LU82818A1

LU82818A1 - Compositions pharmaceutiques pour nutrition parenterale

Info

Publication number: LU82818A1
Application number: LU82818A
Authority: LU
Inventors: C Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-10-02
Publication date: 1981-02-02
Also published as: GB2059262A; IL61190A0; DE3037479C2; CA1154678A; IT1120033B; DE3037479A1; JPS5661310A; FR2468371A1; AT395111B; CH641675A5; ATA495580A; IT7950467A0; FR2468371B1; GB2059262B; US4320145A; NL8005450A; BE885527A; JPS643847B2; IL61190A

Description

2 «

La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques liquides permettant d'assurer une nutrition parentérale.

L’invention se rapporte de façon plus particulière à une solution de glucose destinée à la nutrition par phléboclyse goutte à goutte de tout type quelconque de patient qui peut devoir être alimenté, sur une période plus ou moins longue, par la voie parentérale. Une telle solution convient par conséquent pour la nutrition de patients qui doivent recevoir la nutrition par la voie parentérale pendant quelques jours seulement, comme $ dans le cas des patients qui ont été soumis à de petites opérations abdominales,telles qu'une appendicectomie ou une cholécystectomie, ainsi que pour la nutrition de patients qui ne peuvent pas recevoir de nourriture par la voie entérale pendant plusieurs semaines, comme dans le cas de patients qui ont été soumis à des résections importantes de l'intestin grêle, à des perforations de l'oesophage, etc.

Durant la période post-opératoire, on rencontre parmi t d'autres problèmes, celui de devoir fournir au patient une alimentation d'énergie sous une forme utilisable. Le patient, sur des périodes plus ou moins longues suivant la sévérité et l'importance de l'opération chirurgicale, est incapable d'absorber par la voie entérale, les substrats de saccharides, de protéines et de lipides, qui apportent des sources d'énergie utilisable.

Le patient doit par conséquent être alimenté par la voie parentérale, généralement par administration intraveineuse.

L'alimentation de saccharides est indispensable à titri -* 3 » « de source d'énergie et pour arriver à une synthèse optimale des protéines, et il est connu qu'il faut environ 200 g de sac-charides par jour pour éviter l'apparition d'une gluconéogenèse au départ des aminoacides.

Pendant très longtemps, on a fourni le glucose aux patients dont il a été question ci-dessus, par. une phléboclvse goutte à goutte de solutions de glucose, à savoir des solutions isotoniques à 5% de glucose et des solutions hypertoniques comportant jusqu'à 30% de glucose.

Ces solutions isotoniques et hypertoniques présentent de sérieux inconvénients bien connus.

Les solutions isotoniques sont absolument insuffisante: pour satisfaire aux exigences en calories d'un individu et pour empêcher l'utilisation des protéines endogènes. En fait, 500 3 cm d'une solution à 5% de glucose contiennent 25 g de glucose, donnant 100 calories. Il faudrait administrer au moins 5 litres d'une telle solution de glucose pour obtenir 1000 calories correspondant à la moitié à peine des exigences métaboliques d'une , personne au repos.

L'infusion d'une solution comportant une teneur élevée en glucose donne lieu à des inconvénients encore plus sévères.

Le risque existe en fait de provoquer une glucosurie. Si celle-ci est particulièrement prononcée, il se produira inévitablement un effet osmotique avec une polyurie secondaire.

Un autre risque est constitué par l'hyperglycémie. Il est connu qu'on fait d'autant plus appel aux cellules ß des îlot de Langerhans pour sécréter l'insuline que la glycérai'e est plus élevée, voir Lutjens A., Verleur H. et Plooij M. : "Glucose and / · \ 4 f $ Φ

Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates”, Clin. Chim.Acta, 62, (1975), 239 ; Rodger N.W., Squires B.P. et Du E.I "Changes in Plasma Insulin related to the type of Dietary Carbc hydrates in Overweight Hyperlipidémie Male Patients", Canad.Med. Assoc.J., 105, (1971) 923.

Il est également connu que ce stimulus constitue un risque considérable de diabète, spécialement chez les personnes sujettes à cette maladie. On considère en fait qu'une action prolongée de sollicitation, favorisée par l'hyperglycémie, sur * * les cellules pour sécréter de .1’insuline, créera un épuisement irréversible.

D'autres inconvénients sont une irritation de la veine dans laquelle l'infusion est réalisée, même dans le cas d'infusions lentes, et même aussi lorsque la veine est d'un grand diamètre, ainsi qu'un danger de septicémie.

L'administration parentérale de solutions de fructose, de sorbitol et de xylitol a été proposée pour essayer de surmonter les inconvénients crées par l'utilisation du glucose.

, Les études expérimentales et les observations clinique faites depuis plus de deux décades ont permis de conclure défini tivement que l'inconvénient et les risques, parfois même sérieu> associés à l'administration parentérale de ces substances font que l'on donne encore la préférence au glucose à titre de sacchc ride à utiliser, en dépit des inconvénients décrits précédemment A titre d'exemple, G. Van De Berghe et H.G. Hers dans "Dangers of Intravenous Fructose and Sorbitol”, Acta Paediatr. Belg. 31^ 115-123 (1978) ont signalé que "la métabolisation ra-

N

pide du fructose comparativement au glucose, au lieu de consti- 5 · tuer un avantage, crée un danger potentiel dans la nutrition parentérale. Comme d'autres, nous pensons que 1‘utilisation de fructose, de sucre inverti et de sorbitol à cet effet devrait par conséquent être fortement désapprouvée". En fait, il est connu qu'une partie du fructose métabolisé par le foie est convertie en glucose avec une hyperglycémie résultante.

Lors d'une administration en des quantités importantes, même à des patients fortement sous-alimentés (ou à des nou-veaux-nés), une conversion en lactate se produira avec une aci- t dose lactique résultante, qui constitue un cas assez sérieux même s'il est relativement fréquent. En outre, des déséquilibres électrolytiques (en particulier une perte de Na et de K) sont plus apparents chez les sujets traités par infusion de fructose que chez des sujets recevant des solutions de glucose comparables.

Le xylitol, qui est un sucre à 5 atomes de carbone, métabolisé par le cycle de pentose et qui est une source d'effets toxiques, n'est pas supérieur au glucose en ce qui concerne les calories.

v

On a également proposé d'ajouter de l'insuline aux solutions de glucose afin de faciliter l'utilisation de ce glucose et d'empêcher une protéolyse.

Toutefois, l'addition d'insuline soulève quelques problèmes. Avant tout, des infusions de glucose-insuline augmentent la concentration en glucose à l'intérieur des cellules, avec une hyperhydratation résultante des cellules elles-mêmes.

. En second lieu, si l'infusion de glucose n'est pas régulière, il î peut y avoir un effet rebond hypoglycémique lié à la haute con- t » «.

6 "· ; . < Λ centration d’insuline en circulation, en réponse aux calories administrées.

De ce gui est décrit ci-dessus, il doit être entendu • * qu'aucune des solutions de saccharides proposées jusqu'à ce joui depuis l'introduction en thérapeutique de la nutrition parentérale ne convient pour satisfaire aux exigences en glucose d’un patient qui ne peut pas être alimenté par la voie entérale sur de très longues périodes de temps.

Pour achever l'historique des connaissances antérieures en rapport avec le cadre de la présente invention, il y a λ * lieu de mentionner qu'on a également proposé d'ajouter de la caj nitine à une solution de glucose en combinaison -cependant avec Λ un substrat du type lipide.' En fait, M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet, B. Danoy et H. Laborit, dans "Effets comparés de perfusion de glucose seul et de glucose associé au 4-hydroxÿbutyra-te de sodium avec ou sans carnitine sur la survie du lapin soum: au jeûne". Revue Agressologie, 3_(5) , 711-719, (1962), ont décri-une étude faite sur la survie de lapins privés d'eau, 1 , alimentés par voie parentérale avec une solution de glucose seu! ou avec une solution de glucose additionnée de 4-hydroxybutyrat< de sodium à titre de substrat de lipides, ou avec une solution de glucose additionnée d'un substrat de lipides plus de la carnitine .

Les auteurs signalent que les lapins alimentés par la solution de glucose + substrat de lipides + carnitine survivent plus longtemps que les lapins alimentés par la solution de glucose + substrat de lipides et encore plus longtemps que les lapins alimentés par la solution de glucose seule.

/ l· : ' 7 ··.· i1 ' % y.

f II est important de noter que M. Reynier et col. met- i i tent l’accent sur l’effet positif de la carnitine lorsqu’elle est combinée avec du glucose et du 4-hyâroxybutyrate de sodium sur le métablolisme de l’azote, en ignorant la possibilité d’utiliser la solution de glucose avec la seule addition de carnitine, c'est-à-dire sans le substrat de lipides ; ils ont omis d'examiner l'effet de la carnitine sur la sécrétion d'insuline provoquée par l'administration de glucose. En outre, ils ont utilisé la forme racémique de carnitine dans leur étu- + · de et ils n'ont pas considéré la possibilité de pouvoir atteindre des effets différents suivant que la forme racémique ou que les deux isomères optiques séparés sont utilisés.

Il est en fait connu que la carnitine présente un cen i · tre asymétrique et qu'elle se présente par conséquent sous la forme des deux stéréoisomères D et L.

On a maintenant constaté que, de façon surprenante - et ceci constitue la base de la présente invention - la présence, dans une solution de glucose destinée à une nutrition pa , rentérale, soit de L-carnitine, soit d'une acyl-L-carnitine dan laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en pharmacie de ces car-

Initines, apporte une série d'effets avantageux du point de vue thérapeutique, que l'on ne pouvait en aucune façon déduire d'après la technique antérieure ou en particulier d'après l'article cité de M. Reynier et col. Dans la description suivante, j on considérera uniquement la L-carnitine pour la simplicité, étant entendu que ce terme englobe toutefois tous les composés ! , cités ci-dessus.

: 8

Il est essentiel de noter que de tels effets avantageux du point de vue thérapeutique sont déterminés par le fait que la carnitine utilisée est la L-carnitine, et non pas la D-'carnitine ou la forme racémique (D,L) envisagées par les auteurs mentionnés ci-dessus.

Il doit être bien entendu que l'on a découvert que la forme D n'est pas simplement inactive comparativement à la forme L, qu'elle n'agit pas comme un simple "diluant" de la forme L active, mais qu'elle constitue plutôt un antagoniste agissant contre les effets avantageux du point dé vue thérapeutique de la L-carnitine, en supprimant au moins partiellement ces effets.

On a notamment constaté que, de façon surprenante, τ la présence de L-carnitine dans une .solution de glucose crée -, les effets suivants : (a) Utilisation accrue du glucose par les tissus et, par conséquent, glycémie réduite et taux de glucose moindre dans le sang périphérique ; (b) disparition de la sécrétion excessive d'insuline qui se - produirait en l'absence de L-carnitine lors d'une adminis tration d'une quantitié égale de glucose ; (c) synthèse accrue des protéines et synthèse accrue de glycogène, avec par conséquent un réapprovisionnement rapide des réserves du corps en énergie.

Il est évident des effets (a) et (b) précédents qu'il est possible, en présence de L-carnitine, d'utiliser des solutions ayant une teneur élevée de glucose (10%, 20%, 30%) sans f risque quelconque pour le patient, tandis qu'il résulte de l'ef fet (c) que non seulement la quantité de ce qui est administré / «« «a m4-» ^ Μm 4- a Λ-i» mΛ T η λ*·λ μ J«« η μ 4- Λ Α λ Λ^ 1 Λ1* Λ ΛΤ1ΛΛ Τ Ο ΑΓΓά 1 ΟΤΏΟΤ 9 ‘ · .

** la qualité de l'administration.

Un but de la présente invention est par conséquent de prévoir une composition pharmaceutique pouvant s'administrer par ' voie parentérale et destinée à la nutrition de patients qui ne peuvent pas s’alimenter par la voie entérale, une telle composition pharmaceutique comprenant : une quantité efficace du point de vue nutritif de glucose ; une quantité de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine, dans laquelle lë groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, d'un ester ou d'un amide * acceptable en pharmacie, qui est suffisante pour augmenter l'uti lisation du glucose et pour éviter simultanément une sécrétion excessive de l'insuline par les patients ; et un excipient liquide, acceptable en pharmacie.

Une forme de réalisation préférée de la composition suivant 1'invention comprend : glucose - 50-300 g/1 L-carnitine, acyl-L-carnitine, dans laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou un sel, ester ou amide acceptable . en pharmacie 1-10 g/1 eau distillée, le reste pour faire 1 litre

Parmi les groupes acyles, on préfère les groupes acé-tyle, propionyle, pyruvyle, butyryle, hydroxybutyryle et hexa-noyle, avec une préférence particulière pour les groupes acétyl« et pyruvyle.

Comme on l'a déjà mentionné, la teneur en carnitine est constituée uniquement de L-carnitine.

L'expression "uniquement de la L-carnitine" signifie, : 10 ‘ ' .

pour les besoins de la présente invention, non seulement que le •i composant de la composition constitué par la carnitine est for i‘ me par de la L-carnitine essentiellement pure, à part les impu- retés possibles ou des traces de D-carnitine, mais également qu I la carnitine peut être constituée principalement de L-carnitine i c'est-à-dire une quantité de cette L-carnitine dépassant nette- » j * ment la quantité de D-carnitine, par exemple suivant un rapport j i j LA> de 95/5.

i ; Suivant une autre forme de réalisation de la composi tion suivant l'invention, cette composition comprend un complex , * d'aminoacides. La quantité de ce complexe d'aminoacides sera généralement comprise entre 25 g/1 et 70 g/1.

On connaît bien en pratique des compositions d'aminoacides et des hydrolysats de protéines à titre de sources d'ami noacides, convenant pour une nutrition parentérale. On a décri des compositions contenant des aminoacidés, disponibles sur le marché et destinées à une hyperalimentation intraveineuse, notammei dans "Total parenteral nutrition" par Parshotam L. Madam, Deven dra K. Madam et Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clini-cal Pharmacy, vol. 10, Déc. 76, 684-696.

Des exemples non limitatifs de compositions approprié contenant des aminoacidés, suivant la présente invention sont p sentés ci-après :

Composition A

glucose 50-300 g/1 | t L-carnitine 1-10 g/1 i

Leucine 8-10 g/1

Valine 6-8 g/1 11

Lysine 6-8 g/1

Isoleucine 5-6 g/1

Phenylalanine 4-5 g/1

Thréonine , 3-4,5 g/1 Méthionine 2,5-3,5 g/1

Histidine 2,5-3,5 g/1

Tryptophane 0,5-1,0 g/1

Eau distillée, pour faire 1 1.

Composition B

* glucose 50-300 g/1 L-carnitine 1-10 g/1 L-leucine 6,5-8 g/1 L-valine 1,5-2 g/1 L-lysine 4-5 g/1 L-isoleucine 2,5-3 g/1 L-phénylalanine 1-1,5 g/1 L-thréonine 2,5-3 g/1 L-méthionine 1-1,5 g/1 * L-arginine 2,5-3,5 g/1 L-histidine 1-1,5 g/1 L-tryptophane 0,5-1,0 g/1 L-tyrosine 1-1,5 g/1 acide L-glutamique 0,3-0,5 g/1 acide L-aspartique 0,3-0,5 g/1 L-cystéine 0,3-0,5 g/1 glycine 2-2,5 g/1

La présente invention englobe également une méthode d'alimentation de patients qui doivent recevoir leur nutrition I 12 par la voie parentérale. Cette méthode consiste à administrer par la voie parentérale, en particulier par la voie intraveineuse, une quantité efficace du point de vue nutritif de glucose ί I et, en combinaison avec celui-ci, une quantité de L-carnitine, d'acyl-L-carnitine, dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable

Ien pharmacie.

L'efficacité de la L-carnitine dans la nutrition parei térale par des solutions contenant du glucose a été prouvée par plusieurs études expérimentales et par plusieurs cas cliniques, dont certains sont cités ci-après. .

Essais expérimentaux

On a étudié l'effet de la L-carnitine sur la fixation du glucose dans des préparations de diaphragme de rat (voir les Tableaux 1 et 2).

L- » 13 g t

•d G

ο 0) -Η

Ρ (OOP

g g c g Μ ρ g Ρ ρω ρ

û) G MU G

Ό -η ρ g

g A U G

G ,C G > - g Ρ Ο G Ο -Η

CT -ri (D (P U , P

G g G

P W P - I <0 O

rC G ^ f-1 -H

a · G * G (U A

G ffi >d r-~ G G ü -H

•H * G -H t) G H G

•G Ü G G H G O Ch H . H

ΑΌ *H (DH O -H O O

<D P g MD vfl) - 10 >g ωωία ρ ρ o oo MD A (U P »H w G \/ \/

W G ,Q H O -H V O VV

G HP- Οι Ό AG AA

Ο ’ϋ Ο H ω

•H G G <D G

-P G -H Cn G

G Pi G Ό

H -P -H

G · G (¾ G

, g b Ο I w g VU · CD IQ ο O 00 Ch CO w

P MU A Λ U G H CM CM H

P -P WG P G

G G G H «-) H O O O O

W O G g K Ch MD +1 +1 +1 +1 g h cr> p h o\ h m •O O G G . G m H H Ch in > ρ ρ i «d -h - - - - -

w CtG - P CM O O O

G 'G -H A G G

G G G -P H

*d (D ,G -H G G

'G O U G -H

G -P G -H O -P

G p -P g rQ -H G

O G MD H G H G

OgGrGG-H G G

G -H H ü G g H H XI) -H G - Ä &>

tT G P G ,Q Ο V G

G H -H p G H

G - GG -PG G'd ,G

Ό &> > — *0 G *H G -ri P,

-H H H O g G

GOG— G P -H G p — — "ri O O G 00 G G g 3 G CM (M —— —— —— >ti

•H CM LO-H G «H HH Ol 01 COCO ΟΌ1 G -H

•P I G CJT H GG Ch G ——· — — — p, g

G O g H -H C H 'd S MD

X 00 fr g O G -H P ,G

•HH G * OG OJOG

‘H P O G G P oin inch Ηστ G b* p *d

P rG Ch G II G G CM CM CM (M CMH HH G

* g g A mc - «d o a - - ~ ' ' - · - gg

H G G *d G -HGOOOOOOOO PP

* G -H - G G G p +1+1 +1+1 +1+1 +1 + 1 P P

P G Ό OH ίο o g GCr m cd in m *p< cm in g B GA H g O ü Ο XV. H cm -ςΤ CO HO H VD O

G G O GU -H d........+IC

- Ό - n G h g A g min mm m mC mm v G Ob · H . ChH fl)

G 10 b 01 θ' th — CG

H p G G G a CG

PGO'GG'ÔG — m — — GG

•H P -H g *0 Ό Ό Hl a a>i'G

Ggpg G G g Om m ojc

P -H G,GOa OG G \ H I I gP

G|SPOo|È;-HH-H P O O G

0 G O t— PG H — H H PG

1 W A-H rnmGG -H h — — GH

ppVüffl-X-Hg - G GG

GP'-'/GCO-HiH G O G HA

G P A *P GO^-H G GG

. *"· G -H P G G > G

H ·· ·· ·· P Ή -H -H H

G G G G G P P II P

G*ÖXG l» O.QCP-H-H G

G .5¾ ri -HPG-HGGGGCG G A

G P G O G PCJ OH OO OP OP

H G g ,C O- -H G AG Al AG AG

rQ+l-HP H 'G-HglOgpjgogü

G*HGVU G Ό - GG G - G I G I

EhAiGS O «ai'ÔEHHgipgiHgiQ

14 P <D û) (0 > >

P ·Ρ -P

-P 4J

ω vfö rd Ό fö Ο u Η -Η ·ιΗ (1)0 4-1 m . ε Û) ϋ ·Ρ . -Ρ & . *Ö β β Η β td ω tn Ο &» Ρ û) Ρ ·Ρ - -Ρ ΐ ίβί!) ω Ο ω α ρ m ω ρ m π V β -ρ ο ·ρ ο ο *α (¾ η3 β α< β ω Ό ω id πω οο ιη r~ Ο ϋ 'ÿj* Η (Ν •Η Π ρω ο Ο Ο id Ρ +! +1 +1 π 'ω m ιη Γ' mm m m - ιη am \ω ·η ο ο ο ρ q ι + ι a ιη ω *0 ω ρ ιο β π ω ω χ*

Ό S

ω ω ω Ό -— — ^ — — -- IDtn-PVD νο οο οο ιο ιο ο ο ε w ^ ^ ν' ο ο β Ρ Ρ fi 10 Η ι-1 fl) & tn Μ - ε «Ü &1 ω ω -ρ ω Ό 'ϋ >ο rö ρ a ^ ο (ν Ονο ^ ,π β Π en m οο οο οι Η Οι Ο Ο β - - - ~ ^ id -η -η ω ο ο ο ο ο ο ·ρ Ρ Ρ -Η -Η +1 +1 +1 + I Ό nJnJtrcN er» οο οο ιο σ» ω ·ρ X X'S θ' Η ρ» οο r- Η Οι ε

•Ρ ·Ρ CT *· - - - - - ί>1 \(D

m h B m ιη ιη ιο m ιη-Ρ,β m rd p *ü ' H β ω ω

’ p PP

P P A

r-i ι—| i—1 ι—ï i—1 i—1 O

g -e < ~ +i c •H ία £ g Î3 ta S ία ία g ω ~ -P m ro m β to -h 1 - »—i —ι ι ι—ι ι—ι ι —ι ·—ι ι πω β ρ - ο ' ο -Ο ω ω Ρω O OH Ο OH OOHÎ>i/ü) rd -P ·'-' ^ ^ ^ — — Ο,β oh ε -p I -P β »4 B ω ρω a a pu rdßo ή ω ω ω ω H (d -P ' p β π h a» (N -p -h -p -p rd ω ßfd<D ωβ ω ω-ρ ω ω-Ρ >ω β *0 Ο ,Q β β Ρ ßß-Ρ ββ-Ρ ρ ω -ρ β ·ρ ·ρ ω -ρ ·ρ β -ρ -ρ β II ρ ω -Ρ -ΡΟΗ Η U Η HP Η HP β πω-ρββ βΐ β ρ ιΰ ρ βω itiö tQ m ό -ρ ω μη · ω ω ο in wo rdm-ö-ß β* π ßi β βΐ Ε-· W <J *0 Η Η Q Η Η ι4 Η Η ρ / 15 • /.

Etudes cliniques

Pour l'essai, on prend un groupe de 10 patients masculins et féminins d'un âge compris entre 39 et 74 ans, ces patients ayant précédemment subi des opérations chirurgicales.

Ces patients ne montraient pas de signes de maladies concomitantes durant la période post-chirurgicale.

Les patients ont d'abord été branchés sur un goutte-à-goutte de 120 minutes d'une solution à 5% de glucose, et ensuite sur un goutte-à-goutte de 120 minutes d'une solution à 5% de glucose contenant de la L-carnitine (40 mg/kg de poids corporel). Entre la première et la seconde infusion, un intervalle de 18 heures était prévu.

Immédiatement avant le début de chaque infusion, à la fin de celle-ci et aux moments +30 minutes, +60 minutes et + 120 minutes, des prélèvements de sang ont été faits pour déterminer le glucose du sang, l'insulinémie et le peptide C.

Le peptide C est déterminé par la méthode de Heding. Les résultats de l'essai sont résumés par les Tableaux 3 et 4 et par les Figures 1 et 2.

» 16 © q * ·Η

Hm iflioinn -h ^ 3* ' - in + w Hcnocor'-H'ivD'sj'tn ro οι n fl) q N Γ) H rH rH rH rH r-H (Μ f*· 44 Γ*· *d o) q -h t-i +} ω ·η tn G o -P X. ©

O O *»H \ *M σι N

Ή 3 G tn E » » » .

• +· H k E vu inc'Jincnroi^-incocDr'* \t H r~ ο ω 3 tn © O rHcncocn’vi'cnrHOOco .-h m o

c © W rH U O î*t H H H rH r-4 r4 H +1 CI

? -μ οι o «i i h 4. ·, 3 ^ tn «O c 3---- •H G (0 +* ε ·ή q © _ ε -h m r" r^-in cm H t\ n cm en O H ^ ' - eu (N O ci)3 cocMvDcnocM'<ci'ineDco ο N ni w rH ro WW N M N Π M n co m cm r- o + o q +1 ^j· O + iiü U *H 44 3 -U 3 •M « G rH © θ' Ο θ' Ή (Ji w -h e * <D 0) +J o vu •^'Γ-œvDr^'-HOi^-inin ,-h o

Ό +> 3OOO'CNCDOr4HCDO'Oro OHO

- VP 2 Tivp^ï1 *“* »“tiHrH rH iH + I (M

οχ G O ï? H +1 m -g um tn Λβ ©

. O . G

Π VD Ή N I'· C0 N VD t*- «H

O + rH»·“«.·» - - - - » » h 0¾ 3 V) h 4 h m σι en cd œ ^ cm ^

4-* tn - in + W CM VD CM rH CM (N CM rH CD ^ N VD

^ Λ4 W d) G f 44 xi1 •-i\(ü<nJ0JG^-H 4-1 O tn HJ W -rH tn « E 3 ß 04JÄ (1) G O OH ‘H · f' (O 'd' ω ο ·η -h 3 c tn ε ..

ß ^ E +M n t vu mNOrvriinco^in^ m cm m 3 3 tn © o ô)4oivDOiD(v<iOn en en in

“0) O <H 1)0 rH'CMrHrHrHrHCMrHcMCM r-4 +1 CV

Ό T3 m Ο φ I 4 H 4-1 4- c w ό hl ^ In c G o-----—- 00 ω -h .©

•H en +» M C

+| •j q 3 -Hcocom in in vd cm cm cm r" H

A3 lu Ü) MH rH *·*>** *·.»> s % fc « « MM g g 0)3 CMOr-'HCOOOr'CnvD vooo^ "M. 0·Η MW LOinHCMCMHrHcMrnO m CM ^ “ E - OG rH +1 C « X ·° * % ·Η . +l •h c a c c r-i œ

C ·Η Itl ·Η Ο β) ·Η VO If) vD

*0+*(xj-rHË . « k © **h +J +) 0) vu NvfvfiDMhtnNhr' vo en m ç o 3 fl ü iD o vf ώ in c'- m *3· r~~ cm m H 4 WM rH >iHHHHHHHHr4H H +1 n Ό ro G O H 4-1 „ Mo o wm b> ft I -H ___;__—---- nj 1-3 w Cl)

. 3 G

•^ © “ ^ + en H rH 4-, H

3 Ό H 0) G 4-1

M -rf (D Cr, -H

c 4- w ω en -h tn •H fl) Ό q 0 +» M -fl)

- Q) M O ü -H \ *H

Ό M 3 G iH 3 C (J) ·£ Vßxd· O © -H d) H-> rH M P va) * *

4-> o ,q m w 3 tn © · o oinvfoihvffflmocû rH r* O

VI) Ό G G

ο o fl) w -H r- °> χ! ü! b rHoo vf vo in in in œ vd h η n 0* 3Ofl) wm r-cnuDcDcMcDCMcDCOin r- m cm 'TO m I—I OC _i 4-1 © G fl) m . Λ5 O *H +1 m«OG-HO> 3 o - G rH ' fl)

3 W -H *0 Μ Ο θ' *H

- -J-J

c h ^ O n r—I «J* vd in CM n - ~ θ'» P ~ ~ - - » rj r» m m w iMOnNhfMnN'îvD %r+i+i opj o

. J! c H cm O O

Ί0 D) C «-»» *H . . .

W H tT> O O O

c o -p œ

-h D G tu g H Uï v V V

p h n b vu . ; ......

P tn rt ^ ü ιησ>νοα)ΗιηΓ''ίθνο vd m m σι n wh oO>i cocri^t'-cocor^voinr' t^»Hvo ® S Si- £ + f\ ®m.t ^ H n n H ...... ......

B

il JJ JJ

O fl) c G G

♦ Sj Ç w ο © φ·

h CD CM CM vi* VD Ni* 0> Tl* r* Ό Ό «O

H - ·.·.»·».» .. .. p P P

+ 0) P tDCTvinroOcDoococDin oo m o +j +j +>

WWrH H H +1 H CD CD CO

O G +1

Ad U H (D Φ QJ

CH « «'“V

o tn -h . = s s T1. , g . <* in -P -P +> •P G) Ml)

P Ό O lO^O^JDÛOOl'OiCO H Φ O

H >1 CncOCQCDCDr'VDr'JXiCO CD +1 03 0 os. Γ-Ι .}-1 w w Di www

CD <D CD p +> +> P P P

____CGC

*H *H *H

B B B

O O O mo (M

S ' H

*r| v0 H ^ in m in ^ n m ^ co in

ιλ+ ta HOcomncJinn vDiN ooinO

ojghcn h h +i n

Ad 0) G »-'» *H 4.1 W -ri tJ> G O +j5 II :

O ü -H \ -H

33 S g1 I l“!'! g NCO'Î'ÎCDfOhhffllN (Λ en Jf -ri wh u O >i cDror'»coocr>cDt'~r'>r'» co H h Q) O fl) I H H H -fi ft) *3 +* co -a gj ~ +iw c 0

3----H

B

—'O QJ

CD VD G

•P , -H cm r- m v£> vo “cm ro n ri p ω p ^fnincDt^-OœcNiOcvj vd co h

w WW CM H H CM H H H m H+I\D

OC +i

Ad O H ^

m G

G H (D jn

P O tT> H S

W H g pj 4 ri

0) -P CD VD . . . U

h ^ Ό cj wcDNOJhcnmcor'iii ro cm vf o h h >λ ωσ%ω^σ»ωιηι^Γ'Γ^ cd h ro h

ro O H +1 H

£* _10 tn tft_ ^-1 18 tj < &

B

O

S

0

G

•H

-P

*H

G

P

0 0

Pi 0 *—! 0

* «G

- + CO

m co o 0 · 0 ^ in G ω 00 O vo vp O -H vo r) Or^Oïvo co ro co U B ro ^ en Ο Γ' m G Λ ~ - G ~ ~ ~ lll

H O cn)i—IH iH H . O O

G CN G ^ *-* <3 0 0 ^ *0 ’Ü Ci Ci Ci

^ ^ O O O

in · in G cn) en /0 -H Ci ΙΩ Ci /fôvo^t't co O co B ^ en O —I i— t—- M* co vo G - *> - G - * ' ^ vo O OncNin O o H r\) ~ •H CO -H i—I i—1 i—1

P -P

G G II II 11 r-| r-| O O -P -P +>

w ω G G G

G 000 0 ·Η O) VD 0VDVDH «0 Ό *0

G g H co r- G co r- 00 G G G

G G ' - - -P -P -P

O 'i N -J - cvji-lrj WWW

. On *d 000 . G G Ό *0 «0

OC O

r) O -H s s r

•P -H +J 4J -P -P

0 10 0 s -S s

PG P

-P m r- en -P m vo co to m ω ω G r- Ο νο ω h ^ en 000

•H *H · «· ~ -H ^ ^ 4J -p -P

G ·“ (N CN rO GiNiHH G G G

-H Tl -H CGC

B B *rl "H *r)

Ό G Ό B B B

0 -P 0 .

P4 O O O

in tn en yo α

/0/0 H

P 0 co P CD

Ο ρω in iH co G -) in 0 G 0 inmcN 0 0 ,Q - — -

•cf U rH H O O U H O O

.0 0 G 0 > Ό 0 0 ·ϋ Ό

0 -H -H

H 4-) * · -P · · AP Eh PÎ G E-· Pi 0 0 · · <Ç 0 · · fi

EhCU P. g M >

Claims

1. Compositions pharmaceutiques pouvant s'administrer par voie parentérale et utiles pour nourrir des patients qui ne peuvent pas s'alimenter par la voie entérale, caractérisées en ce qu'elles comprennent : une quantité de glucose efficace du point de vue nutritif ; une quantité de L-carnitine ou d'acyl- • L-carnitine, dans laquelle le radical acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en pharmacie, qui-est suffisante pour renforcer l'utilisation du glucose, tout en évitant une sécrétion excessive d'insuline par les patients ; et un excipient liquide acceptable en pharmacie.

2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, pouvant s'administrer par phléboclyse goutte à goutte, comprenant : glucose : 50-300 g/1 L-carnitine ou acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de « carbone, ou sel, ester ou amide acceptable en pharmacie s 1-10 g/1 eau distillée, le reste pour faire 1 litre.

3. Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisées en ce que le radical acyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux acétyle, pyruvyle, propionyle, butyryle, hydroxybutyryle et hexa noyle.

4. Compositions pharmaceutiques suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre une quantité efficace du point de vue nutri i 20 « F- * | tif d'un complexe d'aminoacides.

5. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce que la quantité du complexe d'ami-noacides est comprise entre 25 et 75 g/1.

6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 5, comprenant : glucose 50-300 g/1 L-carnitine 1-10 g/1 Leucine 8-10 g/1 Valine 6-8 ‘ g/1 « Lysine 6-8 g/1 Isoleucine 5-6 g/1 Phenylalanine 4-5 g/1 Thréonine 3-4,5 g/1 ; Méthionine 2,5-3,5 g/1 i Histidine 2,5-3,5 g/1 Tryptophane 0,5-1,0 g/1 Eau distillée, le reste pour faire 1 litre.

7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendica- * * tion 5, comprenant : glucose 50-300 g/1 L-carnitine 1-10 g/1 L-leucine 6,5-8 g/1 L-valine 1,5-2 g/1 L~lysine 4-5 g/1 L-isoleucine 2,5-3 g/1 L-phénylalanine 1-1,5 g/1 L-thréonine 2,5-3 g/1 L-méthionine 1-1,5 g/1 L-arginine 2,5-3,5 g/1 L-histidine 1-1 ; 5 g/1 L-tryptophane 0,5-1,0 g/1 L-tyrosine 1-1,5 g/1 Acide L-glutamique 0,3-0,5 .g/1 Acide L-aspartique 0,3-0,5 g/1 L-cystéine 0,3-0,5 g/1 glycine 2-2,5 g/1

« * · » 8. Méthode d'alimentation de patients nécessitant une nutrition parentérale, qui consiste à leur administrer, par la voie parentérale, une quantité efficace du point-de vue nutritif de glucose et, en combinaison avec celui-ci, une quantité appropriée de L-carnitine ou d'acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel, ester ou amide acceptable en pharmacie d'une telle carni-tine.

9. Méthode suivant la revendication 8, consistant à administrer la composition suivante par phléboclyse goutte à * ï * goutte ï glucose 50-300 g/1 * - L-carnitine ou acyl-L-carnitine dans laquelle le groupe acyle comporte de .2 à 6 atomes de -carbone, ou sel, ester ou amide acceptable en pharmacie : 1-10 g/1 eau distillée, le reste pour faire - 1 litre. ' 'tXAAXV 1