Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-podstawionych czterowodoropirolo{1,2-a] pi¬ rymidyn oraz soli addycyjnych z kwasami i czwar¬ torzedowych soli tych zwiazków.Wytwarzanie pirolo[l,2-a] pirymidyn nie bylo do¬ tychczas gruntownie badane (Advances in Hetero- cyclic Chemistry Vol. 21, strony 3—25, 1977, wy¬ dawca Academic Press). Istnieje jedynie kilka do¬ niesien dotyczacych wytwarzania 3-podstawionych pirolo[1,2-a] pirymidyn (Chem. Commun, 805, 1966; Chim. Geterocikl. Soedin. 3, 428, 1970 i 6, 765, 1975; C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. C, 262, 365, 1966 i 265, 249, 1967; Buli. Soc. Chim Fr. 9, 3133, 3139 i 3146, 1969; Justus Liebigs Ann. Chem. 103, 1973; Chem. Ber. 103, 1797, 1970 i 107, 270, 1974; Chem. Pharm. Buli. 21, 1305, 1973 oraz opisy patentowe: japonski nr 7 334 897 i wegierski nr 167 676).Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 167 676, 2-metoksy-l-piroline ogrzewa sie z etoksy- metylenomalonianem dwuetylu, w ciagu 8 godzin, w obecnosci octanu amonu, a po skomplikowanym przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje 3- -etylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoro-pirolo[ 1,2-a] pi- rymidyne, z wydajnoscia 7,l°/o. Produkt scharakte¬ ryzowano widmami IR i PMR, nie podajac jego temperatury topnienia.Wedlug Chim. Geterocikl. Seodin. 6, 765, 1975, na ester etylowy kwasu 2-amino-4,5-dwumetylotiofe- nokarboksylowego-3 dziala sie 2-metoksypirolina w 10 15 20 25 obecnosci chlorku fosforylu, a otrzymana 2,3-dwu- metylo-4-keto-5,6-czterometyleno-4H-tieno-[2,3-d] pirymidyne odsiarcza w alkoholowym roztworze za pomoca niklu Raney'a, otrzymujac 3- pylo)-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] piry¬ midyne. W skomplikowanej, dwustopniowej synte¬ zie otrzymuje sie te pochodna pirolo-pirymidyny z wydajnoscia 36,5%.Obecnie stwierdzono, ze dzialajac na 2-aminopi- roline o wzorze 3, w którym R oznacza atom chlo¬ rowca lub nizszy rodnik alkilowy, zawierajaca 2 nukleofilowe atomy azotu, pochodna kwasu akry¬ lowego o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe cyjanowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymuje sie mie¬ szanine 4-keto-pirolo[1,2-a] pirymidyny o wzorze 1, w którym R i R2 maja wyzej podane znacze¬ nia a R1 oznacza grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, fenylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, i 2-keto-pirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe cyjanowa, nizsza alkilowa, fe¬ nylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, która to mieszanine mozna rozdzielic, jezeli to jest pozadane, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, majacy jako podstawnik R1 grupe alkoksykarbo¬ nylowa, a jako R i R2 podstawniki o wyzej poda- 123 709; t nych znaczeniach mozna (a) zmydlic do kwasu kar- boksylowego o wzorze 1 lub 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, a R i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenia lub (b) potraktowac amoniakiem, otrzymujac amid kwasowy o wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik karbamylowy, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia lub (c) potraktowac hydrazyna, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe hydrazynokarbonylo- wa, a R i R2* maja wyzej podane znaczenia lub, jezeli to jest pozadane, zwiazek o wzorze 1 lub 2 majacy jako podstawnik R1 grupe karboksylowa mozna estryfikowac, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lub^2 majacy jako podstawnik R1 grupe alko- kiykarbpnylowa, a~ jako R i R2 podstawniki o wy- zej podanych znaczeniach lub zwiazek o wzorze 1 lub 2 przeprowadzic jkr addycyjna sól z kwasem lub w CfW^nrtorzedowa spl.¦JSpfisCfifl* materialów; wyjsciowych o wzorze 4 korzystne sa etoksymctylenomaloniany dwualkilu* etoksymetyleno-cyjano-octany alkilu, 2-formylopro- pioniany alkilu, 2-formylofenylooctany alkilu i 2- -etyloacetooctan etylu. Jako estry alkilowe korzy¬ stne sa estry metylowe, etylowe, izopropylowe i n- -propylowe.Termin „nizszy rodnik alkilowy" oznacza w ni¬ niejszym opisie rodnik alkilowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, majacy 1 do 4 atomów wegla, jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n- -propylowy, izobutylowy lub tert-butylowy.Reakcje zwiazku o, wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie przeprowadza sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki mozna stasowac alkohole, jalk etanol lub metamol, estry, jak octan etylu, ketony, jak aceton lub ke¬ ton metyloetylowy, aromatyczne weglowodory, jak benzen lub toluen, chlorowcowane weglowodory, jak chloroform, czterochlorek wegla lub chloro- benzen lub ich mieszaniny.Reakcje korzystnie prowadzi sie w zakresie tem¬ peratury od —15 do 150°C. W korzystnym wyko¬ naniu sposobu wedlug wynalazku, do roztworu zwiazku o wzorze 3 dodaje sie roztwór zwiazku 0 wzorze 4, lecz w pewnych przypadkach kolej¬ nosc dodawania mozna zmienic.Po oddestylowaniu z mieszaniny rozpuszczalnika otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 i 2. Otrzymana mieszanine mozna rozdzielic, wykorzystujac rózni¬ ce takich wlasciwosci skladników, jak rozpuszczal¬ nosc, zasadowosc i wlasciwosci chromatograficzne.Grupe estrowa zwiazku o wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R i R21 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe estrowa, mozna ogólnie znanymi sposobami przeprowadzic w grupe karboksylowa, karboksyamidowa lub karboksyhydrazydowa.W przypadku przeprowadzania zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe estrowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia, w kwas kar- boksylowy, grupe estrowa mozna hydrolizowac roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodorotlenku so¬ du, a powstaly kwas wytracic przez zakwaszenie mieszaniny kwasem solnym. Przez dzialanie na otrzymany kwas wodnym lub alkoholowym roztwo¬ rem amoniaku lub wodzianem hydrazyny otrzy- 53 709 _ -f 4 . muje sie odpowiednio karboksyamid lub hydra¬ zyd.Dzialajac na zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 ozna- 5 cza grupe karbamylowa, czynnikiem odciagajacym wode, jak chlorek fosforylu, otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe cyjanowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia.Zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza 10 grupe karboksylowa, mozna przeprowadzic w zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonyIowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia. Estryfikacji dokonuje sie ogól¬ nie znanymi sposobami, np. za pomoca dwuazoal- 15 kanówi jak dwuazometan lub dwuazoetan lub za pomoca mieszaniny alkohol-chlorowodór. Na zwia¬ zki o wzorach 1 hub 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, mozna dzialac kwasami, otrzymujac sole lub czynnikami czwartorzedujacy- 20 mi, otrzymujac sole czwartorzedowe. Z soli mozna uwolnic zasade i, jezeli to jest pozadane, przepro¬ wadzic ja w inna $ól. Sposród soli z kwasami moz¬ na wymienic chlorowodorki, Womowodorki, nad¬ chlorany, octany i salicylany oraz p-tolueno i ben- 25 zenosulfoniany, a sposród soli czwartorzedowych sole z halogenkami alkilu, jak jodek metylu lub siarczanem dwualkilu, jak siarczan dwumetylu.Zwiazki o wzorze 4 sa dostepne w handlu, a zwiazki o wzorze 3 mozna latwo otrzymac z piroli- 30 dynonu-2, ewentualnie podstawionego w polozeniu 5 nizszym rodnikiem aiikilowyim, dzialajac wpierw czynnikiem alkilujacym nip. siarczanem dwuetyu, a nastepnie na otrzymany O-alkiloiminoeter czyn¬ nikiem wydzielajacym amoniak, jak octan amonu, 35 chlorek amonu itp.Zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, stanowia glównie zwiazki przejsciowe w syntezie cennych zwiazków farmaceutycznie czynnych, lecz niektóre z nich 40 same moga byc stosowane jako skladniki farma¬ ceutycznie czynne. Niektóre ze zwiazków mozna stosowac w syntezie zwiazków korzystnie oddzia¬ lujacych na uklad krazenia, a inne jako skladniki czynne antyanginalnych kompozycji farmaceutyce- 45 nych.Jako skladniki czynne, zwiazki o wzorze 1 i 2 mozna stosowac w kompozycjach farmaceutycznych lacznie z obojetnymi w stosunku do nich, nieto¬ ksycznymi, stalymi lub cieklymi rozcienczalnikami 50 lub nosnikami. Kompozycje mozna podawac w po¬ staci stalej, jak tabletki, kapsulki lub drazetki lub cieklej, jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.Zwiazki o wzorze 1 lub 2, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub; nizszy rodnik alkilowy, R1 55 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe karboksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, karbamylowa lub hydrazynokarbonyIo¬ wa, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, z tym ograniczeniem, ze gdy R2 oznacza so atom wodoru, to R1 nie oznacza grupy cyjanowej, alkoksykarbonylowej lub propylowej oraz dopusz¬ czalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwasami i sole czwartorzedowe sa nowe.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla- w darni, nie ograniczajacymi jego zakresu.5 123 709 6 P r z sie w 600 ml etanolu, roztwór oziebia sie do —10°C i przy mieszaniu, w ciagu 3 godzin wkrapla do roztworu 127,8 g etoksymetylenomalonianu dwu- etylu w 200 ml etanolu. Calosc miesza sie w ciagu 5 dalszej godziny w 0°C, a nastepnie pozostawia w spoczynku w ciagu 24 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie etanol, a pozostaly olej, zawierajacy mieszanine estru etylowego kwa¬ su 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymi- io dynokarboksylowego-3 i estru etylowego kwasu 2- -keto-2&7,8-czterowodoropirolo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowego-3 w stosunku 4:1 rozpuszcza w 400 ml ^wrzacego benzenu. Benzenowy roztwór oziebia sie i pozostawia do krystalizacji: Wytra- *5 cone krysztaly odsacza sie, otrzymujac 22 g (17f/«) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8-czteroWodoro- pirolo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 193°C, po przekrystalizowaniu z etanolu. • Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CioHuNjOa: C 57,69V» H 5,76«/», N 13,46%; % wartosci znalezione: C 57,34Vi, H 5,61f/o, N 13,10P/o.Benzenowy lug macierzysty wstrzasa sie dwukfo- 25 tnie z 40 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodu, po czym polaczone roztwory wodne trzykrotnie wstrzasa zwrotnie z 40 ml benzenu. Polaczone roztwory benzenowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym 3° cisnieniem, a pozostalosc zadaje 400 ml eteru dwu- etylowego. Mieszanine pozostawia sie do krysta¬ lizacji, przy oziebianiu. Wytracone krysztaly odsa¬ cza sie, otrzymujac 60 g (48*/$) estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] piry- 35 midynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 59—60°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CioEijNiOs: C 75,69^/t, H 5,76*/o, N 13,46%; 4e wartosci znalezione: C 57,8lVt, H 5,57*70, N 13,48%.Eterowe lugi macierzyste wysyca sie chlorowo¬ dorem, co powoduje wytracenie 22 g (15P/4) chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czte- rowodóropirolo[1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 45 o temperaturze topnienia 182—184°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C10H13N2O3CI: C 49,08,/o, H 5,35*/o, N 11,45%, Cl 14,48%; wartosci znalezione: C 49,23%, H 5,61%, N 11,36%, » Cl 14,36%.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, z tym, ze 2-aminopiroline zastepuje sie 2- -amino-5-metylopirolina, a zóltej barwy olej otrzy- 33 many po odparowaniu etanolowego roztworu; za¬ wierajacy mieszanine okolo 2:1 estru etylowego kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterpwodoropirolo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 i estru etylo¬ wego kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropi- w rolo[1,2-a]-pirymidynokafboksylowego-3 rozpuszcza sie w benzenie, a benzenowy roztwór wstrzasa z 5% roztworem wodoroweglanu sodu. Czesc wodna wstrzasa sie zwrotnie z Tsenzenem, a nastepnie z chloroformem. Chloroformowy roztwór suszy sie & nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z 32,3% wydajno¬ scia otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo- -2-keto-2,6,7,6-czterowodóropirolo[1,2-a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 130°C, po krystalizacji z mieszaniny acetonu i e- teru naftowego.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CiiH14N203; C 59,45%, H 6,35%, N 12,61'/i; wartosci znalezione: C 59,15%, H 6,30%, N 12,54%.Roztwór benzenowy -suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z wydajnoscia 66% otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w po¬ staci jasnozóltej barwy, nie krystalizujacego ole- ju.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C11HHN2O3: C 59,45%, H 6,35%, N 12,61%; wartosci znalezione: C 59,80%, H 6,20%, N 12,51%.Wyzej wspomniany olej rozpuszcza sie w aceto¬ nie i zadaje gazowym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek estru etylowego kwasu 6-metylo-4- -keto-4,6,7,8-czterowodoro[l,2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 ó temperaturze topnienia 161—163°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CnH15N2OjCl: C 51,07%, H 5,84%, N 10,83%, Cl 13,70%; wartosci znalezione: C 49,65%, H 5,77%, N 9,76%, Cl 12,45%'.Przyklad III. 16,8 g 2-aminopiroliny rozpu¬ szcza sie w 140 ml etanolu^ Roztwór oziebia sie do —5°C i przy mieszaniu wkrapla do roztworu 33,8 g etoksymetyleno-cyjano-octanu etylu w 250 ml eta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury pokojowej i w ciagu godziny utrzy¬ muje' we wrzeniu. Z kolei mieszanine oziebia sie ponizej 0°C i pozostawia do krystalizacji. Wytraco¬ ne krysztaly odsacza sie, otrzymujac 13,7 g (42,5%) 3*cyjano-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pi¬ rymidyny o temperaturze topnienia 119—121°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CgH7N,0: C 59,62%, H 4,38%, N 26,07%; wartosci znalezione: C 59,49%, H 4,24%, N 26,04%.Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, lecz zastepujac 2-aminopiroline 2-amino- -5-metylopirolinaz Z wydajnoscia 89i/t otrzymuje sie 3-cyjano-6-metylo-4~keto-4,6,7,8-czterowodoropi- rolo[1,2-a] pirymidyne o temperaturze topnienia 148°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CjHgN,0: C 61,70%, H 5,18%, N 23,98%; wartosci znalezione: C 61,65%, H 5,04%, N 23,63%.Przyklad V. Do roztworu 8,4 g 2-aminopiro¬ liny w 150 ml etanolu dodaje sie 1—2 krople kwa¬ su octowego i 13,01 g 2-formylopropionianu etylu.Mieszanine, reakcyjna pozostawia gic w ciagu 249 123 709 10 tylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymi- dyne o temperaturze topnienia 223°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C9HUN2O2: C 55,95%, H 5,74%, N 21,75%; wartosci znalezione: C 55,82%, H 5,90%, N 21,76%.Przyklad XIII. 10,4 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a] pirymidyno- karboksylowego-3 rozpuszcza sie w 50 ml 5% roz¬ tworu wodorotlenku sodu, a po uplywie 2 godzin za pomoca 36% kwasu solnego doprowadza roztwór do pH 2,5. Wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ mywa mala iloscia zimnej wody. Otrzymuje sie 6,0 g (66,7%) kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 146—148°C (z rozkladem).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H8N203: C 53,23%, H 4,48%, N 15,55%; wartosci znalezione: C 53,23%, H 4,51%, N 15,70%.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, otrzy¬ mujac z wydajnoscia 58% kwas 2-keto-2,6,7,8- -czterowodoropirolo![l,2-a]pirymidynokarboksylowy- -3 o temperaturze topnienia 183°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H8N203: C 53,33%, H 4,48%, N 15,55%; wartosci znalezione: C 53,40%, H 4,42%, N 15,55%.Przyklad XV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, otrzymujac z wydajnoscia 56,5% kwas 6-me- tylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 174°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N2O3: C 55,67%, H 5,19%s N 14,43%; wartosci znalezione: C 55,71%, H 5,51%, N 14,52%.I Przyklad XVI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czte- rowodoropirolo[l,2-a]pirymidyhokarboksylowego-3, otrzymujac z wydajnoscia 43,5% kwas 6-metylo- -2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o temperaturze topnienia 168°C, z rozkladem. " Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10NaO3: C 55,67%, H 5,19%, N 14,43%; wartosci znalezione: C 55,80%, H 5,19%, N 14,40%.Przyklad XVII. 2,08 g estru etylowego kwa¬ su 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowego-3 dodaje sie do 10 ml 98% wodzianu hydrazyny* i pozostawia mieszanine w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mane krysztaly odsacza sie i przemywa woda, otrzymujac 1,5 g (77,5%) 4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidyno-3-karbohydrazydu o tem¬ peraturze topnienia 180—181°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N4O2: C 49,48%, H 5,19%, N 28,85%; wartosci znalezione: C 49,70%, H 5,11%, N 28,91%.Przyklad XVIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosu¬ je sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowo- doroipirolo[l,2-a]pirymidynokarboksykwego-3, u- trzymujac z wydajnoscia 52% 2-keto-2,6,7,8-cztero- wodoQropirodc(l,2-a]|pirymMyno-3^airibohydrazyd o temperaturze topnienia 204—206°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C8H10N4Ojl: C 49,48%, H 5,19%^ N 28,85%; wartosci znalezione: C 49,41%, H 545%, N 28,92%.Przyklad XIX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylo- wego-3, otrzymujac z wydajnoscia 53% 6-metylo- -4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- -3Hkaribahydrazyd o temperaturze topnienia 136—137°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CdH^^: C 51,92%, H 5,81%, N 26,91%; wartosci znalezione: C 52,15%, H 5,90%, N 26,75%.Przyklad XX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XVII, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8- -czterowodoro[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, a mieszanine reakcyjna po dwóch godzinach sta¬ nia rozpuszcza w etanolu i wysyca gazowym chlo¬ rowodorem, po czym odsacza wytracone kryszta¬ ly. Z wydajnoscia 66,7% otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 6-metylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo- [1,2-a]pirymidyno-3-karboksyhydrazydu o tempera¬ turze topnienia 186°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C9Hl2N402: C 51,92%, H 5,81%, N 26,91%; wartosci znalezione: C 51,86%, H 5,80%, N 27,08%.Przyklad XXI. 2,08 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 rozpuszcza sie w 5 ml acetonu, a do roztworu dodaje 2,5 ml jodku metylu. Po 24 godzinach odsacza sie wytracone krysztaly i przemywa acetonem. Otrzymuje sie 2,61 g (74%) jodku 3-etoksykarbonylo-l-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowego o tem¬ peraturze topnienia 212°C (z rozkladem).Analiza elementarni; wartosci obliczone dla CuHi5N203J: C 37,73%, H 7,32%, N 8,00%, J 36,24%; wartosci znalezione: C 37,681%, H 4,39%, N 7,95%, J35,6%. ^ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 601Z3 709 11 12 Przyklad XXII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, a re¬ akcje prowadzi sie w etanolu. Z wydajnoscia 58% » otrzymuje sie jodek 3-etoksykarbonylo-6-metylo-2- -keto-2,6,7,8-czterowodoro[l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 223°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CUH15N2O3J: C 37,73%, H 10 7,32%, N 8,00%, J 36,24%; wartosci znalezione: C 38,15%, H 4,43%, N 7,97%, J 36,28%.Przyklad XXIII. Postepuje sie jak w przy- « kladzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, a reakcje prowadzi w octanie etylu. Z 44% wydajnoscia otrzymuje sie jodek 3-etoksykarbony- 20 lo-l,6-dwumetylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo- [l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 186—187°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Cl2Hi7N203J: C 39,64%, H 25 4,32%, N 7,71%, J 36,03%; wartosci znalezione: C 39,65%, H 4,90%, N 7,72%, J 36,18%.Przyklad XXIV. Postepuje sie jak w przy- 30 kladzie XXI, lecz jako material wyjsciowy stosu¬ je sie ester etylowy kwasu 6-metylo-2-keto-2,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, otrzymujac z wydajnoscia 82% jodek 3-eto- ksykarbonylo-5,6-dwumetylo-2-keto-2,6,7,8-czterp- 35 wodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowy o temperaturze topnienia 208°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Cl2Hi7N203J: C 39,64%, H 4,68%, N 7,71%, J 36,03%; 40 wartosci znalezione: C 39,70%, H 4,52%, N 7,80%, J 36,30%.Przyklad XXV. Do roztworu 5,37 g 3-karba- mylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymi- 45 dyny w 540 ml n-butanolu dodaje sie 3,78 g siar¬ czanu dwumetylu i calosc miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w 100°C, po czym oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc rozciera sie z acetonem, a otrzymane krysztaly odsacza. Otrzymuje sie 3,7 g 50 (51%) wysoce higroskopijnego metylosiarczanu 3- -karbamylo-l-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropi- rolo[l,2-a]pirymidyniowego o temperaturze topnie¬ nia 190°C.Analiza elementarna; 55 wartosci obliczone dla C10Hi5N3O6S: C 39,34%, H 4,95%i, N 13,76%, S 10,50%; wartosci znalezione: C 39,44%, H 5,03%, N 13,92%, S 10,41%. 60 Przyklad XXVI. Do roztworu 1,93 g 3-karba- mylo-6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodoropirolo- [1,2-a]pirymidyny w 30 ml metanolu dodaje sie 1,26 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa w ciagu godziny i odparowuje. es Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton—eter. Otrzymane krysztaly odsacza sie, otrzymujac 2,7 g (87%) wysoce higroskopijnego metylosiarczanu 3-karbamylo-l,6-dwumetylo-4-keto- -4,6,7,8-czterowodoropirolo[l,2-a]pirymidyniowego c temperaturze topnienia 110°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CuH^NaOeS: C 41,37%, H 5,37%, N 13,16%, S 10,09%; wartosci znalezione: C 41,45%, H 5,41%, N 13,15%, S 9,86%.Przyklad XXVII. 42 g 2-aminopiroliny roz¬ puszcza sie w 400 ml etanolu. Do roztworu utrzy¬ mywanego w 0—7°C wkrapla sie roztwór 108 g eto- ksymetylenomalonianu dwuetylu w 200 ml etanolu.Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu godziny w 0°C, po czym pozostawia w spo¬ czynku w —5°C w ciagu 12 godzin/Wytracone krysztaly odsacza sie. Po odparowaniu alkoholu pozostalosc gotuje sie z 200 ml benzenu. Po ozie¬ bieniu odsacza sie nie rozpuszczone krysztaly.Odsaczone krysztaly laczy sie i przekrystalizowu¬ je z etanolu. Otrzymuje sie 50,3 g (48,4%) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8-czterowodoropirolo- [l,2-a]-pirymidynokarboksylowego-3 o temperatu¬ rze topnienia 193°C.Analiza elementarna; wartosci oJbliczone dila CioH^NzPs: C 52,6%, H 5,26%, N 12,28%; t wartosci znalezione: C 52,7#/o, H 5,31%, N 12,21%.Warstwe benzenowa dwukrotnie wstrzasa sie z woda. Warstwe wodna alkalizuje sie do pH=8, za pomoca wodoroweglanu sodu i trzykrotnie wstrza¬ sa z 20 ml chloroformu. Polaczone roztwory orga¬ niczne suszy sie nad kalcynowanym siarczanem so¬ du i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany ester etylowy kwasu 4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropiroloil,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3 przekrystalizowuje "sie z eteru. Wydajnosc 40,5 g (38,9%). Temperatura topnienia 59—60°C. . Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci0H12N2O3: C 52,63%, H 5,26%, N 12,28%; wartosci znalezione: C 52,78%, H 5,30%, N 12,19%.Przyklad XXVIII. 0,84 g 2-aminopiroliny i 1,5 g estru 2-etyloacetooctowego w 10 ml etanolu ,u- trzymuje sie we wrzeniu w ciagu 5 godzin. Odparo¬ wuje sie etanol, a pozostaly olej rozpuszcza w 15 ml chloroformu i dwukrotnie wstrzasa z 10 ml 5% wodoroweglanu sodu. Warstwe chloroformo¬ wa suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostaly bezbarwny olej rozpuszcza sie w acetonie i przepuszcza przez roztwór suchy, ga¬ zowy chlorowodór. Po zadaniu eterem wytracaja sie kiryisztaly bia/lej barwy, oitirzymnuje sie 1,2 g (56%) chlorowodorku 3-etylo-2-metylo-4-keto-4,6,7,8- -czterowodoropirolo[l,2-a] pirymidyny.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci0H15N2OCl: C 55,94%, H 7,04%, N 13,04%, Cl 16,51%; wartosci znalezione: C 56,18%, H 7,12%, N 12,86%, Cl 16,32%.u Przyklad XXIX. 1,96 g 2-amino-5-metylopiro- liny^ i 3,84 g 2-formylofenylooctanu etylu utrzymu¬ je sie w ciagu 5 godzin we wrzacym etanolu. Od¬ parowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly olej prze¬ rabia jak w przykladzie VIII. Otrzymuje sie 1,08 g (24%) 3-fenylo-6-metylo-4-keto-4,6,7,8-czterowodo- ropirolo[l,2-a]pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 118—122°C, po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny aceton—eter.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4H14N20: C 74,14°/*, H 6,22%, N 12,35%; wartosci znalezione: C 74,15%, H 6,21%, N 12,48%.Otrzymuje sie równiez 1,5 g (33%) 3-fenylo-6-me- tylo-2-keto-2,6,7,8-czterowodoro[l,2-])pirymidyny o temperaturze topnienia 178°, po przekrystalizowa¬ niu z izopropanolu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4H14N202: C 74,14%, H 6,22%, N 12,35%; wartosci znalezione: C 73,89%, H 6,15%, N 12,33%.Wyniki badan farmakologicznych.Antyanginalna czynnosc zwiazków oznaczano na szczurach przez inhibitowanie pstrej niewydolno¬ sci wiencowej, wywolanej dozylnym podaniem ^a- sopressin (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147).Badane zwiazki podawano dozylnie, w roztworze wodnym.Zwiazek ester etylowy kwasu 4-keto-4,6,7,8-cztero- wodoropirolo[l,2-a] - pirymidynokarboksy- lowego-3 ester etylowy kwasu 2-keto-2,4,6,7-cztero- wodoropirolo[l,2-a]- pirymidynokarboksy- lowego-3 4-keto-4,6,7,8-cztero- wodoropirolo[l,2-a]- pirymidyno-3-karbo- hydrazyd papaweryna Dawka (dozylnie) 10 mg/kg 10 mg/kg ^ 10 mg/kg 2 mg/kg Czynnosc ochronna % (u szczura) 53,6% 40,5% 55,0% 36,9% | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-podstawionych cztero- wodoropirolo[l,2-a]pirymidyn o wzorze 1 i 2, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy lub grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarboriylowa, cyjanowa, karbamylówa lub hydrazynokarbonylowa, a R2 oznacza atom wodo- 3 709 14 ru lub nizszy rodnik alkilowy, mieszanin tych zwiazków oraz ich dopuszczalnych w farmacji ad¬ dycyjnych soli z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze na pochodna 2-aminopiroliny * o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, dziala sie pochodna kwasu akrylowego o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub feny¬ lowy lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub 10 grupe cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, jezeli to jest pozadane, rozdziela otrzy¬ mana mieszanine 4-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze .1 i 2-ketopirolo[l,2-a]pirymidyny o wzorze 15 2 na jej skladniki i, jezeli to jest pozadane, prze¬ prowadza (a) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, przez zmydlenie, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym M Ri R2 maja wyzej podane znaczenia, a R1 ozna¬ cza grupe karboksylowa, lub (b) otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wy¬ zej podane znaczenia, a R1 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa, przez dzialanie amoniakiem, w amid 25 kwasowy o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe karbamylówa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia lub (c) otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, 30 przez dzialanie hydrazyna, w zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i Ra maja wyzej podane zna¬ czenia, a R1 oznacza grupe hydrazynokarbonylowa i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej 35 podane znaczenia, a R1 oznacza grupe karboksylo¬ wa, estryfikuje do zwiazku o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej podane znaczenia i, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 40 lub 2 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczal¬ nym w farmacji kwasem lub w. czwartorzedowa sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy o wzorze 4 stosuje sie 45 etoksymetylenomalonian dwuetylu, etoksymetyle- no-cyjanooctan etylu, 2-formylopropionian etylu, 2-formylofenylooctan etylu lub 2-etyloacetooctan etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 50 tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4, w których to wzorach R, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alko¬ holu. 55 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w —15 do 150°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, rozdziela sie w dro- «o dze frakcjonowanej krystalizacji.123 709 N\^R2 wzcSr i WZÓR 2 Ar"1 R WZdR 3 =^=C<^ -R* ^COOR5 WZdR 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 123/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL