LU85138A1

LU85138A1 - Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique

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Publication number: LU85138A1
Application number: LU85138A
Authority: LU
Original assignee: Oreal
Priority date: 1983-12-14
Filing date: 1983-12-14
Publication date: 1985-09-12
Also published as: FR2556592B1; FR2556592A1

Description

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Compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de l’acide csapho-mëthylidëne cinnamique.

; La présente invention est relative à l’utilisation en tant que médica- 5 ments, des dérivés de l’acide csmpho-mëthylidène cinnamique.

La demanderesse a en effet découvert que certains dérivés de l’acide campho-méthylidène cinnamique présentent une activité renforcée dans le traitement topique et systémique de l’acné, du psoriasis et d’autres dermatoses ou affections dermatologiques, inflammatoires et allergiques ainsi ! 10 qu* ne activité antitumorale.

| L’invention a donc pour objet une composition pharmaceutique contenant à i titre d'ingrédient actif, un composé ayant pour formule :

Pb ®l>n (îÇ— dans laquelle : ! R^ désigne un radical alkyle en Cj-C^, linéaire ou ramifié ou un radical I „ 20 alcoxy en C^-C^, n étant un nombre entier allant de 0 a 4; lorsque n est égal ou supérieur ä 2, les radicaux R^ peuvent etre identiques ou différents; R^ désigne un atome d’hydrogène, un radical alkyle en Cj-C^, un radical ‘ aryle éventuellement substitué par des atomes d’halogène ou par des groupes R, 25 alkyle ou alcoxy en C^-C^, un radical-CH, -COOR^ ou -CO-N^ 1 > Xp7 | ' et R^ désigne un radical -COOR^, -C0-N / -CHOj-CHCORg)^ ou -Cf^OR^; ! · ‘ Nr7 î R^ et R,., identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcényle, 30 cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuel-

Slement substitués par des groupes hvdroxv, alcoxy, amine ou ammonium quater-naire,

Rg et R^, identiques ou différents, désignant un atome d’hydrogêne ou des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 35 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, Ë alcoxy, amine ou ammonium quaternaire; p? |:r> î

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Rg désigne un atome d’hj’drogene ou un radical alkyle, cycloalkyle ou ^ aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone; ou bien lorsque désigne un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué, R^ peut représenter un radical 5 ou M est un jitome d’hydrogêne, un métal alcalin ou le groupement ^(Rg)^ » R8 désignant de l'hydrogène ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle en C^-C^; les deux radicaux -CH = et méthylidène camphre étant en 10 position para ou mëta l’un par rapport à l'autre sur le noyau aromatique, dans un support ou excipient non toxique.

Parmi les radicaux R^, R,., R^, R^ et R^ préférés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, 2-éthylhexyle, menthyle, oléyle, benzyle, p-méthoxy benzyle. Un radical aryle préféré pour R£ est le 15 radical phényle.

D’une manière générale, les composés de formule (I) peuvent être préparés par des procédés connus, consistant à condenser l’acide malonique ou un de ses dérivés sur un aldéhyde aromatique selon le schéma réactionnel suivant : 20 CH3 (R1)n x1 ““ -j]-CHO + CH£ -^ 25 CH3 (Rl)n

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n, R^, R3 et R3 ayant les significations susmentionnées.

30 Les composés de formule (I) plus particulièrement utilisés dans la composition pharmaceutique de l’invention sont les composés (1) à (16) suivants : « / m Ji i ; ; I i * m m i co r-~ ÎbO bt „ ^ n co ττ1 σ' a) οι ' -

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Les modes opératoires (A) à (N) utilisés pour les préparations des composés (1) à (16) sont explicités ci-après.

Mode opératoire A

Dans un ballon équipé de 250 ml, on place : 5 22 g d’acide malonique 40 ml dè pyridine sèche

Le mélange est agité jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors 1 ml de pipiridine, puis 27 g de 4'-formyl-3-benzylidlne camphre et le tout est chauffé progressivement jusqu’à 110°C. Il se produit un dégagement gazeux qui j0 cesse après environ 1 heure 30 de chauffage.

La solution est ensuite refroidie et acidifiée par addition de 100 ml d’acide chlorhydrique 6N. Le précipité formé est filtré, lavé à l’eau jusqu’à neutralité, séché sous vide.

On obtient 30 g de composé (1) (rendement = 96%)

15 Mode opératoire B

Dans un ballon équipé de 1 litre, on place : 69 g de malonate de 2-éthyl hexyle 2 ml de pipiridine 500 ml d’éthanol 20 ' 54 g de 4'-formyl-3-henzylidène camphre.

Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 heures. On rajoute alors 2 ml supplémentaires de pipéridine et on porte à reflux pendant 6 heures.

La solution est refroidie et concentrée sous vide. Le résidu est repris . dans 500 ml de toluène. La phase organique est lavée plusieurs fois à l’eau, 25 séchée et concentrée sous vide.

L’huile obtenue est chromatographiée sur silice (éluant : acétone/ hexane (1/9).

On obtient 55 g de composé (2) (rendement : 47%).

Pour préparer les composés (4) et (7), on remplace le malonate de 2-30 ëthylhexyle, respectivement par du malonate d’éthyle et du malonate de men-thyle.

7

Mode opératoire C

Dans un ballon de 250 ml équipé, on place : 10,6 ml de cyanoacétate d’éthyle 150 ml d’éthanol absolu et 5 1,5 g de fluorure de potassium comme catalyseur.

A ce mélangé on ajoute par petites portions, 27 g de 4’-formyl-3 ben-zylidène camphre. Le mélange réactionnel devient pâteux, on introduit alors 125 ml d’éthanol absolu et on laisse agiter à 50°C pendant 1 heure.

Le mélange est refroidi et le précipité essoré, lavé avec 200 ml d'étha-1q nol puis 200 ml d’eau et enfin séché sous vide.

On obtient 32,7 g de composé (3) (rendement : 90%).

Pour obtenir le composé (6), on remplace le cyanoacétate d’éthyle par du cyanoacétate de 2'-ëthylhexyle.

Mode opératoire D

15 Dans un réacteur de 2 litres équipé, on place : 56 g d’acide p-(2-oxo 3-bornylidène méthyl) cinnamique (composé 1) 27 g de butanol 800 ml de benzène sec et 4 ml d’acide sulfurique concentré.

20 Le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures en séparant l'eau formé a l’aide d’un appareil de Dean-Stark.

La solution est ensuite refroidie puis lavée à l’eau, séchée et évaporée à sec.

Le résidu est recristallisé dans l'éthanol.

25 On obtient 70 g de composé (5) (rendement = 76%).

Mode opératoire E

. Dans un réacteur de 500 ml équipé, on place : 31 g d'acide p-(2-oxo 3-bornylidène méthyl) cinnamique (composé 1) 200 ml de toluène sec et 30 24 g de chlorure de thionyle.

Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle est chassé puis le toluène est distillé sous vide.

Le résidu est recristallisé dans un mélange toluëne-hexane 40/60.

Après, séchage, on obtient 26 g de chlorure d'acide p-(2-oxo 3-borny-35 lidëne méthyl)cinnamique (rendement = 80%).

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i Mode opératoire F

I Dans un talion de 250 ml équipé, on place ï

I 10 g de chlorure d’acide obtenu en E

I 3,9 g de 2-éthyl hexylamine 15 4,2 ml de triéthylamine et 100 ml de chlorure de méthylène.

Le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, * la phase organique est lavée à l’eau, séchée, filtrée et concentrée a sec.

Le résidu huileux est séché sous vide pour donner un solide amorphe.

•jq On obtient ainsi 12,2 g de composé (8) (rendement = 96%).

Mode opératoire G

Dans un ballon de 100 ml équipé on place : 4,15 g d’alcool p-méthoxybenzylique, 20 ml de pyridine 15 et on introduit par petites portions, à température ambiante, 9,9 g de chlorure d’acide obtenu en E.

I La réaction est légèrement exothermique.

En fin d’addition, le mélange est porté à 70cC pendant 1 heure.

Après refroidissement, la solution est ensuite versée dans un mélange de 20 200 ml de glace et 30 ml d’acide chlorhydrique concentré.

Le précipité formé est filtré, lavé à l’eau et recristallisé dans l’acé- Îtone. On obtient 6,8 g de composé (9) (rendement = 52%).

Mode opératoire H

I . Dans un réacteur de 2 litres équipé, on place : 25 300 ml de benzène sec [ 200 ml de toluène sec 228 g d’alcool olëique 13,2 ml d’acide sulfurique concentré puis 45 g d’acide p-(2-oxo 3-bornylidêne méthyl) cinnamique (composé 1).

30 Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures en séparant l’eau formée à l’aide d'un appareil de Dean Stark.

La solution est ensuite refroidie puis lavée à l’eau, séchée et évaporée â sec. Le résidu est soumis â une distillation sous 0,1 mmHg à 160-174°C afin d’éliminer l’alcool olëique en excès. Ûn isole l’ester attendu par une chro-35 matographie sur colonne en présence de gel de silice et de choroforme (10 1 CHCl^ + 2 kg de gel de silice).

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On concentre la partie chloroformique contenant le p-(2-cxo-3-bornyli-dêne méthyle) cinnamate d'olëyle et on obtient 40 g de composé (10) (rendement 40%).

Mode opératoire I

K - - - - îj ^ On chauffe pendant 2 heures à 180-190°C un mélange contenant 17,4 g (0,1

Imole) de phénylacëtate de potassium, 5 g (0,035 mole) de carbonate de potassium, 0,5 ml de pyridine, 26,8 g (0,1 mole) de 4’-formyl-3-benzylidène camphre et 15,3 g (0,15 mole) d’anhydride acétique. On maintient un courant d’azote durant le temps de chauffage.

10 Après refroidissement, on ajoute 300 ml de glace puis 50 ml de potasse 6N. On extrait par 50 ml d'éther, puis on acidifie la phase aqueuse. Le précipité est recristallisë dans 100 ml d’alcool éthylique à 50%. On obtient 15,2 g de composé (11).

Mode opératoire J

15 Dans un ballon équipé d’un Dean Stark, on chauffe au reflux une solution de 7,72 g (0,02 mole) du composé (11) obtenu selon le mode opératoire I, 5 ml « d’hexanol, 50 ml de toluène et 3 gouttes d’acide sulfurique concentré, j: · Après 3 heures au reflux, le mélange réactionnel est concentré. Le i; I résidu est recristallisë dans l'éthanol. On obtient 5,9 g de produit jaune 20 pâle (12).

Mode opératoire K

Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 5 ml (10 ^ mole) de diëthylphos-phono-2 propionate d’éthyle, 5,4 g de 4’-formyl 3-benzylidène camphre (2.10 ^ . mole), 40 ml d’une solution saturée de carbonate de potassium et 40 ml d’eau. 25 Après 24 heures d'agitation vigoureuse à la température ambiante, on extrait avec 3 fois 50 ml de toluène. La phase organique est’lavée à l’eau, distil-! lie, séchée puis évaporée pour conduire à 8 g d’une huile jaunâtre qui cris- tallise à froid. On effectue une recristallisation dans l'bexane qui conduit i â 5,2 g de cristaux blancs du composé (13).

30 Mode opératoire L

Dans un ballon de 100 ml, on place 1 g d’hydroxyde de potassium pulvérisé en suspension dans 30 ml de dioxane. On ajoute goutte à goutte une solu- _3 tion de 1,12 g (5.10 mole) de diéthylphosphonoacëtate d'éthyle, et de -3 1,34 g de 3’-formyl 3-benzylidène camphre (5.10 mole) dans 30 ml de dioxa- 35 ne. Après 1 heure d’agitation, on dilue le milieu réactionnel avec 40 ml de S il 10 toluène. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient une huile qui cristallise à froid. Après recristallisation dans l’hexane, on obtient un produit qui fond à 85,5°C (14).

Mode opératoire M

3 5 On refroidit à -30°C sous argon 250 cm d'éther. On ajoute 3,8 g d’hy- drure de lithium et d’aluminium. On ajoute lentement à cette température 33,8 g de 4’-/2-ëthoxycarbonyl-trans-éthèn7-yl-trans-benzylidène-camphre obtenu selon le mode opératoire D en remplaçant le butanol par l’éthanol. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel â température ambiante, puis

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10 on ajoute 100 on d’acétate d'éthyle. On dilue à l'eau et on filtre sur icëlite. La phase organique est décantée et le solvant est distillé sous pression réduite.

3

Le résidu est dissous dans 160 cm d'éther. On ajoute cette solution â 3 une suspension de 50 g de dioxyde de manganèse activé dans 160 cm d'hexane.

15 On agite pendant deux heures à température ambiante puis on filtre. Le solvant est évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de Ijj. silice en utilisant un mélange toluène-acétate d’éthyle 95:5 comme solvant,

Ipuis recristallisé dans l’éther isopropylique (composé 15).

Mode opératoire E

• 3 3 20 A une solution bouillante de 0,3 cm de soude à 30% dans 10 cm de méthanol, on ajoute goutte â goutte une solution chaude de 8 g de 4’-formyl- 3 3 3-benzylidène-camphre et 10 cm de propanai dans 70 cm de méthanol. On chauffe au reflux pendant 1 heure puis on refroidit et on verse le mélange i réactionnel dans de l’eau. Après extraction à l’éther et évaporation, on 25 obtient par recristallisation dans l'éther isopropylique 3,7 g de cristaux jaune-pâle de composé (16).

ÎOn peut obtenir les alcools de formule (I) dans laquelle R^ désigne -C^OH par exemple par réduction des aldéhydes correspondants dans lesquels R^ désigne -CHO.

30 Les acétals de formule (I) dans laquelle R^ désigne -CHiOR^^ dérivent des aldéhydes par addition sur ceux-ci d’alcanols, de cycloalcanols ou d'alcools aralkyliques en milieu acide. Ils peuvent également être obtenus par addition d’aldéhydes sur les alcools de formule (I) dans laquelle R^ désigne en milieu acide.

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Les éthers de formule (I) dans laquelle R^ désigne -CI^ORg sont obtenus ( à partir des alcools de formule (I) dans laquelle R^ désigne -CH^OH par % action d'un halogénure d’alkÿle, de cycloalkyle ou d’aralkyle.

’ ' Des essais effectués sur le rat et la souris ont permis de mettre en 5 évidence la très faible toxicité des composés selon l’invention dont la DL50 » par voie orale est généralement supérieure à 3 g/kg.

Les composés de formule (I) présentent une activité dans le traitement topique et systémique de néoplasies bégnines ou malignes, de lésions prémalignes ainsi que dans la prophylaxie systémique et topique de ces affections.

! 10 Ils conviennent en outre dans le traitement des dermatoses telles que l’acné ou le psoriasis. Ils peuvent également être utilisés par voie orale en vue de traiter certaines affections rhumatismales telles que par exemple la polyarthrite chronique.

Les composés de formule (I) sont généralement administrés par voie orale 15 à une dose journalière d’environ 2 pg à 5 mg par kg, et de préférence de ' 10 ^ug à 2 mg par kg.

Comme support de la composition pharmaceutique de l’invention, on peut utiliser tous excipients conventionnels non toxiques, le composé actif se trouvant soit à l’état soluble, soit à l’état dispersé dans le support.

20 Les excipients peuvent être constitués par des substances organiques ou minérales, par exemple par de l’eau, de la gélatine, du lactose, de l’amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des alcanols, des glycols, des polyalkylèneglycols, des huiles, des cires, des esters d’acides gras, etc.

25 L’administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent seprésenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.

30 Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l’invention se présentent sous forme d’onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.

Les cpmpositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005¾ à 35 environ 5% en poids de composé selon l’invention.

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Ces compositions par voie topique peuvent se présenter sous forme anhydre ou sous forme aqueuse selon l’indication clinique et peuvent contenir d’autres ingrédients, notamment des agents anti-oxvdants.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont illustrées par 5 les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1 Gélule

On utilise 0,3 g de poudre ayant la composition suivante :

Acide para-(2-oxo-3-hornylidène méthyl)cinnamique 50 mg 1q Amidon de maïs 0,06 g

Lactose q.s.p. 0,3 g

La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de "bioxyde de titane et d'un conservateur.

Ces gélules sont administrées par voie orale à raison de 2 à 3 gélules/ 15 jour pour le traitement des dermatoses.

Exemple 2

Onguent

Un onguent pour l'administration par voie topique a la composition suivante : 20 Ester butylique de l'acide para-(2-oxo 3-bornylidène mëthyl) cînnamique 1 g

Vaseline 49 g Cérésine 15 g

Huile de vaseline 35 g

Cet onguent est utilisé pour le traitement de l'acné.

Claims

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1. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif, un dérivé d’acide campho-mëthylidëne cinnamique de formule : !! 5 CH3 (Vn — I -f-CH = CC^ CI) νΛ-—"X/ I 3 H TO dans laquelle : R^ désigne un radical alkyle en C^-C^,linéaire ou ramifié ou un radical alcoxy en Cj-C^, n étant un nombre entier allant de 0 à 4; lorsque n est égal ou supérieur ä 2, les radicaux peuvent être identiques ou différents; désigne un atome d’hydrogène, un radical alkyle en Cj-C^, un radical 15 aryle éventuellement substitué par des atomes d’halogène ou par des groupes R. / 6 alkyle ou alcoxy en C^-C^,, un radical-CN, -COOR^ ou -CO-N Nî7 R« 1^6 20 et R3 désigne un radical -COOR^, -CO-N"' , -CHO, -CHCORg)^ ou-C^OR^; R7 R^ et R,-, identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium 25 quaternaire, R et R , identiques ou différents, désignant un atome d’hydrogêne ou _ 6 7 . des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum I 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire; 3Q Rg désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone; ou bien lorsque R2 désigne un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué, Rg peut représenter un radical COif'li'^ où M est un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou le groupement ^(Rg)^, Rg 55 désignant de l’hydrogène ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle en C^-C^; ji j 14 ! R2 les deux radicaux -CH = C et méthylidëne camphre étant en : ’ ^*3 position para ou mëta l’un par rapport a l’autre sur le noyau aromatique, dans un support ou excipient non toxique.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif un composé de formule ï ICH3 W, dans laquelle n = 0 et le groupement -CH = est eïl position 15 méta et désigne -CH = CH - C02 éthyle ou bien en position para et désigne : H j; - ch = c ; - ^co2h

20 C02 - 2-éthylhexyle - CH = C ^ C02 - 2-ethylhexyle CN

25 CH = C ; C0„-éthyle » J- C 0 2~é thy 1 e -CH = 30 ^''"'"CO^éthyle -ch=cb-co2(ch2)3-ch3 i If 1 * I 15 ♦ ^^CN -CH = C ^ C02—2—é thj’lh exyl e S ___-C02-menthyle -CH = CC^ C02-Eîenthyle -CH=CH-C0NH-2-éthyIhexyle 10 -ch=ch-co2-ch2 ——och3 -ch=ch-co2-(CH2)g-CH=CH-(CH2)7-CH3 ^ CO„H 15 2 -CH = ^^phënyle l ^-C02C6H13 -CH = ^""-phényle 20 C02“ëthyle -CH - h ^ch3 -CH «CH - CHO 25 ch3 j -CH «

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par ; 30 le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif l’acide para-(2-oxo 3-bornylidène mëthyl)cinnamique.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif l’ester butylique de l'acide para (2-oxo 3-bornylidëne méthyl) cinnamique. /il il i 16 ♦ i i

5. Composition pharmaceutique pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies et d’affections dermatologiques et rhumatismales, caractérisée par le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif un dérivé d’acide campho-mëthylidène cinnamique de formule (I) selon la revendication 1, dans un support ou excipient non toxique.

6. Composition pharmaceutique, pour le traitement et la propylaxie de néoplasies et d’affections dermatologiques et rhumatismales, caractérisée par le fait qu’elle contient ä titre d’ingrédient actif un dérivé d’acide campho-méthylidène cinnamique selon la revendication 2 dans un support ou excipient non toxique.

7. Composition pharmaceutique pour le traitement et la prophylaxie de | néoplasies et d’affections dermatologiques et rhumatismales, caractérisée par le fait qu’elle contient à titre d’ingrédient actif, l'acide para-(2-oxo 3-bornylidène mëthyl)cinnamique, dans un support ou excipient non toxique.

8. Composition pharmaceutique pour le traitement etla prophylaxie de 15 néoplasies et d’affections dermatologiques et rhumatismales caractérisée par le fait qu’elle contient a titre d’ingrédient actif, l'ester butylique de l'acide para-(2-oxo-3-bornylidène mêthyl) cinnamique dans un support ou - excipient non toxique. Dessins :.........*£1 planches _/S^psgss dont.......4.......pa?e ce çs^ds. l·.. y ce c cc.ription .....4· de revendication . A descriptif i Luxsîr.br-vr b U B&ts*.'·· I 0 . imm V i E I iJt i t t* ί i i a « fdie Alain,/ ^/ks/fina , . û VjM