LU82435A1 - Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidinen,und die verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate sowie neue 3-substituierte-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidine - Google Patents
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Description
* - 1 -
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-SUBSTITUIERTEN TETRA-HYDRO-PYRROLO£1,2-a)PYRIMIDINEN , UND VERBINDUNGEN ENT* HALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE NEUE 3-* SUBSTITUIERTE TETRAHYDR0-PYRR0L0[l,2-a]PYRIMIDINE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von überwiegend neuen Pyrrolo£l,2-aJpyrimidinderivaten, Säureadditionsealzen und quaternären Salzen derselben, die Verbindungen ent-5 haltende pharmazeutische Präparate und neue Pyrrolo-£l,2-a]pyrimidin-derivate, sowie deren Säureadditions-ealze und Quaternäre Salze*
Die Herstellung von Pyrrolo£l,2-a]pyrimidinen wurde noch nicht gründlich studiert. (Advonces in 10 Heterocyclic Chemistry Band J21, Seiten 3-25 /1977/ "Académie Press") und nur einige Publikationen beschäftigen sich mit der Herstellung von 3-substituierten Pyrrolo£l,2-a]pyrimidinen (Chem· Commun· 805/ /1966/$
Khim Geterosikl. Soedin· 3, 428, /1970/ und 6, 765 16 /1975/j C*R* Hebd# Séances Aceä Sei*, Ser· C* 262, 365 /1966/ und 265, 249 /1967/j Bull· Soc. Chim. Fr* 9, 3133,· 3139 /1969/} Oustus Liebigs Ann· Chem· 103 /1973/· Chem» Ber. 103, 1797 /1970/ und 107, 270 /1974; Chem· Pharm. Bull. 21, 1305 /1973/j und DE-Patentschrift Nr. 1 803 758. 20 und ^Japanische Patentschrift Nr. 7 334 897 und ungarische Patentschrift Nr. 167 676)·
Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 167 676 wird 2-Methoxy-l-pyrrolin in Gegenwart von Ammoniumacetat - 2 m * » mit Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat umgesetzt« und die Reaktion läuft unter Erwärmen^ Stunden ab« Nach komplizierter Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält tnan m
Athyl-4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2~a] pyrimidin 5 in einer Ausbeute von 7,1 %· Kein Schmelzpunkt wurde angegeben, die Verbindung wurde nur durch IR- und PMR-Spektrum charakterisiert. Nach einer anderen Publikation (Khim. Geteroslkl» Soedin, 6, 765 /1975/) wurde Äthyl 2~amino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carboxylat mit 2-Methoxy-iO pyrrolin in Gegenwart von Phosphorylchlorid umgesetzt und aus dem gebildeten 2,3-Dimethyl-4~oxo-5,6~tetramethylen-4H-thieno[2,3-d]pyilmidin erhält man nach Desulfurierung mit Raney Nickel in einer alkoholischen Lösung 3-(l--Mefchyl-propyl)-4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo tl,2-a]-15 pyrimidin. Die komplizierte zweistufige Synthese ergibt ein Pyrrolo-pyrimidin-derivat in einer Ausbeute von 36,5 %»
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, wonach man ein 2-Amino-pyrrolin der allgemeinen 20 Formel worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, infolge der zwei ähnlichen nukleophilen Stickstoffatome, mit einem Akrylsäurederivat der allgemeinen Formel 30 2 3
R3 RJ
c - (IV) R 40 ^ ^ COOR 5 umsetzt, -35 worin 2 - 3 - R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R für niederes Alkyl, Phenyl, Cyano, oder niederes Alkoxycarbonyl steht und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, 5 R® für niederes Alkyl steht, und ein Gemisch des 4-0xo-pyrrolo[l,2*-a]pyrimidine der , allgemeinen Formel X -
Op:: - 1 i 2 1 - worin R und R wie oben angegeben sind und R für 15 Cyano r niederes Alkoxycarbonyf^steit^^nä1 und phenyl des Æ-OxO"pyrrolo£l#2-a] pyrimidins der allgemeinen
Formel /Vy« , , vf 2 1 worin R und R wie oben angegeben sind und R für Cyano 26 niederes Alkoxycarbonyl/sttefite- Alkyl und erhält, welches erwünechtenfalle getrennt werden kann und daß man erwünechtenfalle die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R für Alkoxy- 2 carbonyl steht, und R und R wie oben angegeben sind - 30 a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen
Formel I oder II » worin R^ für Carboxyl steht und R 2 und R wie oben angegeben sind, überführt? b) durch Umsetzung mit Ammonia in eil Säureamid der allgemeinen Formel I oder II - worin R^ für Carbamoyl 35 steht und R und R wie oben angegeben sind - über- * - 4 - führt, oder c) durch Umsetzung mit Hydrazin eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II - worin R^- für Carbo- 2 hydrazid steht und R und R wie oben angegeben sind -5 überführt und erwünschtenfalle eine erhaltene Verbindung der allgemei- nen Formel I oder II, worin für Carboxyl steht und R 2 und R wie oben angegeben sind, durch Esterifizierung in eine anstelle R^" Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der IG allgemeinen Formel I oder II überführt, worin R und R^ wie oben angegeben sind und erwünschtenfalle eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II in ein Säureaddi-tionsealz oder quaternäres Salz überführt«
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV wer-15 den bevorzugt Dialkyl othoxy-methylen-malonat, Alkyl athoxy-methylen-cyanoacetat, Alkyl 2-formyl-propionat,
Μ M
Alkyl 2-formyl-phenyl-acetat, Äthyl 2-athyl-acetoacetat Verwendet* Als Alkylester kommen bevorzugt Methyl, m Äthyl, Isopropyl, n-Propylester in Frage.
20 Der Ausdruck "niederes Alkyl" steht für gerade oder verzweigte 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-
N
gruppen wie z*B* Methyl, Äthyl, iso-Propyl, n-Propyl, iso-Butyl, tert« Butyl*
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln III 25 und IV wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt* Als Lösungsmittel verwendet man bevorzugt Alko- st tt .
hole, z.B« Athariol, Methanol, Ester, z.B* Athylacetat, m
Ketone z.B* Aceton, Athyl-methyl-keton, aromatische Kohlenwasserstoffe z*B# Benzol, Toluol usw·, halogenierte 30 Kohlenwasserstoffe z*B* .Chloroform, .
Carbontetrachlorid, Chlorbenzol usw. sowie deren Gemische.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei -15-150 °C durchgeführt werden* Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird zu einer Lösung von der Verbin-35 düng der allgemeinen Formel III eine Lösung der Verbindung - 5 - der allgemeinen Formel IV gegeben, aber in einzelnen Fällen kann man in umgekehrter Reihenfolge vorgehen.
Man erhält ein Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I und II nach Entfernen des Lösungsmittels 6 durch Destillierung· Das erhaltene Gemisch kann erwönsch-tenfalle aufgrund der verschiedenen Löslichkeit* Baizi-· tät oder chromatographisches Benehmen der Verbindungen der Formel I und II getrennt werden*
Die Estergruppe in einer Verbindung der allge-IC meinen Formel I oder II - worin R und R wie oben angegeben sind, kann in an sich bekannterweise in eine. Carboxyl-, Carboxamid- oder Carbohydrazidgruppe überführt werden*
Die Carboxylgruppe erhält man also durch Behandle lung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II
1 θ' worin R für Ester 6teht und R und R wie oben angegeben sind, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, wodurch die Estergruppe hydrolysiert und nach Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich die Säure aus, die nach Behandlung 20 mit einer wäßrigen oder alkoholischen Ammonialßsung oder mit Hydrazinhydrat ein Carboxamid oder Carbohydrazid ergibt*
Eine gegebene Verbindung der allgemeinen Formel
1 2 I oder II» worin. R für Carboxamid steht und R und R
26 wie oben angegeben sind, kann mit einem Wasser entziehenden Mittel (z.B* Phosphorylchlorid) behandelt werden und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder 2 1 II» worin R und R wie oben angegeben sind und R Cyano bedeutet* Die anstelle R^ eine Carboxylgruppe enthal- 30 tende Verbindung der allgemeinen Formel I oder II kann in an sich bekannter weise in eine anstelle R*· niederes
Alkoxycarbonyl enthaltende Verbindung der allgemeinen
Formel I oder II übergeführt werden (R und R2 sind wie oben angegeben)* Die Esterifizisrung kann durch die 36 Verwendung von Diazoalkanen z.B. Diazomethan oder Diazo- 5 - 6 - äthan oder Alkohol-Chlorwasserstoff Gemisch vorgenommen werden* Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder 1 2 II - worin R, R und R wie oben angegeben sind -können erwünechtenfalle mit Säuren umgeeetzt werden und 5 ' man erhält Säureadditionesalze oder durch Umsetzung mit Quaternärungsmitteln erhält man quaternäre Salze« Die Base kann aus den Salzen freigesetzt werden und erwünschten-falls können die Salze ln andere Salze übergeführt werden* Bevorzugt werden Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Per-10 Chlorsäure-, Essigsäure-, Salicyleäure-Salze sowie quaternäre Alkylhalogenide, z*B* Methyliodid, Dialkyl-sulphate, z«B* Dimethylsulphat, p-Toluoleulphonat, Benzolsuljähonat hergestellt werden*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind 10 handelsübliche Verbindungen, und die Verbindungen der allgemeinen Formel III können einfach aus in der 5-Stel-lung gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierte· Pyrrolidin-2-on hergestellt werden, indem man zuerst den Ausgangsstoff mit einem Alkylierungsmittel (z*B* 20 Diäthylsuplhat) umsetzt und den erhaltenen O-Alkyl-imino--äther mit einem Ammonia freisetzenden Mittel z*B* Ammo* niumacetat, Ammoniumchlorid, usw* umaetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt*
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen 25 Formel I oder II sind in erster Reihe Zwischenprodukte in der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen aber einige Vertreter der Verbindungen können selbst als Arzneimittel verwendet werden* Einige Verbindungen sind Ausgangsstoffe bei der Herstellung von 30 auf den Kreislauf wirkenden Verbindungen oder können selbst als Wirkstoffe solcher antianginösen pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden.
Bei der Verwendung in der pharmazeutischen Industrie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 35 I oder II als Wirkstoffe mit Inerten nicht-toxischen, « - 7 - festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Träger-stoffen vermischt und in fester Form z.B* Tabletten, Dragéee, Kapseln oder in flüssiger Form z.B. Lösungen« Suspensionen oder Emulsionen verwendet·
5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und II
sowie deren Gemische und deren Saureadditionsealze und quaternäre Salze worin R für Wasserstoff, oder niederes Alkyl steht und R* für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbo-10 hydrazido steht und R für Wasserstoff oder niederes
Alkyl steht, mit der Beschränkung, dab wenn in der.Formel I R^ für Wasserstoff steht, R^ nicht für Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl stehen kann, sind neu.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den T5 folgenden Beispielen zu entnehmen ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 50,5 g 2-Amino-pyrrolin in 600 ml » o Äthanol wird auf -10 C gekühlt und unter Rühren zu einer 20 Lösung von 127,8 g Diäthyl-äthoxy-methylen-malonat in 200 ml Äthanol tropfenweise binnen 3 Stunden zugeführt» 1 o
Das Reaktionsgemisch wird bei 0 C noch eine Stunde gerührt und 24 Stunden bei dieser Temperatur stehen gelassen. Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und 25 das rückgebliebene gelbe öl das ein ca. 4:1 Gemisch von ··
Athyi 4-oxo~4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin- 3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[l.,2-a] pyrimidin-3-carboxylat enthält wird beim Kochen in 400 ml Benzol gelöst. Die Benzol-Lösung labt man 30 abkühlen und kristallisieren» Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert» Man erhält 22 g (17 %)
M
Äthyl 2-0X0-2.6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-
M
-3-carboxylat, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 193 °C schmilzt* - 8 —
Analyse für cioHl2N2°3 berechnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 % gefunden: C 57,34 % H 5,61 % N 13,10 %*
Die Benzol-Mutterlauge wird zweimal nacheinan-5 der mit 40 ml 5 Gew*/Vol*%-iger Natrium-hydrogen- carbonat Lösung ausgeschüttelt und die vereinigte wäßrige Phase dreimal mit 40 ml Benzol zurückgeschüttelt* Die vereinigte und über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknete Benzollösung wird bei vermindertem Druck eingeengt 10 und der Rückstand mit 400 ml Diäthyläther behandelt*
Das Gemisch läßt man unter Kühlen kristallisieren* Pie ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert* Man erhält 60 g (48 %) Äthyl 4-oxo-4.,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£lt2-a]-pyrimidin-3-carboxylat, das bei 59-60 °C schmiltz« 16 Analyse: cioHl2N2°3 berechnet: C 57,69 % H 5,76 % N 13,46 % gefunden: C 57,81 % H 5,57 % N 13,48 %* «
Wenn die Ather-Mutterlauge mit Chlorwasserstoff gesättigt wird, erhält man 22 g (15 %) Äthyl 4-oxo-4,6,7iß-20 tetrahydro-pyrrolo[L,2-a] pyrirnidin-3«carboxylat-hydro-Chlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 182-184 0 schmilzt»
Analyse: cioHi3N2°3C* berechnst: C 49,08 % H 5,35 % N 11,45 % CI 14,48¾ 25 gefunden: C 49,23 % H 5,61 % N 11,36 % CI 14,36%« .
Beispiel 2
Man arbeitet nach Beispiel 1 aber statt 2-Amino--pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und das nach dem Einengen der äthanolischsn Lösung erhaltene 30 gelbe öl, das in einem ca* 2:1 Verhältnis ein Gemisch von Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7»8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat und Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolotl,2-a]pyrimidin-3-carboxylat enthält, wird in Benzol gelöst und die Benzol-Lösung mit einer 5 Gew»/Vol*%- - 9 - igen Natrium-bicarbonat-Lösung ausgeschüttalt. Oie wäßrige Phase wird mit Benzol zurückgeschüttelt und mit Chloroform ausgeschüttelt· Dia über Natriumeulphat getrocknete Chloroform-Lösung wird bei vermindertem Druck 5 eingeengt« Man erhält 32,3 ¾ Äthyl 6-m©thyl-2-oxo- 2,6,7t8-tetrahydro-[pyrrolo[lf2-alpyrimidin-3-carboxylat, das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther Gemisch bei 130 °C schmilzt.
Analyse ^H^Og 10 berechnet! C 39,45 % H 6,35 % H 12,61 % gefunden* C 59,15 ¾ H 6,30 ¾ N 12,54 %.
Die über wasserfreiem Natriumeulphat getrocknete Benzollöeung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 66 % Äthyl 6.-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-15 pyrrolo[l,2-aJpyrimidin-3-carboxylat in der Form eines hellgelben nicht kristallisierenden Öls.
Analyse* C^H^NgOg berechnet* C 59,45 ¾ H 6,35 % N 12,61 % gefunden* C 59,80 % H 6,20 % N 12,51 %.
20 Au8 dem obigen Öl wird eine Acetonlösung herge stellt, die mit Chlorwasserstoff gesättigt wird worauf Äthyl 6-rasthyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]-pyrimidin-3-carboxylat-hydrochlorid weiße Kristalle erhalten werden, die bei 161-163 °C schmelzen.
25 Analyse * cnHx5N2°3C1 berechnet* C 51,07 ¾ H 5,84 ¾ N 10,83 & CI 13,70 ¾ gefunden* C 49,65 % H 5,77 ¾ N 9,76¾ 0112,45¾.
Beispiel 3
Eine Lösung von 16,8 g 2-Amino-pyrrolin in 140 ml 30 Äthanol wird auf -5 °C gekühlt und die Lösung wird unter
N
Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 33,8 g Äthyl Athoxy-methylen-cyanoacetat in 250 ml Äthanol gegeben.
Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen - 10 - und dann 1 Stunde gekocht» Das Reaktionsgemisch wird unter 0?-C gekühlt, kristallisiert und f&trfert. Man erhält 13,7 g (42,5 %) 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8~tetrahydro-pyrrolo[1,2-aJ-pyrimidin das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 5 119-121 °C schmilzt.
Analyse Cgf^NgO
berechnet: C 59,62 % H 4,38 % N 26,07 % gefunden: C 59,49 % H 4,24 % N 26,04 %
Beispiel 4 *0 * Man geht vor wie im Beispiel 3 aber statt 2-Amino- -pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und man erhält 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro--pyrrolo[l,2-aJpyrmidin in einer Ausbeute von 89 %, das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 148 °C schmilzt, 15 Analyse CgHgN30 berechnet: C 61,70 % H 5,18 % N 23,98 % gefunden: C 61,65 % H 5,04 % N 23,63 %.
Beispiel 5 8,4 g 2-Amino-pyrrolin werden in 150 ml Äthanol 20 gelöst und zu der Lösung gibt man ein-zwai Tropfen Essigsäure und 13,01 g Äthyl 2- ormyl-propionat und das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und. der Rückstand der ein ca. 1:1 Gemisch von 3-Methyl-4-oxo-25 4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-alpyrimidin und 3-Methyl--2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin enthält, wird mit 200 ml Aceton gekocht und unter Kühlen kristallisieren gelassen. Die.ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Durch Einengen der Aceton-Lösung erhält man 30 weitere Kristalle. Insgesamt erhält man 6,7 g (44,6 %) 3-Methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,2-aJpyrimidin, das bei 242 °C schmilzt.
- 11 -
Analyse : CgN-j^NgO
berechnet : C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % gefunden s C 63,85 ¾ H 6,54 % N 18,73
Nach Einengen der Aceton-Mutterlauge erhält man 5 8,2 g (54,6 %) eines unter Stehen langsam kristallisie
renden öle das aus 3-Methyl-4-oxo-4»6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin besteht und bei 82 °C schmilzt. Analyse CgH^gNgO
berechnet! C 64,01 % H 6,66 % N 18,64 % 10 gefunden·: C 63,50 % H 6,71 % N 18,52 %.
Example 6
Man geht vor wie im Beispiel 5 aber statt 2-Amino--pyrrolin wird 2-Amino-5-methyl-pyrrolin verwendet und man erhält 3,6-Dimethyl-2-oxo-4,6,7„8-tetrahydro-pyrrolo-(l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 36 % das nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 150-152 °C schmilzt.
Analyse : cgHi2N2° berechnet: C 65,83 % H 7,37 % N 17,06 % 20 gefunden: C 65,54 % H 7,42 % N 17,15 %,
Aus der Acetonlösung erhält man 3,6-Dimethyl-4--oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo(!l,2-a3pyrimidln in der Form eines gelben 01s (Ausbeute 42 %).
Analyse : C9H12N2° 26 berechnet: 065,83¾ H 7,37 % N 17,06 % gefunden: C 66,08 ¾ H 7,40 ¾ N 16,95 %.
Beispiel 7 8,4 g 2-Amino-pyrrolin und 19,2 g Äthyl 2-formyl--phenyl-acetat werden in 150 ml Äthanol 5 Stunden gekocht 30 und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 15,9 g (75 %) eines Ge- .
- 12 - i - misches von 3-Phenyl-2-oxo-2,6f7,8-tetrahydro-pyrrolo-{1,2-aJpyrimidin und 3-Phenyl4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-tl,2-a]pyrimidin· Schmelzpunkt zwischen 98-120 °C (schmilzt langsam)· 5 Analyse î ci3Hi2N2° berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % ί gefunden: C 73,70 % H 5,48 % N 13,11 %,
Beispiel 8 1 g eines nach Beispiel erhaltenen Gemisches von 10 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-alpyrimidin und 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-aJ-pyrimidin wird in Benzol gelöst und auf eine Silicagelsäule (10 g) eines Durchmessers von 1 cm und einer Teil-chengröJfc von 0,063-0,125 mm aufgetragen und zuerst mit
M
15 Athyl-acetat eluiert. Nach Einengen des abtropfenden ' Athylacetats erhält man reines 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8- -tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, das bei 172-174 °C ; schmilzt· I Analyse : ci3Hi2N2° 20 berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % gefunden: C 73,41 % H 5,62 % N 13,28 %.
Nach Entfernen des 3-Phenyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-I hydro-pyrrolo[1,2-aIpyrimidins wird die Säule weiter mit ! Methanol eluiert und das methanolischa Eluat wird einge- · 25 engt und man erhält reines 3-Phenyl-2-oxo-2,6,7*8-tetra- · hydro-pyrrolo[l,2-aJpyrimidin, das bei 200-202 °C schmilzt.
! Analyse’: ci3Hi2N2° berechnet: C 73,57 % H 5,70 % N 13,20 % 30 gefunden·! C 73,60 % H 5,81 % N 13,07
Beispiel 9 10,4 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo- - 13 - [l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat werden in 30 ml 30 Gew.%-iger Ammcniumhydroxidlösung gelöst. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach 2 Stunden filtriert. Man erhält 8,7 g (96,6 %) 3-Carbamoyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-5 pyrrolo-[l,2-a]pyrimidin das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird und bei 293 °C schmilzt.
Malyse î CgHgN302 berechnst: C 53,62 % H 5,06 % N 23,46 % gefunden; C 53,Λ7 % H 5,12 % N 23,23 %.
10 Beispiel 10
Man geht vor wie in Beispiel 9 beschrieben aber
M
als Ausgangsstoff wird 2-Athyl 2-oxo-2,6,7,8-tstrahydro--pyrrolo[l,,2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet und man erhält 3-C!arbamoyl-2-oxo-2,6»7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]-pyrimidin in einer Ausbeute von 88 %, das nach Umkristallisieren aus n-Butanol bei 277-278 °C schmilzt« Analyse: CgHgN302 berechnet; C 53,62 % H 5,06 % N 23,45 % gefunden; C 53,18 % Hi 4,97 % N 23,27 %m 2° Beispiel 11
Man geht vor wie in Beispiel 9 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 6-msthyl-4-oxo-4*6,7,8--tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidln-3-carboxylat verwendet und man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-25 -tetrahydro-pyrrolo[l,2-a3pyrimidin in einer Ausbeute von 81 % das bei 191 °C schmilzt.
Analyse; CgH1]LN302 berechnet; C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 % gefunden; C 56,03 % H 5,84 % N 21,70 %.
30 Beispiel 12
Man arbeitet wie im Beispiel 9 ober ols Ausgangs- j ” 14 “ J* η
Stoff wird Äthyl 6-B.athyl-2-oxo-2,6»7»8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 3-Carbamoyl-6-methyl-2-oxo-2t6,7I8-tetrahydro--pyrrolo [l»2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 76 %, das 5 bai 223 °C schmilzt,
Analyse : CgH^-jNgOg berechnet: C 55,95 % H 5,74 % N 21,75 % gefundene C 55,82 % H 5,90 % N 21,76 %,
Beispiel 13 10 10,5 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo [1,'2-a]- pyrimidin-3-carboxylat werden in 50 ml 5 Gew«/Vol.%-iger Natriumhydroxidlösung gelöst und der pH-Wert der Lösung wird nach 2 Stunden durch Zugabe einer 36 Gew./Vol%-igen Salzsäurelösung auf 2*5 eingestellt« Die ausgeschiedenen 15 Kristalle werden filtriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen, Man erhält 6,0 g (66,7 %) der 4-Oxo-4*6,7*6— -tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, die unter Zersetzung bei 146-148 °C schmilzt,
Analyse s CgHgNgOg 20 berechnet: C 53,23 % H 4,48 % N 15,55 % gefunden’: C 53,23 % H 4,51 % N 15,70 %,
Beispiel 14
Man geht nach Beispiel 13 vor aber als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-al- 25 pyrlmidin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 2-0xo--2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo Cl,2-a3pyrimidin-3-carbonsäure in einer Ausbeute von 58 % die unter Zersetzung bei 183 °C schmilzt,
Analyse CgHgNgOg 30 berechnet: C 53,33 % H 4,48 % n 15,55 % gefunden: C 53,40 % H 4,42 % n 15,55 %m « 15 . ..
Beispiel 15
Man geht nach Beispiel 13 vor efcar als Ausgangs-etoff wird Äthyl 6-»ethy 1-4-oxq~4»637.5,8-°tetrahydro-pyrfolo-tlV2-a]pyrimidin-3-carboxylat verwendet und es wird S 6-Methyl-4-oxo-4,6,7Y8-tetrahydro-pyFrolo[l,2«aJpyriaidin~ -3-carbonsäure erhalten, die unter Zersetzung bei 174 °C schmilzt, Ausbeute 1 56,5 %*
Analyseii cgHioN2°3 berechnet: C 55,67 % H 5,19 % H 14,43 % 10 gefunden* 055,71¾ H 5,15 % N 14,52 %*
Beispiel 16
Man geht vor wie im Beispiel 13 beschrieben aber als Auegangsetoff wird Äthyl 6«methyl-2~oxo«2,6,7,e--tetrahydro«pyrrolo[l#2»aJpyrimidin a-csrboxylat verwendet 15 und man erhält 6«Methyl-2»oxo»2,6,7*8·»tatrahydro-pyrrolo-tl,2-a]pyrimidin-3-carbonsöure in einer Ausbeute von 43,5 ft, das unter Zersetzung bei 168 °G schmilzt®
Analyse;* cgH10N203 berechnet;* C 55,67 ft H 5,19 % N 14,43 % 20 gefunden;* C 55,80 % H 5,19 % N 14,40 %e
Beispiel 17 2,08 g Äthyl 4*oxo-4’,8,7,8»'tetrahydro-pyrrolo- · Cr,2-alpyrimidin-3-carboxylat werden mit 98 Gewc%-igem Hydrazinhydrat vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur 25 etehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1γ5 g (77,5 ft) 4--Οχο-4 ,6w7,8-te t rahyd ro-pyrrolo £l,2~a3pyrimidin-3--carbohydrazid das bei 180-181 °Q sohmilzt,
Analyse * ο8ηιΛο2 30 berechnet * C 49,48 % H 5,19 % H 28*85 % gefunden* C 49,70 % H 5,11 % U 28,91 %9 -16-
Beispiel X8 | Man arbeitet nach Beispiel 17 aber ale Ausgange- etoff wird Äthyl 2-oxo-2»6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l*?<»a|> pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 2-0xo-5 -2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolon.t2-a3pyrimldin-3-carbo-hydrazld ln einer Ausbeute von 52 %»' das bei 204-206 °C echälfet.
Analyse,: C8H10N402 berechnet: C 49,48 % H 5,19 % N 28,85 ft i 10 gefunden·: 0 49,41 % H 5,15 % N 28,92 %, I Beispiel 19 f Man geht vor wie in Beispiel 17 aber aie Ausgangs stoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-
Il,2-a]pyrimidin-3-carboxylat eingesetzt und man erhält 15 6-Methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin--3-carbohydrazld in einer Ausbdute von 53 % das bei 136-137 °C schmilzt, I ,
Analyse·: °9H12N4°2 berechnet: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % 20 gefunden: C 52,15 % H 5,90 % N 26,75 %,
Beispiel 20
Man geht nach Beispiel 17 vor aber als Auegange-etoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo—2,6,7,8-tetrahydro--pyrrolotl,2-aIpyrimidin-3-carboxylat erhalten und das 25 Reaktionsgemisch wird 2 Stunden stehen gelassen und in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, 6-Methyl-2--oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-aJpyrimidin-3-carbo-hydrazid-hydrochlorid-Salz wird in eigner Ausbeute von 30 66,7 % erhalten, das bei 186 °C schmilzt.
Analyse“: CgH^Og berechnet: C 51,92 % H 5,81 % N 26,91 % gefunden: C 51,86 % H 5,80 % N 27,08 %.
- 17 -
Beispiel 21 " »
Zu einer Lösung von 2,08 g Äthyl 4-oxo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo£l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 5 ml Aceton gibt man 2,5 ml Methyliodid« Oie nach 24 Stunden 6 ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton
N
gewaschen« Man erhält 2,61 g (74 %) 3-Athoxycarbonyl-l--methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro«pyrrolo [l,2-a]pyrimidinium-iodid das unter Zersetzung bei 212 °C schmilzt«
Analyse cnHi5N2°3I
10 berechnet: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 ¾ I 36,24¾ » gefunden: C 37,68 ¾ H 4,39 % N 7,9.5 % I 35,6 %m
Beispiel 22
Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben aber « als Ausgangsstoff wird Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-15 -pyrrolo[l,2-a]pyrimidin-3«carboxylat verwendet und die I«
Reaktion wird in Äthanol durchgeführt und man erhält 3- tt -Athoxy-carbonyl-6-methyl-2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidinium-iodid das bei 223 °C unter Zersetzung schmilzt·
20 Analyse cnHi5N2°3I
berechnet: C 37,73 % H 4,32 % N 8,00 ¾ I 35,24¾ gefunden: C 38,15 % H 4,43 ¾ N 7,97 % I 36,28 %»
Beispiel 23
Man geht vor wie in Beispiel 21 beschrieben aber •v 25 als Auegangsstoff wird Äthyl 6-methyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-· hydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidln-3-carboxylat verwendet und die Reaktion wird in Athyl-acetat durchgeführt« Man erhält 3-Athoxycarbonyl-l,6-dimethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidinium iodid in einer Ausbeute 30 von 44 ¾ das unter Zersetzung bei 186-187 °C schmilzt«
Analyse * C12H17N2°3I
berechnet: C 39,64 ¾ H 4.68 % N 7,71 % I 36,03¾ gefunden: C 39,65 % H 4,90 % N 7,72 % I 36,18%,
T
- 18 -
Beispiel 24
Man arbeitet nach Beispiel 21 aber als Ausgange»
M
Stoff wird Äthyl 6-methyl-2-oxo-2,6,7,i-tetrahydro--pyrrolo£l,2»a] pyrimidin-3*-carboxylat eingesetzt und man 6 .erhält 3-Athoxycarbonyl-5,6-dimethyl-2-OXO-2,6lr7f8-tetra'-hydro-pyrrolo£l,2-a]pyrimidinium-iodid ctas unter Zer» Setzung bei 208 °C schmilzt«
Analyses cX2HiyN2°3I
berechnet * C 39»64 % H 4,68 ¾ N 7,71 ¾ I 36,03¾ 10 gefunden C 39,70 % H 4,52 % N 7,80 ¾ I 36,30¾.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 5,37 g 3-Carbamoyl-4-oxo--4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin in 540 ml n-Butanol werden 3,78 g Oimethylsulphat gegeben und das 16 Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt und das Lösungs mittel wird abdestilliert, Oer Rückstand wird mit Aceton trituriert und die erhaltenen Kristalle filtriert· Man erhält 3,7g (51 %) hygroskopisches 3-Carbamoyl-l-methyl» -4»oxo»4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£l,2-a]pyrimidinium-20 methylsulphat, das unter Zersetzung bei 190 °C schmilzt«
Analyse: cxoHi5N3°6S v berechnet* C 39,34 ¾ H 4,95 ¾ N 13,76 ¾ S 10,50¾ gefunden: C 39,44 ¾ H 5,03 % N 13.92 ¾ S 10,41 %*
Beispiel 26 25 Zu einer Lösung von 1,93 g 3-Carbamoyl-6-methyl-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo|l,2~a]pyrimidin in 30 ml Methanol gibt man 1,26 g Oimethylsulphat und das Reaktionsge-miech wird eine Stunde gekocht und eingeengt«
M
Der Rückstand wird aus einem Aceton-Ather Gemisch 30 krietallieiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 2,7 g (87 gj) stark hygroskopisches 3-Carbamoy1-1,6-dimethyl-4”üxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo-£l,2-a]pyrimidinium-methylsulphat das bei 110 °C schmilzt· - 19 -
Analyse : C11H17N3°6S
berechnet: C 41,37 % H 5,37 % N 13,16 % S 10,09 % gefunden: C 41,45 % H 5,41 % N 13,15 % S 9,86 %m
Beispiel 27 B 42 g 2-Amine-pyrrolin werden in 400 ml Äthanol gë- löst und bei o~7 °C wird eine Lösung von 108 g Diäthyl
M
äthoxy-methylen-malonat in 200 ml Äthanol zugetropft*
Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde bei 0 °C gerührt und 12 Stunden bei -5 °C stehen gelassen« Oie 10 ausgeechisdenen Kristalle werden filtriert. Nach Einengen des Alkohols wird der Rückstand mit 200 ml Benzol gekxiht« Nach Abkühlen werden die nicht lösenden Kristalle filtriert* Die abfiltrierten Kristalle werden vereinigt
N
und aus Äthanol umkristallisiert« Man erhält 50,3 g , 15 (48,4 %) Äthyl 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£l,2-a3« pyrimidin-3-carboxylat das bei 193 °C schmilzt«
Analyse: c|_oh12N2°3 berechnet: C 52",63 ¾ H 5,26 % N 12,28 % gefunden: C 52,74 % H 5,31 % N 12,21 %· 20 Die Benzolphase wird zweimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt· Oie wäßrige Phase wird mit Natriumcarbo-nat auf pH 8 alkalisiert und dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt« Oie vereinigte organische Phase wird auf calziniertem Natriumsulphat getrocknet und bei vermin- , I m 25 dertem Druck eingeengt* Das erhaltene Äthyl 4-0xo-4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo£l,2-a]pyrimidin-3«carboxylat (40,5 g» 38,9 %} wird aus Äther kristallisiert« Schmp«: 59-60 °C«
Analyse: £'iqh12N2°3 berechnet: C 52,63 % H 5,26 % N 12,28 % 30 gefunden: C 52,78 % H 5,30 % N 12,19 %«
Beispiel 28
N
0,84 g 2-Amino-pyrrolin und 1,5 g 2-Athyl-
M
-aceteesigester werden in 10 ml Äthanol 5 Stunden go- ~Ί *m 20 tt kocht« Äthanol wird eingeengt· Das rückgebliebene 01 wird ln 15 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 10 ml 5%-igem Natrium-bicarbonat ausgeschüttelt« Oie Chloroform Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck einge-5 engt« Das rückgebliebene farblose 01 wird in Aceton gelöst und wasserfreies Salzsäuregas wird zugeführt* Auf «
Zugabe von Äther scheiden sich weiße Kristalle aus« Man * erhält 1,2 g (56 %) 3-Athyl-2-methyl~4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolol1,2-a]pyrimidln-hydrochlorid * Schmp « : 10 182 °C«
Analyse: C10H15N20C1 berechnet: C 55,94 % H 7,04 % N 13,04 % Cl 16,51¾ gefunden: C 56,18 % H 7,12 % N 12,86 % Cl 16,32^
Beispiel 29 15 1,96 g 2-Amino-5-methyl-pyrrolin und 3,84 g Äthyl-
«I
2-formyl-phenyl-acetat werden in 20 ml Äthanol 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird eingeengt* Das rückgebliebene 01 wird nach Beispiel 8 verarbeitet* Man erhält 1,08 g (24 %) 3-Phenyl-6-methyl-4-oxo-4,.6,7,8-tetrahydro-20 -pyrrclo[l,2-a]pyrimidin das nach Umkristallisieren aus
Aceton^Ather bei 118-122 °C schmilzt*
Analyse: C^H^NgO
berechnet: C 74,14 % H 6,22 % N 12,35 % gefunden: C 74,15 % H 6,21 % N 12,48 £« 25 Man erhält noch 1,5 g (33 %) 3-Phenyl-6-methyl- -2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo£l,2-a]pyrimidin das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 178 °C schmilzt.
Analyse : C14H14N2° 30. berechnet: 074,14¾ H 6,22 % N 12,35 % gefunden: C 73,89 ¾ H 6,15 % N 12,33 %.
•f -¼ - 21 .
PharmakoloQleche Testeraebnlase
Ole antianginöse Wirkung der Verbindungen wurde bei Ratten durch die Hemmung von der akuten Koronar1 Insuffizienz bestimmt die durch intravenös verabreichtes 5 Vasopressin hervorgerufen wurde« (Arch« Int« Pharmaeodyn* 1966, 160, 147)1 * . Die Untersuchten Verbindungen wurden i*v« in
Wasser gelöst verabreicht«
Vo r h 4 π (I .1 n fl i1v« protektive Wirkung % 10 , V e r b i n d u n g Doee Ratte Αΐ*ιγ1“4-οχο~4,6,7,8--tetrahydro-pyrrolo-[1,2-a]pyrimidin-3- carboxylat 10 mg/kg 63«6 % l 1 1 1 fmBmmi»***—******^^1- 1 Γ ι ' I ******** 16 Athy1—2—oxo—2,4,6,8— -tθtrahydro-ρyrrolo- £l,2-a3pyrimidin^31 . ’ -carboxylat 10 mg/kg 40,6¾ 4-0ΧΟ-4,6 17 ,8» t e t ra-20 hydro-pyrrololl,2-a]- pyrimidin-3-carbo>ylat 10 mg/kg 55 %_
Papaverin 2 mg/kg 36,9 %
Claims (14)
- 3-SUBSTITUIERTE-TETRAHYDR0-PYRR0L0£1,2-a]PYRIMIDINE
- 1· Pyrrolo£l,2-a]pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel ' frV « 10 und -
- 16. R2 ein Gemisch derselben und pharmazeutisch geeignete Söure-addltions- und quaternäre Salze derselben, worin R für Wasserstoff oder niederes Alkyl,
- 20 R^· für niederes Alkyl, Phenyl, Carboxyl, niederes Alkoxy- carbonyl, Nitril, Carbamoyl oder Carbohydrazid steht, R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mit der Beschränkung, daL falls in der Formel I R2 för A 1897-77-372 KY Jf ~ 2 - Wasserstoff steht, R·^ nicht Nitril, Alkoxycarbonyl oder Propyl bedeuten kenn« 2* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 6 r2 10 und \ * ΊΓ (II)
- 15. R2 von einem Gemisch derselben und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen derselben -worin 20. för Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R^“ för niederes Alkyl, Phenyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril, Carbamoyl, Carbohydrazido steht, R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht -dadurch g e k e ι nzeichnet, dab man ein 25 2-Amino-pyrrolin-darivat der allgemeinen Formel . ÇT'
- 30 I R - worin R wie oben angegeben ist - mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
- 35 RS = C^r3 <IV> 4 ^ \ 5 R 0 COOR s* - 3 - worin R2 g R wie oben angegeben ist» 3 R für niederes Alkyl» Phenyl» niederes Alkoxycarbonyl, ‘ Nitril steht,
- 5 R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, î B R niederes Alkyl bedeutet - umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Gemisch von 4-0xo--pyrrolq ÇL,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel I und
- 2-Oxo-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin der allgemeinen Formel II 10 - voneinander trennt und erwünschtenfalls eine erhalte ne Verbindung der allgemeinen Formel I oder II,worin R 2. und R wie oben angegeben sind und R für Alkoxycarbonyl steht a) durch Verseifung in eine Carbonsäure der allgemeinen ’ p
- 15 Formel I oder II«worin R und R wie oben angegeben sind und R^ für Carboxy steht - überführt oder b) durch Umsetzung mit Ammonia in ein Säureamid der all- 2 gemeinen Formel I oder II - worin ; und R wie oben T angegeben sind und R für Carbamoyl steht - überführt oder 20 c) durch Umsetzung mit Hydrazin in eine Verbindung der 2 allgemeinen Formel I oder II - worin R und R wie oben angegeben sind und R^ für Carbohydrazido steht - überführt, * und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen . 2
- 25 Formel I oder IIf worin R und R wie oben angegeben sind · und R* für Carboxyl eteht, esterifiziert und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II erhält» worin
- 1. R für Alkoxycarbonyl steht und R und R wie oben angegeben sind^und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung 30 der allgemeinen Formel I oder II in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz * überführt·
- 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , da£* man als Verbindung der For- - 4 - » Μ mel IV Diäthyl äthoxy-methylen-malonat, Äthyl ëthoxy- ' H -«19 methylen-cyanoacetat, Äthyl 2-formyl-jj>ropionat, Äthyl 2-formyl-phenylacetat oder Äthyl 2-Athyl-acetoacetat ' verwendet· 5 4* Verfahren nach Anspruch 2 oder 3* dadurch j gekennzeichnet , dab man die Verbindungen · der Formel III mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines inerten Alkohole» bevorzugt Alkohols durchführt· 10 5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e - ’.l kennzeichnet , dab man die Reaktion bei . -15 bis 150 °C durchführt· 6« Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bie 5; dadurch gekennzeichnet » dab man die Vor- 1 2 15 bindungen der Formel I und II - worin R, R und R wie oben angegeben sind - durch fraktionierte Kristallisierung voneinander trennt· 7* Antianginöse pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem * <
- 20 Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder II worin R für * 1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R für niederes Alkyl, Phenyl·; Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, Nitril*; 2 Carbamoyl oder Carbohydrazido und R für Wasserstoff oder t niederes Alkyl steht oder einem Gemisch, einem Säure- 25 additionssalz oder quaternären Salz derselben und an inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen·
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