LU84244A1

LU84244A1 - Procede de preparation de chlorure de carnitine

Info

Publication number: LU84244A1
Application number: LU84244A
Authority: LU
Inventors: M Tinti; C Bagolini; E Quaresima
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1981-07-03
Filing date: 1982-06-30
Publication date: 1983-01-20
Also published as: KR860001886B1; IE821524L; SE448724B; SE8204117L; IT8148817A1; CA1186332A; GR76546B; AT390057B; FR2510559A1; ES513658A0; NL189666C; JPH0244300B2; CH648546A5; NL8202677A; IE53279B1; ATA257382A; DK154425B; IT1171360B; KR840000475A; ES8304064A1

Description

t 2

La présente invention concerne un procédé de préparation de chlorure de D,L-carnitine (CH.)_N-CH0 —CH-CH0-C0C1· *J à | " OH.

5 Le chlorure de D,L-carnitine est un produit intermédiaire total pour la préparation de plusieurs dérivés de carnitine, par exemple, des esters et des amides, dont les propriétés thérapeutiques sont connues · 10 En plus d’un groupe carboxy, la carnitine, (CH.).N—CH0—CH—CH0—C00H, contient un groupe hydroxy J O "

OH

qui, comme on le sait, est sensible aux milieux réactionnels acides· 15 En effet, par exemple, comme décrit dans "Bull. Soc. Chim. Fr.« (i960), 1196, on sait que ses ß-hydroxy-acides et esters libèrent aisément une molé- ' cule d’eau dans un milieu acide, formant ainsi des composés insaturés. Dans «Biochim. Biophys. Acta« 20 137» 98-106 (1967)· et 151, 559 (1968), il est stipulé que la déshydratation de la carnitine a lieu dans un milieu ambiant acide avec chauffage. Dans «J* Biol. Chem.« 237/12, 3268 (I962), il est stipulé que la formation de crotonoyl-bétaïne comme sous—produit a lieu .

25 en chauffant la carnitine dans un milieu ambiant acide* ’ Etant donné qu’un acide carboxy lique est transformé en un chlorure d’acide dans des conditions acides, on ne pourrait s * attendre à ce que la chloration de la carnitine ait lieu sans protéger au préala- 30 ble le groupe hydroxy en vue d’éviter la dégradation de la matière de départ et la formation de sous—produits inopportuns *

Les remarques ci—dessus sont entièrement confirmées d’après ce que l’on peut déduire de la techni— 35 que antérieure. La préparation de chlorures d’acides h 3 Γ € substitués par un groupe hydroxy après protection préalable du groupe hydroxy est décrite dans "J. Org· Chem·" 43/20, 3972 (1978)· Plus spécifiquement, dans "J· Am, Chem· ..Soc·" £5, 4106 (1973) > on décrit la 5 chloration de 1*acide β—hydroxybutyrique (qui est un β-hydroxy—acide au même titre que la camitine) après protection préalable du groupe hydroxy avec un groupe acétyle· A présent, de façon étonnante, on a trouvé 10 que l’on pouvait transformer la D,L—carnitine en chlorure d’acide de D,L-carnitine en obtenant d’excellents rendements sans qu’il se forme des quantités inacceptables de sous-produits du point de vue industriel (en particulier, la crotonoyl—bétaïne)· A cet effet, 15 on soumet la D,L-carnitine à une chloration sans protéger au préalable le groupe hydroxy (par exemple, en transformant le groupe hydroxy en un groupe acétyle comme décrit dans la technique antérieure) pour autant que certaines conditions opératoires critiques soient 20 remplies.

En fait, on a trouvé que le rapport molaire carnitine/agent de chloration, la température réactionnelle et le temps de réaction étaient des paramètres critiques influençant la transformation de la 25 D,L-carnitine en chlorure d’acide correspondant et que les valeurs de ces paramètres devaient se situer dans des intervalles bien définis·

Suivant l’invention, le procédé de transformation de carnitine en chlorure d’acide de carnitine 30 comprend l’étape consistant à soumettre la carnitine à une chloration avec un agent de chloration (choisi, de préférence, parmi le chlorure de thionyle, l’éther dichlorométhylique et le chlorure d’oxalyle) à la température ambiante et pendant des temps de réaction 35 se situant entre environ 1,5 et 12 heures·

A

V

4 i

Comme agent de chloration, on pourrait également utiliser le pentachlorure de phosphore. Toutefois, cet agent de chloration n'est pas préféré en raison des temps de réaction nettement plus longs 5 (1—3 jours) qu'il nécessite comparativement à ceux indiqués ci—dessus.

De préférence, le rapport molaire carnitïne/ agent de chloration se situe entre 1:1 et 1:3· En vue d'obtenir de hauts rendements lors de la transformais tion de la carnitine en chlorure d'acide, il est essentiel que la température et les temps de réaction ci-dessus soient strictement respectés car, même de légères variations donnent lieu à la formation de sous-produits, Par exemple, lorsqu'on utilise le 15 chlorure d'oxalyle comme agent de chloration, un temps de réaction- de 15 heures donne lieu à une dégradation presque complète de la carnitine en crotônoyl—bétaîne. Les exemples non limitatifs 1 et 2 ci-après illustrent le procédé de la présente invention# 20 Exemple 1·(agent de chloration : chlorure de thionyle)

On ajoute 2,25 cm3 (0,03 mole) de SOCI2 à 1*98 g (0,01 mole) de chlorhydrate de D,L—carnitine. Après une heure, leur solubilisation est complète et " on considère qu'elle est achevée après 1,5 heure. On 25 sépare l'excès de SOCI2 par distillation et on lave le résidu constitué de chlorure d'acide de carnitine avec de l'éther éthylique anhydre, A des fins d'identification, on transforme le chlorure d'acide en ester méthylique 5 on refroidit le mélange réactionnel à 30 0°C et on ajoute goutte à goutte 10 cm3 de méthanol anhydre ; ensuite, on concentre le mélange obtenu sous vide à 35-40°C pour obtenir ainsi un produit brut gélatineux qui,, après séchage sous vide, se solidifie en restant toutefois très hygroscopique, 35 Chromatographie sur couche mince : chloroforme 55/ h 5 méthanoï 35/H20 5/NH^OH 5.

Spectre de résonance magnétique nucléaire

Solvant : D^O.

4,82 (1H, ώ, .-CH-) s 3,83 (3H, s, -OCH3) ,*

5 OH , ^ CH

3,55 (2H, d, ^N-CH2-) ; 3,30 (9H, s, -N-CH3) ; ^ CH3 2,73 (2H, d, -CH2C0~).

Analyse élémentaire 10 Calculé Trouvé C 45,39 43,99 K.F. ^ 4% H 8,57 ' 8,54 N 6,62 6,09

Cl 16,75 16,92 15 Exemple 2 (agerit de chloration ; éther dichlorométhy-ligue), 4 On suit les procédés de l'exemple précédent, avec cette exception qu'au lieu de chlorure de thio-nyle, on utilise 1,78 cm3 (0,02 mole) d'éther dichlo— 20 rométhylique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On sépare l'excès d'éther dichlorométhylique par distillation et on lave le résidu avec de l'éther éthylique anhydre. On constate que le résidu est constitué de 25 chlorure d'acide de carnitine.

Spectre de résonance magnétique nucléaire CD^C

& 3,33 (9H, s, CH3-^N-) ; CIÎ3 + 30 3,36-3,60 (4H, m, JN-CH2-, -CH2C0C1) 5 4,40-4,90 (1H, m, —CH—)·

OH

Après échange avec D20, les décalages chimiques reprennent les mêmes valeurs que celles du 35 spectre de résonance magnétique nucléaire de la car-

L

6 nitine. On -transforme ensuite le chlorure d1acide brut en ester méthylique comme décrit précédemment.

On constate que 11 ester méthylique de carnitine pr é-sente des "caractéristiques chimico-physiques corres-5 pondant à celles du produit préalablement isolé.

Les exemples A et B ci-après ont pour but de démontrer que les conditions opératoires ci-dessus doivent être absolument respectées pour obtenir le chlorure d'acide de carnitine.

10 Exemple A (la température réactionnelle voulue n'est pas respectée).

On maintient un mélange de carnitine et de chlorure de thionyle (rapport molaire = 1:1) sous agitation à 50°C. On prélève des échantillons du 15 mélange réactionnel 0,5 heure, 1 heure et 1,5 heure après le début de la réaction. ’ On contrôle les échantillons par chromatographie sur couche mince (chloroforme 55/01^011 35/H20 5/NH^OH 5) après dilution avec du méthanol pour transformer le chlorure d'acide 20 éventuel en ester méthylique.

Après 0,5 heure, on observe la présence de carnitine et de l'ester méthylique de carnitine (Rp 0,4 et 0,8 respectivement).

. Après 1 heure, la crotonoyl—bétaïne, la 25 carnitine et l'ester méthylique de carnitine (R^. 0,2— 0,4-0,8 respectivement) commencent à se former.

Après 1,5 heure, on observe la présence de crotonoyl-bétaïne avec d'autres produits de dégradation qui n'ont pu être identifiés.

30 Exemple B (le temps de réaction correct n'est pas respecté).

On ajoute 2,3 cm3 (0,03 mole) de chlorure de thionyle à 1,98 g (0,01 mole) de chlorhydrate de carnitine et on maintient le mélange réactionnel obte— 35 nu sous agitation à la température ambiante pendant

L

i MM— --- * „ 7

V

24 heures# On sépare l'excès de chlorure de thionyle par distillation et on lave le résidu brut avec de l'éther éthylique anhydre pour obtenir ainsi un produit solide ayant.un point de fusion de 217—2l8°C# 5 Chromatographie sur couche mince r chloroforme 55/ inéthanol 35/¾0 5/^OH 5/Rf 0,2.

^ Spectre de résonance magnétique nucléaire ^7,2-6,2 (2H, m, -CH=CH-) 3 4,2 (2H, d, 3 * ’ CH3\ + 10 3*2 (9H, s, CH3~ N-) CH3

Comme le démontrent la chromatographie sur couche mince et le spectre de résonance magnétique nucléaire, dans ces conditions réactionnelles, on 15 n'obtient pas le chlorure d'acide de camitine. En . revanche, il se produit une déshydratation avec formation de crotonoyl-bétaine : CH3\ + CH3- N-CH2-CH=CH-C00H# 20 CR3^ . A .

*

Su

Claims

1. Procédé de préparation du chlorure dlacide de carnitine, caractérisé en ce qu’il comprend l’étape qui consiste à soumettre la carnitine à une 5 chloration avec un agent de chloration choisi parmi le chlorure de thionyle, l’éther cüchlorométhylique et le chlorure d’oxalyle, à la température ambiante A et pendant des temps cb réaction se situant entre environ 1,5 heure et 12 heures.

2. Procédé suivant la revendication 1, ca ractérisé en ce que le rapport molaire carnitine/agent de chloration se situe entre 1:1 et 1:3· VAXUJa 4 «