LU84770A1 - Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines,leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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LU84770A1
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LU
Luxembourg
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spiro
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imidazolidine
dione
chloro
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LU84770A
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Jean-Louis Peglion
Michelle Boulanger
Jacques Duhault
Charles Malen
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Adir
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Description

: ΐ J
ΐ La présente invention concerne des benzoazacyc- || loalkyi-spiro-imidazoli;dines, un procédé pour les préparer et 1 » les compositions pharmaceutiques oui les contiennent.
I · ï ILes benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines rëpon-. 5 dent à la formule générale :
| Ofri-NH
! R!— il 1 : ^“—*2 il (CH_) | £. n I dans laouelle : ;| ji ï:*i ! R., représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un ! x ^ || radical hydroxy ou mëthoxy,
II
;| 10 R-2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle <2 inférieur, phênyl-alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou ! * ΐ·*' p-toluènesulfonvle, et * “ I; n est 1 ou-2,
K
i | il ainsi que leurs sels obtenus avec des bases minérales ou or- 15 ganiques pharmaceutiquement acceptables, ou leurs sels d'addition (excepté pour R2 = acyle) obtenus avec des acides mi-; ~ " néraux pharmaceutiquement acceptables.
Les composés (I) ayant un carbone asymétrique (liaison spiro), ils peuvent être sous forme racémique ou n - 2 - ! d'isomères optiques qui font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation d'un dérivé cétonique de formule : 0
Ri--Λ II
A(CH r*—r,2 5 dans laquelle R'2 a la même signification que R2 sauf hydrogène, et R^ et n ont la même signification que dans la formule I, avec un cyanure de métal alcalin en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, pour fournir une spiro-hydantoïne de 10 formule :
0=i-KH
i U
EN
ei— i I
ksA-, E—r'2 lUi2'n dans laquelle n, R^ et R'2 ont la même signification que la formule II, qui, le cas échéant, est débenzylée en un composé de formule T dans laquelle R2 est H, et ce dernier peut être soumis à une acylation au moyen d'un halogénure d'acide alcanoîque inférieur ou de p—toluènesuifonyle peur obtenir le composé cor— i/\ 1/ i ί - -3-.
respondant de formule I dans laquelle R2 est un radical al-canoyle inférieur ou p-toluènesufonyle.
Λ y - La reaction de condensation du dérivé cêtonique [i j| ' (II) avec le cyanure alcalin est effectuée dans les conditions | ^ habituelles de la réaction de Strecker, en présence d'ammoniac [I ou d'un sel d'ammonium, dans un solvant polaire, tel qu'un I alcool, à l'ébullition et le cas échéant sous pression.
R
j| La débenzylation de la spiro-hydantoïne (I') peut I être effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel j| 10 que Pd/C dans un solvant polaire.
il ί y L'acylation est réalisée en présence d'un accep- jjj teur d'acide, pouvant servir de solvant, par exemple la pyri- $ " dine.
,i!r i :: Les cétones intermédiaire de formule II dans ί laquelle η = 1 ( isoquinolones) sont décrites dans la littêra- || ture (The Chemistry of Heterocyclic compounds, vol. 38.1, p. 215-16, Interscience, Wiley Editor), ou peuvent être préparées a partir d'esters benzoïques selon le schéma réaction-nel suivant : COOC2H5 COOC2H5 20 Ri ;— ^ Ri-- ——5* 0 CH^-K-CHoC00C„Hc - . v 2 il IV ^ I 2 2 5 COOC„E_ 1 -> R,-(— | I__ r r2 {ÎI ; n = !)
III
i il· -4 - -.1 Dans ces diverses formules R- et R’n ont la même * 12 signification que dans la formule II et X représente un halo-J gène, de préférence Br. L’ester benzoïque (V) est condensé j $ |? - avec un glycinate d'éthyle N-substituë en présence d'un accep- ! 1 || 5 teur d'acide tel que là triëthylamine au reflux, puis le dies- I ’ ter (IV) est cyclisé en cétone (III) au moyen d'un alcoolate S alcalin tel que l'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux.
I La cétone (III) est dëcarboxylëe par ion acide fort en milieu à aqueux et fournit le dérivé cétonique (II ; n = 1).
| ! si if il 10 Les composés intermédiaires de formule II dans il laquelle n est 2 (benzazëpinones) peuvent être préparés plus ; § facilement à partir d'alcools correspondants de formule :
, i OH
ij dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule 15 i et dont la synthèse est décrite par M. LENNON et coll.
\v (J. Chem. Soc. 1975, 622). Ces composés sont acylës, ou alky- - lés ou aralkylës sur l'azote puis l'hydroxyle est oxydé pour fournir le compose correspondant (II ; n = 2).
Les exemples suivants illustrent la préparation ; _ . 20 des composés de l'invention.
. . EXEMPLE 1 ; | * chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4-spi--ro-4 ' -imidazolidine-dione-2 ', 5 '.
/A
Γ I ' -5- l I a) N-{chloro-4 éthoxycarbonyl-2 benzyl) N-benzyl glycina- •j * te d'éthyle.
i i On dissous 55,5 g (0,2 M) de chloro-5 bromométhyl-2 benzoate j d'éthyle dans 270 ml d'oxyde d'éthyle porté au reflux et on 5 ajoute 34,78 g (0,18 M) de N-benzyl-glycinate d'éthyle ainsi l que 18,62 g (0,184 M) de triéthylamine par fractions succes- ; sives en 12 h. On laisse au reflux pendant 35 h au total. Après | refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau et 80 ml de NaOH 2,5N.
l On décante la phase organique et on la soumet à un traitement 3 | 10 acide/base. On obtient 43,8 g de produit sous forme d'huile | (Rt. 61 %) .
il ! -5 *· I.R. : C = o 1730 cm
H
il | RMN : 8H(ar.) 7,5 ppm 4H (q) 4,3 ppm 2H (s) 4,2 ppm 2H (s) 3,8 ppm 2H (s) 3,3 ppm 6H (t) 1,3 ppm i b) chloro-6 ëthoxycarbonyl-3 benzyl-2 tétrahydro 1,2,3,4 ; isoquinolone-4.
;j On dissous 26,9 g (0,069 M) d'ester brut obtenu selon a) ci- ' dessus, dans 350 ml de benzène et on verse cette solution en 20 90 mn en une solution de 2,1 g d'éthylate de sodium dans 50 : ml d'éthanol. On porte le mélange réactionnel une heure au i reflux, puis on refroidit et on traite par de l'acide chlor- '1 hylrique dilué jusqu'à neutralité. On décante la phase benzé- nique, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 25 22,9 g de produit cristallisé. F = 71-76°C (Miniî'of 1er) .
On recristallise dans 40 ml d'éthanol et obtient 19 g de pro-cuit (R-t.BO %) . F = 75-77°C (M.K.)
I K
! i . . - 6 - ! I.R. : C = 0 (ester) 1640 cm"1 C = C-OH 1610 cm"1 RMN : confirmation de la forme énolique : 1H échangeable à 11,6 ppm.
c) chloro-6 benzyl-2 têtrahydro-1,2,3,4 isoquinolone-4.
! 5 On ajoute 26,1 g (0,076 M) du composé obtenu selon b) dans I 130 ml d'éthanol et 400 ml de HCl 10 N (aqueux) et on porte I au reflux pendant 12 h. Après élimination dë la majeure partie | f j de 1'éthanol, le chlorhydrate du composé recherché précipite.
| On essore, lave et sèche. On obtient 19 g de produit brut.
10 On obtient la base par partage entre du dichlor.o-m.êthane et de : „ la soude 5N.
! 16,1 g F = 82-3° (K.K.) j Une recristallisation dans 35 ml d'oxyde d'isopropyle fournit j : 14,2 g (Rt. 69 %) F = 83-5° (M.K.) 15 I.R. : C = 0 1690 cm"1 RMN : 8H (ar. ) 7-8 ppm 4H (s) 3,8 ppm 2E (s) 3,4 ppm d) chloro-6 benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolëine-4-spiro-4'-imidazolidine-dione-2',5'.
20 On introduit dans un autoclave 13,8 g (0,051 M) de l'isoquino- lone obtenue dans c), 4,97 g (0,0765 M) de cyanure de potas- -sium et 24,48 g (0,255 M) de carbonate d'ammonium dans 170 ml ; / S ; j - 7 - d'éthanol et on porte à 115° pendant 22 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, on reprend le résidu par 50 ml d'eau. On acidifie la solution jusqu’à pHl. On essore le produit, lave à l’eau, puis au inéthanol.
j 5 On obtient 13,2 g (Rt. 76 %) F 260°C
I.R. : C = O 1720 cm ^ à 1770 cm~^ RMN : 8 H (ar; ) 7-7,5 ppm 4 H (m) 3,5-3,8 ppm 2 H (s) 2,9 ppm EXEMPLE 2 : 10 chloro-6 tëtrahydro-1,2,3,4 isoquinolëine-4-spiro-4’- j \ imidazoliâine-âione-2',51 * \ \ ! [ On hydrogênolvse 3,1 g (0,009 M) de la spiro-hydantolne obtenue i selon l'exemple 1 dans 60 ml d'acide acétique, â 60°C, sous I pression ordinaire et en présence de 500 mg de Pd sur charbon \ 15 à 10 %.
Après .absorption du volume théorique d'hydrogène, on filtre et évapore le solvant. On recristallise le résidu dans un mé-l lange eau-éthanol.
; On obtient 1,4 g de produit (Ρ.χ.63 %) F = 234-8°C (M.K.) 20 EXEMPLE 3 : V - . I - ...
fl ' - - chloro-6 acétyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4-spi- ro-4'-imidazolidine-dione-2 ’,5'.
On acétyle 2,51g (0,01M) du composé obtenu selon l'exemple 2 par du chlorure d'acétyle en présence de pyridine à température 25 ambiante. On isole le produit acétyle brut et or. le cristallise dans du méthanol.
//N
L
i i * . i |j 10a obtient 1,4 g F = 252-4°C (MX.) a |i I .R. (DMSD) ! NB 3500-2500 cm C = O 1700 et 1755 crn 1 (diniâflzo— linone) C = O 16 4 0 cm 1 (acéiyle) .
EXEMPLE 4 ; 5 _ acëtyl -~3 tétrahydro-2,3,4,5 benzo H lH-azépine-5-spiro-4 ' -imidazo-| licüne-dione-2',5'.
Ia) hydroxy-1 acëtyl -3 tétrahyro-2,S,-4,5 benzo H IB-azépine
On acétyle 7 g (0, 043 M) d'hydroxy-1 benzo TdJ perhydroazé-j| pine, préparée selon LENNON et coll. (J. CHSM. SOC 1975, 6 22)
If 10 par du chlorure d* acétyle à température ambiante. On isole j| le dérivé acétyle et on le recristallise dans 11 acêtonitri- le.
1 On obtient 5,5 g (6 3 %) F = 113-16 (M.K.)
jS
’î - I .R. OH 32 00 cm“1 CO 1620 cm-1 ΐ 15 b) acëtyl-3'tétrahydro-2,3,4,5 jdJ XH-azëpinane.-1 ι,ΐ] - 4,5 g (0,002 M) de l'acétyl-benzazépinol obtenu dans a) sont oxy des par 15,4 g de complexe CrD^,2 pyridine dans 200 ml d'acétone. Après les traitements habituels, on isole 3 g de produit après il distillation sous vide.
|ïl 20 E = 180° 0,01mm > I*R· : CO (amide) 1650 cm 1 . co (cêtone) 1690cm“1 / : * - 9 - c) acétyl - 3 tëtrahydro-2,3,4,5 benzo £dj lH-azépine- 5-spiro-4'- imidazolidine-dione-2',5'.
En opérant comme dans l'exemple 1 d) mais en partant de 3,5 g (0,017 M) de perhyroazëpinone obtenue selon b), ci-dessus, * 5 (au lieu d'isoquinolone), 1,67 g (0,026 M) de KCN et 8,16 g (0,085 M) de (NH^J^CO^, on obtient 2,4 g du produit recherché après cristallisation dans le mêthanol.
F = 268-276° (M.K.) I.R. : CO (hydantoîne) 1770 cm-1 et 1720 cm”1 10 CO (acëtyle) 1660 cm”1 EXEMPLE 5 :
Isomères optiques de la chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoqui-noléïne-4-spiro-41-imidazolidine-dione-2',51. a) camphosulfonate de l'isomère (d).
15 On porte au reflux jusqu'à dissolution complète 100 g (0,036 M) de composé racëmique obtenu selon l'exemple 2, 78 g (0^036 M) d'acide (1)-10-camphosulfonigue, 1300 cm d'eau et 400 cm d'éthanol. La solution ainsi obtenue, concentrée à sec, donne 162 g de sel attendu. D'une première recristallisation de 20 3200 cm de mêthanol précipite, après une nuit au réfrigérateur à 3°C, 70,7 g de produit. Une seconde recristallisation 3 de 2950 cm de mêthanol, 24 heures au congélateur à -18°C conduit à 54,6 g de (1)-10-camphosulfonate de (d)-chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoIêine-4-spiro-4'-imidazolidine-25 dione-2',5'.
F = 257° (décomposition) 21° 21° C< = T 24,6 qî = + 44 (0,5 % dans CH OH)
589 436 J
30 b) Isomère (d)
On met en suspension 13,8 g (0,0285 M) du camphosulfonate obtenu ci-dessus dans 145 cm" d'une solution aqueuse à 2 % de triethylamine. On porte au bain-marie jusqu'à l'obtention d'une solution de pH neutre. On laisse une nuit au réfrigéra-35 teur à 3°C pour précipiter 6,8 g de (d)-chloro-6 tëtrahydro- i i -.· - 10 - 1,2,3,4 isoguinoléine-4-spiro-4' imidazolidine-dione-2',5'.
i F = 252° (décomposition et sublimation) p/ 22° = + 44,4 θ(22° = + 86,4 (0,4 % dans CH OH)
589 436 J
c) Chlorhydrate de 1'isomère (d) 5 On met en suspension 6,4 g (0,0255 M) de la base libre obte- 3 nue ci-dessus dans 15,4 cm d'acide chlorhydrique 1,65 N. Après 20 mn de contact puis 3 heures au réfrigérateur (3°C) on obtient 6,7 g de chlorhydrate.
| F = 245·°.
i j 22° 22° | . 10 c4 = + 78,3 = + 177,7 (0,5 % dans CH OH) | 589 436 * j j d) Isomère (1)
On opère exactement comme pour la séparation de l'isomère \ _ (d) ci-dessus, mais en partant de l'acide (d)-10-camphosul- fonique pour obtenir le (d)-10-camphosulfonate de (l)-chlo-15 ro-6, têtrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4-spiro-4'-imidazoli-dine-2',5'.
i Les constantes physiques sont les mêmes que celles de l'iso mère (d), les pouvoirs rotatoires étant évidement inversés.
La pureté optique des isomères a été vérifiée et a été trou-20 vée supérieure à 98 %.
; Les composés obtenus dans les exemples précédents ainsi que d'autres composés de formule I donnés ä titre d'exemples non ; limitatifs et préparés de manière analogue sont rassemblés ' dans le tableau suivant. La formule de chacun des composés 25 a été vérifiée par analyse centésimale et leur structure ; par I.R. et PJ-iK.
i - 11 - j . «ί i i
1 T_A_B_L_E_A_U
! * t (-i-i-Γ-=-5-, i . ( = s < ) f. ( Cotposé : n : R. : R, : F(°C) : Préparation ) | ( N° : : 1 : ^ : ) . (_:_:_i_: . _) 4 ( : : : r—^ : : ) | (1:1: C^O-7 : <0)- °% - : 243-6 : selcn 1 > 1 (2:1: CILO-7 : H : 245-9 : selon ex. 2 ) ί ' ( : : : : : ) \ < 3 ; 1 ; CSF7 SÜ2_: 208-10 : selon ex. 1 | ( 4 : 2 : B : CH^ ~ '' ex* 1 ) j (5:1: ΟΈ^Ο-Ί : CH,CO : 253-5 : selon ex. 3 ) :j (6:1: Cl-6 : H : 234-8 : exemple 2 ) ( · - - y—v : : ) I ' (7:1: Cl-6 : (ΠΥ CH.- : 260 : , . ) I ( : 2 . (âec.) . 1 j î ( : : : : : ) !! (8:1: Cl-6 : CE,C0- : 252-4 : exemple 3 ) i ( 9 : 2 : H : CB.C0- : 268-16 : exemple 4 ) I ( : : : ) j (10:1: Cl-6 : CH^CO : 225-7 : selon ex. 3 ) ( 11 : 1 : H : H 260 HCl: selon ex. 2 ) ; ( : : : : (dec.) : ) ÎI ( : : : _ : : ) ( 12 : 1 : H : /qY-CE^- : 255-60 : selon ex. 1 ) ( : ; : i ) ( 13 : 1 F-6 : (0/~chd- : 275-80: selon ex. 1) ( . . '. 2 . (Sec) . ) '1 ( 14 : 1 : F-6 : H - 265 . selon ex. 2) ( : : : : (dec) : ) ( : : : : : _ ) ( 15 : isomère fl) du composé K° 6 : 252 ; exemple o ) r ( : : : ; (dec) ; ) - ( : : : : : ) ( 16 : isomère(d)du composé N° 6 : 252 : exemple 5) ( : = (dec) : ) i ( 17 : 1 : Cl-8 : /Q/~ CH_- :195-207 selon ex.1) ( : : : : (HCl) : ) j ( : : ) ( 18 : 1 : Cl-8 ; H :270(àec) selon ex.2 ) i ( : : z z (HCl) : ) !- ( _s_s_: : ) / ; ' ! i i - - 12 - :) I Etude pharmacologiques des composés selon l'invention » 1. Les composés selon l'invention ont été testés pour leur action inhibitrice sur l'aldose reductase extraite de cristallins de rat selon la technique décrite par S. Hayman et J.B.
5 Kinoshita J. Biol. Chem. 2 4 0 (196 5 ) 8 7 7, modifiée par S.D.
Warna et J. H. Kinoshita, Biochemical Pharmacology _5 (1976) | 25 05-26 13.
Les produits selon l'invention mis en solution dans du tampon pH 6 ,2 sont placés en incubation à 25 dans un récipient ! 10 bouché contenant 1'aldose-reductase extraite de cristallin de i ] rats CD River. Après 1 0 mn de contact, on ajoute le substrat^et I l'activité de l’enzyme est appréciée par la disparition du iri- I lieu du co-facteur Ac. Nicotinamide-adénine diphosporique ré- ji " duite · (EADPH) selon la réaction.
s!
! 15 D - glucose + NADPB -* Eorbitol + NADPB
+ H+ i ||
On calcule l’activité enzymatique par détermination de la quantité de NADPB disparue. Les résultats sont exprimés en pourcentage de l'activité enzymatique de la préparation en ïi 20 l'abscence de tout inhibiteur. Dans ces conditions, on peut déterminer la dose minima qui inhibe à 100 % 1'aldose-reduc- tase et la minime qui inhibe 150% l'activité enzymatique.
s Les composés selon l'invention ont été testés à des concen- -8 -5 i trations s'échelonnant entre 10 K et 10 M. D'une manière 25 générale, l'inhibition a 50 % de la préparation enzymatique «· *7 est obtenue avec la concentration de 10 K.
L, i ί i - 13 - ! il à ’ 2. La toxicité des composés selon l’invention est très faible ;ί t et la dLç-q déterminée sur la souris Swiss est supérieure à * lg/kg par voie intrapéritonéale.
* } 3. L’activité in vivo de ces composés a été étudiée chez le 4 \ 5 rat rendu diabétique par injection intraveineuse de strepto- u | - zotc-cine à 65 mg/kg. Les produits testés sont administrés en j * suspension dans une solution gommeuse (20 %) par voie orale ΐ 1 matin et soir. Les animaux sont entraînés à consommer leur 3 r ij nourriture entre 8 et 16 heures.
ï i j ;j 10 Apres 7 jours ae traitement, les animaux sont sacrifiés par À * décapitation. Le sang est recueilli pour dosage de la gly- jj cëmie selon la méthode à la glucose-oxydase. Les cristallins | sont prélevés immédiatement après la mort, rapidemment pesés
U
A
et plongés dans l’azote liquide. Ces cristallins congelés « ;i 15 sont broyés dans une solution aqueuse de sedoheptulose uti lisé comme étalon interne pour le dosage par chromatographie | en phase gazeuse. Les protéines sont précipitées. Après cen- ^ trifugation, le surnagant est recueilli et lyophilisé. L'ex- Γ f trait sec est silylé par le TMCS/HDMS et repris dans 2Ô l’heptane pour chromatographie à l'aide d’un chromatographe ; "Hewlett Packard 5710", dans les conditions suivantes : 3
5 détection ElD, colonne 2,5 m, 3mm, 9 % E.G.E. chrome G
* * AWDMCS 8 0-100 mesh ( 0,15-0,lSmm) température 17 0°C, gaz vec teur : azote (3 0 ml/ mn) .
25 Les résultats montrent que les composés de l'invention, à la dose quotidienne de 2 x (11 5) mg/kg p.o., diminuent de 70 a 100 % la teneur de sorbitol dans le cristallin du rat rendu diabétique (glycémie 4,0+ 0,4 g/1) .
Les composés selon l'invention possèdent donc des propriétés i - 14 - pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent en particu- li lier des propriétés inhibitrices de l'enzyme aldose-réduc- 1. tase, l'enzyme principal qui contrôle la régulation du méta- 11 bolisme des aldoses et notamment des aldohexoses comme le i s | i 5 glucose et le galactose en les transformant en polyol cor-
S I
Irespondant (sorbitol ou galactitol par exemple) dans l'organisme humain.
I Un excès de fonctionnement d'une telle enzyme en présence 1 d'un excès de substrat peut entraîner une production anor- | ] 10 malement élevée de galactitol ou de sorbitol chez les sujets ! galactosémiques. Des concentrations anormales en polyols ; ij entraînent l'accumulation de ces substances dans le cristal- | I .
lin, dans les nerfs périphériques et dans les reins des sujets diabétiques. En effet, l'intervention de l'aldose- i 15 réductase présente dans les tissus est peu sensible chez j __ un sujet dont la glycémie est normale. Son rôle devient ' f, jj beaucoup plus important chez les sujets diabétiques dont la glycémie est beaucoup plus élevée.
v,
On explique ainsi une modification des fonctions capillaires Îj i 20 des troubles de la conduction nerveuse et l'apparition d'une -i cataracte diabétique avec perte de la transparence du cnstal-lin. L'invention a pour but de réduire ou éviter totalement ces graves complications. D'autre part, les composés de | l'invention diminuent la sécrétion de prolactine par l'hypo- 2b physe de rat in vitro à partir de 10 M et in vivo à la dose de 2 à 20 mg/kg. La sécrétion basale de l'hormone de croissance n'est pas modifiée dans ces conditions, mais l'hypersécrétion provoquée par un stress sympathique est inhibée, , propriété qui peut s'avérer particulièrement intéressante 30 dans le traitement des diabétiques.
Par conséquent, l'application thérapeutique principale des composés de l'invention est le traitement du diabète en particulier pour s'opposer à 1'augmentation de perméabilité capillaire à l'origine de la rétinopathie et des troubles 35 trophiques, la prévention ou le traitement de la neuropathie diabétique dans ses manifestations périphériques ou visce- f t ‘ - 15 - > .
! ivraies et la prévention et le traitement de la cataracte et y g de la néphropathie diabétique.
« t' | D'une manière préférée, les composés de l'invention sont admisnistrês par voie orale ou parentérale. Les formes phar-5 maceutiques qui conviennent plus particulièrement pour de telles administrations sont les solutions ou suspensions injectables conditionnés en ampoules ou en seringues auto-Π injectables, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les I'· gélules, les pilules, les sirops ou les émulsions buvables, 10 pommades, gouttes, collyres, gels ophtalmologiques ou sac-cules (pour yeux).
j’ La posologie unitaire est variable selon la voie d'adminis- ' tration, l'âge du patient et la sévérité de l'indication thérapeutique. Elle peut s'échelonner entre 25 et 250 mg par 15 prise unitaire. La posologie journalière peut s'échelonner entre 50 et 500 mg chez l'adulte.
: EXEMPLE DE GELULE : chloro-6 acétyl-2 tëtrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4 spiro-! 4'-imidazolidine-âione-2',5' ........................ 50 mg î- [ t 1 20 lactose ............................................. 40 mg I talc ................................................ 10 mg I pour une gélule.
! /...^ î 1: î f

Claims (4)

  1. 2. La chloro-6 benzyl-2 tetrabydro-1,2,3,4 isoquinoléine~4 A : ^ ] - 17 - » i; spiro-4'-imidazolidine-dione-2’,5' ou un de ses sels. . H ' I * **
  2. 3. La chloro-6 têtrahydro-1,2,3f4 isoquinoléine-4-spiro- 4’-imidazolidine-dione-2 ’ ,5 ' ses isomères 11) et (d) ou un de leurs I * sels. • 5 4. La chloro-6 acëtyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-4 jj spiro-4' -imidazolidine-dione-2 ’, 5 ' ou un de ses sels. j I 5. L' acëtyl-3 tStrahydro-2,3,4,5 benzo [a] IH-azipiae-l-spiro- ! 4'-imidazolidine-dione-2',5' ou un de ses sels. j ä 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication *j î 10 1, caractérisé en ce que l’on effectue la condensation d’un : dérivé cétonique de formule : : -.-fVS
  3. 1. K _ R« * dans laquelle R’^ a la même signification que R2 sauf hydrogène, et R^ et n ont la même signification que dans la formule 15 I, i i ! avec un cyanure de métal alcalin en présence d’ammoniac ou ! d’un sel d'ammonium, pour fournir une spiro-hydantoîne de j 1 formule : 0=j “KH HR L 0 11
  4. 1 V\ K _R* / 'U # * Μ - - 18 - !Î jj dans laquelle n, R^ et R'2 ont la même signification que la I» formule II, il f qui, le cas échéant, est dëbenzylée en un composé de formule :| * I dans laquelle R2 est H, et ce dernier peut être soumis à une '1 5 acylation au moyen d’un halogènure d'acide alcanoïque inférieur I ou de p-toluènesulfonyle pour obtenir le composé correspondant ri i de formule I dans laquelle R2 est un radical alcanoyle infé- rieur ou p-toluènesulfonyle. 1.» 7. Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe i 10 actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendi- i cations 1 à 5 en mélange ou en addition avec un excipient \': inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 1' V r \ \ v r, ; j . V V'VVVJ ·1 ! 1 t : n • -I Γ-! ' I ' ) ! > A - 4
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