LU82648A1 - Procede de preparation de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles - Google Patents
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Description
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Cette invention concerne un procédé amélioré de préparation de 5-(pyridinyl)-nicotinonitriles.
Le brevet des EUA n° 4.004.012 décrit deux procédés 5 de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinÿl)nicotinonitriles et leur transformation par hydrolyse en nicotinamides correspondants et, ensuite, la transformation des nicotinamides en dérivés 3-aminés correspondants. Ces procédés sont décrits dans les colonnes 3 et 4 du brevet des E.U.A. n° 4.004.012.
10 On notera en particulier les deux procédés de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles (III dans le brevet), c'est-à-dire (1) par réaction de 1'a-(pyridinyl)- 3-acroléine avec 1'α-cyanoacétamide en présence d'un ** agent de condensation basique, de préférence un alcoolate 15 inférieur alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol ; et (2) par chauffage de 1'a-(pyridinyl)malonaldéhyde avec 1 ' α-cyanoacétamide en présence d'un agent de condensation catalytique, 20 de préférence la morpholine ou la pipéridine et/ou son acétate. Comme indiqué dans l'Exemple A-l du paragraphe commun aux colonnes 9 et 10 du brevet des E.U.A. n°4.004.012, le produit du procédé (1) est recueilli sous forme de son sel de sodium, recristallisé puis transformé par traitement 25 par l'acide chlorhydrique en 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-.> nicotinonitrile.
Un abrégé récemment publié ["Current Abstracts of Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285573, 1979] d'une publication polonaise [.Nantkanomirski and Kaczmarek, Polish 30 J. Pharmacol. Pharmacy 30(5), 707-12 (1978)3 décrit, entre autres, la réaction de la 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-acroléine (même composé que l'a-(4-pyridinyl)-3-(diméthyl-amino)acroléine) avec le malonitrile en présence de méthylate de sodium dans le méthanol pour obtenir le 35 2-méthoxy-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
L'invention concerne le procédé de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5(pyridinyl)nicotinonitriles par réaction de 1'α-pyridiny1-3-(dialkylamino)acroléine avec le malonitrile dans un alcanol inférieur.
φ' * 2 % L'invention réside dans le procédé qui consiste à faire réagir 11 a- (pyridinyl) - β- |_di- ( alkyl inférieur) aminoj -acroléine avec le malonitrile dans un alcanol inférieur pour 5 former le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrile où le groupement pyridinyle est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur. Dans les modes de réalisation préférés, le groupement pyridinyle est un groupement 4- ou 10 3-pyridinyle et les groupementë alkyle inférieur dans le dérivé d'acroléine intermédiaire sont des groupements méthyle ou éthyle. L'alcanol inférieur que l'on utilise de préférence est l'éthanol ou l'alcool isopropylique, ce dernier contenant de préférence environ 5 à 10 % d'eau. L'éthanol peut 15 être de l'éthanol à 100 % ou à 95%. Les produits obtenus par le procédé sont utilisables comme agents cardiotoniques (brevet des E.U.A. n° 4.004.012) et comme intermédiaires dans la préparation de 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones (brevet des E.U.A. n° 4.004.012 et 4.072.746). Le procédé est 20 une très nette amélioration du procédé de la technique antérieure qui utilise du cyanoacétamide car le produit dans le présent procédé est obtenu directement à partir du mélange réactionnel sous une forme suffisamment pure pour l'utilisation dans la préparation des dérivés 3-carbamylés puis 25 3-aminés correspondants ; au contraire, le procédé de la technique antérieure utilisant le cyanoacétamide en présence de méthylate ou d'éthylate de sodium dans le méthanol ou l'éthanol produit le sel de sodium du 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrile qui, non seulement, est difficile 30 à filtrer et à laver, mais doit également subir une étape de traitement acide supplémentaire pour donner le produit recherché. Aucun catalyseur n'est nécessaire dans le procédé de la présente invention.
L'expression "alkyle inférieur", tel qu'utilisée ici, 35 par exemple comme substituant du groupement "pyridinyle" ou dans l'expression "di(alkyl inférieur)amino" dans l'acroléine intermédiaire, désigne des radicaux alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone qui peuvent être placés en chaîne * 3 * droite ou ramifiée, par exemple les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 2-butvle ou isobutyle.
5 Le terme "pyridinyle", tel qu’utilisé ici, par exemple comme substituant a de l'acroléine intermédiaire et comme substituant en position 5 du produit final, désigne les groupements 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substuants "alkyle inférieur", par exemple 10 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthy1-4-pyridinyle, 3- méthyl-4--pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-mëthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 4- méthyl-2-pyridinyle, 6-méthyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-* 4-pyridinyle, 2,6-diméthy1-4-pyridinyle, 4,6-diméthy1-2- 15 pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-buty1-4-pyridinyle, 2-n-hexy1-4-pyridinyle, 2,6-diéthy1- 4-pyridinyle, 2,6-diéthy1-3-pyridinyle, 2,6-diisopropy1-4-pyridinyle, etc...
L'expression "alcanol inférieur", telle qu'utilisée 20 ici, pour désigner le solvant dans lequel on effectue le procédé de l'invention désigne les alcanols ayant de un à quatre atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, représentés par le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le 2-propanol, le n-butanol, le 2-butanol et le 2-méthyl-n-25 propanol.
* Les structures moléculaires des produits obtenus par le procédé de l'invention ont été attribuées sur la base des résultats fournis par les spectres infrarouges, de résonance magnétique nucléaire et de masse, par les mobilités en 30 chromatographie, et par la correspondance des valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires des exemples représentatifs.
La manière de faire et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour 35 permettre à l'homme de l'art de la réaliser.
On effectue le procédé de l'invention en faisant rêagie une a- (pyridinyl) -8-|di (alkyl inférieur) amino] acroléine avec le malonitrile dans un alcanol inférieur en l'absence * , ' 4 d'ions alcoolate. La réaction est de préférence effectuée en chauffant les féactifs à environ 60 - 110°C, de préférence à environ 75 - 95°C, de préférence en utilisant de l'éthanol 5 ou du 2-propanol, ce dernier contenant de préférence entre environ 5 à 10 % en volume d'eau pour augmenter la solubilité du malonitrile. La réaction est commodément effectuée en Utilisant de l'éthanol à 100 % ou à 95 %.
Les exemples suivants illustreront l'invention sans 10 toutefois la limiter.
EXEMPLE 1
On chauffe à reflux pendant une heure un mélange contenant 17,6 g d'a-(4-pyridinyl)- B-(diéthylamino)acroléine, ’ 9,9 g de malonitrile et 700 ml d'éthanol absolu, puis on le 15 laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On.recueille le produit qui se sépare, on le lave successivement avec de l'éthanol et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 15 g de 1.2- dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, p.f. > 300°C. On effectue également le mode opératoire 20 précédent en utilisant de l'éthanol à 95 %.
En suivant les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1, mais en utilisant à la place de 1'a-(4-pyridinyl)-ß-(diméthylamino)acroléine une quantité équimolaire de 1'a-(pyridinyl)-β-diméthylaminoacroléine correspondante, 25 on obtient les 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotino-* nitriles suivants : le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)- nicotinonitrile en utilisant 1'a-(3-pyridinyl)-β-diméthy1-aminoacroléine ; le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-nicotinonitrile en utilisant 11 a-(2-méthyl-3-30 pyridinyl)-β-diméthylaminoacroléine ; le 1,2-dihydro-2-oxo- 5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant l'a-(3-éthyl-4-pyridinyl)-β-diméthylaminoacroléine ; et le 1.2- dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant 1'a-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-ß- 35 diméthylaminoacroléine.
EXEMPLE 2 .
On chauffe à reflux pendant une heure un mélange contenant 8,8 g d'a-(4-pyridinyl)-ß-(diméthylamino)acroléine ·* 9 5 et 4 g de malonitrile dans 100 ml d’éthanol, on le laisse refroidir et on recueille le précipité. On lave le précipité successivement avec de l’éthanol et de l'éther, on le sèche, 5 on le recristallise dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec de l'éthanol et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 6 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile, p.f. > 300°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince (mélange 3:1 10 d'acétate d'éthyle et de méthanol sur gel de silice) du composé correspondent à celles du même composé préparé d'une manière différente.
EXEMPLE 3 * A 2500 ml d'alcool isopropylique chauffé à reflux, 15 on ajoute en agitant 300 g de 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l-one [c'est-à-dire l'a-(4-pyridinyl)-B-(dimêthyl-amino)acroléine] . Au mélange résultant, on ajoute 500 ml d'une solution contenant 138 g de malonitrile, 1500 ml d'alcool isopropylique et 100 ml d'eau. On porte la température à reflux 20 en environ 10 minutes, puis on ajoute le reste de la solution de malonitrile à l'aide d'une ampoule à brome en environ 25 minutes. On agite le mélange réactionnel à reflux pendant 35 minutes supplémentaires et on refroidit à 3°C la suspension orange résultante. On recueille par filtration le solide qui 25 a précipité et on lave le gâteau de filtration avec quatre , portions de 100 ml d'alcool isopropylique froid. Puis, on sèche le solide à 40°C sous vide pendant une nuit (environ 15 heures) puis pendant 2 heures à 60°C pour obtenir 245 g de 5-cyano 3,4'-bipyridin -6(lH)-one[ c'est-à-dire le 30 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile], p.f. > 300°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit correspond à celui du même produit préparé par un autre procédé. On concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume d'environ 500 ml et on refroidit dans un bain de 35 glace. On obtient un total de 40 g d'une seconde récolte de la même substance, p.f. > 300°C.
Claims (4)
1. Procédé de préparation du 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrile, qui consiste à faire réagir 5 1'a-(pyridinyl)-ß-[di-(alkyl inférieur)amino]acroléine et le malonitrile dans un alcanol inférieur en l'absence d'ions alcoolate.
2. Procédé selon la revendication 1, oü on effectue la réaction par chauffage à reflux dans l'éthanol ou l'alcool 10 isopropylique.
3. Procédé selon la revendication 2, où l'alcool isopropylique contient environ 5 à 10 % d'eau.
= 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications v 1, 2 et 3, où on utilise de 1'a-(4-pyridinyl)(diméthyl-15 amino)acroléine pour obtenir le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile. »
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