LU82760A1

LU82760A1 - Compositions medicamenteuses

Info

Publication number: LU82760A1
Application number: LU82760A
Authority: LU
Inventors: N Tanimura; D Nishimura; A Ikegawa; N Suzuki; T Sugawara; K Ogata
Original assignee: Asahi Chemical Ind
Priority date: 1979-09-11
Filing date: 1980-09-10
Publication date: 1980-12-15
Also published as: DK161491C; DK384580A; NO802688L; NL8005102A; NL187727C; IT8049635A0; NO155088C; DE3033814A1; NL187727B; NO155088B; IT1145416B; DK161491B; DE3033814C2

Description

, D. 51.263

---DUCHÉ DE LUXEMBOURG

' Brevet N°................................................_ du 1.0. S.SP.t.Ombr e .. 19 8O Monsieur le Ministre » R\qee?t? de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : .......................................

Service de la Propriété Industrielle 'lÔw LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention •î· I. Requête

La société dite:.....ASAHI KASEI KOKYO KÄBUSHIKI KAISHA, No. 2-6........{1)

Dolimahama 1-chôme......Kita-ku# Osaka-shi. Osaka. Japon, représentée par Monsieur Jacques de Muyser, agissant en quall&é de...................(2> mandataire..........................................................................................................................................................................................................................................

dépose.··· ·· ce dix septembre 19oo quatre-vingt...................................................................o) à -1.5—............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : -„ "Compositions médicamenteuses". ________________________________________________________________________________________________________________________________(4) • ............................................................... ..................................................,-,,,,,,....................................................................... .....................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur® est (sont) : voir au verso.......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ...Q.SAKA............................................... le 2.7 aOÛt...1980..................

3. la description en langue........française................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4...........IL............ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....lo.....septembre.....19.8p.......................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande® de (6) ....................................................................déposée(s/hy (7) au...Japon...................................................................................................

! le.....Il.....septembre.....1979..........(No......1166o7/79).....et....le.....12 septembre.....19.7.9......(g) ...............(No......11.7.6.o7/7.9).....et le 11 octobre 1979.......(No.......131188/79)......................................

au nom de ....l.a....âépo.Sante..............................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

.3.5.,. bld. Royal................................................................................................................................................................................................................... (10) | ^ sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes ' .susmentionnées,.— avec ajournement de cette délivrance à .....LL.......................... ........ mois.

|Le mandataire......................|............^ jj Π. Procès-verbal de Dépôt î ** La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : lo septembre 198o " (_3ψ· le Ministre à 15.............. heures l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, /if ffisp \ %\ / î ‘ p. d.

hf\> (i W&i 1) /'ί/ \«\. !«% J/ 1 REVENDICATION DE LA PRIORITE D, | de la demande de brevet / du modèle d’utilité

En JAPON_

Du il septembre 1979 du 12 septembre 1979 du 11 octobre 1979 T * ? t \ \ \ \ \ r , V ^ \ \v 1 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au »

Luxembourg

au nom de : ASAHI KASEI KOGYO KABUSHIKI KAISHA

pour : Compositions médicamenteuses

La présente invention concerne une composition médicamenteuse contenant, comme composant actif, un N^-acylcytosine-arabinoside, cette composition étant utile comme agent anticancer.

Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3·991»045, un N^-acylcytosine-arabinoside ç est un agent anticancer utile et nettement efficace contre 5 " la leucémie de la souris, tandis qu'il résiste à la neutra lisation par la désaminase.

Toutefois, lorsqu'un N^-acylcytosine-arabinoside est conservé tel quel .à la température ambiante ou dans des conditions rigoureuses, il se décompose en donnant son m produit de désacylation, perdant ainsi son efficacité.

En conséquence, lors de la préparation de médicaments destinés à une administration par voie orale et contenant un N^-acylcytosine-arabinoside, il est nécessaire d’empêcher la réaction de décomposition.

j | On a constaté que des antioxydants, des régula- | teurs de pH, des excipients, etc., que l'on emploie habi tuellement pour améliorer la stabilité chimique, ne permettaient pas d'empêcher la décomposition d'un N^-acyl-cytosine-arabinoside.

En conséquence, il s'est avéré souhaitable d'élaborer une composition médicamenteuse contenant un N^-acyl-• - cytosine-arabinoside ayant une excellente stabilité de longue durée. Suite aux recherches entreprises par la Demanderesse en vue de stabiliser un N^-acylcytosine-arabinoside et de l'utiliser dans la pratique, on a trouvé qu'en combinant au moins un monoglycéride d'acide aliphatique comportant un groupe d'acide aliphatique hydrophobe à longue chaîne et un agent tensio-actif non ionique com portant un groupe polyoxyéthylène hydrophile en chaîne latérale, on pouvait obtenir une composition médicamenteuse contenant, comme composant actif, un N^-acylcytosine-ara-binoside remarquablement stabilisé* j

En conséquence, la présente invention fournit une composition médicamenteuse comprenant 100 parties en poids d'un N^-acylcytosine-arabinoside et 10 à 100 parties en poids d'un monoglycéride d'acide aliphatique et/ou 5 à 500 parties en poids d'un agent tensio-actif non ionique comportant un groupe polyoxyéthylène en chaîne latérale.

En combinant l'agent tensio-actif non ionique comportant un groupe polyoxyéthylène hydrophile en chaîne = latérale, on stabilise remarquablement un N^-acylcytosine- arabinoside ; même 30 jours après le début d'un essai de conservation à 50°C, on n'observe pratiquement aucune décomposition du N^-acylcytosine-arabinoside. Suivant la présente invention, on combine l'agent tensio-actif non ionique en une quantité de 5 à 500 parties en poids, de préférence, de 10 à 200 parties en poids par 100 parties en poids du N^-acylcytosine-arabinoside, Si les quantités de cet agent tensio-actif non ionique sont inférieures à 5 parties en poids, le N^-acylcytosine-arabinoside n'est pas stabilisé. D'autre part, si les quantités de l'agent tensio-actif non ionique sont supérieures à 500 parties en poids, les caractéristiques de la poudre nécessairespour la préparation de médicaments pratiques pour administration I par voie orale sont perdues, même en utilisant des exci pients*

Lorsqu'on combine le monoglycéride d'acide ali- Îphatique comportant un groupe d'acide aliphatique hydrophobe à longue chaîne, on stabilise nettement un N^-acylcytosine- arabinoside ; même ÇO jours après le début de l'essai de conservation à 50“C, on n'observe pratiquement aucune décomposition du N^—acylcytosine-arabinoside. Aucun effet stabilisant ne peut être obtenu si l'on combine le monoglycéride d'acide aliphatique en faibles quantités. D'autre part, si l'on combine de plus grandes quantités du monoglycéride d'acide aliphatique, on n'augmente nullement l'effet stabilisant et ces quantités importantes ne s sont nullement préférées du point de vue économique. En conséquence, il est préférable d'utiliser le monoglycéride d'acide aliphatique en une quantité se situant dans l'intervalle allant de 10 à 100 parties en poids par 100 parties en poids du N^—acylcytosine-arabinoside.

Ce monoglycéride d'acide aliphatique est très efficace pour stabiliser un N^-acylcytosine-arabinoside dont il atténue cependant légèrement l'effet pharmaceutique. Toutefois, on a trouvé que l'on pouvait éviter cet inconvénient en ajoutant à la fois l'agent tensio-actif non ionique et le monoglycéride d'acide aliphatique. C'est ainsi qu'il est particulièrement préféréable de combiner à la fois l'agent tensio-actif non ionique et le monoglycéride d'acide aliphatique afin de pouvoir maintenir une excellente stabilité sans aucunement atténuer 1 ' effet pharmaceutique, tandis que l'on peut réduire les quantités de l'agent tensio-actif non ionique et du monoglycéride 4 d'acide aliphatique combinés. Lorsque cette composition médicamenteuse est conservée à 50eC pendant 90 jours, on n'observe pratiquement aucune décomposition du N^—acyl-cytosine-arabinoside, ni aucune réduction de l'effet pharmaceutique. Dans ce cas, il est préférable de combiner 5 à 50 parties en poids du monoglycéride d'acide aliphatique et 5 à 100 parties en poids de l'agent tensio-actif non ^--4 _______1 r\r\___i- *_______TJ— j,. v4

Le monoglycéride d'acide aliphatique t_. ;ployé suivant la présente invention a été généralement utilisé comme agent émulsionnant pour les produits alimentaires ou comme base d'onguent pour les cosmétiques ou les médicaments. En tout cas, Jusqu'à présent, le monoglycéride d'acide aliphatique a été utilisé en vue de stabiliser une émulsion, mais il n'a Jamais été employé en vue de stabiliser chimiquement un composant pharmaceutique actif.

Un agent tensio-actif non ionique comportant un groupe polyoxyéthylène en chaîne latérale a été largement employé comme agent solubilisant, agent émulsionnant, agent de mise en suspension ou analogues. Toutefois, il n'a *

Jamais été révélé qu'un agent tensio-actif non ionique exerçait un effet stabilisant sur un N^-acylcytosine-ara-binoside ; en d'autres mots, cet agent tensio-actif non ionique a pour effet d'inhiber la libération et le transfert du groupe acyle du N^-acylcytosine-arabinoside.

Bien que des agents tensio-actifs anioniques tels que, par exemple, le dodécyl-sulfate de sodium,exercent un effet stabilisant, ce dernier est pratiquement insuffisant. De plus, considérant qu'en règle générale l'eau participe à la réaction de libération et de transfert du groupe acyle, on a étudié des véhicules ayant de faibles teneurs en eau et contenant des additifs ayant des propriétés hygroscopiques et de fixation de l'humidité, par exemple, ? le mannitol, la cellulose en fins cristaux, l'acide sili- = cique anhydre, l'aluminate de magnésium d'acide métasili- cique, le silicate d'aluminium synthétique, etc. Toutefois, I on a trouvé que ces véhicules n'exerçaient aucun effet stabilisant positif sur le N^-acylcytosine-arabinoside.

ί Dès brs, l'effet stabilisant exercé par le mono-glycéride d'acide aliphatique et l'agent tensio-actif non ionique comportant un groupe polyoxyéthylène en chaîne latérale est très exceptionnel.

Parmi les N^-acylcytosine-arabinosides pouvant être utilisés comme composants actifs suivant la présente invention, il y a ceux comportant un groupe acyle alipha-tiquë contenant 3 à 24 atomes de carbone en position N^, par exemple, le N^-propionylcytosine-arabinoside, le N^-butyrylcytosine-arabinoside, le N^-valérylcytosine-arabinoside, le N^-caproylcytosine-arabinoside, le N^-heptanoylcytosine-arabinoside, le N^-caprylylcytosine- m arabinoside, le N^-lauroylcytosine-arabinoside, le N^--caprylcytosine-arabinoside, le N^-myristoylcytosine-arabinoside, le N^-pentadécanoyl-cytosine-arabinoside, le N^-palmitoylcytosine-arabinoside, le N^-margaroylcytosine-arabinoside, le N^-stéaroylcytosine-arabinoside, le N^-nonadécanoylcytosine-arabinoside, le N^-arachidoylcytosine-arabinoside, le N^-hénéicosanoylcytosine-arabinoside, le N^-béhénoylcytosine-arabinoside, le N^-—tricosanoyl-cytosine-arabinoside, le N^-lignocéroylcytosine-arabinoside, le N^-palmito-oléoylcytosine-arabinoside, le N^-oléoylcytosine-arabinoside, le N^-élaidoylcytosine-arabinoside, le vaccénoylcytosine-arabinoside, le N^-linolêoylcytosine-arabinoside, le N^-linolénoylcytosine-arabinoside, le N^-rachidonoylcytosine-arabinoside, etc·

Parmi les monoglycérides d'acides aliphatiques pouvant être utilisés suivant la présente invention, il y a ceux dérivant d'un acide aliphatique supérieur contenant 12 à 18 atomes de carbone, ainsi que de glycérol, par exemple, le monoglycéride d'acide stéarique, le monoglycéride d'acide palmitique, le monoglycéride d'acide myristique, j le monoglycéride d'acide laurique, etc. Ces monoglycérides peuvent être utilisés individuellement ou en combinaison l'un avec l'autre.

Parmi les agents tensio-actifs non Ioniques comportant un groupe polyoxyéthylène sous forme d'une ou de plusieurs chaînes latérales et que l'on emploie suivant la présente invention, il y a, par exemple, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène (de préférence, ceux auxquels on ajoute, en moyenne, 20 à 100 moles du motif oxy-éthylène et, mieux encore, les stéarates auxquels on ajoute, en moyenne, 20 à 55 moles du motif oxyéthylène), l'huile de ricin de polyoxyéthylène ou l'huile de ricin hydrogénée (dans l'un ou l'autre cas, sont particulièrement préférées, les huiles de ricin auxquelles on ajoute, en moyenne, 20 à 100 moles du motif oxyéthylène), les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol ou les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène-glycol (sont particulièrement préférés, les monostéarates ou les oléates auxquels on ajoute , en moyenne, 10 à 60 moles du motif oxyéthylène), les dérivés de la cire d'abeilles ou de la lanoline de polyoxyéthylène (sont particulièrement préférés, ceux auxquels on ajoute, en moyenne, 30 à 100 moles du motif oxyéthylène), les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-sorbitanne et les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-sorbitol, les éthers alkyliques de polyoxyéthylène (sont particulièrement préférés, ceux auxquels on ajoute,en moyenne, 20 à 60 moles du motif oxyéthylène), les éthers alkylphényliques de polyoxyéthylène (sont particulièrement préférés, ceux auxquels on ajoute, en moyenne, 10 à 60 moles du motif oxyéthylène), les éthers , alkyliques de polyoxyéthylène-polyoxypropylène (sont paf*ti- culièrement préférés, ceux auxquels on ajoute, en moyenne, 20 à 60 moles du motif oxyéthylène plus le motif oxypropy-lène), les condensats de polyoxyéthylène-polyoxypropylène (sont particulièrement préférés, ceux ayant un poids moléculaire moyen de 2,000 à 12,000 et contenant 30 à 90% en poids du motif oxyéthylène), etc. Ces agents tensio-actifs non ioniques peuvent être utilisés individuellement ou en combinaison l’un avec l’autre.

Parmi ces composés, les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène, l’huile de ricin de polyoxyéthylène l’huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène-glycol, la lanoline de polyoxyéthylène, la cire d'abeilles de polyoxyéthylène, les esters d’acides aliphatiques de polyoxy-éthylène-sorbitanne et les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-sorbitol sont particulièrement préférés^ étant donné qu'ils exercent un important effet stabilisant en quantités relativement faibles. Sont de loin préférés, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène, l'huile de ricin de polyoxyéthylène, l'huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol et les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène-glycol. Lorsqu'on les utilise en combinaison avec les monoglycérides d'acides aliphatiques, ils donnent de bons résultats.

Lorsqu'on combine uniquement l'agent tensio-actif non ionique avec un N^-acylcytosine-arabinoside, la quantité maximale acceptable de cet agent tensio-actif est habituellement de 50 parties en poids par 100 parties en poids du N^-acylcytosine-arabinoside afin de maintenir ses propriétés physiques sous forme d'une poudre. Lorsque l'agent tensio-actif est utilisé en quantités supérieures à 50 parties en poids, il est nécessaire que les excipients ayant de faibles teneurs en eau, par exemple, le mannitol, de même que les additifs qui ont été préalablement déshydratés et séchés, # par exemple, la cellulose en fins cristaux, l'acide silicique anhydre, l'aluminate de magnésium d'acide métasilicique, le silicate d'aluminium synthétique, l'amidon, l'hydroxy-propyl-amidon, etc,, soient ajoutés individuellement ou en combinaison mutuelle à la composition huileuse ou cireuse obtenue du N^-acylcytosine-arabinoside et de l'agent tensio-actif j il peut également être nécessaire d'ajouter préala-blement ces additifs au N^-acylcytosine-arabinoside, pour combiner ensuite 1'agent tensio-actif avec le mélange obtenu.

Si l'on veut améliorer les propriétés d'imprégnâtioi et stabiliser davantage la composition médicamenteuse de la présente invention, on peut ajouter, à cette dernière, des agents tensio-actifs anioniques que l'on incorpore habituellement dans les médicaments. Toutefois, étant donné que ces agents tensio-actifs anioniques exercent des effets secondaires, par exemple, une irritation des voies intestinales, il est souhaitable d'en régler la quantité en dessous de 50 parties en poids par 100 parties en poids du N^-acyl-cytosine-arabinoside, - Parmi ces agents tensio-actifs anioniques appro priés, il y a, par exemple, le laurylsulfate de sodium, le désoxycholate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium et les sels correspondants de potassium, u

Le mélange des ingrédients en vue d'obtenir la composition médicamenteuse de la présente invention peut être effectué par des techniques connues, par exemple, moyennant un procédé par voie humide dans lequel on dissout l'agent tensio-actif non ionique et/ou le monoglycéride d'acide aliphatique dans un solvant à bas point d'ébullition, par exemple, un alcool, un ester, une cétone, un éther ou analogues, au besoin par chauffage, après quoi on ajoute la solution ainsi obtenue au N^-acylcytosine-arabinoside ou à un mélange de ce dernier avec un excipient, on agite et on malaxe ou ,on dissout, puis on élimine le solvant et on pulvérise et tamise les solides ainsi obtenus ; on mentionnera également un procédé par voie sèche dans lequel l'agent tensio-actif non ionique et/ou le monoglycéride d'acide aliphatique sont préalablement pulvérisés et ajoutés au N^-acylcytosine-arabinoside ou à un mélange de ce dernier avec un excipient et, au besoin, un lubrifiant, pour les soumettre ensuite à un malaxage forcé et à une pulvérisation en utilisant un broyeur, par exemple, un broyeur à boulets, un broyeur vibrant à boulets, un broyeur à chevilles, un atomiseur, un mélangeur à veine, un mortier, etc· De plus, on peut également adopter une combinaison de ces procédés. Afin d'accroître les possibilités pratiques de la composition médicamenteuse de la présente invention sous forme d'une préparation pour administration par voie orale, on peut également y ajouter un excipient, un agent liant, un agent désintégrant, un agent d'enrobage, un agent dispersant, un correctif, un stabilisant, un agent mouillant, un lubrifiant, un agent colorant, un agent de conservation, un agent aromatisant, etc., après quoi on transforme le mélange obtenu en comprimés, en pastilles, en capsuless en poudres, en granulés, en pilules, etc. En outre, en ajoutant un agent de base à la eomjiosition médicamenteuse, on peut utiliser celle-ci sous forme de préparations applicables par voie externe, par exemple, des onguents, des suppositoires, etc.

Les exemples ci-après sont donnés afin d’illustrer l’invention de manière plus détaillée.

La stabilité de la composition médicamenteuse de l’invention en fonction de la durée a été mesurée comme ' suit : on a laissé reposer cette composition médicamenteuse à 50° C pendant une période prédéterminée, on a mesuré la teneur résiduelle en N^-acylcytosine-arabinoside par chromatographie liquide à haut rendement et l’on a indiqué * la stabilité de la composition médicamenteuse en fonction de la durée en termes de la fraction résiduelle en poids) du composant actif (N^-acylcytosine-arabinoside).

Exemple 1

Tout en chauffant, on dissout 3 g de monostéarate de polyoxyéthylène (40) [le chiffre entre parenthèses indique le nombre moyen de moles du motif oxyéthylène que l’on doit ajouter et, dans la spécification ci-après, ce chiffre a la même signification] (”MYS-40”, fabriqué par ”Nikko Chemicals Co·, Ltdi') dans 20 ml d’éthanol. On ajoute la solution ainsi obtenue à 10 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside, puis on agite et malaxe convenablement dans un mortier et ensuite, on sèche sous vide. On fait passer de force les solides ainsi obtenus à travers un tamis à 60 mailles.

Exemple 2

Tout en chauffant, on dissout un mélange de 1 g d’huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène (60) ("HC0-60”, fabriqué par ”Nikko Chemicals Co., Ltd.”) et 1 g de monostéarate de polyoxyéthylène (40) (”MYS-40”) dans 20 ml · d’éthanol. On ajoute la solution ainsi obtenue à 10 g de N^~palmitoylcytosine-arabinoside, puis on agite et malaxe convenablement dans un mortier et ensuite, on sèche sous vide. On fait passer de force les solides ainsi obtenus à travers un tamis à 30 mailles. On ajoute ensuite un mélange de 5 g de mannitol et de 3 g d'acide silicique anhydre sec, puis on mélange et pulvérise dans un broyeur à boulets pendant 1 heure.

Exemple 3 A 10 g de N^-béhénoylcytosine-arabinoside, on ajoute 2 g de monostéarate de polyoxyéthylène (40) ("MYS-40") que l'on a pulvérisé grossièrement à basse température et que l'on a fait passer à travers un tamis à 60 mailles, puis on mélange et pulvérise dans un broyeur vibrant à boulets pendant 30 minutes·

Exemple 4

Tout en chauffant, on dissout 10 g d'huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène (60) ("HCO-ÔO") dans 100 ml d'éthanol. On aj'oute la solution ainsi obtenue à un mélange de 10 g de N^-myristoylcytosine-arabinoside et de 40 g de mannitol, puis on agite et malaxe convenablement dans un mortier et ensuite, on sèche sous vide. On fait passer de force les solides ainsi obtenus à travers un tamis à 30 mailles et on les pulvérise dans un broyeur à boulets pendant 1 heure.

Exemple 5

Tout en chauffant, on dissout 5 g de monostéarate de polyoxyéthylène (40) ("MYS-40") dans 50 ml d'éthanol.

On aj'oute la solution ainsi obtenue à 10 g de N^-pentadéca-noylcytosine-arabinoside, puis on agite et malaxe dans un mortier et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. A ce mélange visqueux dans lequel subsiste une faible quantité du solvant, on ajoute 10 g d'acide silicique anhydre sec, puis on mélange convenablement et on pulvérise jusqu'à ce que le mélange obtenu se transforme en poudre, puis on sèche sous vide. On fait passer de force les solides ainsi obtenus à travers un tamis à 60 mailles.

On soumet les poudres obtenues dans les exemples ; . 1 à 5 à un essai de conservation à une température de 50° C

et pendant une période de 30 jours, puis on mesure la fraction résiduelle du composant actif. A titre de compa- i raison, les composants actifs utilisés dans les exemples 1 à 5 sont soumis tels quels au même essai que celui décrit * ci-dessus. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1.

Tableau 1

Echantillon Fraction résiduelle du ______________________composant actif (%)

Exemple 1 99,7

Exemple 2 99,0

Exemple 3 100,2

Exemple 4 99,3

Exemple 5 99,6 N^-stéaroylcytosine-arabinoside 92,5 N^-palmitoylcytosine-arabinoside 92,2 N^-béhénoylcytosine-arabinoside 93,0 N^-myristoylcytosine-arabinoside 90,3 N^-pentadécanoylcytosine-arabinoside 91,8

Exemples 6 à 22

On répète le procédé de l'exemple 2, 3, 4 ou 5 en modifiant le N^-acylcytosine-arabinoside et les additifs. On soumet les solides ainsi obtenus à l'essai de conserva- - 14 - tion à 50° C pendant 30 jours, puis on mesure la fraction résiduelle du composant actif· Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2· Tous les rapports indiqués sont en poids.

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Exemple 2 3

On ajoute du monostéarate de polyoxyéthylène (40) ("MYS-40", fabriqué par "Nikko Chemical Co·, Ltd.") à 100 ml d'éthanol dans les quantités indiquées dans le tableau 3 on dissout par chauffage. On ajoute la solution ainsi obtenue à un mélange de 10 g de N^-stéaroylcytosine-ara-• binoside et de 40 g de mannitol, puis on agite et on malaxe convenablement dans un mortier et ensuite, on sèche sous vide. On fait passer de force les solides ainsi obtenus à travers un tamis à 30 mailles et on les pulvérise dans un broyeur à boulets pendant 1 heure.

Tableau 3 Λ

Quantité de mono- Fraction résiduelle du composant

stéarate de polyoxy- actif après conservation à 50° C

éthylène (40) (g) pendant 30 jours (%) 0 92,5 0,5 94,1 ! 1,0 98,3 j 20 99,5 ! 50 99,6 ΐ 70* 99,2 i i * Dans ce cas, la composition ne devient pas poudreuse et il est impossible de la faire passer de force à travers I un tamis à 30 mailles.

Exemple 24

Pendant 3 heures, dans un broyeur vibrant à boulets ! - on broie un mélange de 3 g de N^-stéaroylcytosine~arabinoside a ! ' j de 1,5 de monoglycéride d'acide stéarique et de 7,5 g de j mannitol (excipient) pour obtenir un médicament en poudre en vue d'une administration par voie orale.

:!

La fraction résiduelle du composant actif après M conservation à 50°C pendant 90 jours, c'est-à-dire le rapport entre la quantité résiduelle et la quantité initiale présente dans la composition préparée ci-dessus est de 99>5%· D’autre part, lorsqu’on conserve le N^-stéaroylcytosine-arabinoside tel quel dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus, la fraction résiduelle du composant actif est de 89/5·

Exemple 25

Tout en chauffant, on dissout un mélange de 3 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside et de 1,5 g de mono-glycéride d'acide stéarique dans 300 ml d'éthanol. Ensuite, on élimine l'éthanol sous pression réduite. A la poudre ainsi obtenue, on ajoute 7*5 g de mannitol, puis on broie dans un broyeur vibrant à boulets pendant 3 heures pour m obtenir un médicament en poudre en vue d'une administration par voie orale.

La fraction résiduelle du composant actif après conservation à 50**C pendant 90 jours est de 99*6$.

Exemple 26

Pendant 3 heures, dans un broyeur vibrant à boulets, on broie un mélange de 3 g de N^-palmitoylcytosine-arabino-side, de 1,5 g de monoglycéride d'acide stéarique et de 7*5 g de mannitol pour obtenir un médicament en poudre en vue d'une administration par voie orale.

La fraction résiduelle du composant actif après conservation à 50°C pendant 90 jours est de 99*4$· D'autre part, dans le cas du N^-palmitoylcytosine-arabinoside tel * quel, cette fraction résiduelle est de 88$.

Exemple 2 7

Pendant 3 heures, dans un broyeur vibrant à boulets, on broie un mélange de 10 g de N^-stéaroyl-cytosine-arabinoside et de monoglycéride d'acide stéarique dans les quantités indiquées au tableau 4 pour obtenir ùn médicament en poudre en vue d'une administration par voie , - 20 - orale. Le tableau 4 indique la fraction résiduelle du composant actif après conservation à 50°C pendant 90 jours.

Tableau 4

Quantité de monoglycéride Fraction résiduelle du composant d'acide stéarique (g) actif après conservation à 50°C

pendant 90 jours (%) 0 89,0 0,5 89,1 1.0 92,8 5.0 99,5 10.0 99,8 15.0 99,7

Exemple 28

Pendant 3 heures, dans un broyeur vibrant à boulets, on broie un mélange de 5 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside, de 2,5 g de chacun des monoglycérides d'acides aliphatiques indiqués dans le tableau 5 ou de 2,5 g de monostéarate de polyoxyéthylène (40) ("MYS-40", fabriqué par "Nikko Chemicals Co., Ltd.n) et de 12,5 g de mannitol pour obtenir un médicament en poudre. Le tableau 5 indique la fraction résiduelle du composant actif après conservation à 50°C pendant 90 jours.

Tableau 5 * Fraction résiduelle du composant actif (%)_

Monoglycéride d'acide laurique 99,2

Monoglycéride d'acide myristique 99,3

Monoglycéride d'acide palmitique 99,5

Monostéarate de polyoxyéthylène (''MYS-40") 95,2

Exemple 29

Pendant 3 heures, dans un broyeur vibrant à boulets, on broie un mélange de 2,5 g de monoglycéride d’acide stéarique, de 5 g de chacun des N4-acylcytosine-arabinosides indiqués dans le tableau 6 et de 12,5 g de I * mannitol pour obtenir un médicament en poudre en vue | d'une administration par voie orale* Le tableau 6 indique ! . la fraction résiduelle du composant actif après conserva tion à 50°C pendant 90 jours* i i *

Tableau 6

Type de N4-acylcytosine- Fraction résiduelle de com- arabinoside posant actif (%) • A H” " N -acylcytosine- Composi-arabinoside tel tion médi— quel camenteuse N4-propionylcytosine-arabinoside 85,0 95*8 N4-butyrylcytosine-arabinoside 85,3 96,2 N4-valérylcytosine-arabinoside 85,7 96,6 N4-caproylcytosine-arabinoside 86,0 97*2 N4-heptanoylcytosine-arabinoside 86,4 97*5 N4-caprylylcytosine-arabinoside 86,7 97*8 N^-caprylcytosine-arabinoside 87*1 98,1 N^-lauroylcytosine-arabinoside 87*5 98,3 N4-myristoylcytosine-arabinoside 88,0 99*0 N4-pentadécanoylcytosine-arabinoside 88,5 99*3 N4-margaroylcytosine-arabinoside 89*0 99*6

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N -nonadécanoylcytosine-arabinoside 89,2 99*5 N4-arachidoylcytosine-arabinoside 89,5 99*4 N4-hénéicosanoylcytosine-arabinoside 89,6 99*6 N^-béhénoylcytosine-arabinoside 89,8 99*7 N4 -tricosanoylcytosine-arabinoside 90,0 99*6 /

Tableau 6 (suite) N^-lignocéroylcytosine-arabinoside 90,2 99,6 N^-palmitoôléoylcytosine-arabinoside 87,0 97,9 N^-oléoylcytosine-arabinoside 87,2 98,1 N^-élaïdoylcytosine-arabinoside 87,1 97,8 N^-vaccénoylcytosine-arabinoside 87,2 98,0 N^-linoléoylcytosine-arabinoside 86,4 97*4 N^-linolénoylcytosine-arabinoside 86,0 97*2 N^-arachidonoylcytosine-arabinoside 85*8 97*0

Exemple 30

Tout en chauffant à 50°C,on dissout,dans 1500 ml d’éthanol,un mélange de 10 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside, de monoglycéride d'acide stéarique et de stéarate de polyoxyéthylène ("MYS-401 fabriqué par "Nikko Chemicals Co., Ltd.") dans les quantités ! indiquées dans le tableau 7· On élimine l’éthanol par t évaporation sous pression réduite dans un évaporateur rota- S tif, On retire les solides ainsi obtenus et on les pulvé- ! t rise dans un mortier. Dans tous les cas, on obtient une I poudre fine ayant une excellente fluidité.

On laisse reposer une portion de cette fine poudre à 50° C pendant 3 mois et on mesure la stabilité en fonction de la durée. Au reste de cette poudre, on ajoute une quantité appropriée d'eau, puis on malaxe dans un mortier pour obtenir une dispersion ayant une concentration en N^-stéaroy cytosine-arabinoside de 30 mg/ml. On soumet cette dispersio à un essai d'activité anticancer en utilisant des souris. Afin d'examiner la stabilité en fonction de la durée, on mesure la teneur en N^-stéaroylcytosine-arabinosid résiduel après conservation à 50°C pendant 3 mois 5 la stabilité est indiquée par la fraction résiduelle du compo-„ sant actif.

. - 23 -

On effectue l'essai d'activité anticancer de la manière suivante :

On administre directement chaque composition médicamenteuse dans les estomacs de groupes de souris constitués chacun de 10 souris "CDF^" à chacune desquelles on a injecté, par voie intrapéritonéale, 10^ cellules leucémiques de souris "L-1210", chaque composition médicamenteuse étant administrée en une quantité de 200 mg, calculés en termes de N^-stéaroylcytosine-arabinoside par kg du poids des souris et ce, une fois par jour pendant 5 jours en utilisant un cathéter»

On détermine le nombre moyen de jours de survie m (T) des souris des groupes expérimentaux, de même que le nombre moyen de jours de survie (C) des souris témoins auxquelles on n'a pas administré le composant actif ; l'activité anticancer de la composition médicamenteuse est exprimée par le pourcentage de T basé sur C (t/C/0.

Etant donné qu'il est impossible de préparer une dispersion aqueuse de N^—stéaroylcytosine-arabinoside tel quel, on le disperse dans une solution aqueuse de "Tween 80" à 0,5% (monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne), puis on procède à l'administration (uniquement dans l'essai n° 1).

Les résultats obtenus sont repris dans le tableau 7· /, / / / - -4 -Tableau 7

Essai Quantité de Quantité Fraction rési— Τ/C

n° monoglycéride de "MYS-40" duelle de com- (%) d'acide stéa- (g) posant actif rique (g) après 3 mois à" _ _ _ 50°C {%) ίο o 89,0 182 2 0,25 0 89,0 181 3 0,50 0 89,2 172 4 1,00 0 92,6 164 5 2,50 0 96,4 159 t 6 5,00 0 99,6 152 7 10,00 ’ 0 99,8 136 I 80. 1,00 90,7 191 j I 9 0,50 0,25 89,4 173 10 0,50 0,50 91,4 182 ! 11 0,50 1,00 94,1 190 ! 12 0,50 5,00 96,0 198 13 0,50 10,00 96,7 207 14 0,50 15,00 96,5 211 15 2,50 1,00 99,8 I83 ] Exemple 31

Tout en chauffant à 50°C, on dissout un mélange de 10 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside, de 2,5 g de chacun des monoglycérides d'acides aliphatiques indiqués ;’î -1 j 1 dans le tableau 8 et de 1 g de stéarate de polyoxyéthylène j j / ("MYS-40") dans 1.500 ml d« éthanol. Ensuite, on élimine j 1'éthanol par évaporation sous pression réduite dans un !: évaporateur rotatif. On retire les solides ainsi obtenus et on les pulvérise dans un mortier pour obtenir une fine poudre ayant une excellente fluidité.

4 i - 25 -

On soumet la fine poudre ainsi obtenue aux mêmes essais que ceux décrits à l’exemple 30 * les résultats obtenus sont repris dans le tableau 8#

Tableau 8

Essai Monoglycéride d’acide Fraction résiduelle Τ/C

n° aliphatique de composant actif {%)

après 3 mois à 50eC

___(£)_ _ 15 Monoglycéride d’acide 99*8 183 stéarique 16 Monoglycéride d’acide 99*8 182 palmitique 17 Monoglycéride d’acide 99*5 184 myristique 18 Monoglycéride d'acide 99*2 183 laurique

Exemple 32

On mélange 10 g de N^-stéaroylcytosine-arabinoside, 2,5 g de monoglycéride d'acide stéarique, 2,5 g de chacun des agents tensio-actifs non ioniques contenant le motif oxyéthylène comme indiqué au tableau 9, ainsi que 26,5 g de mannitol (excipient), puis on pulvérise dans un broyeur vibrant à boulets pendant une période de 1 heure«

On soumet la poudre ainsi obtenue aux mêmes essais que ceux décrits à l'exemple 30 } les résultats obtenus sont repris dans le tableau 9· / Λ - 26 -Tableau 9

Essai Agent tensio-actif Fraction résiduelle T/C n° non ionique de composant actif {%) après 3 mois à 50 °C _ (*) 19 Stéarate de polyoxy- 99» 2 182 éthylène ("MYS-40") 20 Huile de ricin hydro- 99»1 l82 génée de polyoxyéthy- lène ("HC0-60", fabriqué par "Nikko Chemicals Co · , Ltd.11 ) 21 Huile de ricin de po- 98»9 184 lyoxyéthylène ("C0-60 TX", fabriqué par "Nikko Chemicals Co., Ltd.") 22 Monostéarate {Je poly- 98»7 183 oxyéthylène-glycérol ("Nikko Chemicals Co., Ltd.") 23 Stéarate de polyoxy- 99»0 184 éthylène-propylène (TPMS-30) 24 - 94,8 161

Exemple 33

Tout en chauffant à 50°C, on dissout un mélange de 10 g de chacun des N^-acylcytosine-arabinosides indiqués dans le tableau 10,-de 2,5 g de monoglycéride d’acide stéarique et de 1 g de stéarate de polyoxy éthylène (MYS-40) dans 1.500 ml d’éthanol. Ensuite, on élimine l’éthanol par évaporation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On retire les solides ainsi obtenus et on les pulvérise dans un mortier pour former une fine poudre.

On soumet la fine poudre ainsi obtenue au même essai de stabilité que celui décrit à 1’exemple 30 ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau 10 conjointe- ___________ ... „4 . , .______—

Tableau 10

Essai Groupe acyle dans le N4-acyl- Fraction résiduelle n° cytosine-arabinoside de composant actif (*) 25 N4-propionyle 85,0 26 11 (composition) 97*2 27 N4-butyryle 85,3 28 n (composition) 98,5 29 N4-valéryle 85,7 30 " (composition) 98,8 31 .N4-caproyle 86,0 ’ 32 11 (composition) 99,0 33 N4-heptanoyle . 86,4 34 11 (composition) 99,1 35 N4-caprylyle 86,7 36 11 (composition) 99,1 37 N4-capryle 87,1 38 " (composition) 99,1 39 N4-lauroyle 87,5 40 11 (composition) 99,3 41 N4-myristoyle 88,0 42 11 (composition) 99,3 43 N4-pentadécanoyle 88,5 44 " (composition) 99,5 45 N4-palmitoyle 88,0 46 11 (composition) 99,6 47 N4-margaroyle 89,0 48 " (composition) 99,6 (l) N4-stéaroyle 89,0 (15) ” (composition) 99,8 49 N4-nonadécanoyle 89,2 50 " * (composition) 99,5 - 28 -

! A

I 51 N -arachidoyle 89,5 52 11 (composition) 99# 8 ! A φ j 53 N -heneicosanoyle 89# 6 54 11 (composition) 99# 7 55 N^-behénoyle 89#8 56 M (composition) 99#7 57 N^-tricosanoyle 90,0 58 " (composition) 99,8 59 N^-lignocéroyle 90,2 60 11 (composition) 99# 9 61 N^-palmito-oléoyle 87,0 I 62 11 (composition) 98,8 63 N^-oléoyle 87,2 64 ” (composition) 98,5 65 N^-élaxdoyle 87,1 66 ” (composition) 98,5 67 N^-linoléoyle 86,4 68 " (composition) 98,5 69 N^-linolénoyle 86,0 70 ” (composition) 98,3 71 N^-arachidonoyle 85,8 72 n (composition) 98,6

Exemple 34

On mélange 10 g de N^-palmitoylcytosine-arabi-noside, 1,5 g de monoglycéride d*acide palmitique, 1 g de stéarate de polyoxyéthylène (,,MYS-40" ), 0,5 g de chacun des agents tensio-actifs anioniques indiqués dans le tableau 11 et 27 g de mannitol (excipient), puis on pulvérise dans j un broyeur vibrant à boulets pendant une période de 1 heure.

, W-' ι.<:·νίχ£*·Μ - 29 -

On soumet la poudre ainsi obtenue au même essai ; que celui décrit à l'exemple 30 ; les résultats obtenus 1 sont repris dans le tableau 11· ; - Tableau 11

Essai Agent tensio-actif Fraction résiduelle Τ/C

j n° anionique de composant actif (%)

i après 3 mois à 50eC

!; (%) ! ' i1 73 Laurylsulf ate de sodium 99»5 226 74 Désoxycholate de sodium 99>7 223 75 Dioctylsulfosuccinate de 99»6 227 sodium 76 - 98,7 201 .Exemple 35 ] On mélange 10 g de N^-stéaroylcytosine-arabinosid ; 1,5 g de monoglycéride d’acide stéarique, 1 g de stéarate d Ί polyoxyéthylène (”MYS-40”), 0,5 g de chacun des agents ! ] tensio-actifs anioniques indiqués dans le tableau 12 et ! 27 g de mannitol, puis on pulvérise dans un broyeur vibrant i à boulets pendant une période de 1 heure.

\ On soumet la poudre ainsi obtenue au même essai j S que celui décrit à l’exemple 30 et l’on obtient les résulta \ i indiqués dans le tableau 12.

] · Tableau 12 !; “ Essai Agent tensio-actif Fraction résiduelle T/ ! n* non ionique de composant actif {%

p après 3 mois à 50° C

" {%) j; - - - - 77 Laurylsulf ate de sodium 99» 8 203 j 78 Désoxycholate de sodium 99» 8 202 79 Dioctylsulfosuccinate de 99»8 199 ; sodium

Cn nfi λ Q

. - 30 -

Bien que l’invention ait été décrite en détail et en se référant à certaines de ses formes de réalisation spécifiques, l’homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit et de son cadre* / U - m

Claims

1, Composition médicamenteuse comprenant 100 parties en poids de N^-acylcytosine-arabinoside et 10 à 100 parties en poids d’un monoglycéride d’acide aliphatique et/ou 5 à 500 parties en poids d'un agent!tensio-actif non ionique comportant un groupe polyoxyéthylène en chaîne latérale,

2, Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le N^-acyl-cytosine-arabinoside et le monoglycéride d'acide aliphatique,

3, Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le N^-acyl-cytosine-arabinoside, le monoglycéride d'acide aliphatique et l'agent tensio-actif non ionique,

4, Composition médicamenteuse suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3j caractérisée en ce que le groupe acyle du N^-acylcytosine-arabinoside est un groupe acyle aliphatique contenant 3 à 24 atomes de carbone,

5, Composition médicamenteuse suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le N^-acylcytosine-arabinoside est le N^-propionylcytosine-arabinoside, le N^-butyrylcytosine-arabinoside, le N^-valérylcytosine-arabinoside, le N^-caproylcytosine-arabi- r noside, le N^-heptanoylcytosine-arabinoside, le N^-capryl- ylcytosine-arabinoside, le N^-lauroylcytosine-arabinoside, le N^-myristoylcytosine-arabinoside, le N^-pentadécanoyl-cytosine-arabinoside, le N^-palmitoylcytosine-arabinoside, , le N^-margaroylcytosine-arabinoside, le N^-stéaroyl- / ! cytosine-arabinoside, le N^-nonadécanoylcytosine-arabinoside^ < I» . »1 le N^-arachidoylcytosine-arabinoside, le N^-hénéicosanoyl-cytosine-arabinoside, le N^-béhénoylcytosine-arabinoside, le N^—tricosanoylcytosine-arabinoside, le N^—lignocéroyl-cytosine-arabinoside, le N^-palmito-oléoylcytosine-arabinoside, le N^-oléoylcytosine-arabinoside, le N^-élaidoylcytosine-arabinoside, le N^-vaccénoylcytosine-arabinoside, le N^-“ à linoléoylcytosine-arabinoside, le N^-linolénoylcytosine- arabinoside ou le N^-arachidonoylcytosine-arabinoside.

6. Composition médicamenteuse suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3* caractérisée en ce que „ * le monoglycéride d'acide aliphatique est au moins un membre choisi parmi le groupe comprenant le monoglycéride d'acide stéarique, le monoglycéride d'acide palmitique, le monoglycéride d'acide myristique ou le monoglycéride d'acide laurique.

7· Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent tensio-actif non ionique est au moins un membre choisi parmi le groupe comprenant les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthy-lène, l'huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène, l'huile de ricin de polyoxyéthylène, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol, les esters d'acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène-glycol, Imt la lanoline de polyoxyéthylène, la cire d'abeilles de poly-oxyéthylène, les esters d'acides aliphatiques de polyoxy- >** * éthylène-sorbitanne, les esters d'acides aliphatiques de c polyoxyéthylène-sorbitol, les éthers alkyliques de polyoxy éthylène, les éthers alkylphényliques de polyoxyéthylène, les éthers alkyliques de polyoxyéthylène-polyoxypropylène et les condensats de polyoxyéthylène-polyoxypropylène. / / i

8* Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l’agent tensio-actif non ionique est au moins un membre choisi parmi le groupe comprenant les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène, l’huile de ricin hydrogénée de polyoxy éthylène, l’huile de ricin de polyoxyéthylène, les esters d’acides aliphatiques “ : de polyoxyéthylène-glycérol, les esters d’acides aliphatiques • de polyoxyéthylène-propylène-glycol, la lanoline de polyoxy- « éthylène, la cire d’abeilles de polyoxyéthylène, les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-sorbitaiine et les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-sorbitol·

9· Composition médicamenteuse suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l’agent tensio-actif non ionique est au moins un membre choisi parmi le groupe comprenant les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène, l’huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène, l’huile de ricin de polyoxyéthylène, les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol et les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène-glycol.

10. Composition médicamenteuse suivant la reven- ** dication 1, caractérisée en ce que l’agent tensio-actif non ionique est ajouté en une quantité de 10 à 200 parties en poids par 100 parties en poids du N^-acylcytosine-: - arabinoside.

11. Composition médicamenteuse suivant la revendication 3, caractérisée en ce que l’agent tensio-actif non ionique est au moins un membre choisi parmi le groupe comprenant les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène, l’huile de ricin hydrogénée de polyoxyéthylène, l’huile de ricin de polyoxyéthylène, les esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-glycérol et les / Λ»4Μ»·“'- --------- '· · -------------’ · ’ .---- V-üiiÄd· , . - 34 - esters d’acides aliphatiques de polyoxyéthylène-propylène.

12. Composition médicamenteuse suivant la revendication 3j caractérisée en ce que le monoglycéride d’acide aliphatique et l’agent tensio-actif non ionique sont ajoutés en quantités de 5 à 50 parties en poids et de 5 à 100 parties en poids respectivement par 100 parties en poids du N^-acylcytosine-arabinoside. » Ί