LU82141A1 - Nouvelles formes cristallines de la n-2-(6-methoxy)benzothiazolyl-n'-phenyluree et leur preparation - Google Patents
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Description
D. 50.986
8 L. 1 ^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N°...................................................
du ..g février 198a... ^¾¾¾¾ Monsieur le Ministre
Titre délivré · mlflôî de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
Demande de Breyet d’invention I. Requête ...La.....société...difce.i.....ELILILLYAND CQMPANY._3o?East McCarty_______________________(u ...Street.,.....à....IND.IANAPQLIS..,.....Etat de Indiana. Etats-Onis d'Amé-.....................
...xiq.ua,.....représentéep£X...MoDisieur..... Jacques...deMuyser.,......agissant.________(2) ....eR....quali.té....de....mandataire...............................................................................................................................:..________________________________________ dépose........ ce sixfévrier19oo.....quatrervingt______________________________________________________________@) à........1.5............ .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : * 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : * ..."Nouvelles formes cristallines de la..N-2-..(.6-niëttio.xy).t!.enÂQ-..............(4) .........thiazo.lyl.rN..,.-.phény.lurée.....e.t....leur.....prép.ax:a.t.lQU.".!,..........................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..voir.....au....verso_________________________________________________________________________________ (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de INDIANAPOLIS.................... le .....9.....1.&ΏΥΐ£Χ.....1.9.8.0 . .
S. la description en langue .. .......française....................... ............de l’invention en deux exemplaires ; 4........//......... .... .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le......6.....février.....19.8a...............................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...........................hr.ev.et.........................................déPosée(s//n (7) ..aux....Et.ats.-U.nis.....d'Amérique.______________________ ÿa* le 9. février 19.79...........(Na.* 1q,553.) ................................................................................................................................(β> au nom de s.....inventeurs..................................................................................................................................................... oi élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg __________________________ .....3.5.,.....bld........Royal................................................................................................................... dO) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .... ...............U............... .... mois.
..........^.......^ Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 6 février 198o .··............Pr. le Ministre à.........15.......... heures / ____de l’Économie Nationale'®; dpf Classes Moyennes, .f' .-/> 'f w. /P* Kl/ U/?j0 '7 /ß i _i f -¾. *.’·_y7_ il) Nom. Drénom. firme, adresse — fît sHI y a heu «reoÉésenté Dar agissant en dualité de mandataire — (3) date du D. 5o.986
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / di&Mddfefef A'LM\Â/ W AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 9 FEVRIER 1979 Mémoire Descriptif , déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
% * pour: "Nouvelles formes cristallines de la N-2-(6-mëthoxy)benzo- thiazolyl-N'-phénylurée et leur préparation".
*
La N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phênylurée, dont le nom générique est frentizole, subit à l'heure actuelle des études cliniques comme régulateur immunologique, essentiellement pour le traitement du lupus érythémateux.
5 Les premières recherches sur le médicament préparé pour les essais cliniques ont permis de découvrir le fait que le 2-amino-6-méthoxybenzothiazole, composant mutagène selon l'essai d'Ames, était présent comme impureté à une concentration d'environ 1300 ppm. Le médicament pour essai 10 clinique était sous forme d'un anhydrate (forme I) et était préparé par le mode opératoire décrit dans le brevet des E.U.A. N° 4.088.768, impliquant la réaction du 2-amino-6-méthoxybenzothiazole et de l'isocyanate de phényle suivie de la recristallisation de l'urée ainsi formée dans 15 l'acétone. Ces cristaux fibreux d'anhydrate (forme I) en plus de contenir une impureté mutagène, sont volumineux, électrostatiques et difficiles à broyer ou à introduire dans des capsules ou à formuler de toute autre façon.
On connaît également dans le domaine la forme II 20 de 1'anhydrate de frentizole qui possède les mêmes défauts pour l'utilisation que la forme I.
Le brevet des E.U.A. N° 4.088.768 ne mentionne pas les monohydrates. Quand la nouvelle forme IV, qui est un anhydrate, a été préparée à partir de la forme III mono-25 hydratée, on pouvait s'attendre à obtenir la forme I ou II. Ceci ne se produit pas. La forme IV, forme anhydrate, est une nouvelle forme cristalline.
Cette invention fournit des formes cristallines polymorphes du frentizole qui sont essentiellement exemptes 30 d'impuretés mutagènes, ont une masse volumique apparente inférieure, sont moins électrostatiques et sont plus fluides que les formes cristallines fournies par la technique antérieure.
Cette invention fournit un monohydrate (forme III)
35 qa n-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phênylurée (frentizole) qui présente le diaphragme de diffraction des rayons X sur poudre suivant, en utilisant la radiation du cuitre λ = 1,5418 où d représente les espacements interplanaires et I/I
2 i les intensités relatives : "d” (Â) l/l1 15,63 74 5 6 f 41 29 6,02 60 5,21 10 5,02 7 4,71 12 10 4,15 21 % 4,04 3 3,77 . 10 3,54 40 3,39 100 15 3,15 3 2,95 2 2,68 9 2,25 7 2,15 2 20 2,11 2 1,79 2 1,76 2 L'invention couvre également un anhydrate (forme s * 25 iv) du frentizole qui a le diagramme de diffraction des rayons X sur poudre suivant, en utilisant le rayonnement du cuivre λ = 1,5418, où d représente les espacements interplanaires et 1/3^ les intensités relatives : « 3 "d" (A) I/I1 15,98 100 8,38 4 5 5i64 24 5,24 64 4.98 3 4.75 6 4,48 7 io 4>29 · 4 4,03 4 3r74 39 ‘ 3,63 43 3,S3 73 15 3?46 43 3,35 29 3,23 14 3,10 g 2.75 11 20 2*60 4 2,33 4 2,16 3 1.99 2 1,85 1 ,.25 1,32 1
Le monohydrate de frentizole (forme III) perd lentement de l'eau par repos à la température ambiante dans une atmosphère ayant une humidité relative inférieure a 30 30 %, en formant l’anhydrate (forme IV). Le chauffage à environ 80°C sous vide pendant environ 4 heures transforme pratiquement totalement la forme III en forme IV. La recristallisation de l'anhydrate dans un mélange eau-acétone ou tout autre solvant partiellement aqueux comme le 35 tëtrahydrofuranne donne les cristaux de monohydrate (forme III) .
On prépare la forme III à partir de la forme I en dissolvant la forme I dans un solvant approprié comme le i 4 tétrahydrofuranne et en ajoutant de l'eau. La transformation peut être effectuée à la température ambiante.
L'anhydrate (forme IV) et le monohydrate (forme 5 III) sont essentiellement exempts du mutagène, le 2-amino- 6-méthoxybenzothiazole (8 ppm). Le nouveau anhydrate (forme IV) est non seulement stable mais a également une masse volumique apparente supérieure d'un tiers à celle de l'anhydrate initial (forme I), n’est pas électrostatique et 10 s'écoule de façon fluide. De ce fait il est facile à broyer 4 et à préparer ainsi qu’à mettre en capsules.
La préparation du monohydrate (forme III) et de l'anhydrate (forme IV) est illustrée dans les exemples suivants.
15 EXEMPLE 1
On dissout 2 g de N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phénylurée(frentizole) (forme I) dans 40 ml de tétrahydrofuranne (THF) à la température ambiante en agitant.
On ajoute en agitant vigoureusement 120 ml d'eau. Le 20 monohydrate de frentizole (forme III) cristallise dans la solution et on le recueille par filtration.
EXEMPLE 2
On délaie 51 g de la forme I de frentizole avec un litre de THF dans un ballon Morton de 5 1 à trois „, 25 tubulures équipé d’un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome. On chauffe la suspension à la température de reflux et on l'y maintient pendant une minute pour effectuer la dissolution totale du frentizole. On ajoute rapidement 3 litres d'eau en agitant vigoureusement. On 30 agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, période pendant laquelle le monohydrate de frentizole (forme III) cristallise. On filtre la solution (température de 30°C) et on lave le gâteau de filtration avec de l'éther. On sèche les cristaux à l'air ; 51,6 g.
35 t Le frentizole monohydraté cristallisé préparé comme précédemment contient de 7 à 10 ppm de 2-amino-6-méthoxy-benzothiazole, ce qui représente une diminution d·' environ 1300 ppm par rapport aux cristaux d’anhydrate de forme I.
β % 5 EXEMPLE 3
On chauffe à 80°c sous vide pendant 4 heures les 51,6 g du monohydrate de frentizole (forme III) produit dans l'Exemple 2, et l'on obtient avec un rendement quantitatif 5 l'anhydrate de frentizole (forme IV).
L’anhydrate de frentizole (forme IV) produit comme précédemment est broyé, mélangé à du mono-oléate de poly-sorbitol, de la cellulose, de la carboxymëthylcellulose sodique, de l’amidon et du stéarate de magnésium et introduit 10 dans des capsules de façon à obtenir une charge de 25 à * 100 mg de frentizole par capsule.
* l « a
Claims (4)
1. Forme cristalline monohydratée (forme III) de la N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phénylurée, caractérisée en ce qu'elle a le diagramme de diffraction des 5 rayons X sur poudre suivant en utilisant le rayonnement du cuivre de longueur d'onde λ = 1,5418, où d représente les espacements interplanaires et I/I^ les intensités relatives : "d" (A) I/I1 15,63 74 10 * ,, 6r41 29 6r 02 60 5,21 10 5,02 7 15 4.15 21 4,04 3 3,77’ 10 3,54 40
20 V9 100 3.15 3 2,95 2 2,68 9 2,25 7 ,, 25 2;15 2
2. Procédé de préparation d'une forme cristalline 2 monohydratée pharmaceutiquement acceptable (forme III) de la 3 N-2-( 6-inéthoxy) benzothiazolyl-N '-phénylurée, selon la 4 revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste à transformer 5 par traitement avec de l'eau la forme I de la N-2-(6-méthoxy)- 6 benzothiazolyl-N'-phénylurée.
2, H 2 1,79 2 1,76 2 1 2 3 4 5 6
3. Forme cristalline anhydrate (forme IV) de la N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phénylurée, caractérisée en ce qu’elle a le diagramme de diffraction des rayons X en * 7 poudre suivant en utilisant le rayonnement du cuivre de longueur d'onde λ = 1,5418, où d représente les espacements interplanaires et I/I^ les intensités relatives : ”dM (Â) I/I 5 _ _i 15,88 100 8, 38 4 5,64 24 5.24 64 4.98 8 « 4,75 6 - , 4,48 7 4,29 4 4,03 4 15 * 3, 74 39 3, 6 3 4 3 3,53 '78 3; 46 43 3 35 ^9 20 / 3,23 14 3, 10 6 2,75 11 2, 60 4 25 2/·38 4 . 2,15 8 1.99 2 lr85 1 lr 82 1 30
4. Procédé de préparation d'une forme cristalline anhydrate pharmàceutiquement acceptable (forme IV) de la N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phénylurée selon la revendication 3, caractérisé en ce qu’il consiste à 35 transformer la forme cristalline monohydratée (forme III) de la N-2-(6-méthoxy)benzothiazolyl-N'-phénylurée par déshydratation par chauffage.
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