JPH1171269A - 経口液体医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 十分に高い濃度でクエン酸タモキシフェンを
溶解し得る液体を提供すること。 【解決手段】 以下の成分：（ａ）１０〜２０重量％の
エタノール；（ｂ）１０〜６０重量％のグリコール；及
び（ｃ）任意に添加剤を含む１００容量％までの水を含
む溶媒中の少なくとも１．５ｇ／ｍｌのクエン酸タモキ
シフェンの溶液を製造する。好ましい添加剤はソルビト
ールである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬上有効な成分
としてタモキシフェンを含む医薬組成物に関する。タモ
キシフェンは、胸部ガンや無排卵性不妊症の治療に用い
られる医薬品として知られている。

【０００２】

【従来の技術】タモキシフェンの剤形を提供する医薬製
剤としては、固形剤形、即ち、１０ｍｇ以上のタモキシ
フェンからなる医薬上有効な成分の力価を有する錠剤が
公知である。タモキシフェンは通常、対応クエン酸塩、
エタナミン，２−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテ
ニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（Ｚ）−，２
−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレ
ート（１：１）〔のＩＵＰＡＣ名称は、（Ｚ）−２−
［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノ
キシ］エチルジメチルアミンシトレートである〕の形態
で存在する。

【０００３】公知錠剤は、その医薬活性に関する限り一
般に許容され得るが、固形剤形はタモキシフェンの医薬
品としての使用に制限を課す。患者のなかには、固形剤
形を嚥下するのが物理的又は心理的に困難なものがい
る。そのような患者は、もし液体剤形が利用可能であ
り、例えば鼻腔栄養チューブを用いて経口液体製剤とし
て投与されれば、要求される用量のタモキシフェンをも
っと容易に摂取することができるであろう。

【０００４】しかし、そのようなタモキシフェンの経口
液体製剤は市販されていないし、当業界で知られてさえ
いない。タモキシフェンの液体製剤を製造することは、
該化合物が医薬上許容し得る担体に難溶性であり、且つ
任意の所与の液体中のクエン酸タモキシフェンなどの特
定の医薬塩の溶解度を予測するのは一般に困難であるた
めに当業者にとって困難な問題である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、十分に高い濃度でクエン酸タモキシフェンを溶解し
得る液体を提供することである。タモキシフェンの濃度
が通常のタモキシフェン錠剤の濃度に相当する程高いク
エン酸タモキシフェン溶液を提供するのが特に望まし
い。本発明の他の目的は、クエン酸タモキシフェンを化
学的に変性させることなく溶解する方法を見出すことで
ある。即ち、公知の溶解促進性錯化剤を用いることは本
発明には好ましくない。

【０００６】タモキシフェンが別の形態で存在するとい
う理論上の可能性から注意をそらすことなく、タモキシ
フェンは上記クエン酸塩が原則である。該化合物に関連
し得る他の問題は、該化合物の結晶が２種の多形形態で
存在することである。通常入手し得る化合物は、メタ安
定性多形相として存在する。該化合物は、プロトン性溶
媒から結晶化すると、安定な多形相の結晶を形成する。
安定な多形相は、望ましくない特性、特に、さらに低下
した溶解度を有する。これらの望ましくない特性は、ｉ
ｎ ｖｉｖｏでの吸収挙動に影響を及ぼして、該化合物
の生体内利用率を低下させ得る。これらの多形が存在す
ると、クエン酸タモキシフェンを懸濁液として製剤する
のが不可能になる。というのは、分子の内部溶解度が低
い場合でも、少量が（水性）溶液に入り込み、次いで、
該溶液をあまり望ましくない多形形態として結晶化させ
る。従って、本発明の他の目的は、結晶化が生じないク
エン酸タモキシフェンの液体製剤を提供することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記要求を満
足する液体混合物を提供する。従って、本発明により、
タモキシフェンを、新規な剤形、即ち、少なくとも約
１．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３〜約６ｍｇ／ｍｌのタ
モキシフェンを含む溶液として提供する。

【０００８】タモキシフェンを経口液剤の形態で提供す
る可能性は、それ自体新規且つ驚異的な業績であると考
えられ得る。それは、特に、十分高い濃度のクエン酸タ
モキシフェン溶液を提供するという技術的問題を克服す
る適当な溶媒の組み合わせを決定することである。本発
明の溶媒系は、以下の成分： （ａ） １０〜２０重量％のエタノール； （ｂ） １０〜６０重量％のグリコール；及び （ｃ） １００容量％までの水 を含む。たまたま、ＤＤ２９３２６３号に、タモキシフ
ェンを微量のエタノール及びポリエチレングリコールと
混合することが開示されているが、これでは溶液が生成
されない。

【０００９】エタノール成分（ａ）は、約１５重量％の
量で用いるのが好ましい。約１０％以下の量を用いる
と、溶液の望ましい物理的安定性が損なわれ得る。例え
ば、低い（２〜８℃）温度で貯蔵すると、望ましくない
結晶化が生じ得る。上限濃度は、主として実用的な理由
によって決定される。エタノールの濃度が高すぎると、
加工時に易燃性の危険があることや、製造時に蒸発によ
る損失の可能性があるために望ましくない。エタノール
は、２０％を超える濃度で存在すると、味覚に極めて識
別可能な影響を与える。従って、一般に、エタノールの
濃度をできるだけ低く保つのが望ましい。本発明によ
り、比較的低濃度のエタノールを用いることが可能にな
る。

【００１０】化学的に安定な製剤を得るためには、グリ
コール成分（ｂ）は、原則として、任意の（ポリ）グリ
コール、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコー
ルから構成し得るが、望ましい官能特性、即ち、口当た
りや香味を得るためには、グリコールは低分子量グリコ
ール又はグリセリンであるのが好ましい。低分子量グリ
コールは、プロピレングリコール、グリセリン又はその
混合物であるのが好ましい。プロピレングリコールを用
いる場合、その濃度は約１０重量％である。該濃度以下
にする場合には、物理的に安定な溶液が維持されるよう
に注意する必要がある。プロピレングリコールは、焦げ
臭い味を有しているために、濃度を高くし過ぎないよう
にするのが好ましい。グリセリンを用いる場合、その濃
度は約４０〜５０重量％が好ましい。濃度を増大させて
もよいが、その場合、得られた製剤の粘度が高くなり過
ぎて加工が難しくならないように注意する必要がある。
濃度をさらに低くすることも可能であるが、水の量との
相対増大量を考慮して、クエン酸タモキシフェンが十分
に溶解するような限度までにする必要がある。グリコー
ル成分（ｂ）は、約１０重量％のプロピレングリコール
と約４０〜５０重量％のグリセリンの混合物からなるの
が好ましい。

【００１１】水成分（ｃ）は、矯味・矯臭剤、甘味剤及
び着色剤などの任意の適当な慣用添加剤を含み得る。特
に好ましい添加剤は、スクロースなどのバルク甘味剤
か、任意の他の糖、例えば水素化グルコースか、任意の
他の調製糖か、又は（最も好ましくは）ソルビトールで
ある。糖類は、乾燥粉末又は（好ましくは）溶液として
添加し得る。好ましいソルビトール溶液は、７０重量％
のソルビトールを含む非結晶性溶液である。いずれの場
合にも、得られた水溶液が依然として加工可能であるよ
うに注意する必要がある。この点を考慮して、ソルビト
ールは、好ましくは１５〜２５重量％、最も好ましくは
約２０重量％の水溶液として用いる。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の教示の範囲内で、当業者
は、必要な注意を払って、過度な実験を行う必要なく、
一方では十分な安定性を有し、他方では加工不能になる
程高い粘度を有さない、上記成分（ａ）〜（ｃ）をベー
スとする溶液を得ることができる。

【００１３】最も安定であり、比較的高濃度のクエン酸
タモキシフェンを溶解し得、且つ易加工性を維持する溶
液を考慮すると、最も好ましい製剤は、１５重量％のエ
タノール、１０重量％のプロピレングリコール、５０重
量％のグリセリン、及び２０重量％のソルビトール溶液
を含み、残りが必要な容量までの水である溶媒混合物で
ある。

【００１４】本発明の製剤は、要求濃度のクエン酸タモ
キシフェンの物理的且つ化学的に安定な液剤を提供す
る。

【００１５】本発明の液剤は、先ず、エタノール成分と
グリコール成分の混合物をつくり、次いで、要求量のク
エン酸タモキシフェンを通常攪拌下に加える。完全に溶
解させた後、ソルビトールや矯味・矯臭剤などの任意成
分（存在する場合）及び水を加える。本発明によれば、
別の方法は以下の通りである。先ず、所望量のクエン酸
タモキシフェンをグリコール成分に予備分散させ、次い
で、エタノールを加えて完全に溶解させる。溶解後、上
述のような残りの成分を加える。この方法は極めて効率
的であり、従って、グリコール成分がプロピレングリコ
ールとグリセリンの混合物からなる場合に好ましい。そ
の場合、先ず、任意の慣用分散法（但し、好ましくは高
剪断混合）を用いてクエン酸タモキシフェンをプロピレ
ングリコールに分散させる。該分散液をグリセリンに加
え、通常攪拌下にエタノール成分を加えると、完全溶液
が迅速に得られる。

【００１６】以下に実施例を参照して本発明をさらに説
明する。

【００１７】

【実施例】実施例１ 高剪断混合を用い、１００．００ｇのプロピレングリコ
ールに、３．０４ｇの量の超微粉クエン酸タモキシフェ
ンを分散させる。得られた分散液を、４５０．００ｇの
グリセリンに加え、混合して、均一懸濁液を生成させ
る。次いで、１５０．００ｇのエタノールを加え、混合
物を、透明で明度の高い無色の溶液が得られるまで攪拌
する。次いで、ソルビトールの７０重量％溶液２００．
００ｇ及び矯味・矯臭剤２．００ｇを加える。攪拌下に
容量１，０００ｍｌを得るのに十分な量の水を加える。
このようにして、溶解したクエン酸タモキシフェンの安
定な製剤を得る。

【００１８】比較実施例 この実施例では、数種の溶媒と溶媒の組み合わせを、そ
れらのクエン酸タモキシフェン溶解能に関して比較す
る。先ず、溶媒（成分）を混合して溶液をつくり、次い
で、クエン酸タモキシフェンを加える。いずれの場合
も、溶液が安定な状態に維持される範囲のクエン酸タモ
キシフェンの最大量を決定する。結果を以下の表に要約
する。示されている百分率は全て重量％である。

【００１９】

【表１】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 タモキシフェンの剤形を提供する医薬製
   剤であって、該剤形が、適当な溶媒中の少なくとも１．
   ５ｇ／ｍｌのクエン酸タモキシフェンの液剤からなるこ
   とを特徴とする医薬製剤。
2. 【請求項２】 溶媒が、以下の成分：（ａ）１０〜２０
   重量％のエタノール；（ｂ）１０〜６０重量％のグリコ
   ール；及び（ｃ）任意に添加剤を含む１００容量％まで
   の水を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬製
   剤。
3. 【請求項３】 グリコール成分がプロピレングリコール
   とグリセリンの混合物であることを特徴とする、請求項
   ２に記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】 水成分（ｃ）がバルク甘味剤を含むこと
   を特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】 バルク甘味剤が１５〜２５重量％のソル
   ビトールからなることを特徴とする、請求項４に記載の
   医薬製剤。
6. 【請求項６】 溶媒が、以下の成分：１５重量％のエタ
   ノール、１０重量％のプロピレングリコール、５０重量
   ％のグリセリン、２０重量％の水中７０重量％ソルビト
   ール溶液、及び１００容量％までの水を含むことを特徴
   とする、請求項５に記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】 エタノール成分とグリコール成分の混合
   物にクエン酸タモキシフェンを溶解するステップ、次い
   で、他の成分を添加するステップを含むことを特徴とす
   る、請求項２に記載の液剤を製造する方法。
8. 【請求項８】 先ず、グリコール成分にクエン酸タモキ
   シフェンを分散させるステップ、次いで、エタノール成
   分と水成分を添加するステップを含むことを特徴とす
   る、請求項２に記載の液剤を製造する方法。
9. 【請求項９】 先ず、プロピレングリコールにクエン酸
   タモキシフェンを分散させて分散液を形成し、該分散液
   をグリセリンに加え、次いで、エタノール成分を加えて
   溶液を形成することにより請求項３に記載の液剤を製造
   することを特徴とする、請求項７に記載の方法。