. La matière résiduelle peut être chromatographiée et recristallisée pour donner de la 2,3-dihydro-8-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoro-mé thyl ) é thyl/-1 ? 5-benzothiazépin-4 ( 5H) -one.

20 EXEMPLES 13 A 17

On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 12 avec le 4-amino-3-fliercapto'benzène et l'acide oléfinique appropriés pour obtenir le produit indiqué.

25 4-amino-3- Acide

Exemple mercapto benzène oléfinique Produit n° _ _ _ H°CP3 » ot3 CH3 13 Xf-'Ar'"33 CH,CH=0HC00H —\ ' ^ 0 H . u HO CF, HO CF, mx ηττ \y ^ SH \/ ^ /2 υη3 14 ch5ch2ch=chcooh s ~\ 35 op3iUU2 H 0

X

11 *

Exemple 4-amino-3- Acide n° mercaoto benzène oléfinique Produit H0v/®2 „ 15 TV'^V'' QE,=CH-C00H τΟ'ίχ/ S—\ 5 ®3II J °M J >

H

HO C1OT2 H0V01®2 ,s >Vv“ ^=°h-cooh <*γ-\ x m0 N ~xs * * 0

H

HO C!P2 HO HCT2 17 >C^SH CH9=0H-C00H X.'^V'S^-A.

15 hcp4 A H^U > ^ ’ 0 H u EXEMPLE 18 3.4-dihydro-7-/2,2,2-trifluoro-i-hydroxy-1-(trifluorométhyl)- 20 éthyï7-2H-1.4-benzothiazine 2 A 300 cm de complexe borane-tétrahydrofuranne 1M, on ajoute une solution de 66 g (0,2 mole) de 7-Z2»2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trifluorométhyl) éth.yl7-2H-1,4-benzothiazin-3 ( 4H) -one dans 300 cor5 de tétrahydrofuranne anhydre a une vitesse 25 telle que la température monte lentement à 40°C. Une fois l’addition terminée, on chauffe la solution au reflux et on l’agite pendant 18 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on ajoute avec précaution 19 cm^ d’acide chlorhydrique concentré. La solution résultante est concentrée sous pres-39 sion réduite. L'huile résiduelle est traitée avec 300 cm·^ d'eau et le mélange est traité par extraction à l’éther. La solution éthérée est traitée par extraction avec une solution à 3% de bicarbonate de sodium et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. La solution éthérée est filtrée et concentrée pour don-• 35 ner une matière solide, la matière solide est recristallisée à partir d’hexane pour donner 40 g de 3,4-dihydro-7-Z2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2ïï-1,4-benzothiazine, point de fusion 99-100°C.

12 EXEMPLES 19 A 28

On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 18 avec le lactame approprié pour obtenir le produit indiqué.

Exemple 5 n° Lactame Produit H0 /0F3 HO v .CF, m ” Î&T5 «£fV;r’ lu , ,

H H

a H0 xC2HS

M "vCrï JÏfyr” 15 k ° à HO HO HCT2 "Λΐ.λ0 20 i O t

H H

H0 cice2 cigf9 22 X/-V S V'CH3 ^UuX <Xj.j 25 t 0 «

J H H

Tjf\ HCE-jr Tin HCE r, 23 HOK^.S^02H5 · HCF0 I j \ D H0Fo | ) 30 ? 0 f

H H

CF„ HO . / 3

24 >VVSA

CF, } πη 3ls/ir / Ε°γλ S_ - 35 N^ x k 0 0^ί J > "'Ή-'

H

13

Exemple n° Lactame Produit ττΛ GP n CP,

25 X.^ S

5 ot3Ü T ' CT3 |t · )

^xSî \X" s-J

« o »

H u H

HO v /CF3 HO yGF2 26 c^fYSA> : 10 5Μνγ 5vAsv H 0 à HO H0F2 CÆ HO ΨΈ2 0 „ 27 ΧΛνχδ-Λ X/V3<25 HGP 11 1 \ HCPp |J η \ 15 HOi!2 U vJ / 2 l[ .-1 /

HO H

CICPp „ π CICPp 2» °'î ,{ "’ί.2 »-/ HO * EXEMPLE 29 5.4-dihydro-5-méthy1-7-/2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 -(trifluoro-25 méthyl)éthyl7-2H-1,4-benzothiazine A une solution de 4-amino-3-mercapto/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl/-"benzène dans de l'éthanol contenant une trace d'éthylate de sodium, on peut ajouter de l'oxyde de propylène à la solution froide. Une réaction exother-30 mi que se produit. Quand la réaction se calme, on chauffe la solution au bain-marie bouillant. Le produit peut être isolé et distillé pour donner de la 3,4-dihydro-3-méthy1-7-/2,2,2-trif luoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luoromé thyl ) éthylJ-2H-1,4-benzo-thiazine.

- 35 EXEMPLES 30 A 52

On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 29 avec le 4-amino-3-mercaptobenzène et l'oxyde d'alcoylène appropriés pour obtenir le produit indiqué.

U

Exemple 4-amino-3- Oxyde n° mercaptobenzène d * alcoylène Produit ' ® hqV ^3 , 30 SH CH,CH,CHCH, ü v c OP, Il J 3 V 3 i J ]

. 2 5 H

HO HCF0 ττΛ HCF0 ^SH s 31 c/ii5^ gh,çh-ch, 'Λ, T l

10 3 I Λ 3\/2 cpJJ J

0 3^"fAOH, H 5 HO ^ 32 ΗαζΓΤ“ ”3^2 H 5 EXEMPLE 55 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -- ( tri-20 fluorométhyl)éthyl7-5H-1 ,4-thiazino/2,5.4-i.l7-quinolin-5-one A une solution de 10 g (0,032 mole) de 3,4-dihydro-7-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7-2H-1,4-benzothiazine dans 150 cm^ de toluène anhydre, on ajoute 3 g (0,035 mole) de dicétène. Ou agite la solution et on la chauffe 25 au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 24 heures. A la fin de cette période, on ajoute 2 g supplémentaires de dicétène et on continue le chauffage et l'agitation pendant 24 heures supplémentaires. A la fin de cette période, on refroidit la solution et de la 3,4-dihydro-1-(1,3-dioxobutyl)-7-30 /2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2H-1,4-benzothiazine, point de fusion 162-164°C, précipite.

A 9 cm^ d'acide sulfurique concentré, on ajoute 4,5 g (0,01 mole) de 3,4-dihydro-1-(1 ,3-dioxobutyl)-7-/2,2,2-tri-f luoro-1 -hydroxy-1 - ( trifluorométhyl)éthyl/-2H-1,4-benzothiazine. 35 On agite la solution et on la chauffe à 90°0 pendant cinq heures. A la fin de cette période, on ajoute la solution à de l'eau. Le précipité résultant est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. La matière solide est recristallisée à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour donner 2,1 g de 2,3-dihydro-40 7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl7- 15 5H-1 s4-thiazino/2,3»4-i27-q.u.in.olin-5-one, point de fusion 227-229°C.

EXEMPLES 54 A 41

On peut utiliser le mode opératoire de 1'exemple 33 5 avec du dicétène et le progéniteur approprié pour obtenir le produit indiqué.

Exemple n° Progéniteur Produit : 10 CP5 HO CKj 34 A/VK^œ, A/^/k "VU, J ">U,\ v i,o

H aJ

15 CHj H0 HO ®5 ,®3 ®3\ T ί ®3\ j ! 20 ® OH, ^ 0

H 3 sv.A

0H3 HO \/F3 h° , XF3 ^H3

36 X/VS

25 ®3 ü J ί ®3 I T l

AA

i ' i H S γ> °2H5 30 ΗΟχ/0Ι2 wKCF2 CEj 37 AAWS- Λ^Α, , i 5 0 h sg 35 HO HCP2 ho HCF2 CH3

38 S \/ CX

5 I ] 3 CE 1 I

I I ] υ h sg 0H3 16

Exemple n° Progéniteur Produit Bö 9*2 HO °?2C1 ®3 39 XaA''3 s

5 ®3 l> J CT3 Ui. X

K J N 0

H S

un CP* un CF- CH, ^ H0\/ 3 HO* / 3 t 3 10 40 >L/^S-\ ) oCit j i l \ \ ° H S\__/ 15 rrn HGP0 nu un HCP0 CH, HC yf 2 - CH, HO* / 2 | 3 41 A/V's \ ot3 fj / CP, ί ! 1 έ \ \ / 20 /—' CH, 5 EXEMPLE 42 2,3-dihydro-7-éthyl-9-/2,2.2-trifluoro-1-hvdroxy-1-(trifluoro-2 5 méthyl)éthyl7-5H-1.4-thiazino-·/2.3 >4-1.17-a uinolin-5-one

Un mélange agité de 3,4-dihydro-7-/2,2,2-trifluoro- 1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2H-1,4-benzothiazine et de propionylacétate d’éthyle peut être chauffé dans un bain d'huile pour donner de la 3,4-dihydro-1-(1 ,3-dioxopentyl)-7-30 /2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-2H-1,4-benzothiazine.

Une solution de 3>4-dihydro-1-(1,3-dioxopentyl-jjL, 2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luorométhyl ) éthyl7-2H-1,4-benzothiazine dans de l’acide sulfurique concentré peut être • 35 chauffée jusqu'à ce que l’analyse par chromatographie sur cou che mince indique que la réaction est complète. La solution peut être versée dans de l'eau glacée, isolée et purifiée pour donner de la 2,3-dihydro-7-éthy1-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy- 1-(trifluorométhyl)éthyl7-5H-1,4-thiazino-/2,3,4-ij7-quinolin-40 5-one.

17 ► EXEMPLES 45 A 47

On peut utiliser le mode opératoire de l'exemple 42 avec le progéniteur approprié et du propionylacétate d'éthyle pour obtenir le produit indiqué.

5 Exemple n° Progéniteur Produit HOv GF3 HOv CoHj- - “ XXr5 Wl ® sy* OHj E0n /HGF2 EO . /HGF2 ?2H5 45 olO'3] Yn

« U

H !S J

v

20 HO CF3 HO CF„ OX

46 X/V3 -λ ΧιΛΛ / °XUl λ h s ; H V-_/ 25 ^ ΗΟχ^ s„_ ΗΟχ^ΛΗ5 HCF2 t[ j / HCT^Ij 1 ! ! ! j u - 30 H ® / EXEMPLE 48

Acétate de 2 „ 5-dihydro-7-méthyl-Q-/2.2.2-trifluoro-1 -hvdroxv-f luoromé thyl )éthyl7-5H-1 f 4-thiazino-/2,5,4-i.i7~q uinolin-5-one 35 A une solution de 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2- trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl/-5H-1,4-thiazino-/2,3,4-ii7-quinolin-5-one dans de la pyridine anhydre, on peut ajouter du chlorure d'acétyle. La solution est chauffée au reflux et, quand la.réaction est complète, la solution peut être 40 versée dans une solution froide d'acide chlorhydrique 1H, 18 traitée par extraction, isolée et purifiée pour donner de l’acétate de 2,3-dihydro~7-méthyl-9-/,2,2,2-trifluoro-1-]iydroxy-1-(trifluorométhyl)éthyl7-5H-1,4-thiazino-/2,3,4-i27-luin°lin“ 5-one.

5 EXEMPLES 49 A 52

On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 48 avec l’halogénure d’acyle approprié pour obtenir les produits indiqués.

Exemple n° Halogénure d'acyle Produits 0 2 GF* GH- 49 OH^CH^O-Cl CH3CH2G-0

<n?3\^ X

> , N 0 15 /r_, 0 CS?3 CE, 5° <Q-S-C1

20 V'^H

0 2 GP CH^ 51 CH3 ( 0H2 ) 4C-C1 CH3 ^ CH2 ^ 4“0“0

25 ®sv^A

T " o H H H 0 GP3 0H3 30 52 CH,-C=C-C-C1 CH3-C=C-ö-0 Ö H X P J i o cp3 ^ i , 0 EXEMPLE 53 • 55 2,5~dihydro-7-“2iiétiiyl-9T/2.2,2-trif luoro-1 -me thoxy-1 - ( trifluoro- méthyl)étb.yl7-5H-1 ,4-thiazino-/2,3.4-iXJ-quinolin-5~one â une solution de 2,3-dih.ydro-7-méthy 1-9-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 -( trifluorométhyl) étbyl7-5H-1 ,4-thiazino- 72,3,4-ij7-quinolin-5-one dans du dimétiiylformamide, on peut 40 ajouter de l’hydrure de sodium et du sulfate de diméthyle. On 19 peut agiter le mélange et le chauffer dans une atmosphère d'azote jusqu'à ce que la réaction soit complète, le traiter avec du méthanol et le purifier.pour obtenir de la 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-méthoxy-1 -(trifluorométhyl)éthyl/-5 5H-1,4-thiazino-/2,3,4-ii7-quinolin-5-one.

EXEMPLES 54 ET 55

On peut utiliser le mode opératoire de l’exemple 53 avec le sulfate d'alcoyle ou l’halogénure d’alcoyle approprié *r et une base comme de l'hydrure de sodium, du t-butylate de po-10 tassium ou du carbonate de potassium pour obtenir le produit indiqué.

Exemple Sulfate d’alcoyle ou n° halogénure d'alcoyle Produit 15 GF5 CH5 54 ( 02H5)2S04 20 CEU ( 0HO ) r- OP^ Oïïiy

55 0H3(CH2)5-I

CP, 25 S·^

Dans les exemples ci-dessus, toutes les parties sont en poids et toutes les températures sont en °0, à moins d’indication contraire.

30 Formes de dosage

Les composés selon la présente invention peuvent être administrés dans le traitement de l'hypertension selon l'invention par des moyens quelconques qui réalisent un contact du compose utilisé comme ingrédient actif avec le site d'action 35 dans le corps d'un être à sang chaud. Par exemple, l'administration peut être parentérale, c'est-à-dire sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. En variante ou concurremment, l'administration peut être effectuée par la voie orale.

20 ♦

Pour les buts de la présente description, un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostasique et inclut les mammifères (y compris l’homme) et les oiseaux.

5 Les doses administrées dépendront de l'âge, de l'état de santé et du poids du receveur, de l’importance de la maladie, du type de traitement éventuellement associé, de la fréquence de traitement et de la nature de l’effet désiré. Habituellement, les doses journalières du composé utilisé comme 10 ingrédient actif seront comprises entre 0,1 et 50 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des quantités comprises entre 0,5 et 40 et de préférence entre 1,0 et 20 milligrammes par kilogramme et par jour en une ou plusieurs applications par jour sont efficaces pour l’obtention des ré-15 sultats désirés. Pour les composés les plus actifs selon l'invention, par exemple la 2,3-dihydro-7-méthy1-9-/2,2,2-trifluoro-1 -hydroxy-1 - ( trif luorométhyl) éthyl7--5E- (1,4) thiazino/2,3,4-ij7“ quinolin-5-one, les doses journalières sont comprises entre 0,1 et 10 mg environ par kg, de préférence entre 0,5 et 5 mg/kg, 20 en particulier entre 0,5 et 5 mg/kg.

Les formes de dosage (compositions) utilisables pour administration interne contiennent d’environ 0,1 à environ 500 milligrammes d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif sera ordinairement 25 présent à raison de 0,5 à 95/^ environ en poids par rapport au poids total de la composition.

L'ingrédient actif peut être administré par voie orale v dans des formes de dosage solides, telles que des capsules, des comprimés et des poudres ou dans des formes de dosage li~ 30 quides telles que des élixirs, des sirops et des suspensions; il peut aussi être administré par voie parentérale, dans des formes de dosage liquides stériles.

Les capsules en gélatine contiennent l'ingrédient actif et des véhicules pulvérisés, comme du lactose, du sucrose, • 35 du mannitol, de l'amidon, des dérivés de cellulose, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, etc.. Des diluants similaires peuvent être utilisés pour préparer des comprimés. Aussi bien les comprimés que les capsules peuvent être préparés sous la forme de produits à libération étalée pour permettre une 40 libération continue du médicament pendant un certain nombre 21 ♦ d’heures. Les comprimés peuvent être dragéifiés ou revêtus d’une pellicule pour masquer tout goût déplaisant et protéger le comprimé contre l'atmosphère, ou kératinisés en vue d’une désagrégation sélective dans le conduit gastro-intestinal.

5 Les formes de dosage liquides pour administration orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants pour être mieux acceptées par le patient.

En général, l’eau, une huile appropriée, une solution saline, des solutions aqueuses de dextrose (glucose) et d’au-10 très sucres du même genre et des glycols comme le propylene- glycol ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentérale contiennent de préférence un sel soluble dans l’eau de l’ingrédient actif, des agents stabilisants appropriés 15 et, si nécessaire, des agents de tamponnage. Des anti-oxydants comme le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l’acide ascorbique isolément ou en combinaison sont des agents stabilisants appropriés. On utilise aussi l’acide citrique et ses sels et 1'EDTA sodique. De plus, les solutions parentérales 20 peuvent contenir des conservateurs, comme le chlorure de benzalkonium, le méthyl- ou le propyl-paraben et le chloro-butanol.

Des véhicules pharmaceutiques utilisables sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences. E. ¥. Martin, un texte 25 de référence classique dans ce domaine.

Des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour administration des composés selon, la présente invention peuvent être illustrées comme suit s Capsules 50 On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules en gélatine dure en deux éléments normales avec 50 milligrammes d'ingrédient actif pulvérisé, 11o milligrammes de lactose, 52 milligrammes de talc et 8 milligrammes de stéarate de magnésium.

' 55 Capsules

Un mélange d'ingrédient actif dans de l'huile de soja est préparé et injecté au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former des capsules en gélatine molle contenant 50 milligrammes de l'ingrédient actif. Les capsules sont 40 lavées dans de l'éther de pétrole et séchées.

22

Comprimés

On prépare un grand nombre de comprimés par des techniques classiques de manière que l'unité de dosage soit de 50 milligrammes d'ingrédient actif, 7 milligrammes d’éthyl cel-5 lulose, 0,2 milligramme de silice colloîdalle, 7 milligrammes de stéarate de magnésium, 11 milligrammes de cellulose micro-cristalline, 11 milligrammes d'amidon de mais et 98,8 milligrammes de lactose. On peut appliquer des revêtements appropriés s pour améliorer le goût ou retarder l'absorption.

10 Composition in.i ectable

On prépare une composition parentérale utilisable pour administration par injection en agitant 1 ,5c/c> en poids d'ingrédient actif dans un mélange de 10% en volume de propylène-glycol et d’eau. La solution est stérilisée par filtration.

15 Suspension

On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque portion de 5 cmr contienne 10 milligrammes d'ingrédient actif finement divisé, 500 milligrammes de gomme arabique, 5 milligrammes de benzoate de sodium, 1,0 20 gramme de solution de sorbitol, 5 milligrammes de saccharine sodique et 0,025 cût de teinture de vanille.

Composition injectable

On prépare une composition parentérale utilisable pour administration par injection en dissolvant Yjo en poids 25 d'ingrédient actif dans une solution de chlorure de sodium pour injection et en réglant le pH de la solution entre 6 et 7. La solution est stérilisée par filtration.

L’activité antihypertensive des composés selon la présente invention est montrée par des essais effectués sur 30 des rats souffrant d'hypertension. Dans ces essais, on provoque l'hypertension chez les rats par implantation sous-cutanée de pastilles d’acétate de désoxycorticostérone (DOCA) et en donnant à boire aux rats une solution saline essentiellement selon le procédé décrit par Sturtevant (Armais of Internai Medicine, " 35 QQ, 1281 (1958). Des niveaux de dose échelonnés de chaque composé sont administrés oralement à des groupes de 8 rats présentant de l'hypertension. Le composé est préparé dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et administré 7 à un rapport en volume avec le poids du corps de 5*0 cm^/kg.

40 Seize rats présentant de l’hypertension recevant le véhicule 25 aqueux par la même voie servent de témoins pour chaque essai.

A divers intervalles de temps après le traitement, habituellement au bout de 90 minutes, on détermine la pression sanguine artérielle systolique de chaque rat par modification de la 5 technique microphone-manomètre (Friedman, M. et Freed, 8, 0.,

Proc. Soc. Exp. Biol, and Hed., J0_} 670 (1949)). La dose de composé qui produit une réduction de 30 mm de mercure (mm Hg) dans la pression sanguine par rapport à la pression sanguine * artérielle systolique moyenne des animaux témoin est ensuite - 10 déterminée (Dose efficace 30, en abrégé DÏÏ30). Par exemple, une DE30 de 2,9 mg/kg par voie orale est obtenue avec la 2,3-dihydro-7-méthyl-9-/2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluorométhyl)-éthyl7~5H-(1,4)thiazino/2,3,4-ij7 -quinolin-5-one.

L’expression "constitué essentiellement de " doit 15 être considérée comme ayant son sens usuel, à savoir que toutes les matières et conditions spécifiées sont très importantes dans la mise en oeuvre de l’invention, mais que des matières et conditions non spécifiées ne sont pas exclues du moment qu’elles n’empêchent pas d'obtenir les avantages de l’invention.

20 v.

Claims

24 « REVERDICATIOKS
1. Composés caractérises en ce qu'ils répondent à la formule s R-i p 5 ÏUO / 4 r2 Î! J "'Y''· K Xvo ; - s, / io '"x dans laquelle R1 = CF^ ou CPgH; R2 = CF^, GF2H ou CF2C1| R^ = H ou un groupe acyle ou alcoyle de 1 à 6 atomes 15 de carbone; R^ = un groupe méthyle ou éthyle; X = -CH-GH2- ou -CÏÏ-CH2GH2-; Rr Rr 5 5 = H ou un groupe méthyle ou éthyle; ainsi que les 20 sels pharmaceutiquement acceptables de ces compo sés où R^ = H.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ = CF^ ou CHF2 et R2 = CF^.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés 25 en ce que R^ = H.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ = un groupe méthyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés v en ce que X = -CH-CBL-. 30 h
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R,_ = H ou un groupe méthyle.
7· Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ = CF^ ou CEF2; - 35 R2 = 0F5 R3 = H; R^ = un groupe méthyle; X = -CH-CIî0- ; et t ^ R5
40 R^ = H ou un groupe méthyle. 25 * 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés ' en ce que R^ est un groupe alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone.
3. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R^ est un groupe méthyle.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est la 2,3“dihydro-7~méthyl-9“/2,2,2-trifluoro-1~ hydr oxy-1 - ( trif luor ométhyl ) éthyl7~5H~ (1,4) thiazino/2,3,4-i.i7-quinolin-5-one.
11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce ~ 10 qu'elle est constituée essentiellement d'un véhicule pharmaceu tique approprié et d'une quantité antihypertensive efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Procédé pour traiter l'hypertension chez un mammifère y compris l'homme, qui comprend l'administration au 15 mammifère d'une quantité antihypertensive efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
13. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 répondant à la formule
20 R»30 *1 R4 /VvVH R2 ! T !
25 K/ où R1, R0, R^ et Z sont tels que définis a la revendication 1 v et R'2 est H ou un groupe acyle, caractérisé en ce qu'il consis- te i 30 (a) à faire réagir un composé de la formule % Tr ./\x1E
55 Ei \J//J HO" SR2 où R^, et X sont tels que définis précédemment, avec un composé de la formule 26 Ο-£ Ο 0 0 * I ϊ! ϋ ! ou R,-C-CEo~C-0R HgC—-1 4 2 où est tel que défini précédemment et R est un groupe 5 alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone; (b) à chauffer l'amide obtenu en (a) dans un agent de condensation; et, facultativement, (c) lorsque R'^ = H, à faire réagir le produit obtenu en (b) avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide. ♦