LU83861A1 - Nouveaux derives pyridothiaziniques,leur preparation et leur utilisation - Google Patents

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Michel Parmantier
Rene De Ridder
Norbert Verbeke
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Christiaens Sa A
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Description

La présente invention est relative à de nouveaux composés pyridothiaziniques, à leur préparation et à leur utilisation.
On a découvert que certains nouveaux composés pyridothiaziniques possèdent des propriétés antiinflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antiarthritiques.
i L’invention concerne, à titre de nouveaux composés chimiques, les dérivés pyridothiaziniques représentés par la formule générale suivante î
OH
conhr2 ! Vs./k, fT1 I 02 R1 (1) t ' dans laquelle FLj désigne de l’hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkylaryle, dont le substituant alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R2 désigne un groupe phényle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique, éventuellement substitué, contenant de l’azote et/ou du soufre et/ou de l’oxygène comme hétéroatome.
Plus particulièrement, l’invention concerne les nouveaux composés pyridothiaziniques de formule I, dans laquelle R,j a les significations indiquées plus haut, | .
tandis que Rg a l'une ou l'autre des significations suivantes : un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, tels que le chlore ou le fluor, un radical alkyle, tel que méthyle, ou un radical alcoxy, tel que méthoxy, en position ortho, méta et/ou para ; ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué choisi parmi ceux dérivés des composés suivants : pyridine, dont l'atome d'azote est en position o( , ou , éventuellement substituée, par exemple par un halogène, tel que le chlore ou par un groupe alkyle, tel que méthyle ; thiazole ; quinoléine ; pyrimidine, notamment en position 2 ou 4 ; benzothiazole ; isoxazole ; thiadiazole ; benzopyrone et coumarine.
L'invention concerne également des sels de métaux, en particulier de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, ainsi *que les sels avec des bases organiques des composés de formule I, tels que définis dans les deux paragraphes précédents.
L'invention concerne, par ailleurs, un procédé de préparation des composés de formule générale I.
Conformément à l'invention, ces composés se préparent par aminolyse d'un ester alkylique de l'acide pyridothiazinique de formule :
OH
COOR
L JL ΝΠ ,TTN
s'' (11) °2 tll dans laquelle R désigne un groupe alkyle, tel qu'un groupe éthyle, avec une amine de formule générale î h2nr2 (III) dans laquelle R2 a l’une ou l'autre des significations données plus haut, cette réaction d'aminolyse étant précédée d’une alkylation du composé de formule II au moyen d'un agent d'alkylation tel qu'un composé de formule générale : R1X (IV) . dans laquelle X désigne un halogène, tel que le chlore ou le brome, et désigne un groupe alkyle ou alkylaryle, lorsqu'on désire obtenir un composé de formule générale I, dans laquelle R^ ne désigne pas de l'hydrogène. La réaction d'alkylation s'effectue, de préférence, en présence de soude caustique dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF).
Le procédé suivant l'invention peut être schématisé comme suit :
OH
COOR (R = alkyle, par exemple -C2H^) N Jl N .
S S \ 02 h + R1 X -►
(11) NaOH DMF
OH (IV)
C00R
N^J's.s/ÎÎR1 + H2NR2 -► (V) °2 (III)
OH
CO NHR2 ! i
Le composé de départ de formule II peut être préparé par réaction de 6-azasaccharine ou 1,1-dioxyde-2H-isothiazolo-/~5 , 4-c7-pyridin-3-one de formule : 0 vA/ . °2 .
(VI) (C 3062) r avec un composé de formule ï xch2coor (VII) dans laquelle X désigne un halogène, tel que le chlore ou le brome et R désigne un groupe alkyle tel que le groupe éthyle, en présence d'un sel sodique ou potassique, de manière à obtenir un ester alkylique, par exemple éthylique, de l’acide 3-oxo-1,1-dioxyde-isothiazolo/“5,4-c7pyridine-2-acétique de formule :
n^O
^cC
N-CH2-C00R (VIII) s / °2 où R désigne, de préférence, un groupe éthyle (composé C 3108).
Quant au composé de formule VI (C 3062) ou 6-azasaccharine cité dans le brevet belge 765*166, il peut être préparé par le procédé schématisé ci-après,
- 5 - I
au départ de 4-chloropyridine-3-sulfonamidë de formule IX :
Cl S02Na CH3 J\so2nh2 (IX) ch3 (X) S02 , C 2300 éthanol so2nh2 (XI).
m ÇWS
OH' ^\/C00H
kcn γ' ^ 0H ^ DMF ï hydrolyse N,,. X.
g . x so2nh2 (XII) (XIII) c 3049 c 3055 H2S04 oléum 20% * cyclodéshydra- °2 tion (VI) C 3062 «
Ce dernier procédé est illustré par l'exemple suivant. Exemple 1 : Préparation de 6-azasacharlne (formule VI -C 3062) a) Préparation_de_4-{4-méthYlph|nYlsulfonYl]£^ridine- 3-sulfonamide_£formule_XI_-_C_3045)
On chauffe à reflux pendant 14 heures le mélange suivant 385 g de 4-chloropyridine-3-sulfonamide (formule IX - C 2300) 392 g de p-toluènesulfinate de sodium sec (formule X) 3»8 1 d'alcool éthylique.
Ensuite on refroidit la solution par un "bain de glace et on filtre les cristaux blancs. Le rendement varie de 90 à 95% en produit fondant à 213* - 214*C.
b) Préparation de 1,1-dloxyde-2H-lsothlazolo [5,4-c] pyridine-3-amlne (formule XII - C 3049)
On chauffe à reflux pendnat 1 heure le mélange suivant : 590 g de 4-(4-méthylphénylsulfonyl)pyridine-3- j 1 sulfonamide (formule XI - C 3045) i 123 g de cyanure de potassium sec.
4,8 1 de diméthylformamide anhydre.
Après ce laps de temps, le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris par de l'eau et le produit s est filtré. On obtient avec un rendement de 80 à 90 % des microcristaux fondant avec décomposition vers 308*C - 313*C (alcool Isopropylique).
; I
c) Préparation d'acide 3-afflinosulfonylpyridine-4~ carbo^ll2ue_{formule_XIII_- C_3Ç>55)_
On chauffe à reflux pendant 1 heure à 1 ^ le mélange suivant : 229 g du composé de formule XII (C 3049) s 150 g d’hydroxyde de sodium 3 1 d’eau.
Après ce laps de temps, la solution est décolorée avec du charbon actif, refroidie et acidifiée avec ï de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1.
V On filtre le produit obtenu qui se présente sous 1' aspect de microcristaux blancs fondant à 215°C avec décomposition (éthanol). Le rendement est pratiquement quantitatif.
d) Préparation de 1,1-dioxyde-2H-isothiazoloC5»4-c] pyrldine-3-one__ou__6-azasaccharlne (formule VI - C 3062)
On agite pendant 24 heures le mélange suivant : 251 g d'acide 3-aminosulfonylpyridine-4-carboxylique (formule XIII - C 3055) 502 ml d'acide sulfurique concentré 502 g d'oléum à 20% de SO^ libre.
Au bout de ce temps la solution est versée sur 2,65 kg de glace et le produit qui précipite est filtré.
On obtient des microcristaux blancs fondant avec décomposition vers 310* - 323°C.
Le.rendement varie de 85 à 95% - 8 -
La préparation des composés suivant l'invention de formule I est illustrée par les exemples suivants s
Exemple 2 a) Préparation de l'ester éthylique de l'acidg 5-oxo-1i1-diox2de~isothiazolo_C5i4-ç2_E2ridine-2-acétique (formule VIII - R = - C 3108) l§r_Eî!2Çëâl *
On chauffe à 50®C une suspension de 5,15 g du sel sodique de la 6-azasaccharine (formule VI - C 3062) dans 30 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et on ajoute goutte à goutte 3 »43 ml de chloracétate d* éthyle. On maintient la température à 40 *C pendant 1 heure et ensuite on chauffe à 100*C pendant 21 heures. Au bout de ce temps, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est trituré avec de l'eau.
On filtre le produit et après recristallisation dans l'alcool, on obtient des aiguilles blanches fondant à 101· - 103°C.
Le rendement varie de 62 à 72%.
2ème_procédé :
On chauffe à 100*C pendant 23 heures le mélange suivant s 255.5 g de sel sodique de la 6-azasaccharine 166.6 g de chloroacétate d'éthyle 63 g de bromure d'hexadécyltributyl-phosphonium 1,24 1 de toluène.
|
On filtre à chaud pour éliminer un peu de produit de départ et le filtrat est refroidi.
On filtre le produit obtenu et les eaux-mères sont évaporées à sec.
Le résidu est recristallisé dans 1*alcool.
On obtient avec un rendement de 8096 des cristaux fondant à 98*-100°C,du composé de formule VIII, dans laquelle R désigne un groupe éthyle.
b) Préparation de 1 Rester éthylique de lucide 4-hydroxy-l,1-dioxyde-2H-pyrido ΐ 4,3-e] (^a2]___thiazine-3 carboxylique (formule II s R2 = C2H5 - C 3121)
On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 72 g de sodium dans 2,3 1 d'alcool éthylique. Ensuite, on ajoute 1,44 1 de DMF et on chauffe à 55*C. On ajoute goutte à goutte en 1 i h. une solution de 282 g du composé de formule VIII dans 1,69 1 de DMF en maintenant la température à 55 *C.
Ensuite on chauffe à 70eC pendant une heure. Au bout de ce temps, le mélange réactionnel est versé dans une solution de 1,05 1 d'HCl 2N et 1,05 1 d'eau glacée.
Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau et séché.
On obtient un produit fondant avec décomposition à 222*C qui peut être purifié par recristallisation dans l'éthanol.
- 10 - I
Le rendement varie de 60 à 76 #.
Le produit obtenu répond à la formule
OH
C02C2H5
* N\ .NH
^ S ^ °2 (XIV) (C 3121) c ) Pre£aration_de_l^ester_!thYlique_de_l_j_acide_^=hydiOXY- 2-méthyl~1^1-dioxyde~pYrido_X4,3~el [la2]___thiazine-3-carboxyliQue. (formule V- : R^= -CH^ f R2 = "C2H5 * C 3136)
Dans une suspension de 35» 13 g du composé de formule XIV (a2 = -C2H5 - C 3121) dans .95 ml de DMP, on ajoute 32,5 ml de NaOH 4N en 15 minutes sans dépasser 25 °C.
A la solution orange, on ajoute alors 55,35 g dfiodure de méthyle sans dépasser 25 *C. Après 2 heures on refroidit avec de la glace et on filtre le précipité obtenu et on lave avec de 1 ' eau.
Après séchage le produit est repris dans 400 ml de benzène tiède.
On écarte un léger insoluble, on traite au charbon actif et on concentre la solution.
Après refroidissement, on filtre les cristaux blancs fondant à 146° - 147®C.
Le rendement varie de 65 à 75#.
- -η - I
d) Préparation de tester éthylique de l’acide 2-éthyl-4-hydrox3r-1i1-diox2de-£Yrido_^413-el [lA2^thiazine-3-çarboxYligue>_iforaule_V-£_ R1 = R2 = -C2H5 - C 3292)
On procède comme décrit dans le paragraphe c du présent exemple, en utilisant de l’iodure d’éthyle mais en agitant la suspension à température ordinaire pendant 48 heures.
Après recristallisation dans l’éthanol on obtient des cristaux blancs fondant à 110* - 111*C.
Le rendement est de 70%, e) Préparation de l|ester_éthyligue de l’acide 4-hydroxy-1 ? 1-dioxyde-2-phénylméthylpyrido- [4,5-¾] [ΐζ2]___thiazine-3-carboxyligue (formule V : R^ = CH2-C6H5 ; R2 = -C2H5 - C 3270) A une suspension de 2,02 g du composé de formule XIV (R2 = -C2H5 - C 3121) dans 7,1 ml d’eau, 25,8 ml d’alcool éthylique, on ajoute 3,08 g de bromure de benzyle. On agite à température ordinaire et on ajoute goutte à goutte en 5 minutes, 8,3 ml de. NaOH N.
On agite encore pendant 16 heures.
Au bout de ce temps, on filtre le précipité obtenu et le lave à l’eau.
Après recristallisation dans le mélange benzène-cyclo-hexane, on obtient des cristaux blancs fondant à 181*-182*C.
Le rendement est de 8096
f) Procédé général pour la préparation des composés de__formule_I
Le procédé consiste à chauffer dans un ballon équipé d'un Soxhlet et d'un réfrigérant à reflux la solution ou la suspension du produit de départ (1 équivalent) avec 1,5 équivalent d'amine dans le xylène.
On place dans la cartouche du Soxhlet du tamis molé-culaire 4 A qui a pour effet d'éliminer l'alcool se formant dans la réaction·
Après quelques heures (2 à 30 heures selon les cas) on concentre la solution de xylène et laisse cristalliser. Après filtration le produit est recristallisé dans le solvant adéquat.
On peut purifier souvent pair dissolution dans la soude diluée et reprécipitation par l'acide chlorhydrique. Ainsi, la préparation du 4-hydroxy-2-méthyl-1,1- dioxyde-N (2-pyridinyl) pyrido[4,3-e] /“1.,27thiazine- * 3-carboxamide (formule I : = -CH^ ; = -2-pyridinyl- C 3168) s'effectue comme suit :
On chauffe à reflux pendant 29 heures le mélange suivant : 6 g du composé de formule V (R^ « -CH^ î R2 “ ~C2H5 “ C 3156^ 3 g de 2-aminopyridine (0,032 mole) 500 ml de xylène sec et on place 14 g de tamis moléculaire 4 A .
Au bout de ce temps, on distille sous vide environ 400 ml de xylëne.
Après refroidissement on filtre les cristaux obtenus et on les purifie par dissolution en milieu alcalin (NaOH 0,1N) et reprécipitation par HCl. Le produit peut être recristallisé dans le mélange méthanol ou éthanol-eau.
On obtient avec un rendement de 76 % de fines aiguilles jaunes fondant avec décomposition vers 238eC.
Exemple 3 ;
Préparation du 2-éthyl-4-hydroxy-1,1-dloxyde-N-phényl- pyrido___[4^3-§^___[l ^___thiazine-3-carboxamide (formule I : * -CgH^ ; R2 = -CgH^ - C 3298)
On procède comme dans la méthode générale décrite dans l’exemple 2 en (f) en «faisant réagir l’ester éthylique de l’acide 2-éthyl-4-hydroxy-1,1-dioxyde-pyrido ^4,3-e] \lt ,2^ thiazine-3-carboxylique (C 3292) avec l’aniline. On obtient avec un rendement de 90 % des aiguilles blanches fondant à 230e - 231 eC (benzène).
Exemple 4 :
Préparation du 2-éthyl-4-hydroxy-1,1-dioxyde-N-(2- pyridinyl ) -pyrldo [4,3-c]__t.1»2] thiazine-3-carboxamide (formule I : R^ = -CqH^ ; R2 ° 2-pyridino f C 3305)
En faisant réagir l’ester de l’acide 2-éthyl-4-hydroxy-pyrido[4,3-ej \l ,2} thiazine-3-carboxylique (C 3292)
i I
- 14 - Il avec la 2-aminopyridine comme décrit en (f) dans 1Texemple 2, on obtient, avec un rendement de 65 #, le composé désiré sous l'aspect d'aiguilles Jaunes fondant à 222° - 223°C (benzène).
Exemple 5 :
Préparation du 2-éthyl-4-hydroxy-1y1-dioxyde-N- Î5rEÏEidinyl}.=£Yrido__t4,3-el [1,2] thiazine-3- carboxamide (formule I : »= -C,,H^ ; Rp g 3- pyridino ; C 3351)
En faisant réagir l'ester de l'acide 2-éthyl-4-hydroxy- 1,1 -dioxyde-pyrido \k, 3-e]| \l, 2] thiazine-3-carboxylique (C 3292) avec la 3-aminopyridine on obtient avec un rendement de 87% le composé désiré se présentant sous l'aspect de cristaux beigesfondant à 211· - 213®C (acétate d * éthyle)· »
Exemple 6 :
Préparation du 4-hydroxy-1,1-dioxyde-N-phényl-2- phénylméthyl-pyrldo Γ4,3-e3__[1 f i| thiazine-3-carboxamide (formule I : » benzyle ; = phényle - C 3282)
On procède comme dans la méthode générale décrite en (f) dans l'exemple 2, en partant du composé de formule V où R1 = benzyle et Rg « éthyle (C 3270) et d'ani- line et on isole le produit sous forme de cristaux Jaunes fondant à 233 - 235eC (benzène).
Rendement î 87#· «
- 15 - I
Exemple 7 :
Pre£aratiôn_du_4-hYdroxY-1 -dioxyde-2-ghénjlméth^l-'N-(2-pyridinyl)-pyrido /“4^3-e7 /""1 ,27thiazine-32 carboxamide (formule I : R^=benzyle ; R2= 2-pyridino -CZ5287
On opère comme dans l'exemple 6 si ce n'est qu’on utilise de la 2-aminopyridine comme amine.
On obtient le composé désiré se présentant sous l'aspect de cristaux faunes fondant à 206°-208°C (benzène).
Rendement : 53#.
Exemple 8 :
Prgparationdu4-hydroxy-1 >1--dloxyde-2-phénylméthyl-
Nzi^rEÏEidinyl^-pyrido-[4^3-e]__[l ,2~] thiazine-3~ g benzyle f Rp - 3- pyrldino - C 3344)^ »
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 7» mais en utilisant de la 3-aminopyridine on obtient, avec un rendement de 69 #,le composé désiré se présentant sous l’aspect de cristaux beigesfondant avec décomposition à 225°C (toluène).
Exemple 9 :
Préparation du 4-hydroxy-l 11-dloxyde-N-phényl-2H-pyrldo [4,3-e)__ll t ï] thiazine-3-carboxamide (formule I : R^ = H ; Rg = “°6Η5 _ C 3259)
Ce composé est préparé par réaction du composé obtenu en (b) dans l'exemple 2 avec l'aniline selon la
- 16 - I
méthode décrite plus haut et on obtient, avec un rendement de 72 %, des cristaux roses du composé désiré fondant avec décomposition à 247eC (xylène).
Exemples 10 à 39 s
Le tableau I suivant indique tous les autres composés de formule I suivant l’invention qui ont été préparés par le procédé suivant l’invention.
TABLEAU I.
Γ ° - NH - R2
N L N
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L’invention concerne également des compositions pharmaceutiques antiinflammatoires, analgésiques, antipyrétiques et antiarthritiques administrables par la voie buccale ou par la voie parentérale , ces compositions pharmaceutiques contenant, à titre d’ingrédient actif, au moins un composé pyridothiazinique de formule I, éventuellement sous forme de sel, conjointement avec un véhicule pharmaceu-tiquement acceptable.
Les compositions suivant l’invention sont généralement destinées à être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou externe. Les compositions pharmaceutiques à administrer par voie buccale peuvent par exemple se présenter sous la forme d’unités telles que comprimés ou tablettes, dragées ou capsules où au moins un des composés selon »l'invention est mélangé à un véhicule ou excipient pharmaceutique solide.
Les compositions selon la présente invention peuvent également être utilisées sous la forme de préparations liquides administrables par voie buccale spécialement sirops, élixirs, dispersions ou solutions aqueuses.
Les compositions selon la présente invention peuvent aussi se présenter sous la forme de solutions destinées à être administrées par voie parentérale. Les solutions ou suspensions pour injections peuvent être préparées par exemple au
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moyen d'eau distillée dans laquelle au moins un composé servant d'ingrédient actif est dissous ou mis en suspension éventuellement en présence d'un agent solubilisant.
Les compositions selon la présente invention peuvent également être faites pour l'administration par voie rectale, par exemple, l’ingrédient actif étant contenu dans une base de suppositoire.
Les compositions anti-inflammatoires selon l'invention peuvent aussi servir pour l'usage externe, l'ingrédient actif étant contenu dans une base de pommade.
Les composés utilisés comme ingrédient actif dans les compositions conforme à l'invention peuvent être administrés à des doses variées selon le composé particulier qu’on utilise, l'état du patient et le mode d'administration.
En général, toutefois les composés peuvent être administrés par voie buccale ou rectale à des doses de 50 à 100 mg à prendre 1 à 4 fois par ^our ou par voie parentérale en une seule dose de 20 à 200 mg par jour.
Les exemples 39 à 43 suivants illustrent quelques compositions suivant l'invention.
- 24 - i
Exemple 59 î dragées
Noyau Composé de formule I 50,0 mg
Silice colloïdale 5,0 mg
Lactose 42,5 mg
Polyvinylidone 3,5 mg
Glycérine 0,5 mg
Amidon de maïs 8,0 mg
Talc 10,0 mg
Stéarate de magnésium 0,5 mg
Enrobage Gomme laque 2,0 mg
Gomme arabique 5,4 mg
Coccine nouvelle 0,1 mg
Talc 13,0 mg
Silice colloïdale 9,5 mg
Saccharose * 50,0 mg pour une dragée Exemple 40 : Comprimés
Noyau Composé de formule I 200,0 mg
Silice colloïdale 17,0 mg
Acide stéarique 4,0 mg Gélatine 4,0 mg
Glycérine 1,6 mg
Amidon de maïs 52,0 mg
Stéarate de magnésium 1,4 mg pour un comprimé - 25 - ^
Exemple 41 :
Composé de formule I 100,0 mg
Lactose 120,0 mg
Amidon de riz 30,0 mg
Amidon de maïs 30,0 mg
Stéarate de magnésium 5,0 mg Gélatine ) 78,0 mg ) enveloppe
Tartrazine ; 0,2 mg
Pour une gélule Exemple 42 : Suppositoires
Composé de formule I 300 mg
Mass Witepsol H 12 (A) 600 mg pour un suppositoire (A) mélange de triglycérides et de glycérides partiels d'acides gras saturés, • d'origine végétale, fournisseur Dynamit Nobel AG, Köln - Mülheim, R.F.A.
*
Exemple 43 ï Solutions injectables
Composés de formule I 20,0 mg
Chlorure de sodium 85,0 mg
Eau distillée pour faire 10,0 mg pour une ampoule
Les propriétés antlinflammatoires, analgésiques et antiarthritiques des composés de formule I suivant l'invention ont été mises en lumière par les essais suivants î
I· TEST_DE_L» OEDEME A LA CARRAGENINE
La substance est testée sur un lot de 10 rats Wistar mâles de 180 à 210 g par niveau de dose mis à 8 jeun la veille de lfexpérience dans des cages individuelles, avec de l’eau disponible ad libitum.
Un oedème podal est provoqué par 1’ injection intraplantaire, dans les deux pattes arrières, de 0,05 ml d’une solution de carragénine (fraction lambda, Sigma type IV) à la concentration de 1 % dans une solution de NaCl 0,9 %· La substance à tester est administrée par voie orale 60 minutes avant l'injection de la carragénine, sous forme d* une solution aqueuse alcaline à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel. L’hydratation est uniformisée à raison de 5 ml par rat par de l’eau potable.
Un lot témoin reçoit uniquement le véhicule et un lot contrôle reçoit de 1 ’ indométhacine, en solution aqueuse alcaline à la dose de 7 mg/kg, afin de déterminer l’inhibition maximale de l’oedème.
Le volume des pattes arrières des animaux est mesuré par pléthysmographie avant l’administration du produit (X + E.S., n = 200 ; 2,91 + 0,08 ml et 5 heures après l'injection de la carragénine (X + E.S., n « 200 - témoins : 5,184 + 0,428 -contrôles ; 3,374 + 0,184).
9
Le degré d’activité antiinflammatoire de la substance est exprimé par l’oedème moyen des pattes postérieures des rats traités par rapport aux animaux témoins, rapporté à l’inhibition observée dans le groupe contrôle.
La dose ED 50 et les limites de confiance sont calculées sur la régression linéaire des pourcentages d’activité relatifs portés en fonction
Le tableau 2 indique les doses ED 50 de quelques composés suivant l'invention et de 1' ibuprofène.
II. TEST DE L'ANALGESIE
La substance est testée sur un groupe de 6 souris mâles de 20 à 25 g, en parallèle avec , un lot d'animaux témoins.
30 minutes après l'injection par voie intrapéritonéale de 0,25 ml d'une solution fraîche de parabenzoquinone à 0,02 % dans NaCl 0,9 %, la substance est administrée par voie orale sous forme d'une solution aqueuse al-• câline à raison de 0,1 ml par 10 g de poids corporel.
Les animaux sont maintenus en surveillance continue et on comptabilise les "crampes" pendant un laps de temps de 20 minutes à partir des 5 minutes qui suivent l'administration de la parabenzoquinone.
Le degré d'activité antinociceptive est exprimé par la réduction du nombre d'étirementsdans le groupe traité par rapport au groupe témoin. Les témoins présentent 310 +16 (X + E.S., n=50) étirements.
La dose ED 50 et les limites de confiance sont calculées sur la régression linéaire du pourcentage d'inhibition des traitements portés en fonction du logarithme de la dose administrée.
Le tableau 2 rapporte les doses ED 50 de quelques composés suivant l'invention et de 1' ibuprofène.
III. TEST DE L'ARTHRITE A L'ADJUVANT DE FREUND
Une arthrite chronique est induite
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chez le rat par injection de 0,1 ml d’adjuvant de Freund (suspension de Mycobacterium butyricum lyophilisé, à 0,5 % dans l’huile de paraffine) au niveau de la base de la queue. Le score arthritique est établi sur la base de cotes données à chaque patte en se basant sur le gonflement et de l’impotence fonctionnelle (score maximum par animal î 28). L’évolution du volume des pattes postérieures et du poids corporel est noté au cours du développement du syndrome arthritique.
La substance à tester est administrée par la voie orale, sous forme de solution aqueuse alcaline.
Chaque groupe comporte 10 rats Wistar mâles de 180 à 210 g sélectionnés préalablement sur base du score arthritique de sorte que le score des groupes d’animaux testés soit homogène et compris entre 12 t et 15» avant l’administration de la substance. La substance est administrée 2 fois par jour depuis le I4ème jusqu’au 17ème jour inclus, comptés à partir de l’injection de l’adjuvant de Freund.
Une expérience comporte une série contrôle, une série témoin de rats arthritiques non traités et des séries de rats arthritiques traités.
Le tableau 3 montre que les dérivés C 3168/3025 (exemple 1f), C 3178/3028 (exemple 12) et C 3271/3088 (exemple 24) exercent un effet curatif 'vis-à-vis de l’arthrite expérimentale.
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- 30 - TABLEAU 3.
TRAITEMENT DOSE »VARIATION DU »»VARIATION DU VOLUME
SCORE MOYEN MOYEN DES PATTES
POSTERIEURES
(mg/kg) % % TEMOINS - +45,7 + 135 IBUPROFENE 5 +32,0 +94 10 + 6,0 + 70 20 +26,3 + 84 « 30 - 0,7 +56 50 - 18,7 + 39 100 - 57,4 + 17 200 »*» **» TEMOINS - +27,1 + 101 C 3168/3025 1 + 15,9 + 70 (ex. 1f) 2 - 11*6 + 55 4 - 37,5 + 36 8 - 60,3 + 34 TEMOINS - + 40,3 + 125 C 3178/3028 5 + 12,7 + 71 (exemple 12) TEMOINS - +25,7 + 140 C 3178/3028 10 - 5,9 + 54 * TEMOINS - +25,7 +140 C 3271/3088 5 + 5,9 + 72 (exemple 24) 10 - 11,1 + 55 * Variation du score arthritique moyen observée entre le I4ème et le 18ème jour suivant l’injection de l’adjuvant de Freund.
** Variation relative du volume moyen des pattes postérieures des rats témoins non traités et rats traités, par rapport aux rats contrôles, au jour 18.
*** Dose mortelle chez tous les animaux traités.
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Claims (12)

1Composés pyridothiaziniques représentés par la formule générale suivante.: OH a^^sp-C0NHR2 s ^ °2 U) 1 dans laquelle désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyl-aryle, dont le substituant alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R2 désigne un groupe phényle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué contenant de l'azote et/ou du soufre et/ou de l'oxygène comme hétéroatome. t
2.- Composés pyridothiaziniques suivant la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule I, R^ a les significations indiquées dans la revendication 1, tandis que R^ a l'une ou l'autre des significations suivantes ï radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, tels que le chlore ou le fluor, un radical alkyle, tel que méthyle, ou un radical alcoxy, tel que méthoxy, en position ortho, méta et/ou para ; ou radical hétérocyclique éventuellement substitué choisi parmi ceux dérivés des composés suivants : pyridine, dont l'atome d'azote est en position«, /5 ou éventuellement substitué, par exemple, par un halogène, tel que le chlore ou par un groupe alkyle, tel que méthyle ; thiazole ; quinoléine ; pyrimidine ; benzothiazole ; isoxazole ; thiadiazole ; benzopyrone " et coumarine.
3. Composés pyridothiaziniques suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que, dans la formule I, désigne de l'hydrogène k ou un groupe méthyle et R2 désigne un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, tel que le fluor ou un radical pyridino,
4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R^ désigne un groupe méthyle et R2 désigne un groupe 2-pyridinyle.
5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans *la formule I, R^ désigne un groupe méthyle et désigne un groupe phényle.
6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R^ désigne un groupe méthyle et R désigne un groupe 2-fluoro- 2 phényle.
7. Sels de métaux des composés suivant l'une . ou l'autre des revendications 1 à 6.
8. Sels de sodium et de potassium des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6.
9, - Sels avec des bases organiques de composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6.
10, - Procédé de préparation des composés suivant l’une ou l’autre des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu’on fait réagir un ester alkylique de l’acide pyridothiazinique de formule 0Π COOR . . 02 (II) > dans laquelle R désigne un groupe alkyle, tel que le » *· * groupe éthyle, avec une amine de formule générale : h2nr2 (III) dans laquelle R2 a l’une ou l’autre des significations données plus haut, cette réaction d’aminolyse étant précédée d’une alkylation du composé de formule II au moyen d’un agent d’alkylation tel qu’un composé de formule générale ï R^X t (IV) dans laquelle X désigne un halogène, tel que le chlore ou le brome, ét R^ désigne un groupe alkyle ou alkylaryle, lorsqu’on désire obtenir un composé de formule générale I, dans laquelle R^ ne désigne pas de l'hydrogène.
11, - Compositions pharmaceutiques antiinflamina- fi S toires, analgésiques, antipyrétiques ou antiarthritiques, w caractérisées en ce qu’elles contiennent, à titre d* ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une ou l’autre des revendications 1 à 9# conjointement avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
12, - Composés pyridothiaziniques, en substance, tels que décrits dans les exemples 2 à 39. I /
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