LU81835A1

LU81835A1 - Derives d'alkylene-diamines et leur preparation

Info

Publication number: LU81835A1
Application number: LU81835A
Authority: LU
Inventors: P Manoury
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1979-10-01
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1981-06-04
Also published as: DE3004554A1; LU88229I2

Description

î,e présent certificat d'addition a pour objet des dérivés d'alkylc·-} nc-diamines et leur préparation.

1.1 J -

Dans la demande de brevet principal No. 80.88O ont été décrits des composés de formule (I) 5 CH3°\ ^N-C H- -N-CO-R. /τλ 1 n 2n 1 î1) R.

ch3<zj !

NH2 I

! dans laquelle j

10 R et R„ reorésentent chacun indéoendamment l'un de l'autre, un ato 1 2 - I

me -d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical » benzyle, . .

( n est égal à 2,3 ou 4, et j R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone

• I-(CH2) m I

15 - soit un radical-J— où m est 0, 1 ou 2 ; soit un radical · | j I-(CH-) m ! soit un radical -4- j où m est 0, 1 ou 2 et p ; 20 est 0, 1 ou 2- j

<°>p I

jQr la Demanderesse, après de nombreuses études structurales, s'estj aperçue que la formule (I) ne correspondait pas à la structure ces composés et qu'il y avait inversion entre les radicaux R^ et R^.

Les comoosés de l’invention renoncent en fait à la formule (I bis) j i ! ! !

: : nxi - N N-C H_ -N-CO-R

I n 2n j : ! T 1 52 Ri (Ibis> j ' ch3<>AA<^

; / VU

! ‘ 1 2 J

dans laquelle i R et R„ représentent chacun indépendamment l'un de l’autre, un ato-1 2 - “ | me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, 5 n est égal à 2,3 ou 4, et R représente soit un radical cyclcalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ; I—(CH-) j soit un radical —J— 1 où m est 0, 1 ou 2 ; j soit un radical —j-j- [j ou —j— jj ; j 10 j I-(CH2)m ’ soit un radical —J— I où m est 0, 1 ou 2 et ρ : est 0, 1 ou 2. ;

«Wp_ _ I

La nouvelle structure des composés (Ibis) a été confirmée par de nom· 15 breuses études de spectres IR et RMiî.

La· structure des composés (I) découle de la structure des amines j intermédiaires (III) que l'on condense sur les diméthoxy-6,7 qui- ; nazolines (II). ; ** . i i

Or la structure des amines (III), ne correspond pas à la formule j 20 (III) ' i R.HN-C EL· -N-CO—R 1 1 n 2n i I ! R2 i ! mais à la formule (III bis)

i R.HN-C K- -N-COR

j 2 n 2n j , i25 ·· R.

Si-··- 1 I ! i ! Ξη particulier, les amines intermédiaires dans lescuelles R, est H, ! : ; 1 j ; - obtenues car réaction d'un aminonitrile R-HN-C , _-CN avec ! ; " 2 π-l 2n-2 : ?· l'acide RCOOH (ou un de ses dérivés fonctionnels) puis réduction j i du composé^ intermédiaire RCGHC H- CH ,

» ; f 1 Π-χ· iTi—sL

t 1 : < 1

13. J

!i répondant à la formule (III bis) j: ! 1 R-CO-N-C H_ -KHR. . \ | n 2n 2 > I ' H ! 115 13

Le spectre RMN N et le spectre RMN C confirment la structure

S

5 des amines (III bis).

En uarticulier dans le cas où R = H et R = CH- et n = 3# l'amine | intermédiaire(III bis)a la formule i j ί CH-KN-C-H--N-CO-R ! ! 3 3 6 j ! H· ί i

S I

j , ! | LO c est une axnine secondaire. j t i I Or dans le brevet principal l'amine intermédiaire était représentée ! car la formule (III) · I · . - : ! H_N-C-H--N-CO-R î 2 -3 6 j L5 CH3 i

et était une amine primaire. * J

Or les 2 spectres RMN confirment la structure amine secondaire : ! en effet i le spectre RMN ^N : le spectre couplé en azote 15 donne ->q un doublet centré à 90,4 ppm/^NH^t i N03 correspondant à l'azote amidicu (ljl5.,„ = 91,5 Hz) et un sinçulet à | 1,6 ppm/1^NH4’,„ N03 . Il n’y a pasi | de couolace avec l'hydrogène celui- i i ! ;25* ; ci étant très mobile (sa vitesse i h . , . '* iT-i .

i I; g ecnange est supérieur a J).

Mi i i ‘ i !. !

L4 J

* 13 le spectre RMN ç : le spectre en carbone 13 donne pourj le CEL· un couolage J = 132,5 HZ -3 ’ 1,3 CH j caractéristique d'un groupe CH^-HN- L·'amine (III bis) est donc une amine secondaire.

5 Des considérations chimiques relatives à la réduction du nitrile i intermédiaire ; RCO-N-C .H. nCN ! j n-1 2n-2 j : ont permis également de confirmer la structure des amines (III bis)1.

1-0 En effet la réduction catalytique du nitrile intermédiaire conduit^ suivant les conditions de réduction, à l'amine primaire (III) et à J l'amine secondaire (III bis) cui se forme car coupure d'une tetra-' hydropyrimidine intermédiaire ; \ ! -5 - R-C / i / . i t . j l . . j · ! parfois isolée lors de'la réduction. ! t i j

Les références suivantes confirment cette réaction : i t •ÎO le brevet français 1 415 468 (Arraour and Co.) et l'article de Haliiia i

Mikolajewska and Antoni Kotelko (Akad. Med., Lodz). Acta Polon. ! Pharm. 22 (3), 219-24 (1965) (Pol) , repris dans C.A. €13, 17891-1965]

La Demanderesse a vérifié dans le cas particulier du comoosé finali t

(CH2’ 3-fC°- O

25 | 1 tH H

• 1^ 1J / Vj "3 i ! ; NH2 !; f Ri= H es I ; /-. (I bis) i _

I · LO

j ‘que lors de la réduction du nitrile L J—CO-N-(CH,.) -CN , (intermédiaire oour la | i 2 2 I CH3 préparation de l'amine condensée avec la quinazoline) il se forme 5 un mélange des deux amines _CO-N-(CH2) j-NH2 (III) CH3 j et

" I—I

l J— CO-N-(CH2)3-NH-CK3 (III bis) : 10 1 ! i qui ont été séparées par chromatographie et dont la structure a été j vérifiée. i I i

; · I

La" Demanderesse a pu observer ( . que l'amine (III) ne réagit que lentement avec la L5 quinazoline (II) dans les conditions décrites: . . que l'amine (-III bis) réagit rapidement avec la quinazoline (II) .

. et que, dans le temps, l'amine (III ) se transforme ei amine (III bis).

20 Par conséquent les composés finals répondent à la formule (I bis).

Par ailleurs la Demanderesse a pu synthétiser les composés finals .car un autre orocédé oui 'confirme également la structure (I bis) Γ ; puisque les composés obtenus par ce nouveau procédé ont le même | îpoint ce fusion, les mêmes caractéristiques physiques et les mêmes 25j :spectres que les composés obtenus par le procédé décrit dans le I ! brevet orir.cioal.

L.ç. J

Ce nouveau procédé consiste à faire réagir une quinazoline (II) \ nh2 -5 avec un nitrile R2-NH-Cn-lH2n-2-Ct' j puis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en composé a3°wVrcA^ !

T f ] sî I

i 10 NH0 ! Z 1 . ' . . ! que l'on fait réagir avec un composé .RCOX pour obtenir le compose j final (I bis)

ÏÏj' K2 H

13 j NH- ’ 2 i î j

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés (I bis) Le oremier exemple reprend le procédé du brevet principal.

! i i ‘ " ! :-Les 2ème et. 3ême exemples illustrent le nouveau procédé ae preoaraei ! i . ‘ ' i i il 1 !20! i EXEMPLE 1 v N„-{amino-4 diméthoxv-6,7 çuinazolyl-2) ^%-méthvl ; ! i i 1 * : ! I j ! · I N?-tétrahydrofuroyl-2 propylenedia.nsrne et son me- ! ! : ; j' nochlorhydrate.

' I .

[·,··.ν",..... -f)!

f-7 -J

L'acide tétrahydrofuioïque-2 est préparé selon la méthode de Kauf - ; I man et Adams (J. Am. Chem. Soc. 1923/ 45/ 3029). Cet acide bout à ! 84° sous 0/1 mm de Hg.

... - 1

On dissout 34/8 g (0/3 mole) de l'acide tétrahydrofuroïque-2 et 5 30/3 g (0/3 mole) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne

On refroidit la solution à 0-5° et on y ajoute goutte à goutte 32/4 g (0/3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inferieure à 5°. Quand l'addition est terminée/ on agite 1 encore 1/4 d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de j [0 25/ 2 g (0/3 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml de j tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à une temperauure inferieure à 5° pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant : une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité forme, J j on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On re- j 15 cueille ainsi la cvano-2 N-mëthyl-N-tétrahydrofuroyl éthylamine ] gui bout à 118-120° sous une pression de 0,05 mm de Hg. ! i

9,1 g de ce nitrile sont hydrogénés à 40° sous une pression d'ny- j i ’ drogène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol ren- J

S fermant 1θ% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alu- j 20 mine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le j catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille!

Ila N^-méthyl ^-tétrahy'drofuroyl propylène-âiamine qui bout à j n i 114-116 C sous 0,07 mm de Hg. ;

Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical j 25 -C=N. j

On porte alors à la température du reflux une suspension de 3,7 g : (0,02 mole) de l'amine précédente, 4,8 g (0,02 mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 35 ml d'alcool isoamylicue'

On maintient l'ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange i 30 i pendant une nuit, puis on filtre le précipité et on le lave avec | ? ~ * ~ j : de l'acétate d'ëthvle et ensuite de l'éther.

« * I !

j I

j | Les eaux-mères de filtration sont évaporés à siccité et le résidu i = obtenu est trituré dans de l'acétone. On obtienr un précipité que ! i " i

[AJ

’thanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de (amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N^-méthyl N2*-tetrahydro£uroyl-2 prc-pylène-diamine qui fond à 235°C (déc.).

EXEMPLE 2 N^-(amino-4 diméthoxy-ô,7 quinazolyl-2) N^-méthyl 5 N2-tetrahydrofuroyl-2 propylènediamine et son chlorhydrate. j i

On chauffe à la température de reflux pendant 5 heures un mélange . de 14,4 g (0,06 mole) de chloro-2 amino-4 dimëthoxy-6,7 quinazoline, * 10 g (0,12 mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml d'al- ! . L0 cool isoamylique. On essore le précipité après refroidissement et j on le lave plusieurs fois avec de l'éthanol chaud. ! i

On obtient ainsi 12,1 g de N^-(amino-4 dimëthoxy-6,7 quinazolyl-2) ! N^-méthyl cyano-2 êthylamine fondant vers 270°C * i * ! \ / · ! 15 Dans un autoclave de 250 ml, on hydrogène sous 80 kg de pression âj É 70eC en présence de nickel de Raney, 5,65 g (0,0196 mole) du nitri-le orécédent dans 120.ml d'éthanol ammoniacal à 15%. !

. I

On sépare le catalyseur, on évapore le solvant et on reprend le ! résidu avec du chlorure de méthylène pour séparer un léger insolu-' 20 .ble puis on concentre à sec la solution ; l'amine obtenue après i évaporation est transformée en chlorhydrate dans 1'isopropanol j avec la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique. On recristallis« ! | deux fois dans 1'isopropanol. ;

On obtient 3 g de N^-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N^-méthyl 25 ‘orouylènediamine fondant vers 270°C .

J

| On agite une solution de 0,937 g (0,0065 mole) d'acide tétrahydrc-î furoïçue, 1,37 g (0,0085 mole) de carbonyl-diimidazole dans 30 ml i ! ce TH? pendant 10 minutes à 20°C, puis on chauffe à 40°C pendant: ) ! i ! 30 minutes juscu'à fin ce decacement de "âz carbonique. On ajoure

(--9 J

au reflux pendant lh 30. On évapore le solvant et l’on ajoute ce la soude 2N au résidu d'évaporation. On le triture puis on décante la soude. L'huile résiduelle est reprise par du chloroforme. On lave ! la couche organique à la soude 2N, la sèche sur du sulfate de ir.a- 5 çnésium et on évapore sous vide.

L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de 1'Isopropanol par addition de la quantité théorique d'éthanol chlorny- j drique. On obtient 1/84 g de chlorhydrate de N.-(amino-4 dimëthoxyi i 6,7 quinazolyl-2) Nj-méthyl N2”tétrahydrofuroyl-2 propylênediaminej LO fondant à 235°C. !

* I

Le produit obtenu est identique en CCM au produit de l'exemple 1. j i (

Les points de fusion des produits de l'exemple 1/ de l'exemple 2 et du mélange de ceux-ci sont les mêmes. j % i EXEMPLE· 3 N,-(amino-4 diméthoxy-6/7 quinazolyl-2). N -méthyl |

—"T—1 - ' - 1 I

15 - ^-cyclopentyl-carbonyl propylênediamine et son ; monochlorhydrate.

S Dans un erlenmeyer de 100 ml on agité 1/6 g (0/014 mole)â'acide j cyclopentane-carboxyliaue, 2,2 g (0,014 mole) de carbonyldiimida- j _ i zole en solution dans 30.ml de THF. On chauffe le mélange à 40 C ! t 120 jusqu'à fin de dégagement de gaz carbonique. On ajoute alors en une fois, 2,9 g (0,01 mole) de N -(amino-4 diméthoxy-6,7 quinszo- | 1 i lyl-2) Nj^-méthyl propylênediamine, et on chauffe la solution à la j température de reflux pendant 3 heures. ; lj i| On évapore le solvant et reprend le résidu avec de la soude 2N.

25 L'huile résiduelle obtenue après décantation est reprise par du j chloroforme. On lave la couche organique 2 fois avec 30 ml de souci ‘ i 2S et la sèche sur sulfate de macnésium.

Mi j i ! ! ; i ; L'amine résiduelle est transformée en chlorhydrate dans de l'isc- j J j : propanol de la manière habituelle. On obtient ainsi le chlcrhycrat; ! ;30i : de N -(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N^-méthyl N^-cyclcpenfy:

Ce composé est identique au prciuit précédemment obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 1, lorsque le radical R est le radical cyclopentyle au lieu du radical cétrahydrofuryle.

/La ; | i l ! * i f ! i

y - I

: i i

J

i ' l ! i ! i i i * i i !: i | ! ! ! : i : t · i ) i I 11 j i i Dans le tableau .suivant sont représentés les composés de l'inventioi (I bis)préparés de la même manière.

'!

j - TABLEAU

\ ! 1 . . ~ j

Composé n r2 R F(°C) 5 1 3 H CH3 Μ 235 2 3 H CH3 248 3 3 CH- CH- 182 » 4 3 H CH3 125-8 5 5 3 H CH3 |^J 228-32 ! 6 3 H CH^ 270 I J ^ i 7 3 H CH- î" j 182 3 8 3 H CH.. I I 145 9 3 H CH, -/\if 268 3 V ^0 ! j _ 10i 10 3 H C-H-CH- I 272

M 6 D 2 -k J

! s i * I J. 2 -

Les composés de l'invention sont utiles dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs.

Leurs propriétés sont celles qui ont été décrites dans le brevet i principal. j ή v i i ! î ; i / j * t

- : I

j i ' i j i i r < l i ’ ! !! \ i i ï - i ; * * i i ! ‘ 1 ! !

Claims

1. Amides d'alkylenediamines répondant àla formule générale (Ibis) j J .. * J- . “.w-γίγ^ΐΓ CH-jCT I nh2 dans laquelle , R^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un at<^ i me d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical LO benzyle, i n est éaal à 2, 3 ou 4, et ! j ! R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone 1 ‘ ! I ,-(CH2) i ] soit un radical .—L J. où m est 0, 1 ou 2 ; j 1 / - i 15 soit un radical—U· il I ou —l— Il I 7 I-<ch5) I soit un radical—L 1 où m'est .O/ 1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2 ; ! .(«>, J , ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acce: :J . 20 tables. ï

2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n est égal à 3

13. Composés selon la revendication 2, pour lesquels représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R0 est le radical métrq le ou benzyle. jj 1 i ' Il i25 ! 4. Comoosés selon la revendication 3, oour lescuels R reorésente I J i j? j M un radical tétrahydrofuryle, cvclopentyle, cyclopropyle ou cihy-j! | : drobenzofuryle ou benzofuryle. I J *5. La N„-(ainino-4 dirnéthoxy-6,7 auinazolyl-2) N,-methyl N_-(tétra- hycrofuroyl-2 ) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate.

6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient à.titre de principé 5 actif un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. i

7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, j procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une quinazoline (II)j .. CH3°\^v/VX ! i XÏJ NH2 » avec un nitrile VBN-Cn-lH2n-2-CN ' tmis à réduire le nitrile intermédiaire obtenu en comoosé - “ 1 i

15. I Ίτ 11 T ! cHjCK y NH2 , que l'on fait réagir avec un composé RCOX pour obtenir le composé 20 final (I bis) Λ „ N-C Hn -N-CO-R | CH-,O înL /i n 2n | ' XX?2 * ' ; CH ο j : I NH I ? ^ i . l!! UàXJ. Hj I j . w 'w v. i ; ,