LU85090A1 - Derives benzylideniques hydroxyles,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Description

» ! ' 1 r
La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéni-gués hydroxylés, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l’invention répondent à la formule -&·
C=N-(CH,) -COR
4 il
10 A
dans laquelle J
n est un nombre entier allant de 1 à 12, X^, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l’un de l’au-• tre, un atome d’hydrogène ou un atome d'.halogène, 15 R représente un radical NH2, OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux).
Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule
T
1 -.OH
XX
20 Χχ . Ç=N-(CH2)3-COR 1 2 2 dans laquelle R, X^f X£ et ont les significations données ci-dessus.
Les composés de 1*invention peuvent être préparés - soit par synthèse chimique par réaction' entre la benzo-5 phénone correspondante de formule (II)
OH
'eC
y=0 (II) ÿ*· X2 avec un composé de formule (IV) H0N-(CH0) -COR Zi n éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate ; 15 à une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange mëthanol/toluènef en présence d'une base ; - soit par extraction après mëtabolisation in vitro d'homo-génats de foie ou in vivo d'animaux, auxquels on administre 20 un composé de formule
OH
• . xi_CjC
>P=N- (CH ) -CONH„ I in 2 I “Π“19 25 X3 h 3 # composé décrit par la demanderesse dans son brevet 75 24065 et son addition 76 21922.
Les benzophënones de départ (II) sont obtenues à partir des benzophénones portant un radical méthyle en 3 selon le 5 schéma réactionnel suivant : CH, CH,
JL. V
I \^N:=o 10 *2_Θ x3 j a3 H SO » 2 4 Φ
CHO
” v- . -P '* 4- *3 \ 20 Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres, IR et RMN confirment la structure des - composés.
Exemple 1 |(flüoro^5dihydroxy-2/3 phënyl) (chloro-4 phënyl) méthylène] amino-4 butanamide.
25 On traite les animaux (rats - Charles River d'un poids de 200 g environ), par voie intraveineuse, par 20 mg/kg de |j(chloro-4 phënyl) (fluoro-5 hydroxy-2 phényl)méthylène] n aminol -4 butanamide.
t i 4
On récupère la bile de ces animaux par canulation, du cholédoque pendant 6 h.
On hydrolyse la bile par la ß-glucuronidase à 37 °C, pendant 5 minutes, à pH 6,5.
5 On extrait le mélange avec 6 fois le volume de n-hexane, ce qui permet d'éliminer les composés les plus lipophiles présents dans la bile.
On récupère la phase aqueuse et l'extrait à l'acétate d'éthyle . (6 volumes) ; la phase organique est évaporée et l'extrait 10 sec est repris par du méthanol chaud. On laisse refroidir.
Il se forme un précipité qui est le composé recherché. On fait recristalliser le produit dans du méthanol chaud.
F * 224-230°C (dec) - mesuré au Tottoli
Le composé se présente sous la forme d'une poudre cristalline 15 orange brillant.
Le spectre IR mesuré dans KBr présente les caractéristiques suivantes ï
3400-3100 cm“1 î VNH, de l'amide et vOH avec la liaison H
intraiX>u «.intermoleculaire hydrogéné 20 3000-2900 cm”1 : VCH, 2800-2200 cm : VOH avec la liaison H intramoleculaire(0H...N-C) 1660 cm”1 ; VC=0 de l'amide 1600 cm”1 : ve=Nde l'amide 1270-1130 cm”1 : VC-6, phénol 25 840 cm”1 : δ benzene paradisubstitué
Les spectres UV et de RMN confirment la structure du composé.
Exemple 2 Acide |j(fluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] aminoj -4 butanoïque.
Ce composé passe et reste dans la phase méthanolique lors du 30 traitement de l'extrait sec par du méthanol chaud décrit dans l'exemple 1. On l'extrait de la phase méthanolique par chromatographie sur silice (l'ëluant est un mélange 7/3 benzène/ / éthanol).
5
Exemple 3 |j( chloro-5 dihydroxy-2,3 phënyl)(chloro-4 phënyl) méthylènej aminoj-4 butanamide.
1. (chloro-5 dihydroxy-2,3 phënyl)(chloro-4 phényl)mëthanone) 1.1. Dans un ballon bicol de 0,5 1 on introduit 28,1 g (0,1 ® mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mëthanone 150 ml de chloroforme et 0,5 g de peroxyde de benzoyle, sous une hotte bien ventilée.
On porte le milieu réactionnel à la température du reflux et allume la lampe à rayons ultra-violets.
10 On introduit alors en 1 seule fois 25 ml (0,5 mole) de brome et chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux en présence d'üV pendant 16 h.
La réaction est suivie par RMN. On évapore le solvant et chasse 1 ' acide bromhydrique présent en évaporant 3 fois 50 ml *5 de benzène.
• Le résidu est alors repris par 600 ml de méthanol et l'on chauffe à reflux pendant 6 h. On laisse refroidir et filtre les cristaux apparus.
Après recristallisation dans un mélange éther/pentane on ob-20 tient la benzophénone portant un groupe diméthyl-acétal ' en position 3.
F = 82-83 °C
1.2. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 17,8 g (52 mmole) de l'acétal obtenu-précédemment, 50" ml d'acide sulfu- 25 rique concentré, 200 ml d'eau et 250 ml de toluène.
On chauffe le mélange réactionnel, 3 h à la température du reflux, le laisse revenir à la température ambiante. On décante la phase organique, la lave jusqu'à neutralité, la sèche sur Na2S04, puis on filtre et évapore à sec.
30 Après recristallisation dans du tertiobutyl-mëthyl-éther on obtient la (chloro-5 hydroxy-2 formyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mëthanone qui est un produit polymorphe qui a deux points de fusion 109,9°C puis 119,8°C.
A
2 c-*' 4 , 6 1.3. Dans un ballon tricol de 2 1, on introduit 800 ml d'eau distillée et 1,60 g de soude en pastilles. On porte le mélange réactionnel à·cia; température*.du reflux' en faisant barbotter un courant gazeux d'Argon. On introduit alors 12 g 5 (40 mmole) de benzophénone et chauffe à reflux jusqu'à solubilisation totale.
On obtient alors une solution orangée^toujours sous argon, on introduit en une seule coulée, une solution de 16 ml de H202 (110 volumes) dans 144 ml d'eau distillée.
10 Presque instantanément la solution se trouble et la couleur devient jaune. Un précipite (jaune) se forme rapidement.
On continue le reflux pendant 1/2 heure, filtre à chaud et laye 3 fois le précipité par 100 ml d'eau distillée.
On place le gateau de filtration dans une solution 6 N d'HCl 15 (500 ml) et agite pendant une nuit.
On filtre le précipité et l'essore on reprend le gateau de filtration par de l'éther, décante, lave la phase organique à l'eau, à l'eau bicarbonatée, à l'eau, sèche sur Na^O^, filtre et évapore à sec.
20 On dissout le produit brut dans 40 ml de toluène bouillant et l'on ajoute lentement 60 ml de pentane. On obtient ainsi la (chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone ayant un point de fusion de 133. 135°C · 2. £[( chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl) (chloro-4 phényl) 25 méthylène] aminoj -4 butanamide.
On chauffe à la température du reflux un mélange de 1,96 g . v (14,Immole) de chlorhydrate de gabamide et 0,764 g (14,1 mmole) .de méthylate de sodium avec 4 g (14,1 mmole) de (chloro-5 dihydroxy-2,3 phényl) (chloro-4 phényl)mëthanone dans 30 400 ml de méthanol pendant 10 heures puis on laisse le pro duit en contact pendant 48 h.
h t 7 * *
On reprend le résidu sec par 2 1 de CHjClj et le lave avec 500 ml de I^O. On décante, sèche sur„,MgSO^, filtre et êva- · pore à sec-puis.on entraîne le résidu sur fritté par 100 ml d'éther de pétrole.
5 On dissout le produit dans 1 1 d'acétate d'éthyle bouillant, traite au charbon, filtre, concentre à 100 ml. Le produit cristallise. On le filtre, l'essore et le lave par 2 fois 50 ml d'éther. .
| Le produit récristallisë est analytiquement pur.
10 P = 224 - 225®C
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention obtenus à titre d'exemples ainsi que dans le . tableau II les benzophënones de départ (II).
./S.
e 4 8
Tableau I OH 7
*-0C
C=N-(CH0) -CO-R (I> «
Composé n R Χχ X2 x3 F(°C) 1 3 NH2 5-F 4-C1 H 224-230 2 3 OH 5-F 4-C1 H dec 10. 3 3 NH2 5-C1 4-C1 H 224-225 / » 9 *
Tableau II OH
» *>~ζΧ C=Q (XI) X2
Composé Χχ X2 X3 F(°C) 10 1 5-F 4-C1 H 124-126 2 5-C1 4-C1 H 133-135 / ^^^^^-— ♦ 10
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine du système nerveux central.
Les composés de l'invention ont en particulier été étudiés dans le test de l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité 5 induite par la bicuculline chez la souris.
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con-vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés ële-yant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-10 mimétique.
On mesure alors la dose qui protège 50 % des animaux contre l'effet de la bicuculline.
Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsi-vants et sont donc utilisables en thérapeutique humaine et 15 vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement de maladies neurologiques comme l'épilepsie.
L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes 20 actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 50 à 1000 mg.
Γ

Claims (10)

11 , Revendications
1. Dérivés benzylidënigues' répondant S la formule (I) co, X3 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12,
10 X^, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l’autre, un atome d’hydrogène ou un atome d'halogène, IR représente un radical NH2, OH ou OM (M=métal alcalin ou alcalinoterreux).
2. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (i) 15 OH I OH 0=7Ί-(0Ηο) —COR : X3 20 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à A, X.j , X2 et x^ représentent chacun, indépèndamment l'un de 11'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R représente un radical NH,,, OH ou OM (M = métal alcalin ou 25 aiealino-terreux). 12 * c
3- Dérivés benzylidéniques selon la revendication 1 et répondant ä la formule jéC 5 ^=1*- (CH2) 3-C0H φ-3 dans laquelle 2 R,. X^, X2 et X^ ont les significations données dans la re 10 -yendi cation 1.
4. Le J(fluoro-5 dihydroxy-2,3 phényl)(chloro-4 phënyl) mëthylènejamino-4 butanamide.'
5. L'acide £[(fluoro-5 dihydroxy-2f3 phënyl)(chloro-4 phënyl)méthylène^ aminoj-4 butanoîque.
. 6 . Le ;j[(chloro-5 dihydrôxy-2, 3 phënyl) (chloro-4 phënyl) mëthylènejaminoj -4 butanamide.
7. Dérivés benzylidéniques selon la revendicatioi et répondant à la formule < OH ·· * ' à“ C=N-(CH2)3-COR X2 25 dans laquelle R représente NH^ ou OH, X. représente F ou Cl, X0 représente Cl et X, représente /1 d. J ; ‘ 12a
* · · « 8. Procédé de préparation des composés selon la revendicati< 1, procédé caractérisé en ce que - soit lfon fait réagir la benzophénone de formule (II) *5c ^ (II) : : ώ · *2 10 avec un composé de formule (IV) H„N-(CH_) -COR 2 2 n éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate ; ä une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que lt mêthanol, l'éthanol on le mélange mëthanol/toluène, en 15- présence d'une base y - soit on effectue une extraction après métabolisatïon in - vitro d’homogénats de foie ou in vivo d'animaux, auxquels on administre un composé de formule *rGC C=N-(CH0) -CONH-« 2 n 2 - HV s 25 dans laquelle x^, X? et X^ représentent chacun, indépendamment l'un de 4 l'autre, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, I u ' : 13 * 4. * β • · . » I .
# . % ’ · ·-·-·· ’ ♦» ·*..»,♦# ¥ • * .-9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 5 contient un composé tel que spécifié dans l’une quelconque des revendications 1 à 6 eh association avec tout excipient - approprié.
11. Benzophénones, utiles pour la préparation des composés de la revendication 1, répondant à la formule
10 OH X3 dans laquelle X , X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogêne ou un atome d'halogène.
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