LU84091A1 - Derives n-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b)pyridine one-3,leur procede de preparation et leurs utilisations comme agents bactericides et fongicides - Google Patents
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Description
-1“
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, et leurs utilisations comme agents bactéricides et fongicides. L'invention a par ailleurs pour objet un procédé de préparation de ces dérivés 5 et les compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant.
La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux des dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 correspondant à la formule générale suivante:
f V—1° U
N - à - NB R. (I) 1° 1 ' ' dans laquelle: représente un atome d'hydrogêne, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical ^ cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule : “ (CH) --(II) R2 2q dans laquelle: n est 0 ou 1 x est 1, 2 ou 3 R2 représente un atome d'hydrogêne ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, 25 et Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène tel que Br, Cl ou F, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, 30 ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1.
r Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle ou nonyle.
35 Le radical cycloalkyle est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le radical de formule (II) est de préférence le radical phényle, benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, 40 nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et
; I
-2- dichloro-2',5' benzyle.
Parmi les composes de formule (I) on peut en particulier mentionner les suivants: 1) (N-mêthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine 5 one-3 2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 10 4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 5) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 6) (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) 15 pyridine one-3 7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
Les composés selon la présente invention sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
N
20 ^ O
f o
I NH lïï-X
L JL N-CONH-R
φ R - N = C = O W
'^ OH I -^-» (I) ΠγΛ U)
Ce procédé consiste à faire réagir 1*isothiazolo-(5,4b) 30 pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) U) avec un isocyanate (2) dans un solvant organique anhydre de préférence le tétrahydrofuranne (THF) à une température généralement comprise entre -10 et +60°C et de préférence à la température ambiante.
La réaction peut être conduite en présence d’une base tel que le diaza-1,5 bicyclo/~5.4.0^7 undécène-5 (DBU).
Si le produit attendu ne cristallise pas au sein du solvant ce dernier est alors évaporé sous pression réduite et le ^ résidu est alors recristallisé dans un solvant organique appro- « • i -3- prié de préférence un solvant chloré ou aromatique, ou purifié par chromatographie sur gel de silice.
L'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (1) de départ est un composé connu dont la préparation a été décrite par Mc CLELLAND 5 & Col. J. Chem. Soc 1926, 923.
Les dérivés de N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 selon l'invention présentent une bonne activité anti-bactérienne et antifongique.
L'invention se rapporte ainsi à des compositions contenant de 0,1 à 10% en poids, et de préférence de 0,5 à 3% d'au moins un dérivé N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou son sel d'addition dans un véhicule solide, semi-solide ou liquide.
Parmi les substances solides qui peuvent être utilisées *5 comme véhicules appropriés pour la préparation de compositions sous la forme de poudres, on peut mentionner divers agents inertes poreux et pulvérulents de nature organique ou non organique, tels que le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, le kieselguhr, l'acide η Π borique, le liège en poudre, la sciure de bois et d'autres matières fines pulvérulentes d'origine végétale.
L'ingrédient actif est mélangé avec les substances utilisées comme véhicules, par exemple, en étant broyé avec elles. Dans une variante, la substance inerte utilisée comme 0 s J véhicule peut-être imprégnée avec une solution d'un constituant actif dans un solvant facilement volatil et le solvant est ensuite éliminé par chauffage ou par filtration avec aspiration sous une pression réduite. En ajoutant des agents mouillants et/ou de dispersion, aux préparations pulvérulentes qui peuvent 3 Û être facilement humidifiées avec de l'eau, on peut obtenir des suspensions.
Les solvants inertes utilisés pour la préparation de compositions liquides doivent être non-inflammables et également inodores et non toxiques.
II est également possible d'utiliser des mélanges de solvants. D'autres formes liquides pouvant être utilisées consistent en des émulsions ou des suspensions d'un composé actif selon l'invention dans l'eau ou de solvants inertes convenables ou également de concentrés pour préparer ces émulsions qui 40
peuvent être réglées directement à la concentration désirée. A
-4- cette fin, le composé actif est, par exemple, mélangé avec un agent de dispersion ou d'émulsification. Le constituant actif peut également être dissous ou dispersé dans un solvant inerte approprié et mélangé simultanément ou subséquemment avec un agent 5 de dispersion ou d'émulsification.
Il est également possible d'utiliser des véhicules semi-solides et en particulier une pommade crémeuse ou une pâte dans lesquelles le constituant actif est incorporé.
En outre, il est également possible d'utiliser les 10 composés actifs selon l'invention sous la forme d'aérosols. Le constituant actif est dans ce cas dissous ou dispersé, à l'aide de solvants inertes appropriés. On obtient des solutions sous pression qui, lorsqu'elles sont pulvérisées, donnent des aérosols qui conviennent particulièrement bien pour combattre les mi-15 croorganismes.
Les compositions mentionnées plus haut peuvent être appliquées par des procédés classiques tels que par saupoudrage, aspersion, pulvérisation, brossage, plongeage, enduction, imprégnation, absorption, injection ou tout autre moyen approprié.
20 Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans différents domaines de l'industrie tels que l'agriculture, la papeterie, les peintures et les vernis, la cosmétique, la pharmacie humaine et vétérinaire, etc...
Lorsque ces dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) 25 pyridine one-3 selon l'invention ou leurs sels sont utilisés en cosmétique, ils peuvent par exemple entrer à titre de conservateurs dans des compositions telles que des shampooings, lotions capillaires, déodorants, produits solaires, produits pour le visage ou le corps etc...
30 Ils peuvent être également utilisés en tant que prin cipe actif dans des compositions cosmétiques se présentant sous forme de solutions, dispersions, émulsions, crèmes, gels, pâtes, aérosols, poudres ou de savons.
L'invention se rapporte également aux compositions 35 pharmaceutiques pour la médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de solutions, émulsions, suspensions, crèmes, lotions, pommades, aérosols, poudres, sous forme de solutions ou suspensions injectables, comprimés, granulés, gélules, et être administrées selon le type 40 de formulation par voie topique ou par voie générale. ^ -5- ι &
On observe une bonne activité de ces composés sur une très grande gamme de dilutions. Par exemple, des concentrations en composé actif allant de 0,1 à 10% en poids, calculé sur le poids de la composition employée, se sont révélées efficaces. Il 5 est bien entendu possible d'employer des concentrations supérieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application particulière.
La technique mise en oeuvre pour déterminer la bonne activité bactéricide a consisté à utiliser la méthode connue de 10 diffusion avec pastilles.
Les composés selon l'invention se sont montrés tout particulièrement efficaces à l'égard des bactéries suivantes que l'on implique généralement dans le processus d'évolution de 11 acné: 15 - Staphylococcus Aureus, Sarcina Lutea, Micrococcus
Luteus, Staphylococcus Epidermidis, Micrococcus Flavus, Coryne-bacterium Acnes, propionibacterium granulosum.
A titre d'exemples la (N-isopropyl carbamoyl)-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3 et la (N-phënyl carbamoyl)-2 20 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 solubilisées à 0,5% dans le D.M.S.O présentent les zones d'inhibition exprimées en mm, suivantes: N-isopropyl N-phényl 25 Staphylococcus Aureus 19,9 24,3
Sarcina Lutea 25,8 32
Micrococcus Luteus 22,1 30,3
Staphylococcus Epidermidis 18 24,1
Micrococcus Flavus 20,6 28,2 30 Corynebacterium acnes ^>40 ^40
Propionibacterium granulosum ^>40 ^>40
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des 35 composés nouveaux selon l'invention.
EXEMPLE 1 (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 1)
On abandonne pendant 24 heures à la température or-40 dinaire un mélange de 1,5g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 " -6- (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine), de 4cm3 d’isocyanate de méthyle et de 2 gouttes de diaza-1,5 bicyclo/"~5.4.0^7 undé-cène-5 (DBU) dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Le solide qui précipite au sein du mélange est alors 5 essoré puis cristallisé dans un mélange chloroforme méthanol. Le filtrat est alors concentré et le résidu recristallisé dans le même mélange.
La (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi isolée avec un rendement de 45% se présente sous 10 forme de paillettes brillantes jaune très clair présentant un point de fusion de 209°C.
Analyse élémentaire: CgH^N^C^S
Cale : C 45,92 H 3,37 N 20,08 S 15,32
Tr: 46,12 3,78 19,98 15,06 15 EXEMPLE 2 (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 2)
Un mélange de lg d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, de 2 équivalents d'isocyanate, de N-butyle et de 2 gouttes de DBU 20 dans 40cm3 de THF est agité à la température ambiante pendant environ 2 heures.
Après la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu cristallisé obtenu est alors solubilisé dans du benzène.
25 La phase benzénique est alors soumise à une chromato graphie sur gel de silice. Après élution à l'aide de chloroforme et concentration du solvant d'élution, la recristallisation du résidu dans un mélange hexane benzène conduit avec un rendement d'environ 53% au produit attendu qui se présente sous forme de 30 cristaux blancs ayant un point de fusion de 116°C.
Analyse élémentaire : C^H^NgC^S . ' , Cale : C 52,57 H 5,21 N 16,72 S 12,76
Tr: 52,40 4,97 16,68 12,32 EXEMPLE 3 35 (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 3)
On abandonne à la température ambiante pendant 48 heures sous agitation un mélange de 6g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, de 3,2cm3 d'isocyanate d'isopropyle (excès de ^ 10%) dans 250cm3 de THF anhydre à l'abri de l'humidité de l'air -7- et de la lumière.
L'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 passe progressivement en solution au cours de cette période, mais on complète toutefois la réaction en ajoutant lcm3 d’isocyanate d'isopropyle.
5 On laisse alors poursuivre la réaction pendant 24 heures puis le . solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit cristallisé blanc obtenu est alors lavé deux fois à l'hexane puis séché au déssicateur.
On obtient ainsi 8g du composé attendu dont le point de 10 fusion est de 164°c.
Analyse élémentaire : cioHllN3°2S Cale : C 50,61 H 4,67 N 17,70 S 13,51 Tr: 50,59 4,68 17,70 13,52 EXEMPLE 4 15 (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 4) A partir de 5g d’isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 et de 5,5g d'isocyanate d'heptyle dans 200cm3 de THF on obtient après 72 heures d'agitation à la température ambiante, puis 20 élimination du solvant, une poudre blanche que l'on agite en solution dans du dichlorométhane en présence de 5g de gel de silice ce qui permet de fixer les traces d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 de départ n'ayant pas réagi. Après filtration et concentration du filtrat on obtient 7,5g de cristaux blancs dont 25 le point de fusion est de 106°C.
Analyse élémentaire : C^H^gN^C^S Cale : C 57,31 H 6,52 N 14,32 S 10,92 Tr: 57,44 6,53 14,29 10,76
Selon le même mode opératoire que celui décrit aux 30 exemples précédents et en traitant 5g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans le THF par un excès de 30% environ d'iso-- cyanate on a préparé les composés suivants: EXEMPLE 5 (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 35 (composé 5)
Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de nonyle.
A la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite puis le solide obtenu est lavé deux fois à 40 l'hexane puis séché. On obtient ainsi 8g d'une poudre blanche 5 < -8- dont le point de fusion est de 102°C.
Analyse élémentaire : C^6H23N302S Cale : C 59,78 H 7,21 N 13,07 S 9,97 Tr: 59,65 7,15 13,12 9,90 5 EXEMPLE 6 (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 6)
Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de cyclohexyle.
10 Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 8,5g de produit attendu sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 146°C.
Analyse élémentaire :
Cale : C 56,29 H 5,45 N 15,15 S 11,56 15 Tr: 56,17 5,47 15,17 11,48 EXEMPLE 7 (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 7)
Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de 20 phényle.
Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation du résidu obtenu dans le dichlorométhane on obtient 6,2g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 174°C.
25 Analyse élémentaire : C^HgN^C^S
Cale : C 57,55 H 3,34 N 15,48 S 11,81 Tr: 57,55 3,33 15,37 11,87
EXEMPLES DE COMPOSITION
EXEMPLE A
30 On prépare un lait anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: ‘ - (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................. 0,5g - Acide polyacrylique réticulé connu sous 35 la marque Carbopol 934..................... 0,375g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline................................... Ig - Lanoline oxyéthylénée...................... 2,5g - Alcool cétylstëarylique oxyéthyléné........ 3g 40 - Alcoylamide substitué...................... 20cm3 ^ t -9- 1 Ir - p-hydroxybenzoate de méthyle............... 0,1g - p-hydroxybenzoate de propyle............... 0,1g - Eau q.s.p.................................. 100cm3
EXEMPLE B
5 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: - (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............ ................ 0,5g - Alcool cétylstéaryligue oxyéthylénê........ 9g 10 - Huile de silicone.......................... 2g - Stéarate de diéthylèneglycol............... 8g - p-hydroxybenzoate de méthyle............... 0,1g - p-hydroxybenzoate de propyle............... 0,1g - eau q.s.p.................................. 100cm3 15 £>
Claims (10)
1. Dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: 5 Π—i ? N - C - NH R, (I) % X 1 N dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle 10 linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule: <R3>X . (CH, (II) • 15 R2 dans laquelle: n est 0 ou 1 x est 1, 2 ou 3 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 20 inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène tel que Br, Cl ou F, 25 et leurs sels d'un acide minéral ou organique, ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle linéaire ou ramifié est pris dans 30 le groupe constitué par le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle et nonyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle et cyclohexyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical de formule (II) pris dans le groupe constitué par le radical phényle, le radical benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, 40 chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' ^ -11- 1 * * *· benzyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine 5 one-3 2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 10 4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 5) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 6) (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) 15 pyridine one-3 7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'isothia- 20 zolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyri dine) dans un solvant anhydre avec un isocyanate de formule R^NK^O, R.^ étant tel que défini à la revendication 1, à une température comprise entre -10 et +60°C et de préférence à la température ambiante.
7. Composition antibactérienne et antifongique, carac térisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou préparé selon la revendication 6.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée - 30 par le fait que le véhicule est un véhicule cosmétique, ladite » composition étant destinée au traitement de l'acné.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent en une concentration comprise entre 0,1 35 et 10% mais de préférence entre 0,5 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisée par le fait que le véhicule cosmétique est une solution, une émulsion, une suspension, une crème, une ^ pommade, un aérosol, un gel, une poudre ou un savon. 1
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