LU84099A1 - Nouveaux derives piperidino,piperazino et homopiperazino,n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Patrick Guerret
Jean Francois Ancher
Versailles Jacky Tisne
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Description

V
» - La présente invention concerne de nouveaux dérivés pipéridiniques, pipéraziniques et hoœcpipéraziniques , N-substitués par un groupe hétérocyclique du type benziraidazole, indûle, purine ou benzotriazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
5 Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l’invention répondent à la formule :
Ar - N VX - R (I) \_ / <CH2>n 10 ' dans laquelle:.
« - le couplé {X, n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (N, 1), (N, 2), (CH, 1) ; - R représente : . un atome d’hydrogène, 15 . un groupe alkylcarbonyle ou alkyloxycarbonyle ou le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe hétérocyclique -carbonyle (hétérocyclique-CO) dans lequel l’hétérocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle , pyridyle ou [(méthylthio-2) oxadiazole-1,3,4,yle]-5, 20 . un enchaînement benzoyle, triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle, allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxy-carbonyle, ou . un groupe phénylthio, excepté dans les cas où X représente le groupe CH ; et 25 - Ar représente l'un quelconque des noyaux suivants : benzimidazolyl-4(7) ; (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone ; (phényl-2) benziraidazolyl-4(7) ; (benzyl-2) benzimidazo-lyl-4(7) ; purinyl-6, excepté dans le cas où le couple (X, R) prend la 20 i valeur (N, H) ; benzotriazolyl-4(7) ; indolyl-7 ; indolyl-4, mais ce uniquement dans le cas où le couple (X, n) prend la valeur (N, 1).
L’invention concerne également les sels d’addition d’acides organiques ou minéraux des dérivés de formule (I).
Parmi ces dérivés selon l'invention, on citera en particulier ceux 35 pour lesquels l’ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) et Ar représente un groupe benzimidazolyl-4(7) î benzotriazoly1-4(7), indolyl-4 et indolyl-7.
i.'· < 2 ► s
La présente invention a également pour objet dés procédés de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels.
Ainsi : A/ Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau 5 benzimidazolyl-4(7), l’ensemble (X, n ) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus selon un procédé qui consiste en une réduction cyclisante par l’hydrogène en présence d’acide formique, de préférence en autoclave, à température 10 ' ambiante et en présence de palladium sur charbon à 10 %, des composés de formule : ^K - R (II) ) ( N (CH ) NH NO 2 n 15 2 2 dans laquelle η, X, R ont les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phényl-[ thio).
20 Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation de la chloro-3 nitro-2 aniline, de préférence en solution dans un solvant organique, tel que par exemple le DMF, 1’acétonitrile, l’acétone, un alcool, le toluène et en présence d’un agent basique tel que le carbonate de potassium ou la triéthylamine, avec les composés de formule :
: 25 /-V
H» X - S (III) \_ / <CH2>„ dans laquelle η, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II).
Les composés de formule (III) sont quant à eux soit déjà connus, 30 ; soit préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature.
er 3 * « B/ Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente les noyaux : (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7) ou (benzyl-2) benzimi-dazolyl-4(7), l’ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et 5 R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et(N, phénylthio), sont obtenus par cyclisation des composés de formule : NH2 nh2 dans laquelle η, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II), de préférence en solution alcoolique (éthanol par exemple), avec les chlorhy-15 drates des iraidates de formule :
NH
R1-^’ (V) : ^OEt , dans laquelle R^ représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un 20 groupe phényle ou un groupe benzyle.
Les composés de formule (IV) sont obtenus par hydrogénation, de préférence en milieu alcoolique et en présence de palladium sur charbon à 10 des composés de formule (II).
Cl Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau 25 purinyl-6, l’ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par condensation, de préférence dans le n-butanol, des composés de formule (III) avec la chloro-6 purine.
30 ? D/ Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente ne noyau benzotriazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par condensation des composés de formule (IV) avec un nitrite de métal alcalin 35 tel que le sodium, de préférence en milieux aqueux et en présence d’acide acétique.
E/ Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-7, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (M, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), sont obtenus par fr , ' 4 • réduction cyclisante par l’hydrogène - de préférence en milieu acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon à 10 % et en autoclave - des composés de formule : 5 (/ V—N X- R (VI)
C,H2 K
CN
dans laquelle X, n et R ont les mêmes significations que dans la formule (III). i 10' Les composés de formule (VI) sont obtenus par condensation des •composés de formule (III) avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile, obtenu quant à lui par action du cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromométhyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène.
15 F/ Le · composé de formule (I) pour lequel Ar représente le noyau indolyl-4, l’ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1) et R représente l’atome d’hydrogène, est obtenu par hydrogénolyse - de préférence en milieu éthanoli-que et en présence de palladium sur charbon à 5 % - du . composé de formule (I) ' de structure particulière : î 20 / N - (la) Q w 25 obtenu par aromatisation par un ferricyanure de métal alcalin tel que le : potassium, notamment en milieu aqueux, de 1’indoline de formule : O- Q - (vil)
30 HN
; \—
Cette dernière est obtenue par hydrolyse acide, notamment à l’aide d’acide chlorhydrique 1 N, du composé de formule : ^(vin)
CH3C0-N
obtenu par condensation, dans le DMF et en présence de triéthylamine, du chloroformiate de benzyle avec le composé de formule : v e 5 ► Çyi N - h (IX)
CH,CO-N
5 3 \_ lui-même obtenu par condensation, dans le butoxy-éthanol, en présence de carbonate de potassium et de fluorure de potassium, du chlorhydrate de bis-1Q chloroëthylamine avec le composé de formule : (Λ—nh2 (X)
CH.CO-N
3 15
Le composé de formule (X) quant à lui est obtenu par réduction catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 %, en milieu éthanolique, du composé de formule : <xi)
CI^CO-N
qui est obtenu par acétylation par l’anhydride acétique de la nitro-4 indoline. 2^ Cette dernière est préparéè par une synthèse en 3 stades et qui consiste à traiter le dinitro-2,6 toluène par le paraformaldéhyde en présence d’éthylate de sodium, en solution dans le DMSO, puis à traiter le (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol ainsi obtenu par le sulfure de sodium, en présence de bicarbonate de 2q sodium, en solution dans l’eau et le méthanol et enfin à cycliser l’Îamino^ ftitro-6) phényl-2 éthanol obtenu par l’acide bromhydrique à 48 %, G/ Les composés de formule (I) pour lesquels Ar représente le noyau benzimidazolyl-4(7), (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7), 25 (benzyl-2) benzimidazolyl-4(7), purinyl-6, benzotriazolyl-4(7) ou indolyl-7 et l’ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) ou (N, 2, H), sont obtenus : - soit par coupure pari’acide bromhydrique de préférence à 48 % des composés de formule (I) de structure particulière : ¥ 6
S
Ar, ,.ΓΛ - COOEt (Ib) 1 \ / dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et Ar1 représente les groupes 5 cités immédiatement ci-dessus, - soit par coupure par la baryte [Ba(0H)2] aqueuse des composés de formule (Ib), les composés de formule (Ib) étant préparés conformément aux procédés exposés 1Q ’ aux points kl à E/ ci-dessus.
H/ Les composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, phénylthio) ou (N, 2, phénylthio) sont obtenus par condensation de la N-phénylthiophtalimide avec les composés de formule (I) de structure particulière : 15 /-.
Ar - N N - H (le) dans laquelle n prend les valeurs 1 ou 2 et Ar a les mimes significations que t dans la formule (I).
20 Les composés de formule (le) sont obtenus conformément au protocole décrit aux paragraphes G/ et F/ ci-dessus.
1/ Les composés de formule (I) de structure particulière :
Ar - R - COR (Id) 25 \ /
Mayn dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et représente un groupe alkyle ou alkyloxy dans lesquels le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un noyau phényle, furyle, thiényle, pyridyle, 30 tétrahydrofuryle, [(méthylthio-2) oxadiazole-1,3,4 yle]-5 ou triraéthoxy-3,4,5 styryle ou un groupe all.yloxy, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy, déjà obtenus selon les protocoles décrits aux paragraphes A/ à E/ ci-dessus peuvent également être obtenus, selon la nature de R^, par condensation des composés de formule (le) avec les chlorures d'acide (ou chloroformiates) 35 ou les anhydrides d'acide, respectivement de formule : R2 C0C1 (XII) ou (R2C0)20 (Xlïa) * . . 7 , dans lesquelles R,, a les mêmes significations que dans la formule (Id), cette condensation étant de préférence effectuée dans la pyridine ou dans un solvant organique aprotique tel que le chlorure de méthylène, le DMF ou le THF et en présence de triéthylamine.
5 Ainsi que cela a été indiqué plus haut, les sels des dérivés de formule (I) peuvent être formés avec des acides organiques et minéraux. Parmi les acides organiques, on peut citer notamment l’acide maléique et parmi les acides minéraux, on citera l’acide bromhydrique et l’acide chlorhydrique.
Ces sels peuvent, être préparés par simple réaction du dérivé de ^ formule (I) avec l’acide, tous deux éventuellement en solution dans un solvant approprié tel que l’acétone ou l’éthanol par exemple.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer 1'invention.
15 Exemple 1 (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-4 (7) benzimidazole, maléate (1}
Numéro de code î 13 .
Jjer_stade ï (carbéthoxy-4 pipérazino-I)-3 nitro-2 aniline (XI)
On porte à reflux pendant 15 heures une suspension de 6,9 g de chloro-3 nitro-2 aniline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pipérazine [(III)] 20 -?' et de 5 g de carbonate de potassium dans 15 ml de D.M.F. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l’acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique.
On isole ainsi 7 g du composé attendu.
. Rendement : 69 %
^ . Point de fusion : 110° C
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II). selon 1’invention nécessaires à la . - synthèse des composés de formule (I) et notamment les suivants : -(acëtyl-4 pipérazinorl)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 142e C) - (mithyl-2) propionyl-4. pipérazino-lj -3 nitro-2 aniline (Point de fusion : l43eC) - Xfuroy1-2)-4 pipérazino-lj-3 nitro-2 aniline (Point de fusion î 155e C) - (thiênovl-2)-4 pipérazino-lj -3 nitro-2 aniline (Point de fusion : .138° C) - (benzoyl-4 pipërazino-l)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 190e C) ^ -j(tétrahydrofuranoyl-2)-4 pipérazino-lj-3 nitro-2 aniline (Point de fusion:156°C) - (nicotinoyl-4 pipêrazino-l)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion: 188e C) - (carbéthoxy-4 homopipërazino-l)-3 nitro-2 aniline (Huile) - (carbéthoxy-4 pipéridino)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 77e C)
S
8 « 2ëme stade : maléate du (carbéthoxy-4 pipërazino-l)-4 (7) benzimi-dazole (I)
On laisse agiter pendant deux heures, en autoclave, à température j- ambiante et sous pression d’hydrogêne une suspension de 7 g de (carbéthoxy-:4 pipërazino-l)-3 nitro-2 aniline (H> obtenue ai stade précédent et de 1,4 g de palladium sur charbon à 10 % en suspension à 50 % dans-l’eau, dans 200 ntl d’acide formique à 99 %. Puis on ajoute 4 ml d’acide chlorhydrique 11 N et porte au reflux pendant deux heures et trente minutes. Puis on'filtre, évapore le fil- · 10 · trat, reprend le résidu dans l’eau, neutralise â l’aide d'ammoniaque, extrait au chloroforme, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium,. filtre, évapore le filtrat, le dissout dans l’acétone et ajoute une solution de 2,6 g d’âcide maléique dans 20 ml d'acétone. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l’éthanol. On isole ainsi 4 g du composé, attendu. * · 15 .
Par le même procédé, mais â partir des reactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 2 à 12, 14 à 23 et 30. · * f Exemple 2 : phênyl-2 (carbéthoxy-4 pipërazino-l)-4 (7) benzimidazole (I) 20 Numéro de code ; 28 · 1er stade : (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipêrazine [IV]
On hydrogène en autoclave, à température ambiante et sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 mn, une suspension de 5 g de (carbêthoxy-4 25 pipërazino-l)-3 nitro-2 aniline [(II)] - et de 0,5 g de palladium sur charbon â 10 % dans 100 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le. filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du composé recherché.
. Rendement : 63 % . . ·
Point de fusion : 107e C
Par le même procédé, mais à partir, des réactifs correspondants, on obtient les .composés de formule (IV) nécessaires â la synthèse des composés de * formule (I).
35 - 9 2ëme stade : phênÿl-2 (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-4 (7) benzimi-•i... . dazûle (I) •On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 2,7 g de (diami'no- 2,3 phényl)-4 carbéthoxy-I pipérazine obtenue au stade précèdent et de 2,2 g de chlorhydrate de phénylimidate £(V), R ·] = CgH^j dans 30 ml d'éthanol. Bjis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l’eau, extrait à l’acétate d’éthyle, lave à l’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un'œëlange d’acétate d'éthyle et d’éther .isopropylique.
jq . On isole ainsi 2,6 g du composé attendu. . "
Par le même procédé, mais â partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code^ : 26 et 27.
15 Exemple 3 : (carbéthoxy-4 pipërazino-l)-6 purine (X) · j
Numéro de code : 25· . "
On porte à 60e C pendant 30 minutes une solution de 1,5· g de chloro-6 · purine' et de 3,3 g de N-carbéthoxypipérazine ^(III)^] ' ~ ^ - dans 15 ml de butanol. Puis on filtre, rincé a l’éther éthylique, -lave le pré-20 cipitë à l’eau et le recristallise dans l’éthanol. On obtient ainsi 2 g du composé attendu.
Exemple 4 : (éthoxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 38 • ’25 A un mélange de 17 ml d’acide acétique et 35 ml d’eau, on ajoute · 7,5 g de (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine [.('XT')’ obtenue au 1er stade de i’exan-| pie 2¼ puis on refroidit la solution à 0° C, ajoute en 30 minutes -une solution ! i de 2,3 g de nitrite de sodium dans 7,6 ml d’eau et .laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à l’aide d’ammo-30 niaque et filtre. Le filtrat est saturé de chlorure de sodium puis extrait à l’aide de chloroforme. On ajoute le. produit obtenu par filtration, à la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.
Le résidu est chromatographie sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression·), l’élution étant réalisée avec de l’acétate d'éthyle.· Le 35 produit résultant de cette chromatographie est ensuite recristallisé dans un. mélange éther isopropylique (50 %) - alcool isopropylique (50 %.) ; on isole - i ainsi 5,6 g du produit attendu.
5 . 10 ♦
Exemple 5 : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indole (I)
Kunëro de code : 29 1er stade ; chloro-3 nitro-2 phënylacetonitrîle - - 5 On laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromoraéthyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d’alcool absolu. Puis on filtre, évapore le.filtrat, reprend le résidu dans‘du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne, de silice | .(kltt&nt:n-heptane (75 %) - acétate d’éthyle (25 On obtient ainsi I g du composé attendu. *-
. Rendement : 60 Z
. Point de fusion : 62° C - . Formule brute : C^CIN^^ 15 . Poids moléculaire : 184,58 ! Zèras stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 phenylacétoni- trile (VI) .
On porte â 130e C pendant 4 heures un mélange de'3 g de chloro-3 j 1 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbé— 20 thoxy pipérazine | (III)J,* Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d’éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice £éluant : n-hèptane ' (70 %) - acétate d’éthyle (30 %)j. On obtient 2,6 g du produit attendu.
. Rendement î 50 % 25 e · . ...
« Point de fusion : 85 C · * . Formule brute î . Poids moléculaire : 318,33 3ème stade : (carbêthoxy-4 pipërazino-1)-7 indole (I .)
30 On hydrogène en autoclave, sous une pression de 20 kg et à 80° C
pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (.vi ) obtenu ' au stade précédent, et· de 0,9 g de palladium sur charbon è 10 Z dans 60 ml d’acétate d’éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice peinant : n-heptane (60 Z) - acétate d’éthyle ! 35 (40 %)J. On obtient ainsi 1 g du composé attendu. ’ — 11
Exemple 6 : Pipérazino-4 indole (I)
Numéro de code : 41
On hydrogène sous pression et température ambiante une suspension de 5,7 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1 )-4 indole [(Ια), numéro de code : 5 40} et de 0,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 100 ml d’éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie (chromatographie liquide à moyenne pression \ le résidu sur une colonne de silice [élution par le mélange CH^Clg (90¾) - inéthanol (9 %) - ammoniaque (1 %)]. Le produit résultant est ensuite sublimé (point de sublimation = 160° C sous 0,05 mm de Hg). On isole 10 ' ainsi 2 g du produit attendu.
. Exemple 7 : (benzyloxycarbonyl-4 pipêrazino-1)-4 indole (la)
Numéro de code : 40 A une solution portée au reflux de 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 200 ml d'eau, on ajoute 9,5 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 15 . incbline (VII). Puis on laisse à reflux pendant 2 heures et ajoute de nouveau 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 10C ml d'eau. On laisse au reflux 3 heures, puis on filtre et extrait à l’acétate d'éthyle. Les phases organiques sont évaporées et le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'éluant étant constitué par le 20 mélange acétate d'éthyle (40 %)-n-heptane (60 %). On isole ainsi 5,7 g du produit attendu.
Exemple 8 : (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII) j
On chauffe à 80° C pendant 3 heures une solution de 12,5 g d'acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) dans 400 ml 25 d'acide chlorhydrique 1 N. Après refroidissement, on neutralise par l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression )‘, l'élution étant réalisée par le mélange acétate d*éthyle/heptane Q (60/40). On obtient ainsi 9,4 g (Rendement = 81 %) du produit attendu (huileux).
Spectre de 5MN & ppm (CDCl^) = 7,35, s et 5,2, s (7 H : COOCÏ^C^) 7,0, m et 6,25, m (3 H aromatiques) 35 3,55, m et 2,9, m (12 H : iQl et -CHg-CHg-) 12
Exemple 9 : Acétyl-1 (benzyloxycarbönyl-4 pipérazino-I)-4 indoline (VIII) A une solution refroidie à 0° C de 13 g d'acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX) dans 450 ml dé D.M.F., on ajoute 23 ml de triéthylamine, puis 11 ml de chloroformiate de benzyle. On agite à température ambiante pendant 20 minutes puis on évapore le solvant, reprend le résidu dan3 un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur une colonne de. silice (chromatographie liquide à moyenne pression 0, l’élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/n-heptane (50/50). On isole ainsi 10.
13 g (Rendement = 70 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 150° C ; . Formule brute : . Poids moléculaire : 365,44 Exemple 10: Acétyl-1 pipérazino-4 indcline (IX) A une solution portée au reflux de 15 ,1 g de chlorhydrate de bis-chloroéthylamine dans 400 ml de butoxyéthanol, on ajoute 11,8 g de carbonate de' potassium, puis 5 g de fluorure de potassium, puis 14,8 g d'amino-4 acétyl-1 indoline (X). On laisse au reflux pendant 9 heures, puis on évapore le solvant l·' 20 et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à „«ayenne pression ) ,1'élution étant réalisée par le mélange chloroforme (93 %) - méthanol (6,5 %) - ammoniaque (0,5 %). On isole ainsi 4,3 g (Rendement = 21 %) dû produit attendu.
. Point de fusion : 160° C
25 . Formule brute : C^H^N^O
. Poids moléculaire : 245,32 Exemple 11: Acétyl-1 amino-4 indoline (X)
On hydrogène sous une pression de 40 kg d'hydrogène et à une température de 80° C, une suspension de 20 g d'acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) et 30 de 4 g de palladium sur charbon à '10 % dans 60C ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat. On obtient un produit cristallisé qui correspond au composé attendu.
. Point de fusion : 178° C . Rendement :*M00 %
35 . Formule brute : C^H^l^O
. Poids moléculaire : 176,21 4 13
Exemple 12 : Acétyl-1 nitro-4 indoline (XI)
On dissout 35 g de nitro-4 indoline dans 100 ml d’anhydride acétique,puis dilue à l’aide d’éther isopropylique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu.
5 . Point de fusion : 143° C
. Rendement üd 100 % . Formule brute : . Poids moléculaire : 206,20 Exemple h ; nitro-1! indoline 10
On porte au reflux pendant 15 heures un mélange de 42 g d’(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol dans 500 ml d'acide bromhydrique à 48 %. Puis on dilue par 2 litres d’eau, filtré, neutralise la phase aqueuse à l'aide d’ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice 15 (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant effectuée par le mélange d'acétate d’éthyle/n-heptane (85/15). On obtient ainsi 8,2 g de ' bromo-7 nitro-4 indolîne (Point de fusion = 112° C), puis 14,2 g de nitro-4 indoline (Point de fusion = 105° C).
' Nous noterons ici que la bromo-7 nitro-4 indoline acétylée selon
cU
l'exemple 12 puis hydrogénée selon l'exemple 11 conduit également à l'acétyl-1 amino-4 indoline (X).
Exemple 14 : (amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol
On chauffe à 55-60° C une solution de 53 g de (dinitro-2,6) phényl-2j éthanol dans 600 ml de méthanol, puis on introduit une solution de 216 g de
25 I
sulfure de sodium et de 67»2 g de bicarbonate de sodium dans 750 ml d'eau. On ! laisse 1 heure à 60° C, puis dilue par 2 litres d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On
Obtient ainsi 42,1 g (Rendement = 92%) du produit attendu (cristallisé)
2q . . Point de fusion : 92° C
. ’ . Formule brute : cgHioW2°3 . Poids moléculaire : 182,18 35 14 *
Exemple 15 : (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol A une solution de 76 g de dinitro-2,6 toluène dans 400 ml de DMSO, on ajoute 12,6 g de paraformaldéhyde, puis 28,5 g d’éthylate de sodium. On laisse agiter à température, ambiante pendant 96 heures, puis verse le milieu 5 réactionnel sur 2 kg de glace, neutralise à l’aide d’acide chlorhydrique, filtre, extrait la phase aqueuse à l’aide d’acétate d’éthyle et ajoute à la phase organique le précipité obtenu lors de la filtration. On sèche sur. sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice Cchromatographie liquide à .moyenne pression « Huant î 1£\ | heptane/acétate d’éthyle (90/10)3.On obtient ainsi 77 g du produit attendu.
. Rendement : 87 % j •Point de fusion : 68° C j . Formule brute : C_HQN_0_ ' 7 Ö 2 5 1 . Poids moléculaire : 212,16 ! 15 '
Exemple -.16: (pipérazino-I)-^ (7) benzimidazole, tribromhydrate (D-
Numéro de code : I
On chauffe â 110° C pendant 3 heures une solution de 1,5 g de composé , de formule (I), de numéro de code 13, préparé à l'exemple 1,. dans 60 ml 20 d’acide bromhydrique à 48 3. Puis on évapore le solvant sous vide, cristallise . le résidu dans l'éthanol et le filtre. On isole 2 g du composé .attendu. .
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 32 à 37, 39 et 42 figurant dans le tableau I ci-après.
25
Exemple 17- : dichlorhydrate du pipérazino-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 39
On porte au. reflux pendant 2 heures une solution de 3,ë g d’Céthoxy-carbonyl-4 pipérazinc-1)-4 (7) benzotriazole [(I), numéro de code 383 dans 30 2QC ml de baryte C,5 N. Puis on rajoute 20C ml de baryte (0,5 N),laisse 2 heures au reflux et rajoute à nouveau 50 ml de baryte (0,5 N) et laisse 3 heures au reflux. Après refroidissement, on neutralise par barbotage de gaz carbonique dans le milieu réactionnel, puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le précipité de filtration et le résidu dans le chloroforme, sèche 35 * ' 15 sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Ce résidu est chromato- graphié sur une colonne de silice [chromatographie liquide à moyenne pression éluant· : mélange chlorure de méthyle (80 %) l méthanol (19 %) / ammoniaque (1 %)1. Le produit ainsi isolé est ensuite cristallisé dans le minimum d'étha- 5 nol. Or. obtient ainsi 1,55 g de produit que l’on dissout à chaud dans 5C ml d’éthanol. On ajoute 4 ml d’éthanol chlorhydrique 8 N et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 1,21 g du produit attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numércB de code 1, 32 à 37 et 42 figurant dans letableaul.
10 '
Exemple 18 : (phênylthio-4 pipërazino-l)-4. (7) benzimidazole (I)
Numéro de code ï 24
On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 6,1 g de ‘ composé de formule (I ), de numéro de code 1 et préparé ä l’exemple. 16 et de 15 S,4 g de N-phënylthiophtalitnide dans 300 ml de benzène et 30 ml d’éthanol. Puis on refroidit à 10e C, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acë—; täte d’éthyle, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une ’ : colonne de silice .(éluant : acétate d'éthyle). On obtient 2,9 g de composé après cristallisation dans l'éther éthylique. j 20
Exemple 19 : (n-pentanoyl-4 pipérazino-l)-4 (7) benzimidazole (I )
Numéro de code : S ' A une solution refroidie â 0e Ç de 5,2 g de composé de formule (X ) de numéro de code 1 et préparé h' l’exemple 1§, dans 1Ö0 al de D.M.F., on intro-25 duit en 10 nui 9,5 ml de triéthylamine et laisse en contact 30 nui, puis on ajoute en 15 mn, 1,9 ml de chlorure de l’acide n-pentanoique et on laisse en contact 1 heure et 30 mn. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait au chloroforme, . sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange éther isopropylique-alcôol isopropÿlique (50-50). On 30 .isole ainsi 1,JL g, du.compose attendu.
Par le mime procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 2 à 4, 6 à 23, 38 et 40.
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Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide ont été ‘étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités pharmacologiques en particulier dans le domaine cardiovasculaire, notanment canne antihypertenseurs.
L’activité antihypertensive a été mise en· évidence par administration 5 · par voie orale des composés selon l’invention chez des rats S.H.S. (génétiquement hypertendus). L'enrègistrement de la pression artérielle est effectuée' à l’aide d’un appareil APELA3-B? recorder 8002 -, et. un compteur électromécanique permet une lecture directe de la fréquence cardiaque. Lés mesures.sont effectuées aux temps 0 heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures, après 10 administration des composés étudiés. .
La toxicité aigue est évaluée par voie i.v. chez la souris selon la-méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Sôc. Exp. Biol. Med. 57, 261, ^ - (1944).
Pour illustrer l’invention, les résultats obtenus avec quelques 15 composés selon l’invention rassemblés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, ΔΡΑ et AFC ont les significations suivantes : AHY " % rats dont la pression artérielle baisse d’une valeur supérieure ou égale â 20 X de la valeur initiale ou est ramenée à une valeur inférieure è 150 mm de Hg, , 20 ΔΡΑ = % de variation de la pression artérielle de l’ensemble des ani maux testés par rapport à la pression initiale, AFC = % de variation de la fréquence cardiaque de l’ensemble des animaux testés par rapport à la fréquence initiale.
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TABLEAU IX
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No. de code Toxicité aiguë Activité antihypertensive (rat S.lî.R,) des composés (souris) '----- selon l’inven- . BL 50 en Dose Α_„
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4 100 - 35 G
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24 28 - 14 - 5 C —___-________ 17 a 200 (0 %) .50 2 100 -.26 +8 4 33 - '15 +- 8 6 67 - 21 + 3 24 33 - IX. 0 * . .
21 195 50 2 86 - 27 - 7 ’ 4 71-23 +3 6 100 - 25 +1 24 14 - 6 - 6 24 0 % à 1000 (p.o.) 50 2 71 21 + 2 4 100-23 0 ό .57 - 19 0 24 14 0.-3 « 30 k TABLEAU II (Suite) '
No. de code Toxicité aiguë Activité antihypertensive (rat S.H.R.) des composés (souris) --—-*——: — !—:--——--— selon l'inven- DL 50 en Dose m tion testes œg/kg/i.v. (mg/kg/ρΛ. Teraps AH~. . . ΔΡΑ 25 à 200 (0 %) 50 2 . 57 - 21 +2 4 42 - 22 +7 • * ' 6 71 .· - 20 +2 24 0 - 3 + 15 26 200 50 2 100 - 30 - 9 [ 4 100 - 26 - 5 · 6 36 - 22 - 2 24 ' 14 - 8 + 2 .30 185 50 2 42 - 15 - 2 4 28 - 18 - 3 6 70 . ‘ - 23 - 2 , 24 56 - 21 - 4 1 39 96 25 4 80 - 26 - 7 6 ' 100 - 34 - 5 24 40 - 17 +5 41 35 10 2 86 - 38 0 4 100 .- 46 - 8 6 86 - 27 - 2 24 '28 - 19 - 2 42 70 10 2 33 - 15 10 4 50 - 25 - 10 6 100 - 29 - 22 24 17 - 19 +7
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31 c « * % ‘ Comme le montre le tableau II, les composés selon l’invention, peu toxiques, présentent une activité antihypertensive suffisamment intéressante pour permettre leur emploi en thérapeutique.
La présente demande a ainsi également pour objet l’application, à 5 titre de médicaments, notamment pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire et en particulier comme médicaments antihypertenseurs, les dérivés de formule (I) et leurs sels d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a enfin pour objet des compositions pharmaceutiques 101 qui renferment, à titre de principe(s) actif(s), au moins l’un des médicaments définis ci-dessus en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront normalement administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, ___ à des doses pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour (en une ou plusieurs prises) de principe actif.
i

Claims (15)

1. Nouveaux dérivés pipéridiniques, pipéraziniques et homopipérazi- niques répondant à la formule générale : Ar - N VX - R (I) V. / —(CH,) 5 dans laquelle: ά n - le couple (X, n) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : (N, 1), (N, 2), (CH, 1) ; - - R représente : .un atome d’hydrogène, . un. groupe alkylcarbonyle ou alkyloxycarbonyle où le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, . un groupe hétérocyclique -carbonyle (hétérocyclique-CO) dans lequel l’hétérocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle' „ pyridyle .jçj ou [(mlthylthio-2) oxadiazole-1,3,4,yle]-5» r ~ . un enchaînement benzoyle, triméthoxy-3,4,5 cinnamoyle, allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxy-carbonyle, ou . un groupe phénylthio, excepté dans les cas où X représente le groupe
20 CH ; et - Ar représente l’un quelconque des noyaux suivants : benzimidazolyl-4(7) ; (alkyl-2 ) bensimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone ; (phényl-2) benziraidazolyl-4(7) ; (benzyl-2) benzimidazo-lyl-4(7) ; purinyl-6, excepté dans le cas où le couple (X, R) prend la 25 valeur (N, H) ; benzotriazolyl-4(7) ; indolyl-7 ; indolyl-4, mais ce uniquement dans le cas où le couple (X, n) prend la valeur (N, 1), ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
2. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N,1, H) et Ar repré- 30 sente un groupe benzimidazolyl-4(7), benzotriazolyl-4(7), indolyl-4 ou indolyl-7-
3. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (Ar, X) prend la valeur (benzimidazolyl-4(7), N), et le couple (R, n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (H, 1), 35 (C0ChT3 , 1), (C0<, 1), (CO-f~, 1) (C0C4Hgn, 1), (C0-/T^ ,1), (CÛ_^,1), (CQ-0, 1), (CO-^Ç) , 1) (C0-^|j , 1), ,1), (co-^o>-sch3 , 1) 33 β * (COOEt, 1), (COOEt, 2),(COOCH^ 1), (COO-^, 1), (COO , 1), (COO-<,1), (COOC^Hg, 1), (COO-^.,1), (COO^Y, 1), (COO^0, 1), (COO0r 1), (S0, 1).
4. Médicament, en particulier à activité antihypertensive, caractérisé en. ce qu'il est constitué par l'un des composés ou sels pharmaceuti- 5 quement.acceptables objet des revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe(s) actif(s), au moins un médicament selon la revendication 4 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs 10 c sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau benzimidazolyl- 4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N,2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en une réduction cyclisante par l’hydrogène en présence 15 d'acide formique des composés de formule : /Γ\_» \ - B (Et) y—( '^-(ch ) NH NO 2 n ; 2 HU2 20. j dans laquelle η, X, R ont les mêmes significations que dans la formule (I), ! le couple (X* R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs 25 sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau : (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7) ou (benzyl-2) benziraidazolyl-4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N,2) ou (CH,1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois 30 prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) à cycliser les composés de formule : -N B y=\ '-«Vn 35 *2 dans laquelle η, X et R ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication 6, avec les chlorhydrates des imidates de formule : ώ c 34 XNH (V) X OEt dans laquelle R^ représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un 5 groupe phényle ou un groupe benzyle, puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau purinyl-6, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significa- 10 tions que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en la condensation de la chloro-6 purine sur les composés de formule : Ό-* (III)
15 V_(®2)n dans laquelle X, n et R ont la même signification que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phénylthio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs 20 sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente un noyau benzotriazolyl- 4(7), l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant , toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser les composés de formule (IV) définis à la reven-25: dication 7 avec un nitrite de métal alcalin tel que le sodium, de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique, puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs * sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-7, 30^ l'ensemble (X,n) prend la valeur (N, 1), (N, 2) ou (CH, 1) et R a les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (N, H) et (N, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste a) en une réduction cyclisante par l'hydrogène des composés de formule : 35 fi~\— /~\-K (VI> W ν(<ί!Λ : fi K _ CN c 35 Cs « dans laquelle X, n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I), le couple (X, R) ne pouvant toutefois prendre la valeur (N, H) ou (N, phényl-thio), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
11. Procédé de préparation du composé de formule : / N - C00--^f) (la) HH w · et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste a) à fe 10 aromatiser par le ferricyanure d'un métal alcalin, l'indoline de formule : p- Q - eoo-O Hd 15 puis éventuellement b) à salifier le composé ainsi obtenu..
12. Procédé de préparation du composé de formule (I) et de sels sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau indolyl-*4, l'ensemble (X, n) prend la valeur (N, 1) et R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste a) à hydrogénolyser le composé de formule : 2° CV O-c0°'d3 * (ia> " h/_ . 25 défini à la revendication 11, puis éventuellement b) à salifier le composé ainsi obtenu.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs . sels d'addition d'acide, pour lesquels Ar représente le noyau benzimida2olyl-4(7), (alkyl-2) benzimidazolyl-4(7) dans lequel le reste alkyle comporte de 30» 1 à 4 atomes de carbone, (phényl-2) benzimidazolyl-4(7), (benzyl-2) benziraida- zolyl-4(7), purinyl-6, benzotriazolyl-4(7) ou indolyl-7 et l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, H) ou (N, 2, H), caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter les composés de formule : Ar 1 “ 1/ V - COOEt (ib) I \ / * J dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et Ar1 représente les groupes cités immédiatement ci-dessus par la baryte [BaiOH)^] aqueuse ou l'acide bromhydrique, ώ e 36 « 'puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
*' 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d’acide, pour lesquels l'ensemble (X, n, R) prend la valeur (N, 1, phénylthio) ou (N, 2, phénylthio), caractérisé en ce qu'il consiste 5 a) à condenser de la N-phénylthiophtalimide avec les composés de formule : Ar n ^N - H (Xc) 2 n dans laquelle n prend la valeur 1 ou 2 et Ar a les mêmes significations que 10 dans la formule (I), puis éventuellement b) à salifier les composés ainsi obtenus.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) de structure particulière : /-\ Ar - N N - COB CId) V. / 15 (CH ) 2 n dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un groupe alkyle ou alkyloxy dans lesquels le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un noyau phényle, furyle, thiényle, pyridyle, 20 tétrahydrofuryle, [(méthylthio-2) oxadiazole-1,3,4 yle3-5 ou triméthoxy-3,4,5 styryle ou un groupe allyloxy, (méthyl-2 propène-1 yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste a) à condenser les composés de formule (le) définis à la revendication 14, avec les chlorures d'acide (ou chloroformiates) ou les anhydrides d'acide, 25 respectivement de formule : R2 C0C1 (XII) ou (R2C0)20 (Xlla) où R2 a la même signification que dans la formule (Id), puis éventuellement "b) à salifier les composés ainsi obtenus. 30 1.6. A titre d'intermédiaires de synthèse ; 9 - le composé de formule : ^ N - COO^Q (VII) 35 h/_J A Μ * :, 37 . * 1 * - le composé de formule : Υ-γ h^n-coo^N^ (vm) K CH CO-N 5 3 _J , et - le composé de formule : N jl- H (IX) CH^O-N m l 0
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