LU81294A1 - Procede pour causer de l'anorecie par administration buccale de naltrexone ou d'un sel de celle-ci - Google Patents

Description

D. 50.537

—— ~~ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

BrevetN°.........8.......12.....9 L

du .18 mai.....19.7.9............... ' Monsieur le Ministre , de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Service de la Propriété Industrielle

j 0¾¾ LUXEMBOURG

ßf'WM· n j j ο . ,,T

L___ Demande de brevet d Invention a an...................—...........................— .......

I. Requête .....DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY,.....à.........................(1) WILMIN.GT.ON.».....Delaware 19898,.....Etats-Unis d'Amérique, représen-.....

......tée...par...Monsieur. ..Jacques.....de.Muyser,......agissant en qualité de............(2) ......mandatàire....................................................................................................................................................................................................................................

dépose........ ce ......dix-huit. mail9QQ^sQixante-dix-neuf.......................................(3) à__________15____________ heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d'un brevet d’invention concernant : .......Procédé..pour.....canser... de... l.,.anorexie.....par.....aäminlstratlQn-.bn.ogal.e(4t > ............da...n.altrexQne..Qu...d.,.'un.....sel....de.cellerç.i."...______________________________________________________________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) invenieur(s) est (sont) : .......Dawey....HQward.SMITH, KlLMlSQgPN *....................® .......Balavara....l98ol,.....Etats-U.n.ia....d..^Jr.lgu.e....................................................................

2. la délégation de pouvoir, datée de ......... le ...17......δ'νΓΐΙ......4.9,/.9...........

3. la description en langue f rançaise.....................................de l’invention en deux exemoîaires ; 4. .- .//............... ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de FEnregisirement a Luxembourg, le.........16....iaai......1912.................................................... .........................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande® de (6) ..........................bx.SS&t...........................................déposée(s) /6/ (7).....&ÎIX.....EvS.fc 3..~ü.îl~S.....ά * AmégfÇuS..................

le.........19. mai.....ISIS...........(Ko.......S.o.7.., 82.5)......et ...le......6.....&vr.il.....19.7.9..........Üic,.....o21.f2JAh au nom de l..*.iXilFSnt2.Ur..............................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................

.........3.5.,......bld*.....Soyai...................................................................... ............................................................................................ (io> ; sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées. — avec ajournement de cette délivrance à __________1.2 .. .......................mois.

tösms-j - IL Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale . et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : . ΊS 'Ç?c //} :· H. Dr. le Ministre à.............15..........heures // /*.' Vÿ \ de l’Économie Nationale et} des-Classes Moyennes, { » i - .. *?f vj. I j>.

Ail·/ L·' %N WJJ ^ D. 5ο.537

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet //çrt/ " fÿ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE_

Du 19 MAI 1978

Du 6 AVRIL 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg

au nom de: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY

pour: "Procédé pour causer de l'anorexie par administration buccale de naltrexone ou d'un sel de celle-ci".

> v * - * 1 *i L'invention vise à provoquer l'anorexie chez les êtres . vivants à sang chaud en leur administrant de la naltrexone par voie buccale.

La naltrexone, aussi appelée (-)-17-(cyclopropylméthyl)-5 4,5a-époxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one, est connue comme un puissant antagoniste de stupéfiants qui offre des possibilités considérables pour le traitement de l'asservissement aux opiacés chez l'homme. On peut la préparer de la façon indiquée par le brevet des E.U.A. N° 3.322.950 ou le brevet canadien 10 N° 913.Ο77.

L'obésité est un problème sérieux qui entraîne, notamment, un risque accru des maladies cardiovasculaires. Aucun des anorexigènes actuellement connus n'est entièrement satisfaisant .

. 15 Holtzman, J. Pharmacol. Exp* Ther., volume 189» pages 51 à 60 (197.4) a montré que la naloxone (N-allyl-14-hydroxy- 7,8-dihydro-normorphinone) supprime la prise de nourriture chez le rat rationné, mais non chez la souris rationnée.

Dans une étude plus récente, Holtzman a démontré que l'absorp-20 tion de liquide ("Enfamil" dulcifié) chez le rat était réduite après l'administration sous-cutanée de naloxone, de naltrexone ou de nalorphine (N-allylmorphine); Life Sciences, volume 16, pages 1465 à 1470. Ayant observé dans l'étude précédente que l'activité anorexigène de la naloxone était 25 liée à l'espèce, Holtzman s'est demandé, lors de sa dernière étude citée, si la naltrexone et la nalorphine présenteraient une telle activité spécifique de l'espèce.

La voie buccale d'administration des médicaments est la plus ancienne et il est possible qu'elle soit la moins dange-30 reuse, la plus commode, la plus importante, la plus pratique et la plus économique. Toutefois, le fait qu'un médicament cause un certain effet, par exemple l'anorexie, lorsqu'il est administré par voie parentérale, ne garantit pas que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament 35 par voie buccale. Il est encore moins assuré que le même effet soit obtenu lorsqu'on administre le médicament par voie buccale à un dosage raisonnable. Certains médicaments peuvent être détruits par les enzymes digestifs ou par le bas pH gastrique. Il arrive que les médicaments forment avec des 40 denrées alimentaires des complexes qui ne puissent pas être i * 2 absorbés. D'autre part, il arrive que des médicaments absorbés 4 par la voie gastro-intestinale soient métabolisés de façon poussée par le foie avant d'accéder à la circulation générale. Dans certains cas, l'administration parentérale est essentielle 5 pour' que le médicament soit absorbé sous forme active. En outre, il peut y avoir d'autres inconvénients à administrer un médicament par voie buccale, par exemple il arrive que la muqueuse du tube digestif soit irritée par un médicament ainsi administré et qu'il en résulte des vomissements.

10 On ne connaît jusqu'ici aucune étude portant sur l'uti lisation de la naltrexone comme anorexigène par voie buccale. Toutefois, plusieurs études portant sur l'innocuité et l'efficacité de la naltrexone en tant qu'antagoniste des stupéfiants par voie buccale contiennent des indications, isolées 15 et contradictoires, sur l'effet produit par cette substance sur l'appétit chez 1'homme. Dans toutes ces études, l'effet sur l'appétit est signalé par les utilisateurs d'opiacés eux-mêmes; il n'a été observé par aucun membre de la profession médicale ou pharmaceutique.

20 Shecter et al., Proceedings of the National Association for the Prévention of Addiction to Narcotics, pages 754 à 765 (1974), mentionne l'administration buccale de naltrexone à 30 sujets des deux sexes qui, tous sauf deux, étaient asservis aux opiacés. Un patient qui recevait 50 mg de 25 naltrexone par jour a signalé une diminution d'appétit pendant la période d'entretien. Un autre patient, qui recevait un placebo, a signalé une diminution d'appétit pendant les périodes d'attaque, d'entretien et de suppression brusque; un autre patient encore, qui recevait aussi un placebo, a 30 signalé un accroissement d'appétit pendant ces trois périodes.

* D'autres patients, qui recevaient 125 mg de naltrexone un jour sur deux de chaque semaine, ont signalé aussi bien une diminution qu'une augmentation de l'appétit (le nombre de ces patients n'est pas donné). Aucun de ces effets sur 35 l'appétit n'est signalé par les deux sujets (médecins) qui n'avaient aucun antécédent d'asservissement aux opiacés.

Lewis, American Journal of Drug and Alcohol Abuse, volume 2, (3-4), pages 403 à 412 (1975)» indique dans un rapport préliminaire que les six symptômes le plus fréquemment 40 signalés par les patients de sexe masculin asservis aux * < 3 opiacés, après les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone par voie buccale, étaient la sueur, le bâillement, les douleurs musculaires et articulaires, l'absence d'appétit et l'absence de désir sexuel. Excepté l'absence d'appétit, 5 tous ces symptômes existaient aussi, au même niveau ou à des niveaux supérieurs, avant les phases d'attaque et d'entretien avec la naltrexone. Lewis ne donne aucune indication de dosage. La perte d'appétit chez les patients asservis aux opiacés qui sont en période de suppression ne donne évidemment 10 aucune indication sur l'effet anorexigène d'un médicament chez les non drogués.

Dans une étude concernant les "asservis de la rue", les patients "en phase d’entretien avec la méthadone" et les "post-asservis", menée par Bradford et al., National Institute . 15 of Drug Abuse Research, (1976) monographie série 9» un patient sur 45 recevant de la naltrexone et un patient sur 45 recevant un placebo signalent une perte d'appétit. Aucune information de dosage n'est donnée.

On a maintenant découvert un procédé permettant d'exer-20 cer un effet anorexigène chez les mammifères, y compris l'homme, qui cohsiste à administrer par voie buccale à un mammifère une dose anorexigène efficace de naltrexone ou d'un sel pharmaceu-tiquement efficace de celle-ci. La naltrexone risque moins de causer des effets secondaires que l'amphétamine ou la fenflura-25 mine, utilisées toutes deux dans la lutte contre l'obésité.

En particulier, ce n'est ni un stimulant ni un sédatif; elle ne cause pas d'excitation du système nerveux central} de sédation, d'hypothermie, ni d'autres effets secondaires.

On a démontré l'activité anorexigène de la naltrexone 30 en administrant celle-ci à des animaux et en comparant les , résultats à ceux que l'on obtient avec un anorexigène connu.

Le chlorhydrate de naltrexone cause une moindre consommation de gouttes de lait chez la souris, le rat et le singe et les doses efficaces sont inférieures à celles du chlorhydrate de 35 fenfluramine.

" Essai d'anorexie chez la souris

Dans un local calme, on administre par voie buccale à raison de 10 ml/kg, à des souris blanches femelles pesant 19 à 21 g chacune et ayant jeûné 17 à 24 heures, du chlorhydrate 40 de naltrexone ou du chlorhydrate de fenfluramine (le poids . V 4- étant calculé en sel), dans 1,25% de "Tween 80” et 1% de "Methocel" dans de l'eau. Trente minute plus tard, on transfère chaque souris dans un compartiment individuel en Lucite ® transparente (13,3 x 12,7 x 1,27 cm) muni d'un fond 5 en toile métallique à mailles de 6,4 x 6,4 mm. A l'intérieur de chaque compartiment se trouve un tronçon de darre de Lucite ^ noire (13 x 1,2 x 1,2 cm) présentant 10 creux de 8 mm de diamètre contenant chacun 0,03 ml de lait condensé sucré dilué à 50%. Trente minutes plus tard, on compte le 10 nombre de poches de lait consommées; On calcule le pourcentage d'anorexie d'après la consommation de lait de souris témoins traitées en même temps par le véhicule. Les résultats concernant les chlorhydrates de naltrexone et de fenfluramine essayés concurremment sont indiquées au Tableau I. En portant . 15 les données sur uh graphique, on calcule la DE ou dose 30 efficace causant une diminution de 50% de la consommation de lait relativement aux souris témoins.

TABLEAU I Souris 20 _

Dose, Consommation Anorexie DE

Médicament mg/kg U moyenne, % ^ nombre de mg/kg gouttes 25 Naltrexone 0 40 9,80 . HCl 1 40 8,03 18 3 40 5,98 39 9 40 5,08 48 8,0 27 40 3,28 67 30 81 40 1,33 86

Fenfluramine 0 40 9,73 . HCl 2,5 40 9,75 0 5,0 40 8,93 8 14,3 35 10,0 40 6,55 53 20,0 40 3,43 65 N = nombre d'animaux essayés.

Selon les études récapitulées au Tableau I, la DE-^ 50 de la naltrexone chez la souris est de 8,0 mg/kg contre 40 14,3 mg/kg pour le chlorhydrate de fenfluramine.

• * 5

Essai A*anorexie chez le rat On procède comme pour la souris, si ce n'est que l'on place les gouttes de lait dans des creux prévus dans des barres de laiton, à raison de 20 gouttes par rat. Les résultats 5 de l’essai sont indiqués au Tableau II. On en conclut que la DE du chlorhydrate de naltrexone chez le rat est de 3»2 " 50 mg/kg, contre 4,7 mg/kg pour le chlorhydrate de fenfluramine.

TABLEAU II Rat ΊΩ

Dose, Consommation Anorexie DE

Médicament mg/kg U* moyenne, % /P

nombre de me/kS

gouttes

Naltrexone 0 20 17, 70 . . HCl 0,75 15 18,40 0 3.0 20 9,00 49 6.0 15 7,73 56 3,2 12.0 20 5,50 69 24.0 15 5,40 69 20 48,0 20 2,15 88 96.0 15 0,60 97

Eenfluramine 3 20 11,80 33 . HCl 6 20 7,30 59 4,7 12 20 1,00 25-- N = nombre d'animaux essayés

Essai d'anorexie chez le singe On essaie en parallèle la naltrexone et la fenfluramine par comparaison de la réponse dose/temps, en ce qui concerne 30 l'anorexie chez des sagouins mâles du Brésil ou de Colombie.

Les singes pèsent 0,9 à 1,3 kg; on leur administre la dose à un intervalle minimal de 7 0°-111,13 en utilisant un. motif de carré latin. On les fait jeûner 16 à 17 heures avant l'administration. On maintient la température ambiante entre 35 25 et 26°C. ^

On ajoute du TweeiS^80 (1 goutte/ml de Methocel^à 1%) pour former les solutions de base des composés à essayer.

On les traite aux ultrasons, puis on les broie pendant une heure au broyeur à billes. Les doses de naltrexone sont 40 de 0,0, 0,22, 0,67, 2,0 et 6,0 mg/kg. On essaie la fenfluramine , , 6 à Ο, 2,0, 4,0, 8,0 et 16,0 mg/kg. On administre aux singes • par voie "buccale des doses codées des composés à raison de 2,0 ml/kg.

Après avoir pesé les singes et leur avoir administré 5 le médicament, on les remet dans leurs cages. Au "bout de 0,5» 1,0 et 2,0 h après l'administration, on suspend dans abaque ‘ cage 50 g de lait de banane dans un flacon de verre renversé à bouchon rodé. Pour préparer le lait de banane, on mélange 1 boîte soit 597 g de lait condensé sucré (Borden*s Eagle 10 Brand) et 2 ml d'arôme de crème de banane (Lorann Oils) dans 1000 ml d'eau. Chaque intervalle de boisson dure 15 minutes.

On pèse les flacons avant et après chaque période de boisson pour déterminer la quantité de lait de banane consommée.

Les témoins au "Methocel" boivent généralement 22 à 24 g de » 15 lait de banane à chaque intervalle.

Les résultats de l'essai sur le singe sont indiqués aux Tableaux III, IV et V. Comme on le voit, la DE^ de naltrexone chez le singe au bout de 0,5 heure est de 0,92 mg/ kg contre 5,5 mg/kg pour la fenfluramine. Au bout de 1,0 20 heure, la DE,, de naltrexone chez le singe est de 0,61 mg/kg 50 contre 1,6 mg/kg pour la fenfluramine. Enfin deux heures après l'administration, la DE de naltrexone est de 10,7 mg/kg 50 contre 2,7 mg/kg pour la fenfluramine. On voit donc que chez les primates, la naltrexone est un anorexique près de trois 25 fois plus puissant que la fenfluramine, au temps de pointe d'une heure. La puissance plus grande de la naltrexone 1/2 heure après l'administration indique aussi qu'elle a une action plus précoce que la fenfluramine.

, ^ 7

TABLEAU III

Anorexie chez le singe 0,5 h après l’administration

Dose, Consommation Anorexie, DE

Médicament mg/kg N moyenne, g % mg/kg 5 - ----- -

Naltrexone 0 36 24,0 .HCl 0,22 12 21,2 12 0,67 12 13,9 42 0,92 2.0 12 4,4 82 10 6,0 12 3,0 88

Fenfluramine 0 36 24,0 .HCl 2,0 6 15,7 35 4.0 12 10,8 55 3,3 8.0 12 4,8 80 15 16,0 6 6,2 74

3E

H = nombre d'animaux essayés TABLEAU IV

Anorexie chez le singe 1,0 h après l’administration 20

Dose, Consommation Anorexie, DE

Médicament mg/kg H moyenne, g % mg/kg

Naltrexone 0 36 22,7 — .HCl 0,22 12 14,3 37 25 0,67 12 8,4 63 0,61 2.0 12 12,3 46 6.0 12 4,9 78 _Fenfluramine 0 36 22,7 30 *HC1 2,0 6 9,3 59 4.0 12 2,2 90 1,6 8.0 12 2,3 90 16,0 6 0,5 98 35 KN = nombre d'animaux essayés 8

TABLEAU V

Anorexie chez le singe 2,0 h après l'administration

Médicament Dose, N* Consommation Anorexie, DE

mg/kg moyenne, g % ^ ’ ^ mg/kg » Naîtrezone 0 36 21,8 .HCl 0,22 12 17,8 18 0,67 12 14,6 33 10,7 10 2,0 12 13,8 37 6.0 12 12,1 44 _ Fenfluramine 0 36 21,8 — .HCl 2,0 6 14,3 34 15 4,0 12 4,8 78 2,7 8.0 12 3,6 83 16,0 6 0,0 100 *N = nombre d'animaux essayés 20

Effets secondaires

La naltrexone est moins toxique par voie "buccale chez la souris et risque moins de causer d'autres effets secondaires que l'amphétamine ou la fenfluramine. Ces caractéristi-25 ques sont illustrées par les essais ci-après sur la souris, A des souris blanches femelles pesant 16 à 20 g chacune et que l'on a fait jeûner pendant 17 à 24 heures, on administre par voie buccale de la naltrexone, de l'amphétamine ou de la fenfluramine à raison de 0, 4, 12, 36, 108 ou 324 mg/kg. On 30 observe les souris au bout de 0,5, 2, 5 et 24 h après l'administration, pour déterminer le nombre de survivants et détecter les signes de mydriase, d'ataxie, de perte du réflexe du pavillon de l'oreille, de protection contre l'électrochoc, d'hyperthermie, de stimulation du système nerveux 35 central (excitation) et de tremblement.

Mydriase

On mesure le diamètre de la pupille à l'aide d'un . microscope de dissection dont l'oculaire est muni d'un disque micrométrique de 100 mm à divisions de 0,1 mm. Un diamètre 40 pupillaire de 15 divisions (1,5 mm) constitue une mydriase , . 9 « (dilatation).

• Ataxie

On place la souris debout sur la paillasse, le dos vers l'observateur. Une incoordination motrice se manifestant 5 par une démarche anormale ou un manque de précision pendant les mouvements volontaires constituent l'ataxie.

Réflexe de crispation du pavillon de l'oreille

On place la souris (pattes de devant) sur une barre, à une distance horizontale de 10 à 20 cm et à une distance 10 verticale de 9 cm d'un sifflet Galton réglé pour 13 000 Hz, l'échappement d'air se dirigeant à l'opposé de la souris. Si la souris n'aplatit pas ou ne crispe pas les oreilles après 1 ou 2 courtes émissions de son (0,5 seconde), le réflexe du pavillon est considéré comme perdu.

* 15 Convulsions à l'électrochoc

On tient les souris par la queue et la nuque et on les place de façon telle que la cornée de leurs yeux touche des électrodes à mèche saturée de soluté physiologique. On fait passer pendant 0,2 seconde par les électrodes cornéennes 20 un courant alternatif supramaximal (50 mA, 70 Y). Si la souris n'allonge pas ses pattes de derrière, il y a blocage de la convulsion à l'électrochoc.

Hyperthermie

On prend la température rectale au moyen d'une sonde à 25 thermocouple KC-1. Une température dépassant de plus de 2 écarts-types la moyenne de 100 souris témoins traitées par le véhicule constitue une hyperthermie.

Excitation

On note comme excitation (stimulation du système 30 nerveux central) un accroissement de l'activité motrice spon-» tanée, ou le fait que la souris coure et saute avant qu'on ne la touche. üremblements

On note comme tremblements tout mouvement involontaire 35 non convulsif, fin ou grossier, intermittent ou continu, y compris les fasciculations.

Les résultats des essais ci-dessus sont donnés au ïableau YI. Celui-ci indique la DE,_^ en mg/kg de chaque , 50 médicament essayé, pour chaque symptôme observé. La DE^ est 50 40 la dose efficace à laquelle 50% des souris traitées présentent 10 * un symptôme donné. Ces résultats indiquent clairement que la v naltrexone est moins toxique et a moins d’autres effets secondaires potentiels, sur la souris, que l'amphétamine ou la fenfluramine qui sont des anorexiques courants.

5 TABLEAU VI

DE , voie buccale, souris, mg/kg , 50___ Médicament Naltrexone Amphétamine Nenfluramine mortalité en 24 h 450 97 232 10 Mydriase néant* 17 62

Ataxie 187 4,9 3 pavillon 450 23 320

Electrochoc néant 19 11 » 15 Hyperthermie néant 19 néant

Excitation néant 3»7 néant

Tremblements néant néant 78 3E * néant = aucun effet à la dose maximale 20 La dose qui constituerait une dose anorexigène efficace chez un mammifère donnée est une chose évidente pour l'homme de l'art. Sur la base des données indiquées par les tableaux ci-dessus, la dose buccale de naltrexone chez l'homme, pour l'utilisation comme anorexique, est selon 25 l'invention de 10 à 100 mg par jour, de préférence de 20 mg administrés 3 ou 4 fois par jour, soit une dose journalière totale de 60 à 80 mg.

On donne ci-après un exemple d'une forme de dosage appropriée. On peut aussi utiliser des matières et techniques 30 équivalentes.

* mg/comprimé

Chlorhydrate de naltrexone 20

Amidon 65 lactose 90 35 stéarate de magnésium 2 : acide stéarique 5

On réunit le composé, une portion de l'amidon et le lactose et on granule par voie humide avec un empois d'amidon. On place les granulés humides sur des plateaux et 40 on les laisse sécher pendant une nuit à 45°C. On divise les , » 11 granulés séchés, dans un "broyeur, à une grosseur de parti-* cules d'environ 0,84 mm. On ajoute le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on mélange le tout avant de le comprimer sur une presse à comprimés appropriée.

5 On comprime à un poids de 252 mg en utilisant un poinçon de 8,7 mm d'une dureté de 4 kg. Ces comprimés se désagrègent * en. une demi-heure selon la méthode décrite dans la pharma copée américaine (USP XVI).

»

Claims (2)

1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mammifère est un être humain.
2. 3· Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la dose efficace est de 10 à 100 mg par jour. ♦ 1