LU83328A1 - Melanges et sels de composes heterocycliques biologiquement actifs - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux composés, des mélanges et des procédés pour leur préparation et leur utilisation.

Qn connaît depuis de nombreuses années divers 5 bronchodilatateurs à administrer pour le traitement palliatif des affections allergiques du poumon. Souvent, ces bronchodilatateurs ont été administrés par voie systémique, par exemple sous forme d'élixirs, de comprimés, de capsules, de préparations injectables, 10 etc., qui sont des formes dosées qui sont toutes susceptibles d'être administrées en quantités exagérées.

En outre, la plupart des bronchodilatateurs ont des effets secondaires indésirables, par exemple sur le système cardiovasculaire. D'autre part, les bronchodi-15 latateurs sont en général administrés pour le traitement d'une attaque asthmatique qui a déjà débuté, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas administrés à titre prophylactique.

Le cromoglycate de sodium a été recommandé 20 aussi pour le traitement d'affections allergiques et autres et en particulier de l'asthme et de la rhinite.

Au contraire des bronchodilatateurs, le cromoglycate de sodium n'a pas d'effet de relaxation sur les muscles » lisses, mais a été administré à titre prophylactique, 25 c'est-à-dire pour prévenir le début d'une poussée de ces affections. Par conséquent, le cromoglycate de sodium n'a en règle générale pas été recommandé dans un sens curatif, c'est-à-dire pour le soulagement symptomatique pendant une attaque d'allergie. Par ail-30 leurs, le cromoglycate de sodium, au contraire des bronchodilatateurs, n'a été administré par inhalation que pour le traitement de l'asthme.

Le cromoglycate de sodium a jusqu'à présent été vendu à l'état de composition pulvérulente sèche, 35 dont l'inhalation provoque une certaine bronchocons- triction mineure chez certains patients- Pour éviter / cette bronchoconstriction mineure, une composition de / // i 2 4 cromoglycate de sodium avec une dose sous-thérapeutique de sulfate d'isoprénaline, qui est un bronchodilatateur à effet rapide mais bref et non-ß2 sélectif, a été mis en vente à l'intention de patients particulière-5 ment bronchosensibles. Le principe de 1'invention, qui est d'incorporer une dose thérapeutique complète d'un bronchodilatateur à effet durable ou ß2 sélectif, n'a rien de commun avec l'incorporation connue d'une dose faible et non thérapeutique de sulfate d'isoprénaline 10 à une composition de cromoglycate de sodium.

Il est bien connu qu'en règle générale les patients n'aiment pas prendre leurs médicaments et le font de manière erratique et que lorsqu'ils doivent prendre deux médicaments distincts, ils tendent à omet-15 tre la prise de l'un d’entre eux ou à prendre inopportunément plus de l’un que de l’autre.

La Demanderesse a découvert à présent que des mélanges de cromoglycates de sodium avec certains bronchodilatateurs ß2 sélectifs spécifiques, sels 20 de 1,3~his-(2 ,*t-carboxychromone-5-yl-oxy)-propane-2-ol avec ces bronchodilatateurs et mélanges de ces sels avec le cromoglycate de sodium ou le bronchodilatateur ß2 sélectif dans le rapport thérapeutique i approprié, offrent l'avantage d'être tout à la fois 25 palliatifs et prophylactiques, d’être plus efficaces, d’induire moins d'effets secondaires, de pouvoir être pris en doses plus faibles, de pouvoir être administrés directement au site de l'allergie, par exemple par inhalation, d’avoir un effet plus durable, d’être plus stables, 30 d’être synergiques, d’être plus agréables au patient ou d’avoir d’autres propriétés plus favorables que certains bronchodilatateurs administrés seuls, que le cromoglycate de sodium administré seul, ou que certains autres mélanges lors d'épreuves sur des modèles pharmacolo-35 giques appropriés.

A partir du mode d'action du cromoglycate de j sodium et de celui des bronchodilatateurs, on pour- λf / i 3 rait s'attendre à des effets moins qu'additifs. Ainsi, le cromoglycate de sodium empêche le dégagement des médiateurs de l'anaphylaxie et ce n'est que dans la mesure où le cromoglycate de sodium est inopérant que le 5 bronchodilatateur peut avoir un effet utile.

Les mélanges et sels faisant 1'objet de l'invention permettent au patient de recourir à une médication unique pour bénéficier d'un traitement tant prophylactique que symptomatique et permettent aussi que 10 les deux médicaments soient administrés avec une quantité d'excipient plus faible (habituellement environ la moitié) que la quantité nécessaire pour administrer les deux médicaments séparément. La réduction de la quantité des excipients administrés est particulière-15 ment avantageuse parce que certains excipients, par exemple les propulseurs d'aérosols, peuvent être nuisibles pour la santé du patient, spécialement chez le patient atopique.

L'invention a pour objet un sel de l,3“his-(2-20 carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un bronchodilatateur à effet durable ou ß2 sélectif, à la condition que le bronchodilatateur ne soit pas de formule I : CH^CHÎ^MEIR3 30 où R^" représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, 2 R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical 35 alkyle inférieur, par exemple en C-^ à C^, et R*- et R^, identiques ou différents, représentent / chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle» / if

Par bronchodilatateur ß2 sélectif, il convient . d'entendre aux fins de l'invention un agoniste des ß adrénorécepteurs ayant davantage d'affinité pour les ß2 adrénorécepteurs, dont la stimulation provoque la 5 relaxation des muscles des bronches (et aussi des artères et de l'utérus), que pour les ßl adrénorécepteurs, dont les agonistes provoquent la stimulation cardiaque (et la lipolyse). Pour la détermination de la ß2 sélectivité, on établit une comparaison de l'acti-10 vité du composé (a) comme agent de relaxation de préparations de trachées isolées de cobaye ayant un tonus spontané (CE^q = concentration molaire assurant 50% de la réponse de relaxation maximale à 1 ' égard de l'isoprénaline), et (b) comme agent augmentant la fré-l5 quence de battement de l'oreillette, sur oreillette isolée de coeur de cobaye battant spontanément (OE^q = concentration molaire provoquant 50% de l'augmentation maximale de fréquence induite par l'isoprénaline). Un composé ß2 sélectif a une CE^Q plus faible sur trachée 20 que sur oreillette. Il est possible de déterminer un rapport de sélectivité, qui est l'antilogarithme de la différence entre le logarithme négatif de CE^q (trachée) et le logarithme négatif de CE^q (oreillette). Plus * ce rapport de sélectivité est élevé et plus le composé 25 est sélectif pour les ß2 adrénorécepteurs.

Par "à effet durable", il y a lieu d’entendre que le composé a un effet de plus longue durée comme agent de relaxation du muscle lisse bronchique que l'isoprénaline ou que l'orciprénaline lors des épreuves phar-30 macologiques. Pour des études de la durée de l'effet, on établit une comparaison entre l'effet de doses intraveineuses équiactives des composés comme inhibiteurs du bronchospasme induit par l’acétylcholine ou l'histamine chez des cobayes anesthésiés. La durée 35 d'effet de l'isoprénaline lors d'une telle expérience

est relativement brève (la réponse témoin revient à / la valeur normale en 10 à 25 minutes). Dans le cas J

* 5 d'un composé dont l'effet est plus durable, la réponse témoin ne reviendrait à la valeur normale gu'après une durée plusieurs fois plus longue. La Demanderesse préfère que le bronchodilatateur soit simultanément ß sé-5 lectif et à effet durable.

Des bronchodilatateurs spécifiques qui peuvent être mentionnés sont : le 2- (t-butylamino ) -1- (^-hydroxy-3-hydroxy-méthylphényl)-éthano1; 10 le l-(355-hihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)- éthanol; , le 1-(3 » 5“dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(^- hydroxyphényl ) i s opropylamino ] - éthane ; le ( 3 Λ“dihydroxyphényl)(pipêrid-2-yl)-mé- 15 thanol ; la [5“(l-hydroxyéthyl-2-t_-butylamino)-2-hydroxyphényl ]-urée ; 1 a 2-hydroxyméthyl-3“hydroxy-6- (l-hydroxy-2-t-butylamino éthyl ) -pyridine ; 20 le 2,2,-hexaméthylènedi-imino-bis[l-(3,)+- dihydroxyphényl)-éthanol]; le (-)-érythro-8-hydroxy-5“[1-hydroxy-2-(iso-propylamino ) -butyl ] -c arb o styry le ; le D,L-7“^3~[ Cß j3 j 5-trihydroxy-phényléthyl) 25 amino ]propylJ--l, 3-diméthylxanthène ; le 2'-hydroxy-5,“[l“bydroxy-2-(isopropylami-no)éthyl]-méthanesuifonamide, et le 1-3-hydr oxyméthyl-H-hydr oxyphényl ) -l-hydroxy-2- [ (^-méthoxyphényl)isopropylamino ]-éthane.

30 La Demanderesse préfère en particulier le sel avec le 1- (3,5“hihydroxyphényl) -l-hydroxy-2- [ (H— hydroxyphényl ) i s opropyl amino ] - éthane.

Le sel peut être celui des deux radicaux acide carboxylique du 1,3-bis- (2-carboxychromone-5-yloxy)- 35 propane-2-ol ou celui d'un seul radical acide carbo- , xylique, l'autre radical acide carboxylique restant / libre ou existant sous la forme d'un sel avec un au-// i 4 6 tre cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple le sodium.

Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, par exemple par réaction d'un sel 5 appropriés tel que le sel de sodium, du l,3-his-(carbo-xychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec un sel convenable, par exemple le chlorhydrate ou sulfate, du bronchodilatateur qui est une base. Néanmoins, le sel est de préférence produit par réaction de l'acide libre, à 10 savoir le l,3_bis-(2-carboxychromone-5-ylo:xy)-propane- 2-ol, avec la base libre du bronchodilatateur, parce qu'un tel procédé ne fait pas apparaître de sel inorganique comme sous-produit. La réaction peut être effectuée dans un solvant qui est inerte dans les condi-1^ tions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel désiré est soluble, par exemple l'eau. Le sel désiré peut être isolé et purifié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation.

L'invention a par conséquent pour objet le 20 sel lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple le sel f lorsqu'il se trouve sous forme sensiblement sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec un liquide, par exemple l'eau, en quantité suffisante pour le dissoudre ’ ’ complètement.

25 Si la chose est désirée, le sel peut être uti lisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels de 1,3-bis-(2-carboxychromone-5_yloxy)-propane-2-ol, notamment le sel disodique de ce composé- L'invention a en outre pour objet un mélange 30 pharmaceutique comprenant : (a) un ou plusieurs composés choisis entre le l,3“Lis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol et ses sels pharmaceutiquement acceptables (appelés ci-après collectivement "constituant actif A") con-35 jointement avec / • Cb) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet / durable ou ß2 sélectifs tels que définis ci-dessus fj } Λ 7 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme le sulfate, le chlorhydrate, le maléate, etc. sous forme solide (appelés collectivement ci-après "constituant actif B").

5 Les compositions solides sont plus avantageu ses que les compositions liquides ou dissoutes, ces dernières étant administrées au moyen d'un néhuliseur et exigeant une durée exagérément longue pour l'administration au patient ou nécessitant un appareillage 10 compliqué qui requiert d'hahitude l'accès à une source d'énergie extérieure, par exemple l'électricité.

La Demanderesse préfère utiliser le sel diso-dique du l,3“bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane- 2-ol, qui est appelé habituellement cromoglycate de 15 sodium, ou un sel avec le bronchodilatateur comme constituant actif A. Elle préfère aussi utiliser uniquement un constituant actif A en mélange avec un bronchodilatateur comme constituant actif B.

Le rapport des constituants actifs A et B dans 20 la composition varie avec la nature des constituants actifs particuliers, de même qu'avec l'application spécifique à laquelle la composition est destinée. Lorsque le constituant actif A est lui-même un sel du l,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane-2-ol avec 25 un bronchodilatateur β2 sélectif, il peut être nécessaire de.n'utiliser qu'une proportion très faible ou même nulle de bronchodilatateur "libre" à lJetat de base ou d;un autre de ses sels comme constituant actif B.

30 Une dose appropriée de constituant actif A

pour l'inhalation tombe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (à mesurer en cromoglycate de sodium).

Une dose appropriée de constituant actif B 35 pour l'inhalation et un nombre approprié de parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromogly- / cate de sodium) par partie en poids de constituant Af

J

i 8 actif B sont mentionnés ci-après.

Dose, en Rapport Rapport /Ug (aérosol (poudre ' sous pies.) sèche) 2-(£-butylamino)-1-(^- 50 à 300 à 20 80 à ^00 hydroxy-3-hydroxyméthyl- de préfé-phényl)-éthanol (en rence sulfate) $0 à 200 l~(3î5“dihydroxyphényl)- 100à600 2 à 10 ^0 à 200 2-(trhutylamino)-éthanol de préfé-(en sulfate) rence 100 à ^00 1“(3j 5-dihydroxyphényl)- 100à500 2 à 10 ^0 à 200 hydroxy-2-I(^-hydroxy-phényl)isopropylamino]-éthane (en brombydrate) (3,V-dihydrox^phényl)- 100 à 500 2 à 10 ‘fO à 200 (pip érid-2-yl )-méthanol (en bromhydrate) [5-(l-bydroxyméthyl-2- 100 à 500 2 à 10 *f0 à 200 £-butylamino)-2-hydro- xyphényl] -urée (en chlorhydrate) 2-hydroxyméthyl-3-hydro- 100 à 2 à ^0 ^0 à 800 xy-6-(l-hydroxy-2-£-bu- 2000 tylamino éthyl)-pyridine 2,2'-hexaméthylènedi- 100a $00 2 à 10 ^0 à 200 imino-bis-[l-(3Λ-dihy-droxyphényl) éthanol] (comme dichlorhydrate) (-)-érythro-8-hydroxy-5_ 50à300 ^ à 20 80 à *+00 [1-hydroxy-2-(i s opropyl-amino )butyl ] - c arb 0 styryle (en monochlorhydrate) D,L-7-{3-[(ß-3,5-tri- 150Ù750 1,3 à 26,6 à hydroxyphényléthyl)ami- 6,7 13313 no]propylf-l,3"dimé- thylxanthene (en chlorhydrate) 2'-hydroxy-5'-[l-hydro- 50à 500 2 à 20 H-0 à ^-00 xy-2-(isopropylamino)-éthylJ-méthanesuifo-. nanilide l-(3"hydroxyméthyl-if- 50à 500 2 à 20 ^0 à ^00 hydroxyphényl ) - l-hydro - xy-2-[(!4—méthoxyphényl)- , isopropylamino]-éthane / , ____J_v / / // » 9

Il est de loin préférable que la dose de bronchodilatateur soit de nature à exercer un effet prolongé plutôt que transitoire.

Le mélange peut être administré en doses 5 divisées à raison de 1 à 6 fois et de préférence de 2 à H· fois par jour* Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires.

Les rapports spécifiques des constituants actifs A et B particuliers dans une composition quel-10 conque conforme à l'invention peuvent varier dans un grand intervalle. La Demanderesse préfère toutefois une composition contenant 0,½ à ^00 parties en poids et plus avantageusement 2 à 200 parties en poids de constituant actif A (à mesurer en cromoglycate de 15 sodium) par partie en poids de constituant actif B.

La Demanderesse préfère particulièrement une composition contenant du cromoglycate de sodium et du 1-(3j5~ dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple 20 le sulfate.

Les mélanges conformes à l'invention peuvent être obtenus par incorporation mutuelle des différents constituants actifs suivant les techniques classiques.

Les sels, les mélanges et les compositions 25 de l'invention sont utiles parce qu'ils manifestent de l'activité pharmacologique chez les animaux et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de 30 certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réa-ginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n° 1.292.601). Les sels et les compositions se sont également révélés inhiber la dé-35 granulation des mastocytes et entraver'les trajets réflexes chez les animaux d'épreuve et l'homme, en / particulier les réflexes associés à la fonction pulmo7y * 10 naire. Chez l'homme, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par un sujet sensible sont inhibées par une administration préalable des nouveaux 5 sels et des nouvelles compositions. Par conséquent, les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles pour le traitement des obstructions réversibles des voies respiratoires et/oupourla prévention de la sécrétion de quantités excessives de mucus. Ils 10 sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice, etc., de la rhinite, de l'asthme bronchique, de la l5 maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (notamment les quintes de toux) et des obstructions du nez et des bronches associées au rhume ordinaire.

Les nouveaux sels et les nouvelles compositions sont utiles aussi pour le traitement d'autres états dans 20 lesquels des réactions antigène-anticorps ou un excès de sécrétion de mucus sont la cause de l'affection ou contribuent à celle-ci.

Les nouveaux sels ou mélanges de l'invention peuvent être administrés par de nombreuses voies et 25 peuvent agir par voie systémique ou locale. Par conséquent, les composés peuvent être administrés par inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou l'oeil, dans la cavité bucale, par voie oesophagienne ou sur toute autre surface 30 accessible du corps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une partie du corps éloignée de celle manifestant les symptômes.

35 Les nouveaux sels et mélanges de l'invention . peuvent être administrés suivant différentes posolo-gies, soit tels quels, soit conjointement avec un ou / * 11 plusieurs autres composés actifs.

Les nouveaux sels de l'invention, de même que les compositions actives et les mélanges, peuvent être préparés à des dimensions très différentes. Ainsi, 5 pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en masse de 0,01 à lOyiim, de préférence de 2 à 6yum et le plus avantageusement de 2 à *iyum. Les cristaux ou agglomérés de plus grandes dimensions, par exemple les granules et agglomé-10 rés durs formés par les composés, lesquels produits de plus grandes dimensions tendent à avoir un poids spécifique apparent plus élevé que les produits finement divisés, peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple en 15 comprimés, ou être utilisés tels quels ou bien pour le remplissage de capsules. Les composés finement divisés peuvent être agglomérés aussi en agglomérés ou granules "friables" qui sont suffisamment résistants pour être emballés, par exemple encapsulés, à la machine et pour 20 être transportés, mais suffisamment peu résistants pour être rompus en fines particules lors de l'utilisation dans un appareil d'inhalation.

L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant de préférence moins de 25 80% et plus avantageusement moins de 50% en poids d'un sel ou mélange conforme à l'invention à l'état de mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceu-tiquement acceptable.

La Demanderesse préfère en particulier que 3° les compositions ne contiennent aucune matière capable d'exercer un effet défavorable, par exemple de provoquer une réaction allergique chez le patient. Des matières qui peuvent provoquer des réactions défavorables, sont décrites plus en détail dans le brevet belge 3? n° 85^.690.

Pour 1'administration par inhalation, les nouveaux sels ou mélanges peuvent être mis en composi- / /f / * 12 tion avec un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un propulseur liquéfié sous la forme d'une composition en aérosol sous pression, la composition contenant de préférence 1 à 20% poids/poids du ou des agents actifs.

5 La composition contient de préférence aussi moins d'environ 5% poids/poids d'eau et est plus avantageusement sensiblement anhydre.

Le propulseur liquéfié est de préférence un gaz à la température ambiante (20°C) et sous la pres-10 sion atmosphérique (1.013 millibars) et doit aussi être exempt de toxicité- Parmi les propulseurs liquéfiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alcanes contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pentane, et les chlorures V) d'alkyle en à C^, comme les chlorures de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les propulseurs liquéfiés les plus appropriés sont les alcanes en à (de préférence en ou C^) fluorés et fluorochlorés tels que ceux vendus sous le nom de "Fréon", qui est une marque 20 déposée. Les alcanes halogénés préférés répondent à la formule générale C H 01 P , où m représente un nom-0 m n y z7 e bre entier inférieur à 3, n représente un nombre entier ou zéro, y représente un nombre entier ou zéro, et z représente un nombre entier, et satis-25 font à la relation n+y+z = 2 m+2. Des exemples de ces propulseurs sont le dichlorodifluorométhane (propulseur 12), le 1,2-dichlorotétrafluoroéthane (propulseur 11^) CCIP^-GCIP^, le trichloromonofluoromé-thane (propulseur 11), le dichloromonofluorométhane 30 (propulseur 21), le monochlorodifluorométhane (propulseur 22), le trichlorotrifluoroéthane (propulseur 113) et le monochlorotrifluorométhane (propulseur 13)· Des mélanges des propulseurs ci-dessus peuvent être utilisés pour améliorer les propriétés de tension de va-35 peur, par exemple le propulseur 11 avec le propulseur 12, ou bien le propulseur 12 avec le propulseur 11^. /

La Demanderesse préfère les compositions exemptes de.Y

i 13 propulseur 11. Il est désirable que la tension de vapeur du propulseur tombe entre 3î^3 et *+,Π·6 bars à 2k°G.

La composition peut aussi contenir un agent 5 tensio-actif, par exemple un agent tensio-actif non ionique liquide ou solide ou un agent tensio-actif anionique solide.

L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctylsulfosuccinate de sodium.

10 La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la suspension et avec la granulométrie des solides.

Lors de l'utilisation d'un agent tensio-ac-; tif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice l5 d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de 10 et de préférence de 1 à 5·

La Demanderesse préfère que l'agent tensio-actif constitue 0,05 à 1,5% de la composition complète.

20 Des agents tensio-actifs non ioniques appro priés sont les phospholipides, par exemple les phospholipides endogènes, les esters ou esters partiels d'acides gras comptant 6 à 22 atomes de carbone, comme les acides caproïque, octoïque, laurique, palmitique, 25 stéarique, linoléique, linolénique, éléostéarique et oléique avec un alcool polyhydroxylé aliphatique ou son anhydride cyclique, comme 1'éthylèneglycol, le glycérol, 1'érythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus du sorbitol (les esters de 30 sorbitan vendus sous le nom de "Span", qui est une marque déposée) et les dérivés polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de ces esters. Des esters mixtes, par exemple les glycérides mixtes ou naturels peuvent être utilisés. Les agents tensio-actifs non ioniques 35 liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous les marques déposées "Aria- / cel C" (sesquioléate de sorbitan), "Span 80" (monooléa-/ * « ]Λ te de sorbitan) et "Span 85" (trioléate de sorbitan). D'antres agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont le monolaurate de sorbitan, le tétraoléate de polyoxyéthylènesorbitol, le pentaoléate de polyoxy-5 éthylènesorbitol, le dioléate de polyoxypropylèneman-nitol et la lécithine.

Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, le ou les constituants actifs finement divisés peuvent être pris en mélange avec un excipient 10 plus grossier comprenant des particules, par exemple d'un diamètre s*élevant jusqu’à bOO ^um. La Demanderesse préfère qu'au moins 90% en poids des particules du ou des constituants actifs aient une granulométrie effective inférieure à 10 yUm (et de préférence de 15 0,01 à 10 ^um) et qu’au moins 9en poids des par ticules de l'excipient aient une granulométrie effective inférieure à ^00 yam et de plus qu’au moins 50% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective supérieure à 30 yum. La granu-20 lométrie effective pour des particules de moins de 30 yam peut être mesurée à l’aide d’un compteur de Coulter. La granulométrie effective pour des particules de plus de 30 ^um peut être mesurée à l’aide d'un tamis pneumatique Alpine.

25 II est désirable qu'au moins 95%° en poids des particules du ou des constituants actifs aient une ga-nulométrie effective de 0,01 à 10 yum. De préférence, ils ont pour au moins 90% et plus avantageusement pour au moins 95% en poids une granulométrie effec-30 t ive de 0,1 à 10 yum. Avantageusement,- au moins 5<r/o en poids des particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective de 2 à 6 yam.

Le spectre granulométrique de l'excipient dépend de l'appareil d'inhalation particulier au moyen 35 duquel la composition doit être administrée. Il est néanmoins désirable d'éviter les particules d'exci- y pient d'une dimension inférieure à 10 yum, de ma- y 15 nière à réduire au minimum le nombre des particules non médicamenteuses qui pénètrent profondément dans les poumons. Une proportion élevée de très grosses particules peut aussi donner une sensation de sable 5 dans la bouche de l’utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut aussi susciter des difficultés de remplissage au moyen de machines qui comprennent un appareil doseur qui prélève la poudre par immersion par le 10 dessus dans un lit de poudre. Néanmoins, l'utilisation d'un excipient de forte granulométrie peut faciliter le remplissage avec des machines dans lesquelles un bec est alimenté par le dessus, mais peut provoquer une ségrégation de la composition pendant le 15 transport ou le stockage. Par conséquent, il est désirable qu'au moins 95% en poids des particules de l'excipient aient une granulométrie effective de moins de hOO yUm. De préférence, au moins 5Ofo et plus avantageusement au moins 70% en poids des particules 20 de l'excipient ont une granulométrie effective de 30 à l50yum et spécialement de 30 à 80yum-

La composition contient de préférence 20 à 80% en poids et plus spécialement 30 à 70% en poids, mais en particulier ^*-0 a 60% en poids des constituants ac-25 tifs au total et 80 à 20% en poids et plus spécialement 70 à 30% en poidSî mais en particulier 60 à bOfo en poids de l'excipient.

Les compositions pulvérulentes peuvent être préparées par mélange des constituants ensemble en un 30 seul stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux) au moyen d'un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou un autre mélangeur-agitateur * L'excipient peut être toute matière non to-35 xique qui est chimiquement inerte à 1' égard des composés et admissible pour l'inhalation ou pour l'administra- / tion dans le nez. Des exemnles d'excipients qui peu- / / l6 vent être utilisés sont notamment des sels inorganiques, comme le chlorure de sodium ou le carbonate de sodium; des sels organiques, comme le tartrate de sodium ou le lactate de calcium*, des composés organiques, 5 comme l'urée ou la propylidone·, des monosaccharides, comme le lactose, le mannitol, l'arabinose ou le dextrose monohydraté*, des disaccharides, comme le maltose ou le saccharose', des polysaccharides, comme les amidons, les dextrines ou les dextranes. Un excipient 10 particulièrement préféré est le lactose, par exemple le lactose cristallin.

Les compositions pulvérulentes sont généralement introduites dans des capsules scellées en gélatine, en matière plastique ou en une autre matière.

15 Le récipient est de préférence rempli sans tassement jusqu'à moins d'environ 80% en volume et de préférence jusqu'à moins d'environ 5°% en volume au moyen de la composition pulvérulente.

En variante, pour l'inhalation, les nouveaux 20 sels ou mélanges peuvent être utilisés sous forme d'agglomérés ou de granules qui sont friables et qui ont un diamètre de 10 à l.OOOyum et de préférence de 30 à ^OOyum et consistent en une agglomération de particules de médicament distinctes dont au moins 90% en 25 poids ont un diamètre de moins de 10yum.

Les agglomérés ou granules friables ont de préférence une cohésion interne telle que ces agglomérés ou granules restent intacts lorsqu'ils sont introduits dans un récipient, par exemple une capsule, au 30 moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique, de même que dans les conditions du transport et du stockage, et lorsqu'ils sont fluidisés à l'intérieur d'un récipient dans l'appareil au moyen * duquel il est prévu d'administrer les agglomérés ou 35 granules, mais qui sont fragmentés en particules de

dimensions thérapeutiquement efficaces à l'extérieur / du récipient au sortir de celui-c3. V

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La Demanderesse a découvert que des agglomérés ou granules friables satisfaisants convenant pour les appareils d'insufflation du type décrit dans le brevet anglais n° 1.182.779 (vendu sous la marque dé-5 posée "Spinhaler") et réduits en poudre par l'inhalation humaine, ont une dimension moyenne de 50 à 250yum, de préférence . de 120 à léO^um et le plus avantageusement d'environ l^O^um.

L'invention est illustrée sans être limitée 10 par les exemples suivants.

EXEMPLE 1.- Aérosol sous pression débitant du cromogly-cate de sodium (l mg) et du sulfate de 2-(t-buylamino)-1-(^-hydroxy-3_hydroxymêthylphényl)-éthanol (0,1 mg).

15 Cromoglycate de sodium (micronisé, séché) l,M+2($ p/p

Sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(^-hydroxy-3 “hydroisqyméthylphényl ) -éthanol (micronisé) 0,1^+22 20 Trioléate de sorbitan 1,0000

Dichlorotétrafluoroéthane 38,8655

Dichlorodifluorométhane

On refroidit le dichlorodifluorométhane à -55°0 et on y disperse le trioléate de sorbitan à 25 l'aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense.

On disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de 2-(t-butylamino)-l-(1+-hydroxy-3-hydroxyméthylphé-nyl)-éthanol dans le mélange et on ajoute le dichlorotétrafluoroéthane préalablement refroidi à -55°0. On 30 introduit la suspension dans des récipients en tôle et on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse d'une capacité de 50yul.

EXEMPLE 2.- Aérosol sous pression débitant du cromogly- / 35 cate de sodium (l mg) et du sulfate de l-(3,5“dihydro- / xyphényl-2-(t-butylamino)-éthanol (0,25mg). f/ 18

Cromoglycate de sodium (micronisé, séché) 1,^-286% p/p

Sulfate de l-(3»5“dihydroxy-phényl)-2-(t-hutylamino)-5 éthanol (micronisé) 0,3571

Trioléate de sorbitan 1,0000

Trichlorofluorométhane 2^,3036

Dichlorot étrafluoro éthane 2^,3036

Dichlorodifluorométhane 4-8,6071 10 On dissout le trioléate de sorbitan dans le trichlorofluorométhane et on disperse le cromoglycate de sodium et le sulfate de l-(3,5”dihydroxyphényl)-2-(i-butylamino)-éthanol dans la solution. On refroidit la solution à -55?°C et on y ajoute le dichlorotétra-15 fluoroéthane et le dichlorodifluorométhane refroidis à -55°C. Qq introduit la suspension dans des récipients en tôle, et» on sertit sur chacun de ceux-ci une valve doseuse d'une capacité de 50/Ul.

EXEMPLE 3.- 20 Aérosol sous pression débitant du cromogly cate de sodium (l mg) et du chlorhydrate de D,L-7-{3“ [ (ß,3j 5_trihydroxyphényl éthyl ) amino ]propylj—1,3“dimé-thylxanthène (0,5 mg).

* Cromoglycate de sodium 25 (micronisé, séché) 1,4-663

Chlorhydrate de D,L-7-^3~[(ß,3 , 5-trihydroxyphényl éthyl) -amino ]-propyl} -1,3-dimét hylxanthène (micronisé) 0,7331 30 Trioléate de sorbitan 0,5000

Trichlorofluorométhane 10,0000

Dichlorot étraf luoro éthane 13,09 5l

Dichlorodifluorométhane 7^*2055

On exécute la préparation comme dans l'exem- 35 pie 2.

EXEMPLE 4-.-

Poudre sèche à inhaler contenant, dans chaque / 19 cartouche, du cromoglycate de sodium (20 mg,poids anhydre), du sulfate de 2-(t-hutylamino) -1-(^-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-éthanol (0,2 mg) et du lactose classifié- 5 Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en (micronisé, 8% d'eau) agent anhydre)

Sulfate de 2-(t-hutylamino)-1-(^-hydroxy-3-hydroxyméthyl- phényl)-éthanol (micronisé) 0,5% p/p 10 Lactose (classifié 30 à 80yum) q.s. pour lOQP/o

On mélange le sulfate de 2-(t-hutylamino)-l-(^-hydroxy^-hydroxyméthylphényl)-éthanol avec le lactose classifié par trituration, puis on incorpore le 15 cromoglycate de sodium à l'aide d'un mélangeur planétaire. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n° 2 de manière que chaque capsule contienne la quantité désirée des constituants actifs. EXEMPLE 5-~ 20 Poudre sèche à inhaler contenant, dans cha que cartouche, 1'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de sulfate de l-(355“ dihydroxyphényl)-2-(t-hutylamino)-éthanol dans du lactose classifié qui est l'excipient.

25 Cromoglycate de sodium 50,0% p/p (en (micronisé, 8% d'eau) agent anhydre)

Sulfate de l-(3,5-di-hydroxyphény1)-2-(t-buty1) amino)éthanol (micronisé) 2,5% p/p 30 · Lactose classifié q.s. pour . 100,0%

On exécute la préparation comme dans l'exemple **-.

EXEMPLE 6.-

Poudre sèche à inhaler contenant, dans 35 chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,5 mg de hromhydrate de l-(3,5~ / dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2- [ (^t-hydroxyphényl)isopro- / 20 pylamino]-éthane dans du lactose classifié qui est l'excipient.

Cromoglycate de sodium 50> 0% p/p (en (micronisé, à 8% d'eau) agent anhydre) 5 Bromhydrate de l-(3,5“dihydroxy- phényl)-l-hydroxy-2-[(^-hydroxy-phényl ) isopropylamino ]- éthane (micronisé) 2,5% p/p

Lactose classifié q.s. pour 100,0% p/p 10 Qn exécute la préparation comme dans l'exem ple *+.

EXEMPLE 7·-

Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo-15 glycate de sodium anhydre et 0,1 mg de sulfate de 2-(t-butylamino)-1-(H—hydroxy-3-hydroxyéthylphényl)-éthanol. Cromoglycate de sodium 99,5l%p/p (en (micronisé) agent anhydre)

Sulfate de 2-(t-butylamino)-1-20 (^-hydroxy-3-hydroxyméthyl- phényl)-éthanol (micronisé) 0,^9% p/p

Qn expose le cromoglycate de sodium à de la vapeur .d'eau pour amener sa teneur en humidité entre 9,5 et 10,5% poids/poids. Qn triture le sulfate de 25 2- (t-butylamino ) -1- (^-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl ) - éthanol avec un dixième du cromoglycate de sodium, puis on incorpore le reste du cromoglycate de sodium en 15 minutes à l'aide d'un mélangeur cylindrique tournant.

On fait passer le mélange au tamis à maillés de 30 Q,l5 mm, puis on fait passer la poudre tamisée dans le mélangeur cylindrique tournant pendant encore l5 minutes. Qn introduit le produit dans des capsules de gélatine dure n° 2 de manière que chaque capsule con-’ tienne la quantité désirée des constituants actifs.

35 EXEMPLE 8.-

Aggloméré friable pour inhalation contenant, / dans chaque cartouche, l'équivalent de 20 mg de cromo- / 21 glycate de sodium anhydre et 0,2? mg de sulfate de l-(3 , 5~hydroxyphényl)-2- (t-butylamino)-éthanol.

Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en (micronisé) agent anhydre) 5 Sulfate de l-(3,5“dihydroxyphé-nyl)-2-(t-butylamino)-éthanol (micronisé) . 1,23% p/p

On exécute la préparation comme dans l'exemple 7· 10 EXEMPLE 9>-

Aggloméré friable pour inhalation contenant, dans chaque cartouche, 11 équivalent de 20 mg de cromoglycate de sodium anhydre et 0,25 mg de bromhydrate de (3 Λ-dihydroxyphényl) (pipérid-2-yl)-méthanol.

15 Cromoglycate de sodium 98,77% p/p (en (micronisé) agent anhydre)

Bromhydrate de (3,^-dihydroxy-phényl) (pipérid-2-yl)-méthanol (micronisé) 1,23% p/p 20

On exécute la préparation comme dans l'exemple 7· EXEMPLE 9·-·

Monosel de l-(3,5~dihydroxyphényl)-l-hydroxy-2-[(*l·-hydroxyphényl)isopropylaminoJ-éthane de ï,3-bis-(2-25 carboxychromone-5-ylQ3y)propane-2-ol

On dissout du l-(3,5“dihydroxyphényl)-l-hy-droxy-2-[(^-hydroxyphényl)isopropylamino]-éthane (3,03 g) et de l'acide cromoglycique (V,68 g) dans de l'eau (100ml) par chauffage, puis on refroidit la solution 30 et on la lyophilise pour obtenir le monosel sous la forme d'une poudre blanche.

Analyse pour 0^^^^0^^.18,9% H^O :

Calculé : C, 50,^7, H, 6,0^, N, 1,^7%

Trouvé : C, 5'0,1, H, 5,8, N, 1,67%.

35 EXEMPLE A.-

Bronchoconstriction anaphylactique chez le rat sensibilisé / passivement au moyen de sérum anbi-conalbumine de rat / 22

Hatériels et modes opératoires 1. Préparation de l'antisérum pour la sensibilisation -passive

On sensibilise des rats comme décrit ci-après. 5 Au jour 0, on administre de la Conalbumine (5 mg/kg) par voie intramusculaire, plus du vaccin de B. nertussis (0,5 ml/animal) par voie intrapéritonéale. Au jour 10, on administre N. brasiliensis (*+ x 10^ larves). Au jour 2^ ou 25, on recueille le sang 10 par ponction cardiaque, puis on sépare et on rassemble l'antisérum.

2. Sensibilisation passive

On sensibilise passivement des rats Sprague Dawley par injection intraveineuse de 1’antisérum prépa-15 ré comme ci-dessus.

La puissance de l'antisérum varie d'un lot à l'autre et, par conséquent, il convient d'effectuer une expérience préliminaire sur des groupes de trois rats recevant des doses de 0,125 à 1,0 ml de sérum, 20 pour déterminer quelle dose provoque une broncho-constriction submaximale favorable.

3· Préparation de l'animal pour l'enregistrement et la mesure de la bronchoconstriction anaphylactique On anesthésie les rats au moyen de pentobar-25 bitone 18 à 2b heures après la sensibilisation. On installe une canule à la veine de la queue au moyen d'une aiguille insérée dans un tube fin, de manière à établir un raccord souple pour une administration intraveineuse. On prépare ensuite chaque animal en vue 30 de la mesure de la résistance des voies respiratoires.

On insère une canule dans la trachée et -on assure la ventilation de l'animal au moyen d'une pompe respiratoire Starling miniature d'un débit de 3 à‘ 5 ml par coup, à une allure de 72 coups par minute. On main-35 tient la pression d'insufflation constante à 9 cm d'eau à l'aide d'un manostat à eau et on règle le vo- / lume par coup au début de l'expérience de manière // 23 qu'une tulle d'air déborde du manostat à eau à chaque inspiration. Ce surplus, c'est-à-dire l'air qui n'entre pas dans la trachée, passe par un tube pneumota-chographique connecté à un transducteur de pression 5 d'air différentielle (Grass PT5A) et un enregistreur qui affiche les modifications de surplus d'air. On mesure, en % du surplus d'air maximal (déterminé par pincement total du tube conduisant à la trachée) l'augmentation de surplus d'air provoquée par la bron-10 choconstriction induite par antigène qui succède à l'injection d'albumine d'oeuf par voie intraveineuse en dose de 25 mg/kg.

Effet des composés examinés administrés par voie intraveineuse 15 Après un enregistrement témoin de la respi ration normale pendant 3 à 5 minutes, on. administre une dose du composé à examiner ou un volume équivalent de solution physiologique salée par voie intraveineuse 1 minute avant d'administrer une dose d'antigène pro-20 voquant la réponse (comme ci-dessus). L'effet inhibiteur du composé ou du mélange examiné est donné par la relation : % de bronchoconstriction Ί nn - dans le groupe d* épreuve -, nn / 25 ± °/o de bronchoconstriction / dans le groupe témoin A/

Claims (26)

1. 2½ »
2. 1. Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend : (a) un ou plusieurs composés choisis entre le 5 l,3“bis-(2-carboxychromone-5“yloxy)-propane-2-ol et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme constituant actif A, conjointement avec : Ch) un ou plusieurs bronchodilatateurs à effet durable ou ß2 sélectifs, ou leurs sels pharmaceutique-10 ment acceptables, sous forme solide, comme constituant actif B.
3. 2. Mélange suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant actif A est le cromoglycate de sodium. V) 3·“ Mélange suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le constituant actif B est à effet durable et ß2 sélectif. H-.- Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il com-20 prend un seul constituant actif A et un seul constituant actif B.
4. 5·- Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend 0,½ à bOO parties en poids de constituant actif ; 2? A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de constituant actif B.
5. 6.- Mélange suivant la revendication caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate 30 de sodium, par partie en poids de constituant actif B.
6. 7·- Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend du 2-(t-butylamino)-1-(^-hydroxy-3-hydroxymé-thylphényl)-éthanol ou un de ses sels pharmaceutique-3? ment acceptables.
7. 8.- Mélange suivant la revendication 7, ca- / · ractérisé en ce qu'il comprend *+ à ^00 parties en /y Λ 25 poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de 2-(t-bu-tylamino ) -1- (^-hydroxy-B-hydroxyméthylphényl}- éthanol.
8. 9·- Mélange suivant la revendication 8, ca-5 ractérisé en ce qu'il comprend b à 20 parties en poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de sulfate de 2- (t-butylamino ) -1- (h-hydro^-3-hydroxyméthyl-phényl)-éthanol.
9. 10,- Mélange suivant la revendication 8, ca-k 10 ractérisé en ce qu'il comprend 80 à ^00 parties en poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de sulfate de 2- (t-butylamino ) -1- (^-hydroxy-S-hydro-xyméthylphényl ) - éthanol.
10. 11. Mélange suivant l'une quelconque des 15 revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend du 1- (3,5-dihydroxyphényl ) -2- (t-butylamino ) - éthanol ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
11. 12. Mélange suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en 20 poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de sulfate de 1-(3^5-dihydroxyphényl)-2- (t-butylamino)-éthanol.
12. 13. Mélange suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 10 parties en : 25 poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de sulfate de 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-(trbutylami- . no)-éthanol. lh.- Mélange suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend bo à 200 parties en 30 poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de sulfate de l-(355“dihydroxyphényl)-2-(t-butylamino)-éthanol.
13. 15.- Mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il com-35 prend du l-(3,5“dihydroxyphényi)-l-hydroxy-2-[(li~hy- droxyphényl)isopropylamino]-éthane, ou un de ses sels / pharmaceutiquement acceptables. // « 4 26
14. 16.- Mélange suivant la revendication l5j caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 200 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglycate de sodium, par partie en poids de bromhydrate de 5 1" ( 3 î 5“ dihydroxyphényl ) -l-hydroxy-2- [ (^-hydroxyphényl ) - isopropylamino j-éthane. 17 " Mélange suivant la revendication l6, caractérisé en ce qu'il comprend 2 à 10 parties en poids de cromoglycate de sodium par partie en poids 10 de bromhydrate de 1— (3 5 5-dihydroxyphényl)-1-hydroxy-2- [ (^-hydroxyphényl ) i sopr opylamino ] - éthane.
15. 18. Mélange suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend H-0 à 200 parties en , poids de cromoglycate de sodium par partie en poids 15 de bromhydrate de 1- (3,5-dihydro:xyph.ényl)-l-hydro:xy-2-[ (^-hydroxyphényl ) isopropylamino ]-étliane.
16. 19. Mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend du D,L-7-{3“[(ß,355"trihydroxyphényléthyl)- 20 amino jpropyl]-l,3“diméthylxanthène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. 20. Mélange suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend 1,3 à 133,3 parties en poids de constituant actif A, mesuré en cromoglyca- 1 25 te de sodium, par partie en poids de chlorhydrate de D,L-7-|3- [ (β, 3 j 5-trihydroxyphényl éthyl) amino jpropyl] -1,3“diméthylxanthène.
18. 21. Mélange suivant la revendication 20, , caractérisé en ce qu'il comprend 1,3 à 6,7 parties en 30 poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de chlorhydrate de D, L-7- ^3“ [ ( β 5 3 55~trihydroxyphényl-éthyl ) amino ]propyl|-l, 3~diméthylxanthène.
19. 22. Mélange‘suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend 26,7 à 133î3 par- 35 ties en poids de cromoglycate de sodium par partie en poids de chlorhydrate de D,L-7 -|3~ [Cß,3,5“trihy- / droxyphényléthyl) amino jpropyl]—!, 3“diméthylxanthène y / 27
20. 23.- Sel de l,3“T3is-(2-carboxychromone-5“ylo:xy oxy)-propane-2-ol avec un bronchodilatateur à effet durable ou β2 sélectif, à la condition que le broncho-dilatateur ne soit pas de formule I : ? Z Λ- ghr1chr2mr3 i 10 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle; p ΈΓ représente un atome d'hydrogène ou un radical ' méthyle ou éthyle; l5 R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et Ι|· ί R et R , identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxyle, méthoxy ou hydroxyméthyle. 2b·'.- Composition pharmaceutique, caractéri-20 sée en ce qu'elle comprend un mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 23 ou un sel suivant la revendication 2*+, à l'état de mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement ac-l ceptable. \ 25 25·- Composition suivant la revendication 2*f, r caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme se prêtant à 11 administration par inhalation.
21. 26. Composition suivant la revendication 2b ou„25, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous 30 la forme d'une composition en aérosol sous pression. 27. “ Composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 20?£ poids/ poids du ou des constituants actifs.
22. 28. Composition suivant l'une quelconque 35 des revendications 2b à 27, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,05 à 1,5% en poids d'un agent tensio-actif. /
23. 29. Composition suivant la revendication /Jv //!/ <; v 28 2k ou 25", caractérisée en ce qu'elle est une poudre comprenant le ou les constituants'actifs à l'état finement divisé en mélange avec un excipient grossier.
24. 30. Composition suivant la revendication 29, 5 caractérisée en ce que pour au moins 90$ en poids les particules du ou des constituants actifs ont une granulométrie effective inférieure à lO^/um et pour au moins 90% en poids les particules de l'excipient ont une granulométrie effective inférieure à ^OOyum et pour au 10 moins 50% en poids les particules de l'excipient ont une granulométrie effective supérieure à 30^um.
25. 31. Composition suivant la revendication 21*-, caractérisée en ce que le sel ou mélange est présenté : sous forme d'agglomérés ou de granules, les granules ou l5 agglomérés sont friables, ont un diamètre de 30 à ^00 jnm et comprennent une agglomération de particules de médicament distinctes dont au moins 90$ en poids ont un diamètre inférieure à lOyum.
26. 32. Composition suivant la revendication 20 25, en substance comme décrit ci-dessus dans l'un quelconque des exemples 1 à 8. Dessins : -Z— p’mr^s r;, ......Λ...... -T.5S C· carde _JLV.....y. — -.ecription : ζ . :vendicalior.3 '/......é^eriptif Luxerai;29