CH647242A5 - Esters benzyliques d'acides 6-hydroxyalkylpenicillaniques. - Google Patents
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Description
La présente invention propose une série de composés qui sont utiles comme intermédiaires, notamment dans des procédés de synthèse d'un groupe d'acides 6ß-hydroxyalky^nicillaniques et leurs esters aisément hydrolysables in vivo, qui sont de puissants inhibiteurs de ß-lactamases microbiennes et qui améliorent l'efficacité d'antibiotiques de type ß-lactame.
Di Ninno et collaborateurs ont décrit dans «J. Org. Chem.», 42, 2960 (1977) la synthèse d'acides 6ß-hydroxyalky^nicillaniques et des esters de benzyle correspondants, qui constituent, respectivement, de puissants agents antibactériens et des composés intermédiaires utiles.
Les composés de l'invention répondent à la formule:
(0)„
H H - CH.
C02CH2C'6H5
formule dans laquelle Y représente R ou R2, R étant un groupe 1-hydroxy-3-phénylpropyle, alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, phénylsulfonyloxyméthyle ou phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle; R2 est un groupe de formule:
0-R3
L'une des classes d'agents antibactériens les plus connues et les plus largement utilisées est la classe des antibiotiques du type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce qu'ils comprennent un noyau formé d'un cycle de 2-azétidinone (ß-lactame) condensé soit avec un cycle de thiazolidine, soit avec un cycle de dihydro-l,3-thia-zine. Lorsque le noyau renferme un cycle de thiazolidine, les composés sont habituellement désignés par le terme générique de pénicillines, tandis que, lorsque le noyau renferme un cycle dihydrothiazine, on les nomme céphalosporines. Des exemples représentatifs de pénicillines qui sont couramment utilisées dans la pratique clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G), la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V), l'ampicilline et la carbénicilline; des exemples représentatifs de céphalosporines usuelles sont la céphalothine, la cépha-lexine et la céfazoline.
Toutefois, malgré la large utilisation et le grand succès des antibiotiques du type ß-lactame en tant qu'agents chimiothérapeutiques intéressants, leur principal inconvénient est que certains de leurs représentants ne sont pas actifs contre certains micro-organismes. On pense que, dans de nombreux cas, cette résistance d'un micro-organisme particulier à un antibiotique du type ß-lactame donné provient de ce que le micro-organisme élabore une ß-lactamase. Ces dernières substances sont des enzymes qui scindent le cycle de ß-lactame des pénicillines et des céphalosporines en donnant des pro-
r4-ch-
dans laquelle R3 est un groupe sulfo, un atome d'hydrogène, un 45 groupe alcoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoxyle, phénylsulfonyle ou un groupe benzoyle ou phénylsulfonyle substitués dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, . chloro, bromo ou trifluorométhyle; R4 est un atome d'hydrogène, so un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle, ou phénéthyle, et n est égal à 0 ou 2, à condition que, lorsque Y représente R, n soit égal à 0 et que, lorsque Y représente R2, n soit égal à 2.
Un groupe apprécié de composés de formule (A) comprend les 55 composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène. On apprécie particulièrement dans ce groupe les composés dans lesquels R3 est de l'hydrogène ou un groupe acétyle, stéaroyle ou benzoyle.
Un deuxième groupe de composés appréciés répondant à la formule (A) comprend les composés dans lesquels R3 est un atome 60 d'hydrogène et R4 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
Des composés particulièrement appréciés de formule (A) sont les composés dans lesquels R est un groupe méthylsulfonyloxyméthyle, p-toluènesulfonyloxyméthyle ou l-hydroxy-3-phénylpropyle. 65 La définition des résidus formant un ester mentionnés ci-dessus couvre tout ester qui est facilement hydrolysé chez un mammifère. On apprécie particulièrement des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo choisis entre des résidus alcanoyloxyméthyle
3
647242
ayant 3 à 6 atomes de carbone, l-(alcanoyloxy)êthyle ayant 4 à
7 atomes de carbone, 1-méthyle-l-(alcanoyloxy)éthyle ayant 5 à
8 atomes de carbone, alcoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, l-(alcoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, 1-méthyle-l-(alcoxycarbonyloxy)éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et y-butyrolacton-4-yle.
Les esters benzyliques de la présente invention sont avantageusement préparés à partir de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle. La condensation d'un aldéhyde convenablement choisi avec l'énolate formé par réaction du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle avec un réactif organométallique, conformément au procédé enseigné par Di Ninno et collaborateurs dans «J. Org. Chem.», 42, 2960 (1977), entraîne la formation d'un 6-bromo-6-hydroxyalkylpènicillanate de benzyle, le composé intermédiaire initial conduisant à l'obtention des produits de la présente invention.
Le produit de cette condensation initiale est formé de mélanges diastéréo-isométriques par suite de la présence de deux centres d'asymétrie, l'un dans la position 6 du noyau de pénam et le second au niveau de l'atome de carbone en position 6 dans la chaîne,
comme indiqué ci-après:
H .
HCL
R,
Br
CH'
r s
.CHOL.
C02CH2C6H5
Comme cela est évident pour l'homme de l'art, il n'existe qu'un seul de ces deux centres d'asymétrie dans ce produit intermédiaire lorsque R4 est un atome d'hydrogène.
Les substituants en position 6 sont en configuration a ou ß et la configuration respective est indiquée dans la formule développée par une liaison en traits interrompus ou par une liaison en trait plein. La configuration stéréochimique du substituant en chaîne latérale est désignée par les lettres (R) ou (S) [Cahn et collaborateurs, «Expe-rientia», 12, 81 (1956)]. L'attribution de la configuration est fondée sur la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.
Du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température de —20 à — 78° C est traité avec environ 1 Eq de chlorure de tertiobutyllithium ou de chlorure de tertiobutylmagnésium. L'énolate résultant est ensuite traité avec l'aldéhyde convenablement choisi et, après une courte période de réaction, le mélange réactionnel est désactivé et le produit est isolé par des moyens classiques.
L'addition de chlorure de zinc à une solution de l'énolate avant l'addition de l'aldéhyde influence manifestement la stéréochimie du produit de condensation. En conséquence, on obtient dans ces conditions une forte prépondérance de la configuration (S) dans la chaîne latérale.
Lorsque le diéthylzinc est utilisé comme réactif organométallique initial, on obtient une prépondérance de la configuration (R) dans la chaîne latérale du produit.
On conduit la réaction initiale dans un solvant anhydre inerte vis-à-vis de la réaction, qui dissout les corps réactionnels dans une mesure appréciable sans réagir notablement avec les corps réactionnels ou les produits dans les conditions de la réaction. On préfère que ces solvants aient des points d'ébullition et des points de congélation compatibles avec les températures de réaction. Ces solvants ou leurs mélanges comprennent des solvants aromatiques tels que le toluène et des solvants du type d'éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther de diéthyle.
Le rapport molaire du pénicillanate de départ et du réactif organométallique n'est pas déterminant vis-à-vis du procédé. L'utilisation d'un léger excès de composé organométallique, jusqu'à 10% au-dessus d'une quantité équimolaire, facilite l'accomplissement de la réaction et n'engendre pas de problèmes graves dans l'isolement du produit désiré sous la forme purifiée.
On peut maintenir efficacement le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité en utilisant une atmosphère d'azote ou d'argon.
La durée de réaction dépend naturellement de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réaction-5 nels de départ. Lorsque la réaction est conduite dans la plage appréciée de températures de —60 à — 78°C, la durée de réaction pour la formation de l'énolate est d'environ 30 à 45 min. La durée de réaction pour la formation du produit intermédiaire à partir de l'énolate et de l'aldéhyde mentionnés ci-dessus est d'environ 30 à 60 min. io Lorsque la réaction est achevée, le produit est isolé par des opérations classiques et le mélange diastéréo-isomérique peut être séparé par Chromatographie sur colonne. Toutefois, la nature de la réaction suivante, qui est l'élimination du substituant bromo en position 6, dispense de ladite séparation des épimères a et ß en posi-15 tion C-6.
Le traitement du 6-bromo-6-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle, résultant de la première réaction, avec l'hydrure de tri-n-butylétain conduit à la formation d'un 6-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle dont le groupe 6-hydroxyalkyle est en configuration ß. Ce 20 résultat est indépendant de la conformation des substituants au niveau de la position 6 des corps réactionnels de départ. Ainsi, les esters de 6a-bromo-6ß-hydroxyalkyle et les esters de 6ß-bromo-6a-hydroxyalkyle donnent tous, par traitement avec l'hydrure de tri-n-butylétain, le même ester de 6ß-hydroxyalkyle que le produit princi-25 pal, en supposant que tous les autres paramètres structuraux des composés soient les mêmes.
On conduit la réaction dans un solvant inerte qui dissout dans une mesure appréciable les corps réactionnels sans réagir à un degré notable avec ces derniers ou avec le produit dans les conditions de la 30 réaction. Il est en outre préférable que ce solvant soit un solvant aprotique, non miscible à l'eau, et qu'il ait un point d'ébullition et un point de congélation compatibles avec les températures de réaction. De tels solvants ou mélanges de solvants comprennent les solvants appréciés tels que benzène et toluène.
35 La durée de la réaction dépend de la concentration, de la température de réaction et de la réactivité des corps réactionnels. Lorsque la réaction est conduite à la température préférée, c'est-à-dire la température de reflux du solvant, elle est habituellement achevée en une période d'environ 4 à 5 h.
40 Le rapport molaire des corps réactionnels n'est pas déterminant pour le procédé. Habituellement, on utilise un excès d'hydrure d'étain et l'excès que l'on utilise peut aller jusqu'à 100% au-delà d'une quantité équimolaire.
Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé et le résidu 45 est trituré à l'hexane pour éliminer le composé organique d'étain formé comme sous-produit. Le produit intermédiaire peut être purifié et les isomères peuvent être séparés par Chromatographie sur colonne.
L'oxydation des 6ß-(S)- et -(R)-hydroxyalkylpénicillanates de 50 benzyle résultant en sulfones correspondantes de formule II dans laquelle R, est un groupe benzyle est effectuée de façon classique au moyen d'un peroxyde acide organique, par exemple un acide peroxycarboxylique tel que l'acide m-chloroperbenzoïque. On conduit la réaction par traitement du 6ß-(R)- ou -(S)-hydroxyalkyl-55 pénicillanate de benzyle convenablement choisi avec environ 2 à environ 4 Eq et de préférence environ 2,2 Eq de l'oxydant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Des exemples de solvants comprennent des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane.
«• L'oxydant et le substrat sont initialement mis en présence dans un solvant à une température de 0 à 5°C. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante. La durée de réaction est d'environ 3 à 6 h.
Pendant l'isolement des sulfones, qui constituent des composés 65 intermédiaires utiles, le solvant est chassé et le résidu est partagé entre de l'eau et un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle. Le pH du mélange d'eau et de solvant organique est ajusté à 7,0 et tout excès de peroxyde est décomposé par addition de bisul-
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fite de sodium. Le produit intermédiaire, qui est renfermé dans la phase organique, est isolé et purifié par des opérations classiques.
Les produits biologiquement actifs mentionnés dans l'introduction sont préparés par débenzylation des esters de benzyle selon l'invention. En conséquence, l'ester de benzyle convenablement choisi est ajouté à une suspension d'un catalysateur préhydrogéné à base de palladium à 5% fixé sur du carbonate de calcium dans une solution à 50% de méthanol et d'eau. L'hydrogénolyse est conduite à la température ambiante et on la conduit habituellement sous une pression de 315 à 350 kPa. Dans ces conditions, la réaction est habituellement achevée en une période de 30 à 60 min. La filtration du catalyseur usé suivie de l'élimination du solvant par lyophilisation permet d'isoler le sel de calcium. L'acidification du filtrat, après enlèvement du catalyseur, suivie d'une extraction avec un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle, permet d'isoler l'acide libre dans lequel Rt est un atome d'hydrogène.
A titre de variante, les acides correspondants peuvent aussi être préparés par la même série de réactions que celle qui a été décrite ci-dessus, mais dans un ordre différent de succession. Par exemple, les 6-bromo-6-hydroxyalkylpénicillanates de benzyle initialement formés peuvent être oxydés comme décrit ci-dessus et l'oxydation peut être suivie de l'élimination du substituant 6-bromo par l'hydrure de tri-n-butylétain et d'une débenzylation.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration seulement. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solutions dans le deutérochloroforme (CDC13), le perdeutérodimêthylesulfoxyde (DMSO-d6) ou l'oxyde de deutérium (D20), sauf spécification contraire, et les positions des pics ont été exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane ou au 2,2-diméthyl-2-silapentane-5-sulfonate de sodium utilisé comme étalon de référence. Les abréviations suivantes ont été utilisées pour la forme des pics: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quadruplet; m, multiplet.
Exemple 1:
A. 6-Bromo-6-hydroxymêthylpênicillanate de benzyle
Une solution de 44,9 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à — 78° C, et 56,4 ml de chlorure de tertiobutylmagnésium sont ajoutés goutte à goutte sous agitation énergique en atmosphère d'azote, la température étant en même temps maintenue à — 60° C. Après agitation pendant 30 min à — 78° C, la solution est traitée au formaldéhyde gazeux dans un courant d'azote jusqu'à ce que 5 Eq molaires aient été ajoutés. Le mélange réactionnel est désactivé à — 78° C par l'addition de 5,7 ml d'acide acétique, goutte à goutte, en une période de 25 min. On laisse la solution réactionnelle se réchauffer à la température ambiante et on la concentre sous vide. On ajoute au résidu 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse avec de l'acétate-d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml de solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et 200 ml de saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 38,2 g du produit désiré, épimérique au niveau de l'atome C-6.
B. 6-fl-Hydroxyméthylpénicillanate de benzyle
On fait refluer pendant 5 h sous atmosphère d'azote une solution contenant 10 g de 6-bromo-6-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle, 6,9 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et des traces d'azobis-isobutyronitrile dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'hexane et on le Chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (2:1) pour obtenir 7,5 g du produit.
C. Sulfone de 6ß-hydroxymithylpenieillanate de benzyle
On ajoute 11,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de
7,5 g de 6p-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle dans 600 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5" C. On laisse ensuite la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 5 h. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour que l'essai de détection du peroxyde (amidon/iodure) soit négatif. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage, on les lave successivement avec de l'eau, une solution à 5% de bicarbonate de sodium et de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. En éliminant le solvant sous pression réduite, on obtient une mousse qui donne, par Chromatographie sur gel de silice (chloroforme/acétate d'éthyle 20/3), 3,5 g du produit intermédiaire désiré.
Exemple 2:
A. 6ß-Bromo-6a[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On ajoute goutte à goutte 15 ml de tertiobutyllithium dans le pentane à une solution sous agitation de 9 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène anhydre à — 78° C sous atmosphère d'argon. La solution de couleur jaune verdâtre est agitée pendant 15 min à — 78° C, puis elle est additionnée de 10 ml d'une solution 1M de chlorure de zinc anhydre dans le tétrahydrofuranne. Le mélange est agité pendant 45 min à — 78° C, puis il est additionné de 5 ml d'acétaldéhyde, cependant que la température est maintenue à — 78° C. Après agitation pendant encore 1 h, on désactive le mélange réactionnel avec 5 ml d'acide acétique dans 50 ml d'éther à — 78°C et on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On chasse le toluène sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On les déshydrate ensuite sur du sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir une huile qui, par Chromatographie sur du gel de silice avec élution par un mélange à 10:2 de toluène et d'acétate d'éthyle, donne 3,5 g de 6a-bromopénicillanate de benzyle et 3,9 g du produit désiré. Un échantillon analytique purifié par recristallisation dans l'éther fond à 124-125° C.
Le spectre RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,42 (s, 3H), 1,45 (d, 3H, J=6Hz), 1,67 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 4,3 (q, 1H, J=6Hz), 4,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (s, 1H) et 7,4 (s, 5H) ppm.
B. 6ß-[l-(S)-Hydroxyméthyl)pénicillanate de benzyle
On ajoute 1,1 g de palladium à 5% fixé sur du carbonate de calcium à 20 ml de mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on hydrogène le mélange de méthanol et d'eau à 1:1 et on hydrogène le mélange résultant pendant 20 min sous pression de 329 kPa. On ajoute à la suspension noire résultante 1,1 g de 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyl)pénicillanate de benzyle et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 329 kPa pendant 30 min. Le catalyseur usé est enlevé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le pH du résidu aqueux est ajusté à 8 et le résidu est extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. L'huile résiduelle est ensuite chromatographiée sur 150 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10:1. Les fractions 23 à 33 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 148 mg du produit désiré.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,35 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,38 (d, 1H, J=4Hz) et 7,33 (s, 5H) ppm.
C. Sulfone de 6ß-[l-(S)-hydroxyéthyl)pénicillanate de benzyle
On ajoute par portions 223 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 148 mg de 6P-[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de
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benzyle dans 20 ml de chlorure de méthylène à 0-5° C. On maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 18 h. Les matières solides non dissoutes sont filtrées et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est partagé entre une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. Du bisulfite de sodium est ajouté au mélange sous agitation énergique jusqu'à ce qu'une recherche du peroxyde (amidon/iodure) soit négative. La phase organique est ensuite séparée et la phase aqueuse est extraite avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont rincées successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis elles sont déshydratées sur du sulfate de magnésium. En chassant le solvant sous vide, on obtient 160 mg du produit sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,27 (s, 3H), 1,35 (d, 3H, J=6Hz), 1,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J= 11, 5Hz), 4,53 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, J=5Hz), 5,28 (ABq, 2H, J= 12Hz) et 7,43 (s, 5H) ppm.
Exemple 3:
A. 6ß-Bromo-6a-[ 1-(Rj -hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On ajoute lentement, à 50 ml de toluène refroidi à —78°C, 70 ml de diéthylzinc également refroidi à — 78°C. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel en une période de 45 min 45 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 250 ml de toluène. Après agitation pendant 1 h au réfrigérateur, on ajoute 17 ml d'acétaldéhyde au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation pendant 1 h. On désactive le mélange réactionnel par l'addition de 11,5 ml d'acide acétique dans 100 ml d'éther de diéthyle. On retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tempéra- -ture ambiante. On ajoute un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel que l'on maintient sous agitation pendant 5 min. La phase organique est ensuite séparée et lavée successive- ' ment avec 3 fois 75 ml d'eau, 3 fois 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide pour obtenir une huile qu'on Chromatographie sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10:1. Les fractions 13 à 29 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 20 g du produit intermédiaire brut qui est recristallisé dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane en donnant 12,7 g de substance fondant à 109-110° C. La matière isolée contient également du 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle.
B. 6ß-[l-(R)-Hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On fait refluer pendant 40 min une solution de 1,0 g de 6ß-bromo-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle et de 1,4 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 35 ml de benzène sous une atmosphère d'azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on chasse le solvant sous pression réduite. On triture plusieurs fois le résidu avec de l'hexane. On le Chromatographie sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1. On rassemble les fractions 82 à 109 et on les évapore pour obtenir 750 ml du produit désiré.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions 1,18 (d, 3H, J=6Hz), 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J=9, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J=4Hz) et 7,33 (s, 5H) ppm.
C. Sulfone de 6ß-[l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On agite pendant environ 18 h à la température ambiante un mélange de 335 mg de 6p-[l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle et de 507 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 50 ml de chlorure de méthylène. On filtre les matières solides et on chasse le solvant du filtrat. On partage le résidu entre 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute du bisulfite de sodium par portions au mélange sous agitation jusqu'à ce que tout le peroxyde ait été détruit, ce qui est mis en évidence par l'obtention d'un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide. Le résidu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
Exemple 4:
A. Sulfone de 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On ajoute 14,7 g de 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicilla-nate de benzyle (exemple 2A) et 17,8 g d'acide m-chloroperbenzoï-que à 500 ml de chlorure de méthylène maintenu à 5°C sous atmosphère d'azote et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 18 h. On ajoute encore 200 mg du pera-cide et on continue d'agiter pendant encore 2,5 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une substance solide blanche. On ajoute un volume égal de mélange d'eau et d'acétate d'éthyle au résidu et on ajuste le pH à 7,4 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on l'ajoute à de l'eau douce et on ajuste le pH à 8,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On rince la phase d'acétate d'éthyle avec 3 fois 400 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 18,2 g d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,28 (s, 3H), 1,43 (d, 3H, J=6Hz), 1,55 (s, 3H), 4,2 (q, 1H, J = 6Hz), 4,57 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,23 (ABq, 2H, J = 12Hz) et 7,38 (s, 5H) ppm.
B. Sulfone de 6ß-[J-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On ajoute 0,52 ml d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution de 740 mg de sulfone de 6ß-bromo-6a-[l-(S)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle dans 10 ml de benzène sous une atmosphère d'azote et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 3 h. On chasse le benzène sous vide et on triture le résidu avec de l'hexane. On verse l'hexane par décantation et on utilise le résidu dans l'étape suivante, sans autre purification.
Exemple 5:
A. Sulfone de 6ß-bromo-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On ajoute 3,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 2,9 g de 6ß-bromo-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]pênicillanate de benzyle (exemple 3A) dans 100 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5° C et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un volume égal de mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7,4 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique. On rince la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour obtenir une huile qui cristallise; 4,0 g.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,25 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J=6Hz),l,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H, J= 10, 5Hz), 4,43 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J=5Hz), 5,17 (ABq, 2H, J = 12Hz) et 7,32 (s, 5H) ppm.
B. Sulfone de 6ß-[l-(R)-hydroxyéthyl]pénicillanate de benzyle
On fait refluer sous une atmosphère d'azote pendant 30 min un mélange de 3,0 g de sulfone de 6ß-bromo-6a-[l-(R)-hydroxyéthyl]-pénicillanate de benzyle et 2,9 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 100 ml de benzène. On chasse le solvant sous vide et on extrait le résidu plusieurs fois à l'hexane. La matière résiduelle est chromato-graphiée sur 250 mg de gel de silice et on obtient 1,67 g du produit désiré que l'on utilise dans l'étape suivante.
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Exemple 6:
En partant de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle et de l'aldéhyde convenablement choisi et en utilisant les modes opératoires de l'exemple 2, on prépare les sulfones des esters benzyliques des acides 6-(l-(S)-hydroxyalkyl)pénicillaniques suivants :
acide 6ß-( 1 -(S)-hydroxypropyl)pénicillanique ;
acide 6ß-( 1 -(S)-hydroxy-n-butyl)pénicillanique ;
acide 6P-(l-(S)-hydroxy-2-méthylpropyl)pénicillanique;
acide 6P-(l-(S)-hydroxy-n-pentyl)pénicillanique;
acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-2-nMthyl-n-butyl^nicillanique;
acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-3-nräthyl-n-butyl^nicillanique, et acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-2,2-dintethylpropyl^nicillanique.
Exemple 7:
En suivant les modes opératoires de l'exemple 3 et en partant de l'aldéhyde désiré et de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle, on prépare les esters benzyliques des composés suivants:
sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxypropyl^nicillanique;
•sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-2-nrethylpropyl^nicillanique; sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-n-pentyl^nicillanique;
sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-2-möthyl-n-butyl^nicillanique; sulfone d'acide 6p-(l-(R)-hydroxy-3-méthyl-n-butyl)pénicillanique, et sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-2,2-din^thylpropyl)pönicillanique. Exemple 8:
En partant du 6-bromo-6-(l-hydroxyalkyl)pénicillanate de benzyle convenablement choisi et en suivant les modes opératoires des exemples 4 et 5, on prépare les composés 6ß ci-après:
r4
*
ch3ch2-
(S)
ch3ch2-
(R)
ch3(ch2)2-
(R)
ch3(ch2)3 —
(S)
ch3(ch2)3-
(R)
ch3ch(ch3)-
(S)
ch3ch(ch3)ch2-
(S)
(ch3)3c—
(R)
(ch3)3c—
(S)
Exemple 9:
A. 6a-Bromo-6ß-(l-(R)- et -(S)-hydroxybenzyl)pènicillanates de benzyle
On ajoute 14 ml de tertiobutyllithium refroidi à — 67°C à une solution de 9,0 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène anhydre refroidi à — 78° C et maintenu sous une atmosphère d'argon. Après agitation au réfrigérateur pendant 45 min, on ajoute 2 ml de benzaldéhyde et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 h. On ajoute ensuite en une période de 10 min une solution de 1,2 ml d'acide acétique dans 50 ml d'éther de diéthyle et on agite le mélange à — 78° C pendant 30 min. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther de diéthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On sépare la phase organique et on lave la phase aqueuse avec de l'éther. On rassemble la phase organique et les liqueurs de lavage à l'éther et on les lave successivement avec 1 fois 50 ml d'eau, 2 fois 50 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre pour obtenir 10,3 g d'une huile.
La matière résiduelle est chromatographiée sur 450 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1. On rassemble les fractions 71 à 101 et on les concentre pour obtenir 1,97 g du produit sous la forme d'une substance semi-solide.
B. 6ß-( l-(R)-Hydroxybenzyl)pénicillanate de benzyle et 6ß-(l-(S)-hydroxybenzyl)pênicillanate de benzyle
On fait refluer pendant 3,5 h une solution de 1,9 g de 6a-bromo-6ß-(l-(R)- et -(S)-hydroxybenzyl)pénicillanates de benzyle et de
1.1 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 30 ml de benzène anhydre sous une atmosphère d'azote. On ajoute encore 1,0 ml d'hydrure et on poursuit le chauffage au reflux pendant environ 16 h. On chasse le benzène sous vide et on délaie le résidu avec de l'hexane. On verse l'hexane par décantation et on Chromatographie les 850 mg d'huile résiduelle sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:3. On rassemble les fractions 20 à 34 et on chasse le solvant pour obtenir 495 mg de 6ß-(l-(R)-hydroxybenzyl^nicillanate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,42 (s, 1H),
5.2 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (d, 1H, J=4Hz) et 7,35 (m, 10H) ppm. On rassemble les fractions 35 à 58 et on les concentre sous vide pour obtenir 380 mg de 6ß-(l-(S)-hydroxybenzyl)penicillanate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J=4,10Hz), 4,42 (s, 1H), 5,10 (d, IH, J=4Hz), 5,10 (s, 2H), 5,10 (m, 1H) et 7,35 (m, 10H) ppm.
C. Sulfone de 6ß-(l-(R)-hydroxybenzyl)pènicillanate de benzyle
On ajoute 1,35 g d'acide n-chloroperbenzoïque à une solution de 490 mg de 6ß-(l-(R)-hydroxybenzyl^nicillanate de benzyle dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidi à — 5° C et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume égal d'acétate d'éthyle et d'eau. On ajuste le pH du mélange à 7,2 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour décomposer l'excès de peracide (essai à l'iodure et à l'amidon négatif). On sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l'eau à un pH de 8,2, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium-et on la concentre à 395 mg d'une substance solide blanche. On Chromatographie le produit sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 10:12. On rassemble les fractions 18 à 27 et on les concentre pour obtenir 148 mg de produit sous la forme d'une huile.
Le spectrê de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,22 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J= 10, 5Hz), 4,47 (s, 1H), 4,67 (d, IH, J=5Hz), 5,2 (ABq, 2H), 5,63 (d, 1H, J=10Hz) et 7,37 (m, 10H) ppm.
C'. Sulfone de 6ß-(l-(S)-hydroxybenzyl)pènicïllanate de benzyle On répète le mode opératoire de la partie C de l'exemple 9 en partant du 6ß-(l-(S)-hydroxybenzyl)penicillanate de benzyle pour obtenir le produit désiré.
Le spectre de RMN (CDC13) présente les absorptions à 1,19 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H, J=10, 5Hz), 4,38 (d, 1H, J=5Hz), 4,43 (s, 1H), 5,20 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H, J= 10Hz) et 7,37 (m, 10H) ppm.
Exemple 10:
A. 6a-Bromo-6ß- (1-(R) -hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle et t
6ß-bromo-6a-(l-(S)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle
6
5
10
13
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
7
647242
On ajoute 9,2 ml d'une solution 2,5M de tertiobutyllithium à une solution de 9,0 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène refroidi à — 78" C et maintenu sous une atmosphère d'argon et on maintient le mélange résultant sous agitation pendant 40 min. Ensuite, on ajoute 2,34 ml de phénylacétaldéhyde. Après agitation pendant 1 h, on ajoute 1,2 ml d'acide acétique dans 25 ml d'éther de diéthyle et on continue d'agiter à — 78° C pendant 30 min. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on ajoute un volume égal d'eau. On sépare la phase organique et on la garde, et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. La phase organique et les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium et déshydratés sur du sulfate de magnésium. Le résidu huileux pesant 11,0 g, qui reste après que le solvant a été chassé sous vide, est chro-matographié sur 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:0,2.
On rassemble les fractions 150 à 154 et on les concentre pour obtenir 670 mg de 6a-bromo-6ß-( 1 -(R)-hydroxy-2-phénéthyl)-pénicillanate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,35 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,57 (s, 1 H) et 7,33 (m, 10H) ppm.
On rassemble les fractions 155 à 195 et on les concentre pour obtenir 4,84 g de 6ß-bromo-6a-( 1 -(S)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicilla-nate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,42 (s, 1H) et 7,33 (m, 10H) ppm.
B. 6ß-(l-(R)-Hydroxy-2-phënèthyl)pënicillanate de benzyle et 6ß-(l-(S)-hydroxy-2-phénèthyl)pënicillanate de benzyle
Une solution benzénique (80 ml) contenant 5,51 g de 6a-bromo-6ß-( 1 -(R)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle et de 6ß-bromo-6a-(l-(S)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle, comme isolé en A dans l'exemple 10, est traitée avec 3,2 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et le mélange réactionnel est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 4 h. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est lavé plusieurs fois à l'hexane. Le résidu pesant 4,2 g est chromatographié sur 500 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange à 20:3 de chloroforme et d'acétate d'éthyle.
On rassemble les fractions 50 à 61 et on les concentre pour obtenir 596 mg de 6p-(l-(S)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,35 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,23 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J=4Hz), 7,22 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.
On rassemble les fractions 65 à 75 et on les concentre pour obtenir 1,5 g de 6ß-( 1 -(R)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J=5, 9Hz), 4,30 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J=5Hz), 7,19 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.
C. Sulfone de 6ß-(l-(S)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicillanate de benzyle
On ajoute 630 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution, refroidie à 0-5° C, de 300 mg de 6ß-( 1 -(S)-hydroxy-2-phénéthyl)-pénicillanate de benzyle dans 50 ml de chlorure de méthylène et on maintient le mélange réactionnel résultant sous agitation pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH du mélange à 7,2 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium pour obtenir un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. La phase organique est séparée, traitée avec un volume égal d'eau et le pH est ajusté à 8,2 comme ci-dessus. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de chlorure de sodium et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant, on obtient 320 mg de produit sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,22 (s, 1H), 1,5 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H, J = 5,10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 1H, J = 5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.
C'. Sulfone de 6ß-(l-(R)-hydroxy-2-phénèthyl)pénicillanate de benzyle
En suivant le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 10 et en partant de 700 mg de 6ß-(l -(R)-hydroxy-2-phénéthyl)pénicilla-nate de benzyle et de 850 mg d'acide m-chloroperbenzoïque, on obtient 610 mg du produit désiré sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,25 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (dd, 1H, J=5, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,55 (d, IH, J=5Hz), 4,80 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 7,22 (s, 5H) et 7,3 (s, 5H) ppm.
Exemple 11 :
A. 6a-Bromo-6ß-( 1-(R)-et-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicilla-nate de benzyle
On dissout 4,5 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 100 ml de toluène anhydre et on refroidit la solution résultante à — 70°C. On ajoute à la solution refroidie 7,3 ml de tertiobutyllithium. Après agitation au réfrigérateur pendant 20 min, on ajoute 1,3 ml d'hydrocinnamaldéhyde et on continue d'agiter pendant 20 min. On ajoute 0,57 ml d'acide acétique et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On chasse le toluène sous vide et on ajoute un volume égal de chloroforme et d'eau. On sépare la phase organique, on la rince avec une solution de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 5,3 g du produit sous la forme d'une huile. Le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1.
On rassemble les fractions 88 à 155 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 3,2 g du produit.
Analyse pour C24H2o04NSBr:
Calculé: C57,2 H 5,2 N2,8%
Trouvé: C56,5 H 5,2 N2,9%
B. 6ß-(l-(R)-Hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle et 6ß-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle
On fait refluer sous une atmosphère d'azote pendant 2 h 40 min une solution de 1,5 g de 6a-bromo-6ß-(l-(R)- et -(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle et 1,72 ml d'hydrure de tri-n-butylétain dans 100 ml de benzène. On chasse le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu (3,7 g) sur 150 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 20:1.
On rassemble les fractions 63 à 80 et on chasse le solvant pour obtenir 244 mg de 6P-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,59 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,1 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,43 (d, 1H, J=4Hz), 7,25 (s, 5H) et 7,4 (s, 5H) ppm.
On rassemble les fractions 114 à 133 et on évapore le solvant pour obtenir 369 mg de 6P-(l-(R)-hydroxy-3-phénylpropyl)-pénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,55 (dd, 1H, J = 4, 9Hz), 4,1 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,35 (d, 1H, J=4Hz), 7,25 (s, 5H) et 7,4 (s, 5H) ppm.
5
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15
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
647242
8
C. Sulfone de 6ß-(l-(R) -hydroxy-3-phênylpropyl)pénicillanate de benzyle
On ajoute 700 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 585 mg de 6p-(l-(R)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle dans 35 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5°C et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 h. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 7,2 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la phase organique. On ajoute un volume égal d'eau à la phase d'acétate d'éthyle et on ajuste de nouveau le pH comme ci-dessus à 8,4. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la lave avec une s.olu-tion saturée de bicarbonate de sodium (3 fois 50 ml) et avec une solution de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. L'élimination du solvant donne 678 mg du produit sous la forme d'une huile qui cristallise au repos et fond à 142-143°C.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,30 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H, J=5,9Hz), 4,50 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J=5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,2 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H) et 7,38 (s, 5H) ppm.
C'. Sulfone de 6ß-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicillanate de benzyle
On suit le mode opératoire du paragraphe C de l'exemple 11 en partant de 300 mg de 6p-(l-(S)-hydroxy-3-phénylpropyl)pénicilla-nate de benzyle et de 361 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 35 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 346 mg de produit sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,28 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=5,10Hz), 4,45 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=5,10Hz), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 5Hz), 5,22 (ABq, 2H), 7,22 (s, 5H) et 7,38 (s, 5H) ppm.
Exemple 12:
A. 6ß-(l-(R)- et -(l-(S)-Hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)~ pènicillanate de benzyle
On ajoute 11,8 ml de tertiobutyllithium à une solution refroidie à —78° C de 9,0 g de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 200 ml de toluène sous une atmosphère d'argon et on maintient la solution verte résultante sous agitation pendant 30 min. On ajoute 1,9 ml de 2-pyridylcarboxaldéhyde et on agite le mélange réactionnel au réfri- ' gérateur pendant 45 min. Ensuite, on ajoute 1,2 ml d'acide acétique dans 25 ml d'éther de diéthyle en une période de 20 min. On maintient le mélange sous agitation au réfrigérateur pendant 30 min, puis on le laisse se réchauffer à 10°C. On Chromatographie le mélange réactionnel sur colonne de Florisil en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1. Les fractions 3 à 5 (300 ml chacune) sont rassemblées et évaporées en donnant 4,8 g d'une huile.
L'huile est dissoute dans 60 ml de benzène anhydre additionné de 3,2 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. Le mélange réactionnel résultant est ensuite chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 2,5 h. On ajoute encore 2,0 ml d'hydrure et on continue de chauffer pendant environ 16 h. On chasse le benzène sous vide et on met le résidu en suspension plusieurs fois dans l'hexane. On Chromatographie l'huile restante sur 500 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 2:1.
On rassemble les fractions 104 à 131 et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 480 mg de 6ß-(l-(R)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)pénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,45 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H, J=4,10Hz), 4,53 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,48 (d, 1H, J=4Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,6 (m, 1H) ppm.
On rassemble les fractions 136 à 190 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 950 mg de 6ß-(l-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)-méthyl)pénicillanate de benzyle sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,40 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J=4,9Hz), 4,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J=4Hz), 7,3 (s, 5H), 7,4 (m, 3H) et 8,5 (m, 1H) ppm.
B. Sulfone de 6ß-(l-(R)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)mëthyl)pënicillanate de benzyle
En opérant sous une atmosphère d'azote, on ajoute 500 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à une solution de 480 mg de 6ß-(l-(R)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)pénicillanate de benzyle dans 40 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5° C. Après agitation pendant 1 h, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu avec un volume égal d'eau et d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 7,2 par addition de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on ajoute une quantité suffisante de bisulfite de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un essai négatif à l'amidon et à l'iodure. Après que la phase aqueuse a été séparée et que de l'acétate d'éthyle frais a été ajouté, on élève le pH à 8,2 comme ci-dessus. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la rince avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par élimination du solvant, on obtient 480 mg d'une huile qu'on Chromatographie ensuite sur 50 g de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. On rassemble les fractions 22 à 55 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 125 mg de produit.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J=4Hz), 5,18 (ABq, 2H, J= 12Hz), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,25 (s, 5H) et 8,1 (m, 1H) ppm.
B'. Sulfone de 6ß-( 1-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)mëthyl)pénicillanate de benzyle
En partant de 250 mg de 6ß-(l-(S)-hydroxy-l-(2'-pyridyl)-méthyl)pénicillanate de benzyle et de 320 mg d'acide m-chloroperbenzoïque dans 25 ml de chlorure de méthylène et en suivant le mode opératoire du paragraphe B de l'exemple 12, on obtient 240 mg du produit désiré sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 140-145° C.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,23 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,6 (s, 1H), .4,8 (m, 2H), 5,3 (ABq, 2H, J=12Hz), 5,95 (m, 1H), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,4 (m, 1H) ppm.
Exemple 13:
En partant du 6,6-dibromopénicillanate de benzyle et du pyridyl-carboxaldéhyde convenablement choisi et en utilisant le mode opératoire de l'exemple 12, on prépare les esters benzyliques des composés suivants:
sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-l-(3'-pyridyl)ntethyl)-pénicillanique sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-hydroxy-l-(4'-pyridyl)nrethyl)-pénicillanique sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-l-(4'-pyridyl)nwthyl)-pénicillanique, et sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-hydroxy-l-(3'-pyridyl)nrethyl)-.pénicillanique.
Exemple 14:
Sulfone de 6fi-acétoxyméthylpénicillanate de benzyle
On ajoute 0,1 ml de chlorure d'acétyle et 10 mg de 4-diméthyl-aminopyridine à une solution de 500 mg de sulfone de 6ß-hydroxy-méthylpénicillanate de benzyle et de 0,196 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5° C. Après agitation pendant 20 min, on chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On sépare la matière solide résultante et on lave le filtrat successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 600 mg de produit sous la forme d'une huile.
5
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15
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25
30
35
40
45
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60
65
9
647242
Exemple 15:
Sulfone de 6fi-stéaroyloxyméthylpénicillanate de benzyle
En partant de 500 mg de sulfone de 6ß-hydroxymethyl-pénicillanate de benzyle, 430 mg de chlorure de stéaroyle, 0,196 ml de triéthylamine et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine et en suivant le mode opératoire du paragraphe A de l'exemple 14, on obtient 784 mg du produit désiré sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,4 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,63(d, 1H, J=4Hz), 5,22 (ABq, 2H, J= 12Hz) et 7,4 (s, 5H) ppm.
Exemple 16:
En partant du chlorure d'acide convenablement choisi et de la sulfone de 6ß-hydroxyalkylpenicillanate de benzyle désirée et en suivant les modes opératoires de l'exemple 14, on prépare les esters benzyliques des composés ci-après:
sulfone d'acide 6ß-(l -(R)-acétoxy-n-butyl)pénicillanique ;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-acétoxy-3-méthyl-n-butyl)pénicillanique ; sulfone d'acide 6ß-( 1 -(S)-acêtoxy-2-phênéthyl)pénicillanique ;
sulfone d'acide 6P-(l-(S)-acétoxy-l-(3'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-n-butyryloxyméthylpénicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-s-butyryloxy-n-propyl)pénicillanique; sulfone d'acide 6p-(l-(S)-n-butyryloxy-2-méthyl-n-propyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-(l-(S)-n-butyryloxybenzyl^nicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(R)-n-butyryloxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-( 1 -(S)-s-butyryloxy-1 -(4'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-n-vateryloxyntethy^nicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-n-valéryloxyéthyl)pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-isovateryloxy-n-pentyl^nicillanique; sulfone d'acide 6p-(l-(R)-triméthylacétoxy-2,2-diméthyl-n-propyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(R)-n-valéryloxy-3-phénylpropyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(R)-isovaléryloxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-triméthylacétoxy-l-(4'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-octanoyloxyméthylpénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(R)-octanoyloxy-n-pentyl)pénicillanique; sulfone d'acide 6ß-(l -(S)-octanoyloxy-2-phénéthyl)pénicillanique ; sulfone d'acide 6p-(l-(S)-octanoyloxy-l-(3'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-hendécanoyloxyméthylpénicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-hendécanoyloxy-2-méthyl-n-propyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(R)-hendécanoyloxybenzyl)pénicillanique; sulfone d'acide 6P-(l-(S)-hendécanoyloxy-l-(4'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-palmitoyloxyméthylpénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(S)-palmitoyloxyéthyl)pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-( 1 -(R)-palmitoyloxy-2-phénéthyl)pénicillanique ; sulfone d'acide 6P-(l-(S)-palmitoyloxy-l-(3'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(S)-palmitoyloxy-l-(4'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6ß-(l-(R)-stéaroyloxyéthyl)pénicillanique;
sulfone d'acide 6p-(l-(S)-stéaroyloxy-2,2-diméthyl-n-propyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(R)-stéaroyloxy)-3-phénylpropyl)-pénicillanique;
sulfone d'acide 6P-(l-(S)-stéaroyloxy-l-(2'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique, et sulfone d'acide 6P-(l-(S)-stéaroyl-l-(4'-pyridyl)méthyl)-pénicillanique.
Exemple 17:
Sulfone d'acide benzylbenzoyloxymêthylpénicillanique
On ajoute 0,094 ml de chlorure de benzoyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à une solution de 300 mg de sulfone de 6ß-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,11 ml de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5° C. Après agitation au réfrigérateur pendant 30 min, on lave la solution successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide. On Chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle à 8:1. On rassemble les fractions 15 à 30 et on les concentre sous vide pour obtenir 280 mg du produit sous la forme d'une huile.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,26 (s, 3H), 1,53 (S, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J=4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,2 (ABq, 2H, J= 12Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) et 8,2 (m, 2H) ppm.
Exemple 18:
En partant de la sulfone de 6p-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle convenablement choisie et du chlorure de benzoyle désiré et en utilisant les modes opératoires de l'exemple 17, on prépare les esters suivants:
•C-0
x
R4 0 *''CO..ch2C6H5
x r4
*
4-c1 —
h-
2-f—
h-
4-ch3 —
h-
4-c1—
ch3-
(S)
4-c1 —
ch3-
(R)
4-cf3 —
ch3-
(R)
4-f—
ch3(ch2)2 —
(R)
2-ch3 —
ch3(ch2)2 —
(R)
3-ch30—
xh3(ch2)2-
(R)
2-f—
ch3ch(ch3)ch2-
(S)
h—
ch3(ch2)2 —
(R)
II-
(ch3)3c-
(S)
s-cl—
(ch3)3c-
(R)
h —
c6h5-
(S)
3-ch3 —
c6h5-
(S)
4-ch30—
c6h5-
(R)
2-f—
c6h5ch2-
(S)
2-ch3 —
c6h5(ch2)2 —
(R)
4-f—
c6h5(ch2)2 —
(R)
4-cf3 —
c6hs(CH2)2-
(S)
4-ch3 —
c6h5(ch2)2-
(S)
h-
2'-c5h4n—
(R)
3-CH3-
2'-c5h4n—
(S)
4-cf3 —
2'-c5h4n—
(R)
h-
3'-c5h4n—
(S)
4-CH3O—
3'-c5h4n—
(S)
4-ch3 —
3'-c5h4n—
(S)
3-f —
3'-c5h4n—
(R)
h —
4'-c5h4n—
(R)
2-f —
4'-CsH4N —
(R)
4-cf3 —
4'-c5h4n—
(S)
4-ch3 —
4'-CsH4N—
(S)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647242
10
Exemple 19:
Sulfone de 6fi-4'-nitrobenzoyloxyméthylpénicillanate de benzyle
En opérant sous une atmosphère d'argon, on ajoute 264 mg de chlorure de 4'-nitrobenzoyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à 500 mg de sulfone de 6ß-hydroxy-methyl-penicillanate de benzyle et 0,196 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidi à 0-5° C. Après agitation au réfrigérateur pendant 30 min, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 657 mg du produit sous la forme d'une substance semi-solide.
Le spectre de RMN (CDC13) présente une absorption à 1,33 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,8 (d, IH, J=4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,23 (ABq, 2H, J= 12Hz), 7,39 (s, 5H) et 8,2 (s, 4H) ppm.
Exemple 20:
On répète le mode opératoire de l'exemple 19 en partant de la sulfone de 6ß-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle correspondante et de chlorure de nitrobenzyle convenablement choisi pour obtenir les composés suivants:
H
R„
CH,
NH„
r ^=h3
■'■■■ co2 ch2c6h5
N
Position de nh2 sur le noyau r4
*
3-
h-
2-
h-
2-
ch3-
(RI
4-
ch3-
(R)
4-
ch3-
(S)
2-
ch3(ch2)2-
(R)
3-
ch3(ch2)2 —
(R)
3-
ch3ch(ch3)ch2-
(S)
4-
ch3ch(ch3)ch2-
(S)
2-
(ch3)3c—
(R)
3-
(ch3)3c—
(S)
3-
c6hs—
(R)
4-
c6h5-
(R)
2-
cfih5ch2 —
(S)
3-
c6hsCH2-
(S)
4-
c6h5ch2-
(S)
2-
c6h5(ch2)2 —
(R)
4-
c6h5(ch2)2 —
(R)
2-
2-c5h4n—
(R)
4-
2-c5h4n—
(R)
3-
3-c5h4n—
(S)
3-
4-CjH4N—
(S)
4-
4-c5h4n—
(R)
pH à 1,0 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On extrait la phase aqueuse à l'éther de diéthyle et on sépare la phase organique, puis on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1,2N, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshy-5 drate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir 841 mg d'une huile qu'on Chromatographie sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle à 10:1. On rassemble les fractions 10 à 25 et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 680 mg du produit.
10
Exemple 22:
En partant du chlorure de sulfonyle convenablement choisi et du 6p-hydroxyalkylpênicillanate de benzyle désiré et en suivant le mode 15 opératoire de l'exemple 21, on prépare les esters ci-après:
25
Exemple 21 :
6ß-4'-Tolylsulfonyloxymithylpenicillanate de benzyle
On ajoute goutte à goutte 800 mg de 6P-hydroxyméthyl-pénicillanate de benzyle dans 1,5 ml de pyridine à 1,24 g de chlorure de 4-tolylsulfonyle dans 3,5 ml de pyridine refroidie à 0°C et sous une atmosphère d'argon. Après agitation au réfrigérateur pendant 2 h, on ajoute 0,80 ml d'eau et on continue d'agiter pendant 30 min à 0°C. On ajoute le mélange réactionnel à 30 ml d'eau et on ajuste le
H
R-.0-CH
20 J ,
CH, 3
V
T "r* N —J,.„
CH.
C02CH2C6H5
R3
r4
*
ch3so2-
h-
(ch3)2chs02-
h-
__
ch3(ch2)3s02 —
h-
—
ch3so2-
ch3-
(s)
ch3so2-
(ch3)2chch2-
(s)
ch3ch2so2-
c6h5-
(R)
ch3so2-
2'-c5h4n—
(S)
ch3(ch2)2s02 —
4'-c5h4n—
(S)
c6h5so2—
c6hs(CH2)2-
(S)
c6hsso2—
ch3(ch2)2-
(R)
c6h5so2—
h-
-
2-ch3c6h4s02 —
h-
—
4-ch3c6h4s02—
ch3-
(R)
2-ch3c6h4s02 —
ch3(ch2)3 —
(R)
3-ch3c6h4s02 —
c6hs(CH2)2 —
(s)
4-ch3cfih4s02 —
3'-csh4n—
(s)
4-ch30ceh4s02 —
h-
—
4-ch30c6h4s02 —
(ch3)2ch—
(S)
3-ch30c6h4s02 —
c6h5-
(S)
2-ch30ceh4s02 —
C2Hs-
(R)
4-ch30c6h4s02—
4'-c5h4n—
(s)
2-fcfih4s02 —
h-
—
4-fc6h4s02 —
ch3-
(s)
3-fc6h4s02 —
(ch3)3c—
(R)
4-fc6h4s02 —
c6hsCH2 —
(s)
2-fc6h4s02 —
2'-csh4n—
(s)
2-ClC6H4S02 —
H-
—
2-ClC6H4S02 —
(ch3)2chch2-
(s)
4-ClCfiH4S02 —
c6h5ch2—
(R)
4-ClC6H4S02 —
c6h5(ch2)2-
(R)
4-ClC6H4S02 —
4'-c5h4n—
(s)
2-BrC6H4S02 —
h—
—
4-BrC6H4S02 —
ch3-
(R)
4-BrC6H4S02—
c6h5-
(S)
3-cf3c6h4s02 —
h-
—
3-cf3c6h4s02—
c2h5-
(R)
4-cf3c6h4s02 —
h-
—
4-cf3c6h4s02 —
ch3-
(s)
4-cf3c6h4s02 —
c6h5ch2—
(s)
4-cf3c6h4s02 —
4'-c5h4n—
(R)
11
647242
Exemple 23:
Sel de pyridinium de la sulfone de 6(i-sulfoxyméthylpénicillanate de benzyle
On ajoute 860 mg de complexe d'anhydride sulfurique et de pyridine à une solution de 953 mg de sulfone de 6ß-hydroxymethyl-pénicillanate de benzyle dans 75 ml de diméthylacêtamide sous une atmosphère d'azote et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 45 min à la température ambiante. On verse le mélange en agitant dans 400 ml d'hexane et on maintient le nouveau mélange sous agitation pendant 30 min. On verse l'hexane par décantation et on ajoute de l'hexane frais. On répète cette opération plusieurs fois pour obtenir 900 mg du produit désiré.
Exemple 24:
En partant de la sulfone de 6P-hydroxyalkylpéniciIlanate de benzyle convenablement choisie et en suivant le mode opératoire de l'exemple 23, on prépare les composés ci-après, que l'on obtient sous la forme de leurs sels sodiques:
h h
» ì ! °2 0. ch, HO3-S0-CHJ
*4 0 J— » 3
C02CH2C6H5 *
(S)
r4
*
ch3-
(s)
ch3-
(r)
ch3ch2-
(s)
ch3(ch2)2 —
(r)
ch3(ch2)3 —
(s)
ch3(ch2)3 —
(r)
ch3ch(ch3)—
(s)
(ch3)3c—
(r)
(ch3)3c—
(s)
c6h5—
(s)
c6h5—
(r)
c6h5ch2-
(s)
cfih5(ch2)2 —
(S)
c6h5(ch2)2-
(R)
2'-csh4n—
(S)
4'-c5h4n—
(S)
Exemple 25 :
Sulfone de 6(l~méthoxycarbonyloxyméthylpénicillanate de benzyle
On ajoute 0,1 ml de chloroformiate de méthyle et 10 mg de 4-diméthylaminopyridine à une solution de 500 mg de sulfone de 6ß-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,196 ml de triéthyl-amine dans 20 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0°C. Après agitation pendant 20 min, on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On filtre la matière solide résultante et on lave le filtrat successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH de 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le composé intermédiaire désiré.
Exemple 26:
En partant de la sulfone de 6p-hydroxyalkylpénicillanate de benzyle et du chloroformiate d'alkyle désirés et en utilisant les modes opératoires de l'exemple 25, on prépare les composés suivants:
* h h °2 ch, r3°-Ch **—y s
H4 J N \
o * co2ch2c6h5
R3
r4
*
c2h5oco-
ch3-
(S)
ch3oco-
ch3-
(R)
ch3oco-
c2h5-
(R)
ch3(ch2)2oco-
ch3(ch2)2-
(R)
(ch3)2choco-
(ch3)2ch—
(S)
ch3oco-
ch3(ch2)4-
(S)
ch3(ch2)2-
(ch3)3c-
(R)
ch3oco-
c6hs-
(S)
c2h5oco-
c6h5ch2—
(S)
(ch3)2choco-
c6h5ch2—
(R)
chjOCO-
côh5(CH2)2-
(S)
ch3oco—
2'-CsH4N—
(R)
ch3oco—
2'-c5h4n—
(s)
c2h5oco-
3'-c5h4n—
(R)
ch(ch2)2oco-
3'-c5h4n—
(S)
c2h5oco-
4'-c5h4n—
(S)
ch3oco-
4'-CsH4N—
(R)
Exemple 27:
ófi-Méthylsulfonyloxyméthylpénicillanate de benzyle
On ajoute 194 mg de chlorure de méthylsulfonyle à une solution refroidie (—10°C) de 800 mg de 6P-hydroxyméthylpénicillanate de benzyle et de 0,55 ml de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 1 h, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, de l'eau à un pH égal à 1,0, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec pour obtenir 650 mg du produit désiré.
Exemple 28:
En partant du chlorure de sulfonyle et du 6p-hydroxyméthyl-pénicillanate de benzyle convenablement choisis et en suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on prépare les composés ci-après:
h h
; -- /H3 r b~t t^s "f"** ch3
R
(CH3)2CHS020CH2-CH3(CH2)3S020CH2-C6HsS020CH2-2-CH3C6H4S020CH2 — 4-CH30C6H4S020CH2 -2-FC6H4S020CH2 — 2-ClC6H4S020CH2 —
2-BrC6H4S020CH2 —
3-CF3C6H4S020CH2 —
4-CF3C6H4S020CH2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (4)
- 6472422REVENDICATIONS1. Composés de formule:y b»*(a)C02CH2C'6H5formule dans laquelle Y représente R ou R2, R étant un groupe 1-hydroxy-3-phénylpropyle, alkylsulfonyloxyméthyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle, phénylsulfonyloxyméthyle ou phénylsulfonyloxyméthyle substitué dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluoro-méthyle; R2 est un groupe de formule:o-r3 Ir4-ch-dans laquelle R3 est un groupe sulfo, un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 2 à 18 atomes de carbone, un groupe benzoyle, phénylsulfonyle ou un groupe benzoyle ou phénylsulfonyle substitués dont le substituant est un radical méthyle, méthoxy, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle ou phénéthyle, et n est égal à 0 ou 2, à condition que, lorsque Y représente R, n soit égal à 0 et que, lorsque Y représente R2, n soit égal à 2.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, stéaroyle ou benzoyle.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe méthyle.
- 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthylsulfonyloxyméthyle, p-toluènesulfonyloxyméthyle ou l-hydroxy-3-phénylpropyle.20duits qui sont dépourvus d'activité antibactérienne. Toutefois, certaines substances ont la capacité d'inhiber des ß-lactamases et, lorsqu'un inhibiteur de ß-lactamase est utilisé en association avec une pénicilline ou une céphalosporine, cette association peut accroître ou favoriser l'efficacité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains micro-organismes producteurs de ß-lactamase. On considère qu'il existe une amélioration de l'efficacité antibactérienne lorsque l'activité antibactérienne d'une association entre une substance inhibant une ß-lactamase et un antibiotique du type ß-lactame est nettement supérieure à la somme des activités antibactériennes des composants individuels contre des micro-organismes producteurs de ß-lactamase.
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|---|---|---|---|
| US06/086,864 US4287181A (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
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| CH788180A CH646175A5 (fr) | 1979-10-22 | 1980-10-22 | Derives d'acides 6-beta-hydroxyalkylpenicillaniques, leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant. |
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