LU81004A1 - Procedes et compositions d'activation de croissance - Google Patents

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LU81004A1
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LU
Luxembourg
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group
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G Norris
D Davies
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Ici Ltd
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23KFODDER
    • A23K20/00Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10Organic substances
    • A23K20/195Antibiotics

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  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Fodder In General (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ν > ' η
La présente invention concerne des procédés, des compositions et de nouveaux composés chimiques utilisés dans l’élevage d’animaux ruminants domestiqués, par exemple, les bovidés, les moutons, les chèvres et les cervidés afin de réduire la proportion de méthane produit par la fermentation résultant de la rumination, ainsi qu’afin d’accroître la proportion d’acide pro-" pionique dans le fluide de la panse, améliorant ainsi, chez ces animaux, le rythme de croissance et/ou l’efficacité de la transformation de la nourriture qu’ils ingèrent.
Chez les ruminants, une importante proportion de l’absorption globale d’énergie sous forme de nourriture, est perdue sous forme de méthane se formant au cours de la fermentation de la nourriture dans la panse, tandis qu’une autre proportion importante de l’absorption globale d’énergie est perdue sous forme de chaleur de fermentation. Par exemple, chez les agneaux, la production de méthane peut intervenir à raison d’environ 10% de l’absorption globale d’énergie, tandis que la chaleur de fermentation intervient à raison d’environ 6fa supplémentaires. Les compositions et les composés de l’invention ont pour effet d’accroître la proportion d’acide propionique dans le fluide de la panse et, en particulier, ils ont pour effet d’accroître la proportion d’acide ' propionique au détriment du méthane et/ou de l’acide acétique.
On sait que c’est là un effet souhaitable dans la nutrition des ruminants car, comparativement à l’acide acétique, l’acide propionique est un précurseur beaucoup plus efficace du glucose, lequel est le facteur d’énergie et de croissance de l’animal ; par ailleurs, la fraction de la nourriture ingérée par l’animal, qui est transformée en méthane, est purement et simplement perdue pour l’animal, le méthane étant excrété par éructation. Dès lors, la modification du métabolisme assuré dans la panse par les compositions et les composés de l’invention constitue un effet des plus utiles et l’on
U
- 3 - % > » pense que cette modification augmente le rythme de croissance et 11 efficacité de la transformation de la nourriture chez les ruminants.
Dès lors, suivant 1*invention, on prévoit un procédé adopté dans l'élevage des animaux ruminants domestiqués, ce procédé consistant à administrer par voie orale, à ces animaux, un composé répondant à la formule :
H
rV~cN/.r "/V A-·’ 0 ' /*-— \ Me 1° ov —y T H /B\ . H Me \ 3 « o No __yL ^ o 0 ' I—^ H ' P OR1
Me--U<9· h' ^ CH2
Me , 1 2 " „ dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, les atomes de carbone occupant les positions 3j 3’ et 9’ sont tous dans la configuration R, X représente un groupe éthylène ou trans-vinylène et Y est un radical Y1 de formule :
Me H (II)
VJ
,z+ 1 1 dans laquelle X est relie au groupe CH2, tandis que l’atome de carbone du noyau est relié k l’atome d’oxygène, X* représentant un groupe éthylène ou trans-vinylène, tandis que représente un ion sodium, potassium, lithium, césium ou ammonium,ou encore un ion de formule R^R^R^R^N* où les radicaux R^, R^, R~* et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone 5 ou les atomes de carbone occupant les positions 35 3’ et 9' sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et Y est un radical Y2 de formule : ï"3+ -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3).0.C0.CH-CH(CH3)2 ou NH2 -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3).0.CO.CH-CH(CH3)2.Z+ où le groupe CH2 est relié au groupe CH2 représenté en formule I, 2 tandis que le groupe CH est relié à l’atome d’oxygène, X représentant un groupe éthylène ou cis-vinylène ; ou encore, les atomes de carbone occupant les positions 3> 3’ et 91 sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et Y est un radical Y de formule : -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3).OH. Z+ dans laquelle X et Z ont les significations indiquées ci-dessus.
Parmi les composés particuliers de formule I que l’on . peut utiliser dans le procédé de l’invention, il y a : * 12..
1. 1’aplasmomycine (3R, 3TR, 9’R> R =R —H, X ~ trans-vinylcne, Y = Y* où X est un groupe trans-vinylène et Z,un ion sodium),
Ce produit est une métabolite isolée de la fermentation de la souche Streptomyces griseus SS-20 comme décrit par Okami et al.a ”The Journal of Antibiotics”, 197^, volume XXIX, pages IOI9 à 1025, et Kitahara, ibid, 1977j volume XXX, page; 714 à 719. Cette souche est déposée au "Fermentation Rescari
Institute”, Chiba, Japon, sous le numéro de référence > t
FERM-P n° 3448 J
2, ^101.122,378^, métabolite isolée de la fermentation de la souche Streptomyces gris eus déposée à la "National Collection of Bacteria, Ministry of Agriculture, Fishries and Food,
Torry Research Station, 135 Abbey Road, Aberdeen AB9 8DG, , , !
Ecosse11 sous le numéro de reference NCIB 11371· Cette i
S
matière est identique à 11aplasmomycine 5 , 3* la boromycine (3S, 3rS, 9'S? R^=R2=H, X = éthylène, Y = Y2 2 J où X est un groupe cis-vinylène). Ce produit est une méta bolite isolée de la fermentation de la souche S. antibioticus (iVaksman et Woodruff) ΕΤΗ 28829, comme décrit par Hutter et al., "Helvetica Chimica Acta", 1967, volume 50, pages 1533 à 1539 et Dunitz et al. , ibid. , 1971, volume 54* pages 1709 à 1713. Cette souche est également déposée au "United States Department of Agriculture, Peoria, Illinois, E.U.A." sous le numéro de référence NRRL 3207 ; 4· facteur B, composé répondant à la formule moléculaire ^42^62^^15* Uu:*· es^ wie co-métabolite de 11 aplasmomycine dans la fermentation de la souche Streptomyces griseus, NCIB II37I et qui en est un dérivé ’monoacétyle dans lequel la stéréochimie relative peut être identique ou non à celle de 11aplasmomycine ; 5 · facteur C, composé répondant a la formule moléculaire C^Hß^BNaO^ß et qui est une co-métabolite de 11aplasmomycine dans la fermentation de la souche Streptomyces griseus, NCIB II37I, et qui en est un dérivé diacétyle dans lequel la stéréochimie relative peut être identique ou non à celle de l1aplasmomycine.
Suivant le procédé de l'invention, le composé de formule I est administré aux animaux, de préférence, par voie orale, sous forme d’un supplément au régime alimentaix^e normal de ces animaux, c'est-à-dire en mélange avec un aliment solide ordi- % * » naire, dans des blocs de nourriture ou des pains salés, en solution ou en suspension dans l’eau potable ou, pour de jeunes animaux tels que les agneaux ou les veaux, en solution ou en suspension dans du lait entier ou du lait écrémé. Le composé de formule I est incorporé dans l’aliment, les blocs de nourriture, les pains salés, l’eau potable, le lait entier ou le lait écrémé en une quantité 5 calculée de telle sorte que chaque animal traité ingère le composé en une quantité de 0,01 à 30 mg, de préférence, en une quantité de 0,01 mg à 10 mg/kg du poids du corps/jour.
En variante, le composé de formule I peut être administré aux animaux par voie orale sous forme d’une pastille ou d’un bol libérant lentement le composé à l’intérieur de la panse de telle sorte que l’animal absorbe quotidiennement la même quantité du composé de formule I.
Les animaux peuvent recevoir un composé de formule I pratiquement tout au long de leur période de croissance ou uniquement au cours d’une partie de celle-ci, par exemple, au départ ct/ou pendant la période précédant l’abattage. L’accroissement du rythme de croissance résultant de la mise en oeuvre du procédé de l’invention permet d’amener· les animaux élevés pour leur viande à un poids commercial ou poids d’abattage en une période de croissance plus , ‘ courte que la péi’iode normale ou d’obtenir des animaux plus lourds au terme de la période de croissance normale. Grâce à la meilleure efficacité de transformation de nourriture que l’on obtient par la mise en oeuvre du procédé de l’invention, les animaux traités peuvent atteindre n’importe quel poids désiré en consommant moins de nourriture que des animaux non traités élevés jusqu’au même poids. Aux teneurs optimales d’inclusion activant la croissance, on n’observe aucun effet toxique résultant du composé répondant à la formule X.
Ê .
K
4
Suivant une autre caractéristique de 1*invention, on prévoit une composition non toxique pouvant être ingérée et comprenant un composé de formule Σ dans laquelle : les atomes de carbone occupant les positions 3* 3’ et 91 sont tous dans la configuration R, X est un groupe éthylène ou trans-vinylène et Y est un radical Y* défini ci-dessus j ou les atomes de carbone occupant les positions 3a 3’ et 9' sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et 2 2 Y est un radical Y défini ci-dessus dans lequel X est un groupe éthylène j ou les atomes de carbone occupant les positions 3j 3’ et 9’ sont tous dans la configuration !3, X est un groupe éthylène et ? Y est un radical Y defini ci-dessus ; conjointement avec un support ou un diluant solide ou liquide, non toxique et pouvant être ingéré.
Un support ou un diluant liquide approprié est, par exemple, 11 eau potable, le lait entier ou le lait écrémé.
Un support ou un diluant solide approprié, non toxique j et pouvant être ingéré peut être, par exemple, un aliment classique pour ruminants à valeur nutritive équilibrée, par exemple, une nourriture spécifique pour les bovidés ou les moutons, cette nourriture étant constituée de céréales telles que la farine d’orge, la farine de maïs ou le fourrage de froment, les noix et les graines, par exemple, le gâteau de graines de coton ou le gâteau de noix broyées et décoi’tiquées, ou encore le gâteau de graines de coton extraites,avec de faibles quantités, par exemple, de farine de plumes, de farine d’algues, de farine d’os, de poudre d’os, de craie, de sel, d’urée, de mélasses, de vitamines et de minéraux ä l’état de traces ; de même, il peut être un support ou un diluant solide inerte n’ayant aucune valeur nutritive, par exemple, le kaoli i, le talc, le carbonate de calcium, la terre à foulon, 11attapulgite, les écailles d’huîtres broyées ou la pierre à chaux broyée 5 il » » peut également être 1*amidon ou le lactose.
La composition de l'invention peut être sous forme d’un aliment additionné d’un supplément que l’on donne directement en nourriture aux animaux, auquel cas cette composition contient 5 à 3.000 parties par million d’un composé de formule I en mélange avec un aliment classique pour ruminants 5 elle peut également être sous forme d’un pré-mélange concentré que l’on dilue avec un aliment classique pour ruminants afin d’obtenir un aliment complété d’un supplément et pouvant être donné directement en nourriture aux animaux ; ce pré-mélange contiendra 0,3 à 50% en poids d’un composé de formule I en mélange avec un aliment classique pour ruminants à valeur nutritive équilibrée ou un diluant solide inerte n’ayant aucune valeur nutritive, par exemple, la pierre à chaux broyée, ou encore l’amidon ou le lactose.
Suivant une autre caractéristique de l’invention, on prévoit un procédé de fabrication d’une composition solide, ce procédé consistant à mélanger uniformément un composé de formule I avec un support ou un diluant solide, non toxique et pouvant être ingéré.
De préférence, le composé de formule I est soumis à une série de dilutions avec un diluant ou un support en deux étapes successives ou plus afin d’assurer un mélange régulier.
Suivant une autr-e caractéristique de l’invention, on prévoit un procédé de préparation d’un composé de formule X dans 12, laquelle R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe acétyle, X représente un groupe trans-vinylène et Y représente un radical Y* dans lequel X* est un groupe trans-vinylène, + tandis que Z est un ion sodium, ce procédé comprenant les étapes consistant à cultiver une souche productrice d’aplasmomycine ou un mutant de Streptomyces griseus dans un milieu nutritif aqueux contenant des sources de bore, d’azote et de carbone assimilables 9 - 9 - ♦ et un sel de sodium, dans des conditions aérobies à une température comprise entre 10 et 37°C5 filtrer la culture et isoler le produit du filtrat par des moyens classiques.
Dans le procédé de 1*invention, une source appropriée de carbone assimilable est, par exemple, un alcool polyhydrique tel que le glycérol, le glucose, le xylose, l’arabinose, le rhamnose, le fructose, le galactose, le mannitol ou l'inositol et une source de carbone préférée est le sirop de glucose que l’on incorpore avantageusement dans le milieu à raison de 1 à S% en poids/volume.
Une source appropriée d’azote assimilable est, par exemple, la peptone que l'on incorpore avantageusement à raison de 0,05 à 2% en poids/volume.
En outre, le milieu nutritif peut contenir de plus faibles quantités d’autres éléments tels que le phosphore, par exemple sous forme du dihydro-orthophosphate de potassium ou de 1'hydro-phosphate diammonique, le magnésium, par exemple, sous forme de sulfate de magnésium ou de carbonate de magnésium, le soufre, par exemple, sous forme d’un sel sulfate, le potassium, par exemple, sous forme de chlorure de potassium, de carbonate de potassium ou de dihydro-orthophosphate de potassium, dê même que des traces de sels d’éléments tels que le cuivre, le zinc, le fer, le manganèse et le molybdène.
Une température appropriée pour la fermentation est 28°C et le produit peut être isolé du filtrat de la culture par des moyens classiques, par exemple, par extraction du filtrat avec un solvant organique non miscible à l’eau sans réglage du pH avec évaporation ultérieure du solvant et chromatographie du résidu.
Suivant une autre caractéristique de l’invention, on prévoit la souche Streptomyces griseus déposée à la "National Collection of Industrial Bacteria" sous le n° NCIB 11371} de même que ses variantes et ses mutants. Cet organisme peut être utilisé dans le fr * [Les milieux utilisés sont constitués conformément aux formules du "International Streptomyces Project (ISP)" et comme décrit par Shirling, E.B. & Gottlieb, D (1966) dans "Methods for characterisation of Streptomyces species" dans "International Journal of Systematic Bacteri ology”, 16, (3), 3I3-34O]. Conditions d'incubation :
Température : 30°C Croissance à l'obscurité.
ISP2 Extrait de levure/extrait de malt 4 jours 3-4 111111 - Bonnes "colonies vitreuses" élevées et ondulées. Fauve foncé. Verso - gris-brun.
10 jours 10 mm. Croissance submergée au bord avec colonies élevées plissées, aqueuses de couleur fauve/gris. Verso : inchangé. Pas de coloration dans l'agar-agar.
ISP3 Farine d'avoine/agar-agar 4 jours - 1-2 mm. Colonies minces, aqueuses, parfois avec une cavité déchirée au centre. Verso : brun/gris très pâle.
10 jours - 4-6 mm. Colonies cireuses et analogues à la levure, lisses, gris-fauve. Verso : inchangé. Très faible coloration brune conférée à l'agar-agar.
ISP4 - Sels inorganiques - amidon/agar-agar • 4 jours - 1-2 mm. Belles colonies humides et très compactes.
Fauve pâle. Verso : fauve/gris pâle.
" 10 jours - peu de croissance complémentaire. Colonies à présent cireuses, légèrement élevées, plissées avec bords inégaux. Fauve pâle. Verso : inchangé. Pas de coloration dans l'agar-agar.
ISP5 - Glycérol-asparagine/agar-agar 4 jours - 1-2 mm. Colonies élevées. Plis et dépressions dans l'agar-agar au bord des colonies. Fauve vitreux. Verso : fauve/ gris pâle.
/ « - 11 - fr 10 .jours - 3-5 mm. Colonies cireuses, élevées et plissées. Fauve jaunâtre. Verso : inchangé.
ISP7 - Tyrosine/agar-agar 4 ,jours - 2—3 mm. Bonnes colonies élevées, plissées, fauve vitreux. Verso : gris-brun. Le milieu vire légèrement au brun.
| 10 jours - 10 mm. Colonies cireuses, plissées, fauve/gris foncé jaunâtre avec certaines zones grises poudreuses. Verso : gris-brun foncé, mais coloration de 1'agar-agar décelable.
ISP9 - Agar-agar d'utilisation de carbone h
Addition 4 jours 10 jours Résu] tât
Eau 1-2 mm. Colonies süb- Colonies très minces, — mergées, très minces, "fuligineuses", sub-"fuligineuses" mergées
Glucose 1—2 mm. Belles colo- 2—3 mm. Colonies ser- tt nies, assez sembla- rées, élevées, cibles à des "méduses", reuses, fauve-gris.
Fauve-gris Verso : inchangé
Arabinose Légèrement mieux que Comme l'eau - 1 ’ eau
Cellulose Indéterminable Comme l’eau -
Fructose 1 mm. Colonies ser- 4-5 mm. Colonies ++ rées, élevées, serrées, élevées, "vitreuses", fauve- cireuses, plissées, gris. Verso : fauve- craquelées, fauve-gris gris
Inositol Comme 1’arabinose Légèrement mieux que t 11 eau -
Mannitol 2 mm. Colonies ser- 2-3 mm. Colonies ser- tt rées, élevées, vi- rées, élevées, ci- treuses, fauve avec reuses, fauve . centres arrachés. Verso : fauve —
Verso : fauve.
Raffinose Comme 1'arabinose Comme l’eau -
Rhamnose Comme l’eau Comme l’eau —
Sucrose Comme l’eau Comme l’eau -
Xylose 1-2 mm. Colonies 2-3 mm. Légèrement -ti trés minces, courtes, élevées, veloutées, veloutées, fauve fauve-gris clair, formant éventuellement des spores.
Tolérance de température
Sur bouillon de tryptone/levure (iSPl). Température minimale d’essai î 19°C $ croissance assez bonne. Température la meilleure : environ 28°C. Aucune tolérance pour des températures supérieures à 37°C.
Morphologie
Cette souche forme peu de spores mais, lorsqu’on obser ve des spores, elles sont en chaînes courtes, à parois lisses et de forme cylindrique.
- 13 - fr %
Suivant une autre caractéristique de 1*invention, on prévoit un nouveau composé de formule I dans laquelle R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe acétyle et : (a) les atomes de carbone occupant les positions 3* 31 et 9 * sont tous dans la configuration R, Y représente un radical Y*, un des radicaux X et X* est un groupe éthylène et l’autre est un groupe trans-vinylène, ou les deux radicaux X et X1 représentent des groupes éthylène et Z+ a la signification indiquée ci-dessus ; ou (b) les atomes de carbone occupant les positions 35 j 3’ et 9* sont tous dans la configuration R, X est un groupe trans— · vinylène et Y est un radical Y*- dans lequel X^ est un groupe trans- j
+ , I
vinylène et Z est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium, j ou encore un ion de formule R^R^R^R^N+ comme défini ci-dessus : ou
9 I
(c) les atomes de carbone occupant les positions 3* 3’ et 9’ sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthy-lène et Y est un radical 1 dans lequel X est un groupe éthylène ;ou (d) les atomes de carbone occupant les positions 3* 3' et 9’ sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène 3 2 et Y est un radical Y dans lequel X a la signification indiquée -f cx-dessus, tandis que Z est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium, ou encore un ion de formule R^R^R~*R^N+ comme défini ci-dessus.
Suivant une autre caractéristique de l’invention, on prévoit un procédé de préparation d’un nouveau composé de for-" mule X, ce procédé comprenant les étapes consistant à : (i) pour les nouveaux composés définis sub (a) ci-dessus, effectuer l’hydrogénation sélective ou non sélective d’un composé correspondant de formule I dans laquelle X et X* représentent chacun un groupe trans^-vinylène, sur un catalyseur de platine ou de palladium ; ou / (ii) pour les nouveaux composés définis sub (b) ci- | dessus, fermenter une souche de S» griseus productrice d’aplasmo- i I mycine ou dn,ICI 122,378”? comme défini ci-dessus, en présence d’u | sel de potassium, de lithium, de césium, d* ammonium ou de R^R^R^R^ i dans le milieu nutritif aqueux J ou (iii) pour les nouveaux composés définis sub (c) ci- dessus, hydrogéner, sur un catalyseur de platine ou de palladium, un composé correspondant de formule I dans laquelle X représente 2 2 un groupe éthylène, tandis que Y est un radical Y dans lequel X est un groupe cis-vinylène ; ou (iv) pour les nouveaux composés définis sub (d) ci- dessus, faire réagir un composé de formule I dans laquelle X est 2 un groupe éthylène et Y est un radical Y , avec de 1’hydroxyde de . i % 11 i potassium, de 1*hydroxyde de lithium, de 1’hydroxyde de césium, di s a 3 carbonate de potassium, du carbonate de lithium ou du carbonate de il ί r ] césium.
I + A
I II est évidemment entendu qu’un composé de formule ] ! + dans laquelle Z a une signification, peut être transformé en un j composé analogue dans lequel a une signification différente et ï 1 par des procédés classiques, par exemple, en utilisant des résinef ï échangeuses d’ions.
!
! L’aplasmomycine, de même que les facteurs B et C
s * | , exercent également une activité anticoccidienne. Cette activité i
Ie est démontrée du fait qu’ils empêchent la croissance coccidienne dans des cultures de cellules de reins de j^oulets auxquelles on a ! inoculé des sporozoïtes conformément au procédé d’essai classique f | décrit dans »Journal of Paras itology”, 58, 664-668 (1972). Dans J cet essai, l’aplasmomycine exerce une activité contre Eimeria
S
» , tenella à une concentration de 0,037 partie par million, mais elle exerce uniquement des effets toxiques sur les cellules hôtes à une concentration de 9 parties par million. De la même manière un mélange des facteurs B et C exerce une activité contre Eimeria J— λm a TT— n ·. * .-1 λ ΐΛ K.-14- vî a 4— i m «4 ^ Λ Γ\ T Ο a η4' a τλ «a» ·»-* .4 T T 4 ^ m ·» o ^ n’exerce que des effets toxiques sur les cellules hôtes à une concentration de 1 partie par million.
L’invention est illustrée, mais non limitée par les exemples suivants.
Exemple 1
On laisse se développer la souche Streptomyces griseus NCIB II37I sous forme d’une culture inclinée sur un milieu de dex- trine/agar-agar (45 ml) pendant 7 jours à 30°C. On racle la culture . inclinée et on la verse dans 100 ml d’eau stérile, puis on utilise la suspension ainsi obtenue pour inoculer trois ballons de 500 ml contenant chacun 50 ml du milieu suivant :
Farine de soya 1,5$ en poids/volume ”Difco Bacto Casitone” 0,1$ en poids/volume (marque commerciale)
Nitrate de sodium 0,3$ en poids/volume
Sirop de glucose 2,0$ en poids/volume
Carbonate de calcium 0,25$ en poids/volume
Eau déminéralisée, pour compléter à 100, ce milieu ayant été préalablement stérilisé par traitement en autoclave à 1,05 kg/cm2 pendant une demi-heure, le pH étant d'environ 7.
On secoue les tr*ois ballons ainsi préparés à 27°C pendant 75 heures sur un agitateur rotatif. Ensuite, on combine les contenus des trois ballons et on utilise la combinaison ainsi obtenue pour inoculer une cuve de fermentation en acier inoxydable contenant 30 litres d'un milieu stérilisé ayant la même composition que celle décrite ci-dessus. On agite le contenu de cette cuve de fermentation à 27°C pendant 88 heures en utilisant une turbine comportant 4 aubes plates tournant à 350 tours/minute et aérée à raison de 7j>5 litres/minute. On filtre le bouillon obtenu à travers de la terre d’infusoires et on lave le lit du filtre avec 3 litres d’eau. On combine le filtrat et les produits de lavage (28 litres), puis on extrait au pH naturel avec de l'acétate d'éthyle (1x91 et 1 x 7 1)· On combine les extraits d'acétate d'éthyle, on 1oh sèche avec du sulfate de sodium et on les filtre, puis on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 29 g d'un résidu huileux.
t
On peut obtenir le produit requis à partir du concentrât ci-dessus par l'un ou l'autre des deux procédés suivants : (A) On dissout le résidu huileux (2Ç g) dans le volume minimum d'un mélange solvant de la composition suivante : <)8 parties de chloroforme, 1 partie de méthanol et 1 partie d'acide formique, puis on applique la solution ainsi obtenue au sommet de la colonne de gel de silice (90 cm x Ss5 cm) préparé sous forme d'une bouillie avec le même mélange solvant. On élue la colonne avec le même mélange solvant et l'on recueille des fractions de 500 ml après que le front de solvant soit sorti de la colonne. On combine les fractions 4 et 5 et on évapore le solvant pour obtenir une gomme (3,5 g) que l'on soumet à une purification complémentaire par chromatographi sur une couche de silice de préparation (gel de silice "Kieselgel 60 F250", marque commerciale de la firme "Merck" ; épaisseur : 2 mm) en utilisant, comme mélange éluant, 30)£ en vol urne/volume d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-80°C). On racle, de la plaque, la bande apparaissant à une valeur Rp de 0,25 (environ) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on évapore le solvant pour obtenir un solide cristallin blanc (140 mg) que l'on cristallise dans du méthanol aqueux et que l'on sèche sous vide pendant 5 heures pour obtenir "ICI 122.378" n'ayant aucun Π Λ point de fusion défini, [a]^ — +210° (C = 0,5 dans le chloroforme)
Analyse : trouvé C = 60,1, H = 7 }7 ) Na = 2,8. Calculé pour C = 60,2 9 H = 7,5 9 Ka = Spectre de masse : M+ = 798,396, calculé pour C^H^BNaO^ - 798,396. Rp = 0,74 (chromatographie sur couche mince avec plaques "60F-25411 de 0,25 mm de la firme "Merck", développées avec 10% en volume/volume de - 17 - méthanol dans le chloroforme, visualisation sous forme d'une tache brune après pulvérisation avec de l'acide sulfurique 3N et chauffage à 100°C, ou sous forme d'une tache rose-rouge après pulvérisation avec une solution d'acide carminique dans de l’acide sulfurique 3N et chauffage à 70°C pendant 5 minutes).
(B) On dissout 60 g du résidu huileux provenant de l'extrait d'acétate d'éthyle obtenu à partir d'une fermentation analogue de 80 litres, dans 400 ml de méthanol et on agite la solution avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-S0°C ; 800 ml). On sépare la phase inférieure (couche de méthanol) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 24 g d'une gomme que l'on dissout dans le volume minimum d'un mélange de 35 parties d'acétate d'éthyle et de 65 parties d'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-80°C), pour l'appliquer ensuite au sommet d'une colonne de gel de silice (51 x 4*5 cm y 450 g) préparé sous forme d'une bouillie avec le même mélange solvant. On recueille des fractions de 25 ml après que le front de solvant ait quitté la colonne, on combine les fractions 25-70 et on évapore le solvant pour obtenir une gomme visqueuse (3,3 g)· On soumet cette gomme à une purification complémentaire par chromatographie sur couche de silice de préparation (comme décrit sub (A) ci-dessus) pour obtenir 300 mg de matière pure "ICI 122.378" identique à celle . obtenue par le procédé A ci-dessus.
Exemple 2
On démontrera ci-après l'aptitude de la matière "ICI 122.378" à inhiber la production de méthane dans la panse des ruminants, de même qu'à augmenter la proportion de propionate (Ac/Pr) et de butyrate (Ac/Bu) au détriment de l'acétate dans les acides gras volatils formés sans altérer en même temps le processus global de la digestion.
Sur une base de routine régulière, on récolte le fluide de la panse de deux boeufs nourris avec le même régime rie foin additionné d’un concentrât. Le moment du prélèvement des échantillons est normalisé le plus possible et le fluide des deux animaux est recueilli sur une base de 50/50. On élimine les matières en grosses particules en filtrant le fluide recueilli a travers 4 couches de mousseline. Ensuite, on dilue le filtrat, dans le rapport d’un volume de filtrat pour trois volumes d’un fluide artificiel de panse (préparé comme décrit par G.L. Baies et al., "Journal of Diary Science”, 1976, volume 59, page 1850, mais en omettant l’acide acétique) et l’on règle le pH du mélange à 6,9-7 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On répartit des portions aliquotes (5P ml) de ce mélange dans des ballons coniques de 100 ml contenant 0,5 g de foin broyé et séché, puis on utilise chaque ballon pour examiner un composé d’essai à une concentration particulière.
On ajoute le composé d’essai dans le ballon conique sous forme d’une solution dans de l'éthanol, on balaie le ballon avec de l'anhydride carbonique gazeux, on le bouche et on l'incube à 39°C pendant 15-16 heures. Après une heure, on introduit une aiguille à passage étroit à travers le bouchon pour détendre la pression du gaz, puis on retire l'aiguille 30 minutes avant la fin de l’incubation. Ensuite, on arrête la fermentation en déposant ^ le ballon dans de la glace et, après refroidissement pendant 15 minutes, par chromatographie gazeuse, on analyse le gaz se trouvai» au-dessus du liquide afin d'en déterminer la teneur en méthane. Ensuite, on filtre le contenu du ballon à travers un entonnoir en verre fritté préalablement séché et taré, on sèche cet entonnoir au four et, par différence, on détermine le poids du foin digéré. (Des ballons témoins ne contenant pas de foin sont traités de la même manière pour déterminer le résidu non cellulosique). Par . chromatographie ffazeuse. on analv.se t.pnia ôrhantmnno - 19 - afin d’en déterminer la teneur en acides gras volatils et, par comparaison avec la teneur en acides gras volatils préalablement déterminée avant l’incubation, on détermine la quantité globale d’acides gras volatils (acétate, propionate et butyrate) formés au cours de l’incubation.
On obtient les résultats suivants (le "Monensin”, qui est un activeur de croissance connu dont l'activité se manifeste par un effet sur la panse, est repris comme témoin positif, conjointement avec un témoin négatif dans lequel on n’utilise pas de composé d'essai) :
Pourcentage Ac/Pr Ac/Bu de méthane dans le gaz total Témoin 8,37 1,90 3,92 "ICI 1-22.378" : 3 pg/ml 2,58 1,34 3,52 1 ^ig/ml 3,81 1,26 4,26 0,5 yug/ml 4,87 1,29 4,56 0,3 pg/ml 5,72 1,36 4,75 0,l^g/ml 7,87 1,63 4,22 - "Monensin" 3 jxg/ml 4,53 1,54 3,39 1 ^ig/ml 5,62 1,51 3,21 0,5^ig/ml 6,75 1,61 4,03 0,3^ig/ml 7,53 1,65 4,11 0,1 ^ig/ ml 8,35 1,80 4,22
Exemple 3
On répète la fermentation décrite à l’exemple 1, on filtre le bouillon obtenu à travers de la terre d’infusoires et on lave le lit du filtre avec 3 litres d’eau. On combine le filtrat et les produits de lavage et on les extrait à leur pH naturel avec de l’acétate d’éthyle (l x 9 litres et 1 x 7 litres). On combine les extraits d’acétate d’éthyle, on les sèche avec du sulfate de sodium et on les filtre, puis on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 8,2 g d'un résidu huileux. On homogénéise le mycélium humide dans du méthanol et, après filtration, on concentre la solution méthanolique humide sous pression réduite pour obtenir une solution principalement aqueuse. On extrait deux fois cette solution avec de l’acétate d’éthyle (l/3 volume) et on combin< les extraits d’acétate d’éthyle, puis on les sèche avec du sulfate de sodium et on les filtre. On concentre le filtrat obtenu sous pression réduite pour obtenir 1,5 g d’une goimne que l'on combine ensuite avec l’extrait d'acétate d’éthyle du filtrat de culture pour obtenir un extrait d’un poids total de 9*7 g·
On dissout 30 g du résidu huileux obtenu comme décrit ci-dessus à partir de trois fermentations de 30 litres de ce type ; dans le volume minimum d’éther de pétrole (point d’ébullition : | 60-S0°C) et 1« on applique la solution ainsi obtenue au sommet d'une t colonne d'alumine neutre (45 cm x 4 1/4 cm, Woelm, 500 g) trans- i j formée en une bouillie avec le meme solvant. On élue tout d’abox-d ! \ · la colonne avec 2 litres d'éther de pétrole (point d'ébullition : | - 60-80°C), puis avec 2 litres d'un mélange de 10% en volume/volume d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition : j 60-80°C) véhiculant d'importantes quantités de composants huileux que i f l’on élimine. Ensuite, on modifie le mélange éluant en 30% en volume/volume d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (point ,! d’ébullition : 60-80°C) et, au moyen d’un appareil automatique, on recueille des fractions de 25 ml de 1'éluant. On élue les facteurs
: U
D et C sous forme d'un mélange dans des tubes 60 à 80 dont on recueille le contenu que l'on concentre pour former un sirop (730 mg) . Ce sirop contient également de faibles quantités d'aplas-momycine (facteur A), mais la masse de ce composé se trouve dans des tubes 81-120. Par chromatographie sur couche mince sur des plaques de gel de silice "60F-254"(de la firme "Merck") de 0,25 mm, développées avec 50% en volume/volume d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-80°C), les facteurs A, B et C ont a peu près les valeurs Rp suivantes : _
Facteur A (Aplasmomycine) 0,36
Facteur B 0,25
Facteur C 0,21
Les facteurs sont visualisés sous forme de taches brunes après pulvérisation avec de l'acide sulfurique 3N et chauf-fage-à 100°C.
On purifie davantage 60 mg du sirop contenant principalement les facteurs B et C par chromatographie sur couche de silice de préparation (gel de silice "Kieselgel 60 F250", marque commerciale de la firme "Merck" ; épaisseur : 2 mm) en utilisant 50% en volume/volume d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (point d'ébullition : 60-80°C) comme mélange éluant. On racle, de la plaque, la bande apparaissant à la valeur Rp de 0,25 (environ) , et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on évapore le solvant pour obtenir le facteur B sous forme d'un solide cristallin blanc (20 mg) que l'on cristallise dans du méthanol aqueux et que l'on sèche sous vide ; point de fusion : 260-262°C ; spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3360, 1735* 1710* 1285, 1080 cm * (mousseline de Xujol). Analyse : tz’ouvé C = 58,3* H = 7*4* calculé pour *^2®* C = 58,7* H = 7*4· Spectre de masse - M+ — 840,403* calculé pour ^2Η(>2^3®15 ~ 840,408. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC10) présente un pic saillant a $) 2,1 probablement par suite d’un groupe acétyle·
On racle également, de la plaque, la bande apparaissant à la valeur Rp de 0,2 (environ) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis on évapore le solvant pour obtenir le facteur C sous forme d'un solide cristallin blanc (6 mg). Point de fusion supérieur a 320°C. Spectre d'absorption des rayons infrarouges; 1735, 1715, 1285, 1265 cm ^ (mousseline de Nujol)· Spectre de masse - M+ - 882,418, calculé pour = 822,419.
Exemple 4
On répète le procédé d'essai décrit à l'exemple 2 en comparant 1'aplasmomycine avec les facteurs B et C. On obtient les résultats ci-après exprimés en pourcentages des valeurs obtenues dans des témoins non traités :
Pourcentage Ac/Fr Ac/Bu d'inhibition du méthane
Aplasmomycine 3 parties par 69 -40 -49 million
Facteur B 3 parties par 76 -45 -l8 million
Facteur C 3 parties par 44 -4I +22 million
Aplasmomycine 1 partie par 57 -41 -36 million
Facteur B 1 partie par 63 -48 +21 million
Facteur C 1 partie par 15 -33 +18 million
Exemple 5
On démontrera ci-après les effets à court terme exerc par l'"ICI 122.378" et le facteur B sur le métabolisme "ans la pans des moutons.
On stabilise les processus de fermentation dans les panses d'un groupe de moutons en les nourrissant avec un régime mois. On utilise six animaux d’essai pour chaque quantité d’inclusion de chaque composé d’essai. A des groupes d’animaux, on administre également du ”Monensin” qui est un modificateur connu du métabolisme de la panse (comme témoin positif) et l’on utilise douze animaux non traités comme témoin négatif. Au moyen d’une sonde ntomacale, on prélève des échantillons du fluide de la panse de chaque animal six heures après le traitement, puis on procède à une analyse par chromatographie gazeuse pour déterminer les teneurs en acétate, en propionate et en butyrate. On obtient les résultats suivants :
Traitement Dose Pourcentage molaire d’acides gras (mg/kg) volatils de la panse
Acétate Propionate Butyrate 4ième jour témoin 0 64,5 24,0 10,2 "Monennin" 0,5 59*8 27*8 11*3 0,25 60,5 · 28,5 9,9 "ici 122.378" 0,5 63*4 25*5 9*9 0*25 63*7 25*1 9*8
Facteur U 0,5 65,0 22,4 11,3 0,25 65,1 22,3 11,3 7ième jour Témoin 0 65,6 22,9 10,7 "Monensin" 0*5 60,2 26,2 12,6 0,25 61,3 26,1 11,4 "ICI 122.37811 0,5 62,6 26,6 9*2 0,25 63*8 24*8 9*9
Facteur B 0,5 63,5 25,9 8,9 0,25 63*5 22,1 11,7

Claims (15)

1* Procédé adopté dans l’élevage des animaux ruminants domestiqués, caractérisé en ce qu’il consiste à administrer par voie orale, à ces animaux, un composé répondant à la formule (i) î H \ v -x -CH„ „ Me ' \ RO / o v - \ 'Me C° —<> o— f H H Me \__^ .---- 0 _J 0 y γ Me ---Τχ" J \ ch2 Me 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe acétyle, et les atomes de carbone occupant les positions 3, 3’ et 9’ sont tous dans la configuration R, X est un groupe éthylène ou un groupe trans-vinylène et Y est un radical Y de formule ; Me Ay (II) cr γ-—» yj * Yi^ ' .z /? /ί/Λ H dal . laquelle X*- est relié au groupe CH^ et l’atome de carbone du no^ u est relié à l’atome d'oxygène, tandis que est un groupe ^ '.'lène ou trans — vinylène et Z est un ion sodium, potassium, 4d*'>ium, césium ou ammonium ?ou encore un ion de formule R3R4R“*R^n"*" dan‘. laquelle R3, R4, R5 et R^ représentent chacun un atome d’hy-dro,:êne ou un groupe alkyle contenant X à 6 atomes de carbone ; ou *"es atomes de carbone occupant les positions 3 3 31 et 91 sont tous dan,,, configuration !3, X est un groupe éthylène et Y est un rat*?cal Y2 de formule : + -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3).O.CO.CH-CH(CH3)2 ou NH2 -CH2-X2-CH2-CH-CH(CH3).0.CO.CH-CH(CH3)2.Z+ * 1e groupe CH2 est relié au groupe CH2 indiqué en formule I, aiïl,’s que le groupe CH est relié à l’atome d’oxygène, X repré-__ sen* ιη£ im groUpe éthylène ou cis-vinyl ène ; ou encore atomes de carbone occupant les positions 3* 3’ et 91 sont tous dan la configuration S_, X est un groupe éthylène et Y est un radi-cal y3 formuxe ; -CH2-X2~CH2-CH~CH(CH3).OH. L+ d "itil " 2 laquelle X et Z ont les significations indiquées ci-dessus.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ' o que le composé de formule I est 11aplasmomycine. 3* Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en 1 e que le composé de formule I est le facteur B, un composé de for*· * * 'nie moléculaire C^H^BNaO^ Hui es^ ime co~métabolite de l’a’ ~ lasmomycine dans la fermentation de la souche Streptomyces *· - ns NCIB 11371 a ou un dérivé monoacétyle de ce composé dans ol la stéréochimie relative peut être identique ou non à celle cî. O e 'aplasmomycine. / /Λ *
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est la boromycine ou le fa* teur C un composé de formule qui est une co-metabol i t.c de l’aplasmomycine dans la fermentation de la souche Streptoniyçrs^ griseus NCIB 11371* ou un dérivé diacétyle de ce composé dann lequel la stéréochimie relative peit être identique ou non à celle de 11aplasmomycine.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on administre le composé de formule I aux animaux en mélange avec un aliment solide ordinaire, dans des blocs de nourriture ou des pains salés, en solution ou en suspension dans l'eau potable ou, pour les jeunes animaux, en solution ou en suspension dans du lait entier ou du lait écrémé, ou encore sous forme d'une pastille ou d'un bol libérant lentement le composé dans la panse des animaux.
6. Procédé suivant la revendication 5* caractérisé en ce que chaque animal traité ingère un coraj)osé de formule X en une quantité comprise entre 0,01 mg et 30 mg/kg du poids du corps/ jour.
7. Composition non toxique pouvant être ingérée, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I dans laquelle : les atomes de carbone occupant les positions 3.» 3' et ’ 9' sont tous dans la configuration R, X est un groupe éthylène ou trans-yinylène et Y est un radical comme défini ci-dessus ; ou les atomes de carbone occupant les positions 3j 3' 9' sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et
2. Y est un radical Y comme défini ci-dessus, dans lequel X est un groupe éthylène ; ou encore les atomes de carbone occupant les positions 3* 3’ d 9' sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et 3 est un radical YJ comme défini ci-dessus j / « conjointement avec un diluant ou un support solide ou liquide, non toxique et pouvant être ingéré.
8. Composition suivant la revendication 7j caractérisée en ce que le diluant ou le support solide ou liquide, non toxique et pouvant être ingéré est l’eau potable, le lait entier, le lait écrémé, un aliment classique pour ruminants à valeur nutritive équilibrée, un diluant ou un suppoi't solide inerte n’ayant ; aucune valeur nutritive, l’amidon ou le lactose.
9. Composition sui\rant la revendication 8, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’un aliment additionné d’un supplément, que l’on donne directement en nourriture aux animaux et qui contient 5 à 3.000 parties par million du composé de formule I.
10. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’un prémélange concentré contenant 0,3 à 50?° d’un composé de formule I que l’on dilue avec un __ aliment classique pour ruminants afin d’obtenir un aliment additionné d’un supplément et pouvant être donné directement en nourriture aux animaux.
11. Procédé de préparation d’une composition solide suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu’il consiste à mélanger uniformément un composé de formule I avec un diluant ou un support solide, non toxique et pouvant être ingéré.
12. Procédé de préparation d’un composé de formule I 1 " ^ « dans laquelle R et R*" représentent chacun un atome d’hydrogéné ou un groupe acétyle, X représente un groupe trans-vinylène et Y est un radical Y1 dans lequel X1 est un groupe trans-vinylène, tandis que Z+ est un ion sodium, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à cultiver une souche ou un mutant de Strepto-myces griseus producteur d’aplasmomycino/dans un milieu nutritif aqueux contenant des sources de bore, d’azote et de carbone assimilables et un sel de sodium, dans des conditions aérobies à une -l- »— -j.. ^ ...» T.ti 1 Π fi 1 f-.rer 1 a ml fut·»** i cnl c-n j - 28 -
13· Procédé suivant la revendication 12, caractéris Ien ce que la souche ou le mutant de Streptomyces griseus producteu d1aplàsmomycine est celui déposé à la "National Collection of I Industrial Bacteria, Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, Torry Research Station, 135 Abbey Road, Aberdeen, AB9 8DG, Ecosse" i répondant à la description suivante : i } : I! /"Λ i i j ! 4 ί [Les milieux utilisés sont constitués conformément aux formules du “International Streptorayces Project (ISP)” et comme décrit par Shirling, E.B. & Gottlieb, D (1966) dans "Methods for characterisation of Streptomyces species” dans "International Journal of Systematic Bacteriology’’, 16, (3), 313-340]. Conditions d’incubation : Température : 30°C .. Croissance à l’obscurité. ISP2 Extrait de levure/extrait de malt 4 .jours 3-4 mm - Bonnes "colonies vitreuses" «levées et ondulées. Fauve foncé. Verso - gris-brun. 10 jours 10 mm. Croissance submergée au bord avec colonies élevées, plissées, aqueuses de couleur fauve/gris. Verso : inchangé. Pas de coloration dans l'agar-agar. ISP3 Farine d'avoine/agar-agar 4 jours - 1-2 mm. Colonies minces, aqueuses, parfois avec une cavité déchirée au centre. Verso : brun/gris très pâle. 10 jours - 4-6 mm. Colonies cireuses et analogues à la levure, lisses, gris-fauve. Verso : inchangé. Très faible coloration brune conférée à l’agar-agar. ISP4 - Sels inorganiques - amidon/agar-agar 4 .jours - 1-2 mm. Belles colonies humides et très compactes. Fauve pâle. Verso : fauve/gris pâle. 10 jours - peu de croissance complémentaire. Colonies à présent cireuses, légèrement élevées, plissées avec bords inégaux. Fauve pâle. Verso : inchangé. Pas de coloration dans l’agar-agar. ISP5 - Glycérol-asparagine/agar-agar 4 .jours - 1-2 mm. Colonies élevées. Plis et dépressions dans l'agar-agar au bord des colonies. Fauve vitreux. Verso : fauve/ gris pâle. /ί/Λ > - 30 - 10 .jours - 3-5 mm. Colonies cireuses, élevées et plissées. Fauve jaunâtre. Verso : inchangé. ISP 7 - Tyrosine/agar-agar 4 jours - 2-3 mm. Bonnes colonies élevées, plissées, fauve vitreux. Verso : gris-brun. Le milieu vire légèrement au brun. . 10 jours - 10 mm. Colonies cireuses, plissées, fauve/gris foncé jaunâtre avec certaines zones grises poudreuses. Verso : gris-brun foncé, mais coloration de l’agar-agar décelable. ISP9 - Agar-agar dutilisation de carbone h Addition 4 jours 10 jours Résultat Eau 1—2 nun. Colonies sub— Colonies très minces, — mergées, très minces, "fuligineuses", sub— "fuligineuses” mergées Glucose 1-2 mm. Belles colo- 2-3 mm. Colonies ser- tonies, assez sembla- rées, élevées, ci bles à des "méduses", reuses, fauve-gris. Fauve-gris Verso : inchangé Arabinose Légèrement mieux que Comme 11 eau - 11 eau Cellulose Indéterminable Comme l’eau - Fructose 1 mm. Colonies sei’— 4—5 mm. Colonies tirées, élevées, serrées, élevées, "vitreuses", fauve- cireuses, plissées, gris. Verso : fauve- craquelées, fauve- gris gris Inositol Comme 1'arabinose Légèrement mieux que + 1’eau · - Mannitol 2 mm. Colonies ser- 2-3 mm. Colonies ser- -tirées, élevées, vi- rces, élevées, ci- treuses, fauve avec reuses, fauve . centres arrachés. Verso : fauve Verso : fauve. Raffinose Comme 1’arabinose Comme l’eau - Rhainnose Comme l’eau Comme l'eau - Sucrose Comme l’eau Comme l’eau Xylose 1-2 mm. Colonies 2-3 mm. Légèrement -ti trés minces, courtes, élevées, veloutées, veloutées, fauve' fauve-gris clair, formant éventuellement des spores. Tolérance de température Sur bouillon de tryptone/levure (ISP1). Température minimale d’essai : 19°C ; croissance assez bonne. Température la meilleure : environ 28°C. Aucune tolérance pour des températures supérieures à 37°C. Morphologie Cette souche forme peu de spores mais, lorsqu'on observe des spores, elles sont en chaînes courtes, à parois lisses et de forme cylindrique. t
14. Souche Streptomyces grïseus NCÏB II37I répondant à la description donnée dans la revendication 13.
15· Composé répondant à la formule X dans laquelle 1 2 » R et R représentent chacun tin atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et : 1 (a) les atomes de carbone occupant les positions 3> 3 Ί et 9’ sont tous dans la configuration R, Y est un radical Yx, un des radicaux X et est un groupe éthylène et l'autre, un groupe 1 2 trans-vinylène ou les deux radicaux X et X sont des groupes •I 4- J éthylène et Z a la signification indiquée ci-dessus ; ou I (b) les atomes de carbone occupant les positions 33 : 31 et 9’ sont tous dans la configuration R, X est un groupe trans- vinylène et Y est un radical dans lequel X^- est un groupe trans- 1 » + vinylène, tandis que Z est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou encore un ion de formule R^R^R^R^K^ comme défini dans la revendication 1 ; ou (c) les atomes de carbone occupant les positions 33 3’ et 9’ sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylène et Y, un radical dans lequel est un groupe éthylène ; 01 (d) les atomes de carbone occupant les positions 33 !· ; 3’ et 9' sont tous dans la configuration S, X est un groupe éthylèi ! et Y est un radical YJ dans lequel X a la meme signification que + celle indiquée ci-dessus et Z est un ion potassium, lithium, césium ou ammonium ou encore un ion de formule R^R^R^R^k"*" comme défini dans la revendication 1. l6. Procédé de préparation d'un composé de formule ! suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : (i) pour les nouveaux composés définis sub (a) ci-dessus, soumettre, à une hydrogénation sélective ou non sélective, un composé correspondant de formule I dans laquelle X et X* représentent chacun un groupe trans-vinylène, sur un catalyseur de - 53 - A (ii) pour les nouveaux composés définis sub (b) ci-dessus , fermenter une souche de Streptomyces gris eus productrice d1aplasmomycine comme défini ci-dessus, en présence d’un sel de potassium, de lithium, de césium, d’ammonium ou de R^R^R^R^N*" dans le milieu nutritif aqueux j ou (iii) pour les nouveaux composés définis sub (c) ci-dessus, hydrogéner, sur un catalyseur de platine ou de palladium, un composé correspondant de formule X dans laquelle X est un groupe 2 2 éthylène et Y est un radical! dans lequel X“ est un groupe cis-vinylène, ou (iv) pour les nouveaux composés définis sub (d) ci- dessus, faire réagir un composé de formule I dans laquelle X est 2 un groupe éthylène et Y est un radical Y , avec de l1 hydroxyde de potassium, de l’hydroxyde de lithium, de 1’hydroxyde de césium, du carbonate de potassium, du carbonate de lithium ou du carbonate de césium. UvÀÀMli
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