LU85528A1 - Aminocyclopentanes et leur procede de preparation - Google Patents

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Christopher John Wallis
Norman Frank Hayes
Peter Hallet
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Description

-Ÿ
Les endoperoxydes prostaglandines ^2 thromboxane sont des mĂ©tabolites rĂ©actifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents d’agglutination, . 5 mais Ă©galement des constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par consĂ©quent, les substances qui s’opposent Ă  leurs effets prĂ©sentent un intĂ©rĂȘt considĂ©rable en mĂ©decine humaine. Dans la description du brevet britannique 2028805A. appartenant Ă  10 la demanderesse, on dĂ©crit une nouvelle classe de dĂ©rivĂ©s de l’aminocyclopentane, reprĂ©sentĂ©s ici par la formule partielle qui suit : 1/ ch2xrj a3 u . 15 \3 2/
\_I
/NnrY
Les composés décrits dans le brevet 2028805k susmentionné inhibent la thromboagglutination et la broncho-constriction.
20 On dĂ©crit dans ce brevet une trĂšs large gamme de composĂ©s dont l’une des principales caractĂ©ristiques rĂ©side dans la prĂ©sence d’un substituant du genre amino b c -NR R en position 2. Ce peut ĂȘtre un radical acyclique ou hĂ©tĂ©rocyclique de divers types. Le substituant 25 -CH2XRa en position 1 peut varier et comprend tant des structures saturĂ©es que des structures insaturĂ©es, dans lesquelles X reprĂ©sente un groupe ou -CH=CH- et
Ra reprĂ©sente une chaĂźne alkylique de longueur variable, substituĂ©e en bout de chaĂźne par une fonction ester ou 30 acide carboxylique. Tout comme l’éventuelle variation de b c a -NR R et -C^XR , les composĂ©s peuvent possĂ©der n’im- f-, porte laquelle de 8 structures cycliques basiques dif- | ; fĂ©rentes dĂ©pendant de la prĂ©sence d’une position oxa dans ‱H, *» ‱ 2 les positions 3 et/ou 5 et de la prĂ©sence ou de 13absence d'une double liaison en positions 4,5 ou 3,4. La fonction oxa sur le noyau peut ĂȘtre choisie parmi une trĂšs : large gamme de possibilitĂ©s, par exemple les radicaux 5 hydroxyle, oxo, Ă©ther et ester.
La portĂ©e du brevet 2028805A s'Ă©tend par consĂ©quent Ă  de nombreuses Ă©ventualitĂ©s gĂ©nĂ©rales diffĂ©rentes et un grand nombre de composĂ©s individuels y sont citĂ©s en exemples. Pratiquement toutes ces substances possĂšdent 10 une structure cyclique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5, le reste Ă©tant concernĂ© par les autres structures cycliques dĂ©crites. Cependant, en gĂ©nĂ©ral, une prĂ©fĂ©rence Ă©merge clairement pour les composĂ©s avec les fonctions 3- et 5- oxa. L'intĂ©rĂȘt de 15 structures cycliques de ce type est encore davantage mis en Ă©vidence dans les descriptions des brevets britanniques 2070591 A, 2075503A, 2079281 A, 2097397A et 2108116A ^ qui dĂ©crivent Ă©galement de nouvelles classes de dĂ©rivĂ©s de l'aminocyclopentane. Ces composĂ©s inhibent Ă©galement 20 la thromboagglutination et la bronchoconstriction, mais cette activitĂ© est seulement associĂ©e aux composĂ©s qui possĂšdent une structure cyclique cyclopentanique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5. La demanderesse a dĂ©couvert Ă  prĂ©sent un groupe de dĂ©rivĂ©s . 25 de l'aminocyclopentane qui ne comportent pas de fonction oxa en position 3, mais qui possĂšdent nĂ©anmoins Ă©tonnam-* ment une trĂšs bonne activitĂ© antagoniste de 11 endoperoxyde et du thromboxane. Les nouveaux composĂ©s ont un profil d'action particuliĂšrement avantageux et prĂ©sentent un 30 intĂ©rĂȘt tout particulier pour le traitement de maladies - cardiovasculaires, de l'asthme et du syndrome de dĂ©tresse respiratoire de l'adulte, ainsi que pour l'utilisation au cours de la dialyse et de la transplantation rĂ©nale et pour la prĂ©vention de la rechute d'ulcĂšres peptiques 35 cicatrisĂ©s. Les nouveaux composĂ©s peuvent se prĂ©parer l· J selon un certain nombre de procĂ©dĂ©s dont plusieurs sont i' r ** * 3 d’une mise en oeuvre plus simple et moins coĂ»teuse que les synthĂšses de nombreux dĂ©rivĂ©s de 1’aminocyclo-; pentane portant un substituant oxa en position 3, an tĂ©rieurement proposĂ©s.
, ' 5 L’invention a par consĂ©quent pour objet des pro- c dĂ©s des formules gĂ©nĂ©rales (1a) et (1b) OR2 or2 I^ch^xwcoor1 πΛ nh, J" dans lesquelles Λ r. R reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, ou un radical alkyle 15 en C„j-Cg ou aralkyle en (Par exemPle phĂ©nal- kyle) ; W reprĂ©sente un radical alkylĂšne en C^-Cy, Ă  chaĂźne droite ou Ă  chaĂźne ramifiĂ©e ; X reprĂ©sente un radical cis ou trans -CH=CH- ; /20 Y reprĂ©sente un radical aminohĂ©tĂ©rocyclique saturĂ© (attachĂ© au noyau-"cyclopentane par l’intermĂ©diaire de l’atome d’azote) qui possĂšde de 5 Ă  8 chaĂźnons cycliques et (a) contient Ă©ventuellement dans le cycle les fonctions -0-, -S-, -S02- ou -NR3 (oĂč R3 25 reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, un radical aralkyle » possĂ©dant un groupe alkyle en ou un radical alkyle en C^-Cy) ; et/ou (b) est Ă©ventuellement ώ substituĂ© par un ou plusieurs radicaux alkyle en , CrC4 * 30 . ĂŻĂŻr reprĂ©sente un radical alkyle en C^-C^, Ă  chaĂźne droite J ou Ă  chaĂźne ramifiĂ©e, substituĂ© par (a) un groupe
/C
4 ** v phĂ©nyle Ă©ventuellement substituĂ© par un radical alkyle en C^-Cg, cycloalkyle en C^-C^, pnĂ©nylalkyle possĂ©dant un groupe alkyle en C^-C^, thiĂ©nyle, phĂ©nyle (Ă  substitution alkylique en C^-C^, alcoxylique 5 en C^-C^ ou phĂ©nylique Ă©ventuelle]^ (b) un radical ΐ thiĂ©nyle ^Ă©ventuellement substituĂ© par un groupe cycloalkyle en C^-C^ ou phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C1~C3 ou des ^aloSÂźnes17» ou (c) un radical naphtyle 10 (Ă©ventuellement substituĂ© par des radicaux alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^) ou (ii) le radical cinnamyle; et Z reprĂ©sente un groupe -C^OH, -CHO ou -CONHR^ oĂč reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou le radical mĂ©thyle; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables 15 et leurs solvatĂ©s.
ÂŁ En plus de la caractĂ©ristique de possĂ©der une sĂ© lectivitĂ© d’action souhaitable, les substances suivant u la prĂ©sente invention ont Ă©galement pour avantage d’of frir une combinaison attrayante de puissance Ă©levĂ©e et 20 de bonne stabilitĂ© chimique. Au surplus, des composĂ©s conformes Ă  la prĂ©sente invention possĂšdent une solubilitĂ© dans l’eau, plus particuliĂšrement au pH physiologique, ce qui est tout particuliĂšrement commode pour leur mise en composition Ă  des fins d’administration — 25 par la voie parentĂ©rale.
Les formules de structure prĂ©sentĂ©es dans le prĂ©sent mĂ©moire doivent se comprendre comme incluant les Ă©nantiomorphes de chacun des composĂ©s concernĂ©s, comme aussi les mĂ©langes des Ă©nantiomorphes, y compris les * 30 racĂ©miques, mĂŽme si la structure prĂ©cise telle que dĂ©veloppĂ©e ne se rapporte qu’à l’un des Ă©nantiomorphes.
* Dans l’ensemble, on prĂ©fĂšre les composĂ©s de la formule (1a).
Les sels physiologiquement acceptables et appropriĂ©s 35 js des composĂ©s de la formule gĂ©nĂ©rale (1) comprennent les Îœ' JThii.
-r 5 sels d’addition d’acides qui dĂ©rivent d’acides inorganiques et organiques, tels que ceux qui suivent : chlorhydrates, brorohydrates, sulfates, phosphates, malĂ©ates, tartrates, citrates, 2-chlorobenzoates, - 5 p-toluĂšnesulfonates, mĂ©thanesuifonates, salicylates, fumarates, lactates, hydroxy-naphtalĂšne-carboxylates (e.g. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalĂšnecarboxylates) ou furoates. Les composĂ©s peuvent Ă©galement former des sels avec des bases appropriĂ©es. A titre d’exemples de *10 sels de ce genre, on peut citer ceux des mĂ©taux alcalins (par exemple sodium et potassium), des mĂ©taux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnĂ©sium), de l'ammonium et de 1 ’ ammonium substituĂ© (par exemple dimĂ©thyl-ammonium, triĂ©thylammonium, 2-hydroxyĂ©thyl dimĂ©thyl— 15 ammonium, pipĂ©razine, Ν,Ν-dimĂ©thylpipĂ©razine, pipĂ©ridine, Ă©thylĂšnediamine et choline).
Λ
Le radical amino hĂ©tĂ©rocyclique Y peut, par exemple, comporter un noyau Ă  5, 6 ou 7 chaĂźnons, par exemple, ce peut ĂȘtre un radical pyrrolidino, pipĂ©ridino, morpholino, 20 pipĂ©razino, thiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, homomorpholino et hexamĂ©thylĂšneimino. A titre d’exemples des substituants facultatifs (R3) qui peuvent ĂȘtre prĂ©sents sur un second atome d’azote du noyau, on peut citer - _ les groupes mĂ©thyle, Ă©thyle, butyle, hexyle, benzyle et 25 phĂ©nĂ©thyle. Les atomes de carbone des noyaux hĂ©tĂ©ro- ’ cycliques peuvent ĂȘtre substituĂ©s, par exemple, par des radicaux mĂ©thyle, Ă©thyle ou butyle.
En général, Y représente, de préférence, un radical pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylÚne imino, éven-30 tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle en
CrC4 (plus particuliĂšrement mĂ©thyle, comme c’est le r. cas, par exemple du radical 4-mĂ©thylpipĂ©ridino. Les composĂ©s de la formule (1a) dans laquelle Y reprĂ©sente le radical pipĂ©ridino, sont particuliĂšrement Ă  prĂ©fĂ©rer 35 f en raison de leur puissance Ă©levĂ©e, de leurs caractĂ©risai tiques de stabilitĂ© et de solubilitĂ©, particuliĂšrement > 6 leur puissance.
A. titre d* exemple s du groupe R , on peut citer les - radicaux benzyle et alkyle en C^-C^, par exemple méthyle ou éthyle. En général, R1 représente, de préférence, 5 un atome d*hydrogÚne ou un groupe méthyle, plus parti culiÚrement un atome d'hydrogÚne.
* o
Lorsque R représente un radical alkyle substitué, la partie alkylÚne est, de préférence, un groupe méthylÚne, éthylÚne ou propylÚne et, plus particuliÚrement, un groupe 10 méthylÚne.
2
Dans les radicaux R du type (i) (a), le radical phĂ©nyle peut ĂȘtre substituĂ©, par exemple, par des radicaux mĂ©thyle, Ă©thyle, t-butyle, cyclohexyle, thiĂ©nyle, benzyle, phĂ©nĂ©thyle ou phĂ©nyle (Ă  substitution mĂ©thylique, 15 Ă©thylique, mĂ©thoxylique ou butoxylique Ă©ventuelle).
o
Dans les radicaux R du type (1) (b) le groupe thiĂ©nyle peut ĂȘtre substituĂ©, par exemple, par des radicaux cyclohexyle ou phĂ©nyle (Ă  substitution mĂ©thylique, Ă©thylique, mĂ©thoxylique, Ă©thoxylique, chlorĂ©e ou 20 bromĂ©e Ă©ventuelle).
Dans l'ensemble, R reprĂ©sente, de prĂ©fĂ©rence, (i) un radical alkyle en (plus particuliĂšrement mĂ©thyle, Ă©thyle ou propyle) substituĂ© par (a) des radicaux phĂ©nyle ou phĂ©nyle substituĂ© par des radicaux 25 _ _j)hĂ©nyl-alkyle en C^-C^, thiĂ©nyle, phĂ©nyle, phĂ©nyl-alkyle ‱ en ou phĂ©nyl-alcoxy en C^-C^, (b) thiĂ©nyle ou phĂ©nylthiĂ©nyle ou (c) naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.
Les radicaux R particuliÚrement préférés sont (i) 30 les groupes méthyle, éthyle ou propyle (plus particuliÚrement méthyle) substitués par des radicaux naphtyle, _ thiényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux phényle et phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux thiényle, benzyle, 35 | phényle ou phényle substitué (de préférence en position
JL
». > 7 para) par des radicaux mĂ©thyle ou mĂ©thoxy, ou (ii) le radical cinnamyle. Les radicaux R tout particuliĂšrement avantageux sont les radicaux benzyle substituĂ©s par des groupes phĂ©nyle, mĂ©thylphĂ©nyle ou mĂ©thoxyphĂ©nyle, 5 par exemple ß 1.1 '-biphenyl)-4-yl7^thyle,ou j]i'- mĂ©thoxy ( 1,1' -biphĂ©nyl ) -4-yl7mĂ©thyle ou (ß' -mĂ©thyl (1,1'-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thyle, plus particuliĂšrement ÂŁCl»1f-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thyle.
X représente, de préférence, le radical -CH=CH-.
10 W peut contenir, par exemple, de 1 Ă  5 atomes de carbone en une chaĂźne droite ou une chaĂźne ramifiĂ©e et peut ĂȘtre, par exemple, le radical -(CH2)2 ou -(CH2)^-, plus particuliĂšrement le premier citĂ©.
En général, on préfÚre les composés de la formule 15 (1a) dans laquelle l'atome de carbone portant le radical à -(CH2)2XWC00R^ se trouve en configuration R (et les mélanges contenant cet isomÚre).
- Les préférences indiquées plus haut s'appliquent tant séparément qu'en combinaison à une ou plusieurs 20 des autres préférences indiquées. Par conséquent, un groupe préféré de composés conformes à la présente invention est formé par les substances de la formule (la.) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogÚne ou un groupe méthyle, 25 W représente le radical -(CH2)2-, X représente le radical cis -CH=CH-, p R possÚde les significations qui lui ont été précédemment attribuées en référence à la définition générale des composés conformes à l'invention ou constitue un a 30 groupe R préféré tel que décrit plus haut et Y représente le groupe pipéridino, y compris leurs sels - physiologiquement acceptables et solvatés.
On prĂ©fĂšre gĂ©nĂ©ralement les isomĂšres 1R de ce dernier groupe de composĂ©s, tout comme les composĂ©s dans 35 J; lesquels R^ reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne ou le radical ». a» 8 mĂ©thyle (plus particuliĂšrement un atome d’hydrogĂšne) et R2 reprĂ©sente un groupe phĂ©nvl-alkyle en C.-C, ou phĂ©nyle substituĂ© par des radicaux phĂ©nyle, phĂ©nyl-alkyle en C^-C^ (par exemple phĂ©nyl-mĂ©thyle), pnĂ©nyl-ς " 5 alcoxy en (par exemple phĂ©nyl-mĂ©thoxy), thiĂ©nyle ou phĂ©nyl-alkyle en C^-C^ (par exemple benzyle); naphtyl-mĂ©thyle; thiĂ©nyl-mĂ©thyle; ou cinnamyle. Les composĂ©s qui appartiennent au groupe de substances oĂč R reprĂ©sente un radical benzyle substituĂ© par des 10 radicaux phĂ©nyle, mĂ©thyl-phĂ©nyle ou mĂ©thoxy-phĂ©nyle, sont tout particuliĂšrement prĂ©fĂ©rĂ©s. Des composĂ©s particuliĂšrement importants qui appartiennent Ă  ce p groupe sont ceux dans lesquels R reprĂ©sente le radical ^Tl,1 »-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thyle, (J\ *-mĂ©thyl(1,1'-biphĂ©nyl)-15 4-yl7mĂ©thyle ou /Ç'-mĂ©thoxy(1,1 '-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thyle, plus particuliĂšrement tfi,i ’-biphĂ©nyl-1 )-4-yl7mĂ© thyle.
** Des composĂ©s conformes Ă  l’invention particuliĂšre ment importants sont les acides qui suivent : * [Ια(Z),2α,5ÎČ]-(+)-7-[2-[[(Ι,Ι’-biphĂ©nyl)-4-yl]mĂ©thoxy]-20 5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂźque; [lR-[la(Z),2a,58]]-(+) -7-[2-[[{1,1*-biphĂ©nyl)-4-yljmĂ©thoxy]-5-(1-pipĂ©r idinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂŻque; [la(Z),2a,5ß]-(+)-7-[2-[[4'-methoxy(1,1*-biphĂ©nyl)- 4- yl]mĂ©thoxy]-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©no - 25 Ăźque et son isomĂšre 1R; ĂŻ [la(Z) ,2a,58]-(+)-7-[2-[4-(phĂ©nylmĂ©thyl)phĂ©nylmĂ©thoxy]- 5- (1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂŻque et son ~ isomĂšre 1R; [la(Z),2a,58]-(+)-7-[2-([4'-methyl(1,1'-biphĂ©nyl)-30 I 4-yl]mĂ©thoxy]-5-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-hepteno— vL laue et son iscr.Ăšre l.R; 9 [Ια(Z), 26,5α]-(+)-7-[2-(1-pipĂ©ridinyl)-5-[4-(2-thiĂ©nyl)phĂ©nyl mĂ©thoxy]-cyclopentyl]-4-hepteno ĂŻque et son isomĂšre Ί R; [la(Z)2a,5S]-{+)—7—[2—[3—[(1,1’-biphĂ©nyl)—4—y1]propoxy]-* 5 15 5~ (t-piperidinyl) cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂŻque et son isomĂšre 1R; et leurs sels physiologiquement acceptables (plus particuliĂšrement les chlorhydrates) et leurs solvatĂ©s.
Les composés des formules (1a) et (1b) inhibent la 10 thrombo agglutinùt ion, la bronchoconstriction et la vaso constriction. Un test destiné à déterminé 1*inhibition de la thrombo agglutination est tel que celui décrit par G.V. Born (Nature 194, 927-929, (1962)), à l'exception i· de l'utilisation de collagÚne au lieu d'ADP à titre 15 d'agent proagglutination. En alternative, des cobayes ^ privés de nourriture reçoivent le composé à tester dans un véhicule approprié par la voie orale. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis-à-vis d'une gamme de 20 concentrations en collagÚne d'aprÚs le procédé de Born. On calcule des courbes de l'effet de la concentration en collagÚne pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme du glissement ou dépla-cernent des courbes aprÚs le traitement par le composé.
25 L'aptitude des composĂ©s conformes Ă  l'invention d'inhiber la vasoconstriction ou la bronchoconstriction se dĂ©termine en utilisant le tissu isolĂ© pertinent (par > exemple une bandelette aortique de rat dĂ©coupĂ©e en spirale ou une bandelette du parenchyme pulmonaire) par 30 la mesure de l'effet du composĂ© soumis Ă  l'essai sur la contraction du tissu vis-Ă -vis de l'acide /TR-^Ta,4oc, Bß (Z),6a(1E,3S*2Z7~7-^S-(3-hydroxy-1-octĂ©nyl)-2-oxabi-^ cyclo/2,2,l7hept-5-yl7-5-heptĂ©noĂŻque (U-46619).
« *r 10
Les composĂ©s prĂ©sentent par consĂ©quent un intĂ©rĂȘt pour le traitement de l’asthme et, en tant qu’inhibiteurs de la thromboagglutination et de la thrombose, pour l'utilisation au cours de la transplantation rĂ©nale 5 et la. dialyse et pour le traitement ou la prĂ©vention de maladies vasculaires occlusives, comme 1’atĂ©rosclĂ©rose, les maladies des vaisseaux pĂ©riphĂ©riques, les maladies des vaisseaux cĂ©rĂ©braux, y compris les attaques ischĂ©miques transitoires, les attaques d'apoplexie, l'embo-10 lisme pulmonaire, les rĂ©tinopathies des diabĂ©tiques, la thrombose post-opĂ©ratoire, l’angine de poitrine et l’infarctus du myocarde.
Les composĂ©s prĂ©sentent Ă©galement un intĂ©rĂȘt potentiel pour le traitement du syndrome de la dĂ©tresse res— 15 piratoire de l'adulte et pour la prĂ©vention de la rechute d’ulcĂšres peptiques guĂ©ris ou cicatrisĂ©s.
'Z.-
On peut présenter les composés sous forme de compositions en se servant d'un ou plusieurs excipients ou " véhicules pharmaceutiques, de maniÚre classique.
20 En vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimĂ©s, de gĂ©lules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on peut . prĂ©parer par des moyens classiques Ă  l'aide d’excipients 25 acceptables.
, On peut prĂ©senter les composĂ©s sous une forme conve nant Ă  l'administration par la voie parentĂ©rale en perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se prĂ©senter sous la forme de doses unitaires dans 30 des ampoules, ou dans les rĂ©cipients qui en contiennent des doses multiples, avec conservateur additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des Ă©mulsions dans des vĂ©hicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents 35 ^ de mise en composition, comme des agents de mise en # i 11 f suspension, de stabilisation et/ou de dispersion«, En alternative, l’ingrĂ©dient actif peut aussi se prĂ©senter sous la forme d'une poudre destinĂ©e Ă  ĂȘtre mĂ©langĂ©e Ă  un vĂ©hicule appropriĂ©, par exemple de l’eau apyrogĂšne ^ 5 stĂ©rile, afin de reconstituer la forme appropriĂ©e du mĂ©dicament Juste avant son emploi.
Pour l’administration par inhalation, on peut commodĂ©ment dĂ©biter les composĂ©s sous la forme d'un spray d'aĂ©rosol Ă  partir d'emballages sous pression ou d'un 10 nĂ©buliseur, ou d'une cartouche Ă  partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvĂ©rulente Ă  l'aide d'un dispositif appropriĂ©. Dans le cas d’un aĂ©rosol mis sous pression, la dose unitaire peut ĂȘtre dĂ©terminĂ©e en prĂ©voyant une soupape destinĂ©e Ă  en dĂ©biter une quantitĂ© 15 dosĂ©e.
Pour l'utilisation à titre d'agents antithrombo-* tiques, on administre de préférence les composés par la voie orale, par exemple en quantitésde 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par Jour, ou par la 20 voie intraveineuse, par exemple en quantités de 0,01 à 25 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par Jour.
Pour l'utilisation en vue du traitement de l'asthme, on peut également administrer les composés par la voie orale en proportions de 0,05 à 10 mg/kg de poids cor-25 porel, de 1 à 4 fois par Jour; de préférence cependant, on les administre par inhalation à des doses qui fluctuent de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 3 mg, de 1 à 4 fois par Jour. On peut utiliser les composés en combinaison avec d'autres agents 30 antistatiques.
La dose précise de composé que l'on administre dépend bien évidemment de l'ùge et de l'état du patient.
Les procédés appropriés de préparation de composés de la formule (1) sont décrits ci-dessous, les groupes 1 4 35 i R -R , W, X et Y possédant les significations qui leur
- V
12 ont été attribuées plus haut, sauf spécification contraire.
(a) On peut préparer des composés de la formule (1a) en faisant réagir un composé de la formule (2) 5 OR2
JL ^ /CHO
0: \ 10 sur un rĂ©actif de Wittig appropriĂ©, par exemple un phosphorane de la formule R^P^CHWCO^R (oĂč Fr reprĂ©sente un groupe aryle ou alkyle en C^-Cg, par exemple un groupe aryle monocyclique, tel que phĂ©nyle) ou un sel d'un tel composĂ©, par exemple le sel potassique.
15 Comme solvants de rĂ©action convenables, on peut citer des hydrocarbures (par exemple benzĂšne et toluĂšne), des Ă©thers (par exemple tĂ©trahydrofurane) et des sulfoxydes de dialkyle (par exemple sulfoxyde de di-mĂ©thyle)... On peut mettre la rĂ©action en oeuvre Ă  n'im— 20 porte quelle tempĂ©rature appropriĂ©e qui varie de -70 Ă  50°C, de prĂ©fĂ©rence Ă 'la tempĂ©rature ambiante.
ia-réaction est tout particuliÚrement appropriée
A
à la préparation de composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogÚne.
25 On peut préparer les aldéhydes des intermédiaires de la formule (il) par mise en oeuvre des réactions j] séquentielles suivantes : &
J
* Ν·* Ο-f*° Ο_f° Îż_ΧΗ
; XJ XJ XJ
J -- 5 (3) \ (t)N 15)^ y OH OR2
‱ I
_Ί —- (__i _QR. (?) io (6) \ (7) \
On prĂ©pare une lactone de la formule (4) Ă  partir de la lactone (3) correspondante par hydrogĂ©nation catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur, tel que le rhodium sur charbon de bois, dans un solvant, 15 tel que l'acĂ©tate d'Ă©thyle. On rĂ©duit ensuite la lactone (4) en les lactols (5) correspondants, par exemple Ă  l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant, comme le dichloromĂ©thane, Ă  basse tempĂ©rature, par exemple -78°C. On les traite ensuite par un 20 rĂ©actif de Wittig appropriĂ© (par exemple un composĂ© de la formule rJp=CH0R^, dans laquelle possĂšde les significations qui lui ont Ă©tĂ© prĂ©cĂ©demment attribuĂ©es et R reprĂ©sente un radical alkyle en comme on l'a dĂ©crit Ă  propos du procĂ©dĂ© (a) susmentionnĂ©, de 25 façon Ă  obtenir le composĂ© hydroxylĂ© (6). On introduit Îż ensuite le radical R par Ă©thĂ©rification du composĂ© hydroxylĂ© (6) Ă  l'aide d'un rĂ©actif appropriĂ© de la | formule R L (dans laquelle L reprĂ©sente un groupe labile, r; 14 par exemple un atome d’halogĂšne ou un radical tosylate), par exemple par rĂ©action Ă  la tempĂ©rature ambiante en t prĂ©sence d’une base appropriĂ©e (par exemple l’hydrure de sodium) dans un solvant convenable (par exemple le 5 dimĂ©thylformamide. On hydrolyse ensuite 1* Ă©ther vinylique (7) ainsi obtenu, de façon Ă  recueillir l’anhydride souhaitĂ© (2), par exemple, en utilisant un acide diluĂ©, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant appropriĂ© (par exemple de l'acĂ©tone).
^0 On peut préparer les lactones de la formule (3) par le procédé décrit dans le brevet britannique N° 2028805A, en utilisant l'amine appropriée de la formule YH.
On peut préparer les éthers vinyliques de la formule ^5 (7) selon un autre procédé, par une suite de réactions impliquant la déshydroxylation et la modification sub-séquente d'un cyclopentanol intermédiaire, comme décrit dans le partie expérimentale à la fin du présent mémoire descriptif.
20 (b) On peut préparer les composés de la formule
-J
(1a) dans laquelle R reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, en hydrolysant un ester, amide ou nitrile correspondant.
L’hydrolyse des matiĂšres de dĂ©part susmentionnĂ©e^ peut_en gĂ©nĂ©ral ĂȘtre effectuĂ©e par des procĂ©dĂ©s clas-25 siques ou basiques, par exemple, dans un solvant orga- * nique ou dans un solvant organique aqueux, Ă  n’importe quelle tempĂ©rature appropriĂ©e allant jusqu’à et y compris la tempĂ©rature de reflux. Les bases convenables englobent des bases inorganiques, comme les hydroxydes 30 de mĂ©taux alcalins (par exemple NaOH), les carbonates de mĂ©taux alcalins (par exemple KgCO^) et les hydroxydes de mĂ©taux alcalino-terreux (par exemple Ba(0H)2). Les bases organiques appropriĂ©es englobent les hydroxydes j de tĂ©traalkylammonium /par exemple (nBu)^N+0H*l7.
Λ . K , -'nJ:_ 15
Les acides appropriĂ©s englobent des acides inorganiques, tels que l’acide chlorhydrique et des acides u organiques, tels que l'acide trifluoracĂ©tique et l'acide acĂ©tique. Les solvants convenables englobent des Ă©thers v 5 (par exemple l’éther diĂ©thylique, le dioxane et le tĂ©tra- hydrofurane), des hydrocarbures halogĂ©nĂ©s (par exemple CH^Cl^), des hydrocarbures (par exemple toluĂšne), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acĂ©tone, acĂ©tonitrile, sulfoxyde de dimĂ©thyle et dimĂ©thylforma-10 mide) et des alcools (par exemple mĂ©thanol, Ă©thanol et Ă©thylĂšne-glycol). Lorsque cela est souhaitable, on peut utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau.
Le procĂ©dĂ© d’hydrolyse spĂ©cifique dĂ©pendra bien Ă©videmment de la nature particuliĂšre de la matiĂšre de 15 dĂ©part.
t L'acide de la formule (1a) produit peut ĂȘtre isolĂ© sous la forme d'un sel, par exemple un sel avec un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique. Ceci est particuliĂšrement commode et avantageux lorsque l’on 20 rĂ©alise l'hydrolyse avec le mĂȘme acide; la formation du sel et l'hydrolyse peuvent alors avoir lieu au cours de la mĂȘme Ă©tape rĂ©actionnelle.
Les matiĂšres de dĂ©part pour la mise en oeuvre du procĂ©dĂ© (b) peuvent se prĂ©parer Ă  partir de l’acide 25 *~ℱ"carboxylique correspondant (c’est-Ă -dire le composĂ© de la formule (1a) dans laquelle R reprĂ©sente -H), par mise en oeuvre de procĂ©dĂ©s classiques, par exemple comme dĂ©crit dans le brevet britannique N° 2129796a.
En alternative, on peut introduire un radical -CN par 30 l'utilisation d'un réactif de Vittig de la formule R^P^HWCN dans le procédé (a) susmentionné.
(c) On peut préparer des composés de la formule
A
(1a) dans laquelle R1 reprĂ©sente un radical alkyle en C1""C6 011 1111 radical aralkyle en C7“ciq> P31, esterifi-35 J cation de l'acide carboxylique correspondant. On peut 16 mettre en oeuvre des techniques d'estĂ©rification classiques, par exemple, par la rĂ©action d'un alcool ap~ * propriĂ© en prĂ©sence d'un acide minĂ©ral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. k 5 En alternative, on peut convertir l'acide en un dĂ©rivĂ© activĂ© (par exemple un anhydride mixte ,correspondant), par exemple, par la rĂ©action sur un chlorG-formiate d'alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) en prĂ©sence d'une base appropriĂ©e, par 10 exemple de la triĂ©thylamine ou la pyridine. On peut alors faire rĂ©agir le dĂ©rivĂ© activĂ© sur un alcool appropriĂ©, par exemple, en utilisant un solvant tel que l'acĂ©tone et une tempĂ©rature qui varie de -10°C Ă  la tempĂ©rature ambiante.
15 (d) On peut préparer les composés de la formule (1a) par déshydroxylation (scission homolytique de la liaison carbone-oxygÚne) d'un alcool correspondant de la formule (9) 2o JL ^-(CH 2) 2 XWCOO R1
H
- HO Λ΄ par exemple en passant par une rĂ©duction Ă  l'hydrure 25 de tri-n-butylĂ©tain d'un dĂ©rivĂ© du type thioester, comme le thiocarbonylimidazolide. La rĂ©action convient particuliĂšrement bien Ă  la prĂ©paration de composĂ©s dans ‱1 lesquels R reprĂ©sente un groupe alkyle ou aralkyle.
La réduction se réalise de préférence dans un 30 r. solvant hydrocarboné (par exemple le toluÚne) à une 1 température allant Jusqu'à et y compris le reflux, en > 17 présence d'un amorceur de radicaux, par exemple l'azo-bisisobutyronitrile.
On peut commodément préparer le dérivé du type thioester à partir de l'alcool (9) en utilisant un 5 réactif convenable (par exemple le 1,1'-thiocarbcnyl- diimidazole) dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofurane), à la température ambiante.
On peut préparer des alcools de la formule (9) par les procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets 10 britanniques N° 2075503A et 2097397A.
(e) On peut également préparer les composés de la formule (1a) par réduction d'un composé correspondant de la formule (1a) dans laquelle X représente un groupe acétylÚne. Les procédés de réduction appropriés compren- 15 nent l'utilisation d'hydrogÚne en présence d'un cata lyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCQ^ ou BaSO^) et empoisonnés, par exemple, par du plomb ou de la quinoléine. Les solvants conve-* nables comprennent l'acétate d'éthyle et le méthanol.
20 Cette réaction convient tout particuliÚrement bien à la préparation de composés dans lesquels X représente un groupe cis-CH=CH-.
On peut préparer des composés de la formule (1a) dans laquelle X représente un radical acétylÚne_ à partir 25 de composés de la formule (9) dans laquelle X représente un groupe acétylÚne, en utilisant le procédé décrit au paragraphe (d) ci-dessus.
On peut préparer les composés de la formule (9) dans laquelle X représente un radical acétylÚne, par 30 mise en oeuvre de procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets britanniques N° 2075503A et 2097397A.
(f) On peut prĂ©parer des composĂ©s de la formule (1a) dans laquelle X reprĂ©sente un groupe trans-CH=CH- /I par isomĂ©risation du composĂ© cis correspondant. On —fcv
Jt' y λ2 18 peut rĂ©aliser l’isomĂ©risation, par exemple, par Traitement Ă  l'aide d’acide p-toluĂšne suifinique, dans du dioxane (par exemple au reflux) ou d'azobisisobutyro-nitrile et de thiophĂ©nol, en utilisant, par exemple, 5, un solvant hydrocarbonĂ© (par exemple benzĂšne) et n*im porte quelle tempĂ©rature convenable allant Jusqu'Ă  la tempĂ©rature de reflux.
(g) On peut Ă©galement prĂ©parer les composĂ©s de Λ la formule (1a) dans laquelle R reprĂ©sente un atome 10 d'hydrogĂšne, en oxydant l'alcool primaire ou l'aldĂ©hyde correspondant (c'est-Ă -dire un composĂ© de la formule (1b) dans laquelle Z reprĂ©sente un groupe -CH0 ou -ch2oh.
Des procédés d'oxydation appropriés comprennent 15 l'utilisation d'un agent oxydant au CrVI dans un sol vant approprié, par exemple l'acide chromique dans de
Cr l'acétone (par exemple réactif de Jones, utilisé de préférence en présence d'une silice à diatomées, comme la Celite) ou du CrO^ dans de la pyridine. Ces réactifs 20 s'utilisent, par exemple, à des températures qui varient de -20°C à la température ambiante.
On peut également effectuer l'oxydation avec de l'oxygÚne en présence d'un catalyseur, tel que le bioxyde de platine dans un solvant approprié (par 25_____exemple l'acétone) à une température élevée (par exemple 50°C).
(h) On peut prĂ©parer les composĂ©s de la formule (1b) dans laquelle Z reprĂ©sente un groupe -CHgOH, en rĂ©duisant un composĂ© correspondant de la formule (1a) “j ; 30 dans laquelle R reprĂ©sente un radical mĂ©thyle, par exemple Ă  l'aide de LiAlH^.
(i) On peut prĂ©parer les composĂ©s de la formule f (1b) dans laquelle Z reprĂ©sente le radical -CH0 par ! oxydation du composĂ© correspondant de la formule (1b) / Λ 19 dans laquelle Z reprĂ©sente le radical -CĂź^OH, en utilisant, par exemple un rĂ©actif au soufre activĂ©, par exemple (i) un complexe de N-chlorosuccinimide et de sulfure de dimĂ©thyle, dans un solvant appropriĂ© (par 5 exemple toluĂšne ou dichloromĂ©thane) Ă  des tempĂ©ratures de, par exemple, -25 Ă  25°C, de prĂ©fĂ©rence Ă  0-5°C, ou (ii) un complexe de pyridine -SO^ dans du sulfoxyde de dimĂ©thyle, de prĂ©fĂ©rence Ă  une tempĂ©rature qui varie de 0°C Ă  la tempĂ©rature ambiante.
10 (j) On peut préparer les composés de la formule (1b) dans laquelle Z représente un radical -CONHR**- par amidation de l'acide carboxylique apparenté, c'est-à- dire le composé correspondant de la formule (1a) dans -1 laquelle R représente un atome d'hydrogÚne.
15 Des procĂ©dĂ©s classiques de conversion d'acides en amides, peuvent s'utiliser, par exemple, en traitant l'acide par du chloroformiate d'isobutyle, en prĂ©sence de triĂ©thylamine et en faisant ensuite rĂ©agir le dĂ©rivĂ© rĂ©actif ainsi obtenu de l'acide carboxylique sur de 20 l'ammoniac ou une amine de la formule R^NH^· (k) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de composĂ©s conformes Ă  l’invention, on peut former les sels de ce type par mise en oeuvre de procĂ©dĂ©s classiques, par exemple par traitement par un acide ou par 25 une base.
Le traitement peut, par exemple, s'effectuer dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique), l'acétonitrile, l'acétone, le' chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou - 30 un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou 1'Iso propanol.
On peut également former des sels par conversion d'un sel d'un composé suivant l'invention en un autre, par exemple par des procédés classiques faisant appel 35 | à un échange d'ions.
20
Lorsque l'on doit obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule (1), il faut utiliser les matiÚres ; de départ possédant la configuration stéréochimique voulue dans les procédés susmentionnés. De telles 5 matiÚres de départ peuvent se préparer, par exemple, à partir d'une bicyclohepténone énantiomorphe, comme décrit dans le brevet européen 74856, en utilisant des procédés décrits, dans leur ensemble, dans les brevets britanniques N° 2028805A, 2075503A et 20978397A.
Les exemples qui suivent illustrent la prĂ©sente invention. Les tempĂ©ratures apparaissent en degrĂ©s Celsius. Le terme ''sĂ©chĂ©'' se rapporte au sĂ©chage Ă  l'aide de MgSO^. Le terme ’*hyflo** dĂ©signe un adjuvant de filtration. La chromatographie et la chromato-^ graphie en couche mince (t.l.c.) utilisent le gel de silice, sauf spĂ©cification contraire, s Dans les exemples, on utilise les abrĂ©viations qui suivent.
, THF = tétrahydrofurane; DMF = diméthylformamide; 20 Dibal = hydrure de diisobutylaluminium (1M dans hexane); DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EA = acétate d'éthyle; ER = éther diéthylique; PE = éther de pétrole (P.E.40-60°); IPA = acétate d'isopropyle; AIBN » azobisisobutyronitrile; / C-_7 = chromatographie utilisant comme éluant - .
. 25 Les préparations des intermédiaires suivants sont décrites dans le brevet britannique N° 2097397A.
Intermédiaire 1 l 1R-(endo,anti )7-(-)-6-/7(1 »1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7-8-( 1-pipéridinyl)-2-oxabicyclo/3,2.17octane-3-one.
30 IntermĂ©diaire 2 C 1R-/ia(Z),2B,3ß,5q/7-(+)-Mdthyl 7-/5-/T'(1,1'-biphĂ©nyl)- 4-yl7mĂ©thoxy73-hydroxy-2-( 1 -pipĂ©ridinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©noate.
21
Intermédiaire 3
Acide /iR-/ia(Z),2ß,3ß,5a77~(+)-7-/5-/Z'(1,1,-biphenyl)-^-yl7mĂ©thoxy/-3-hydr oxy-2- ( 4-morpholinyl ) cy clopentyl7 -4-heptĂ©noĂźque.
5 La prĂ©paration de l’intermĂ©diaire qui suit est dĂ©crite dans le brevet britannique 2129796A.
IntermĂ©diaire 4 /1R-/Ïa(z) ,2ß,3a,5cc77-( + )“Methyl 7-/3-hydroxy-5-/·[k’-mĂ©thoxy(l ,1 ’-biphĂ©nyl^A-ylJmĂ©thoxjT-^-O-pipĂ©ridinyl)-10 cyclopentyl7-4-heptĂ©noate, chlorhydrate.
IntermĂ©diaire 5 /iR-/ia(Z).2B.3g,5tt7;-(f)-MĂ©thvl 7-/5-//0 .1 ‘-biphĂ©nYl)-4-yl/ mĂ©thoxy7-3-hydroxy-2- ( 4-morpholinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©noate 15 On a maintenu une solution de l’intermĂ©diaire 3, chlorhydrate^ (1,35 g) dans un mĂ©lange de mĂ©thanol et de HgSO^ concentrĂ© (19:1» 10 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 18 heures, puis on l’a diluĂ©e Ă  l’aide d’une solution Ă  8 % de NaHCO^ (100 ml) et on l’a ex-20 traite au (3 x 25 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a purifiĂ© les rĂ©sidus /C- ER puis ER - mĂ©thanol 19:V dĂ© façon Ă  recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d’une huile (0,96 g). ·· ‱ 25 I.R. (CHBr,) 3550, 3460-3200, 1728 cm"1 21,4 0 [ Ă© _7d = +78,2° (CHC13).
IntermĂ©diaire 6 /ÎR-/:lg(z) ,2ß ,5477-(-)-MĂ©thyl 7-/5-//4 »-mĂ©thoxyQ ,1 >-biphĂ©nyl ) -4-yl/mĂ©thoxy7-3-one-2- ( 1 -pipĂ©rldlnyl ) cyclo-u 30 pentyl7-4-heptĂ©noate
On a ajoutĂ© une solution de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (10,33 g) dans du DMSO sec h (17 ml) Ă  une solution froide (0e) de l’intermĂ©diaire 4, 22 sous forme de base (8,47 g) dans du Et^N (13,5 ml), du ml) (20 ml). AprĂšs 1 heure Ă  0°, on a diluĂ© le mĂ©lange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (140 ml) et on l*a extrait par de l'EA (3 x 50 ml). 5 On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a purifiĂ© le rĂ©sidu (C- EA-PE 1:3), de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d’un solide (5,69 g). On a recristallisĂ© une fraction du produit dans du ER-PÊ P.F. 61,5-62,5°.
10 Z“°l7d2’2 = -19,8° (CHCI3).
IntermĂ©diaire 7 /1R-/1g(Z),2ßt3ß,5a77-(+)-MĂ©thyl 7-/5-hydroxy-5-/~/4'-mĂ©thoxyO.1,-biphĂ©nyl)-4-vl7mĂ©thoxv7-2-(l-pipĂ©ridinyl) cyclopentyl7-4-heptĂ©noate ; 15 On a ajoutĂ© du Dibal (93 ml) goutte Ă  goutte, Ă  une solution agitĂ©e froide (-5°) de 2,6-di-tert-butyl-4-mĂ©thylphĂ©nol (30,75 g) dans du toluĂšne sec (350 ml).
AprÚs 1 heure à 5°, on a refroidi le mélange jusqu'à -70° et on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de 20 l'intermédiaire 6 (9,67 g) dans du toluÚne (50 ml).
AprÚs 1 heure à -70° et 1 heure à -10°, on a lavé le mélange avec du HCl 2N (7 x 60 ml) et on a jeté le toluÚne. On a neutralisé les extraits acides par une ~201ution de NaOH 5N (200 ml) et on les a extraits par 25 du CH2C12 (4 x 80 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- ER-méthanÎl 17:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,02 g) sous la forme d'une huile.
Analyse, trouvé : C, 73,5; H, 8,5; N, 2,7.
3° C32H43N05 exi6e ·' C, 73,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
Cajÿ = 63,2° (CHC13).
i’’
/ V
/ 23
IntermĂ©diaire 8 /ÎR-(lg.2B.3g.5g)7-(+)-MĂ©thyl 5»/7Tl.1,-biphĂ©nyl)-4- yl7mĂ©thoxy7-3-hydroxy-2-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentane- acĂ©tate 5 On a maintenu une solution de l’intermĂ©diaire 1 (3,5 g) dans du inĂ©thanol (50 ml) et du HCl Ă©thĂ©rĂ© (50 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 20 heures. On a chassĂ© le solvant sous vide et on a extrait le rĂ©sidu en solution de NaHCO^ Ă  8 % (100 ml) par du (4 x 10 75 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s de façon Ă  obtenir un solide (3,78 g). On a cristallisĂ© une partie du produit dans du EA-PE de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre, possĂ©dant un point de fusion de 105-107°.
15 Γα_7Ώ = +66° (chci3).
IntermĂ©diaire 9 a) /ÏR-/~1g(Z) t2B,3ß,5fl77 -MĂ©thyl 7-5/7Ό .1 »-biphĂ©nyl)-4-4-yl7mĂ©thoxy7-3-/~( 1 H-imidazol-1 -yl ) thiomĂ©thoxy7-2- (1-PipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noate 20 On a maintenu une solution de l'intermĂ©diaire 2 __ (3,1 g) et de 1,1’-thiocarbonyldiimidazole (1,35 g) dans du THF sec (12 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante pen-' - dant 2 heures, puis on a chassĂ© le solvant sous vide.
--------____0n a lavĂ© le rĂ©sidu dans du EA (100 ml) avec un tampon 25 au phosphate de pH 6, on l’a sĂ©chĂ© et on a Ă©vaporĂ© le solvant de façon Ă  rĂ cueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'une huile (3,7 g). T.l.c. -ER Rf 0,37.
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d’une maniĂšre 30 similaire.
b) ZiR-(lg.2ß,3g,5g)7 -MĂ©thyl /5-//~(1,1 ’-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7-3- ( 1 H-imidazol-1 -yl ) thiomĂ©thoxy7-2- ji (1-pipĂ©ridinyl)7cyclope^taneacĂ©tate , P.F. 94-98° Ă  partir de l'intermĂ©diaire 8.
7\ fi * zu o) /ÎR-/Ăźtt(Z).2B.3P.5tt77 -Methyl 7-/5-/TT1.1'-bl- phĂ©nyl ) -4-yl7mĂ©thoxv7-3-7 ( 1H-imidazol-1 -yl)thio-mĂ©thoxv7-2- ( 4-morpholinyl ) cyclopentyl7 -4-heptĂ©no ate Ă  partir de l1intermĂ©diaire 5. T.l.c. EA Rf 0,47.
- 5 d) /lR-/lg(Z),2ß,3ß,5a77 -Methyl 7-/3-/~(1H-imidazol- 1-yl)thioxvmĂ©thoxy7-5-/7V-mĂ©thoxy(l, 1 ’-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7-2-(l-pipĂ©ridlnyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noate t Ă  partir de l’intermĂ©diaire 7. T.l.c.
ER Rf 0,36.
10 IntermĂ©diaire 10 /ÎR-(1g,2g,56)7-(»)-MĂ©thyl 2-/70 .1 '-biphĂ©nyl)-4-yl7 mĂ©thoxy-5-(1-piperidinyl)cyclopentaneacĂ©tate
On a ajoutĂ© une solution d'AIBN (0,91 g) et d’hydrure de tri-n-butylĂ©tain (22,72 g) dans du toluĂšne 15 (80 ml) en l’espace de 10 minutes Ă  une suspension agitĂ©e de l’intermĂ©diaire 9b (25,5 g) dans du toluĂšne (250 ml) Ă  95-100°, sous atmosphĂšre d’azote. AprĂšs une pĂ©riode supplĂ©mentaire de 15 minutes Ă  100°, on a concentrĂ© le mĂ©lange sous vide et on a purifiĂ© le mĂ©lange 20 (C- PE-ER 19:1 puis PE-ER-Et^N 25:25:1) de façon Ă  obte nir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'un solide (9,12 g). On a cristallisĂ© une partie du produit dans de l*Ă©thanol-PE, P.F. 113-116°.
+74,4M^HC13).
25 IntermĂ©diaire 11 /~1R-(1g,2g,5ß)7-(+)--2-/7'(1,1 '-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7-5-( 1 -pipĂ©ridinyl ) cyclopente Ă©thanol, chlorhydrate
On a ajoutĂ© du DIBAL (75 ml) en l'espace de 0,5 heure Ă  une solution agitĂ©e et refroidie (-65°) de l’In-30 termĂ©diaire 10 (8,27 g) dans du CH Cl2 (200 ml) sous atmosphĂšre d'azote. On a laissĂ© la solution se rĂ©chauf-f fer jusqu'Ă  0°C en l’espace de 2 heures, puis on a ajoutĂ© du mĂ©thanol (200 ml). AprĂšs 1 heure J ** 25 supplĂ©mentaire, on a filtrĂ© le mĂ©lange et on a Ă©vaporĂ© le filtrat sous vide. On a dissous le rĂ©sidu dans du ER (300 ml), on l'a filtrĂ© et Ă©vaporĂ© de façon Ă  obtenir le compose indiquĂ© dans le titre, base (7,06 g).
- 5 On a traité une fraction du produit dans du ER par un extrait de HCl éthéré et on a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange de CH2C12-IPA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre d'un point de fusion de 165-168°.
10 CaJD2 * +56° (CHClj)
Intermédiaire 12 /lR-(1a,2c,50)7-(+)-2-/7(1.1 *-Biphenyl)-4-yl7méthoxy7-5- (l-pipéridinyl)cyclopentaneacétaldéhyde
On a ajouté une solution de complexe de pyridine 15 et de trioxyde de soufre (0,5 g) dans du DM30 (3 ml) à une solution agitée et refroidie (5°) de l'intermédiaire 11 (0,397 g) et de Et^N (0,72 ml) dans du CH2C12 (5 ml). AprÚs 1 heure, on a dilué le mélange avec une solution à 30 % de NH^Cl (10 ml) et on a séparé les couches. On a 20 extrait la couche aqueuse par du CH^Cl^ (2 x 7 ml) et on _______a séché les extraits réunis pour les évaporer ensuite.
On a purifiĂ© le rĂ©sidu par chromatographie de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre -sous la forme ~~~__d’une huile (0,18 g).
25 I.R. (CHBr^) 2740, 1710 cm“1 fajl5 = +100,7° (CHC13).
Intermédiaire 13 a) 3aa,4a,6ac)-(+)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/T57furan-2-one
On a ajoutĂ© de la pipĂ©ridine (8,4 g) Ă  une solution agitĂ©e et froide (0°) de (3aa,6a,6aa)-6-bromo-3,3a,6,6a-f tĂ©trahydro-2H -cyclopenta/57furan-2-one (5,1 g) dans de l'acĂ©tone (60 ml) et on a agitĂ© le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature — 26 ambiante pendant 20 heures. On a versĂ© le mĂ©lange dans de l’eau (200 ml) et du NaCl saturĂ© (100 ml) et on l’a extrait par du SA (3 x 100 ml). On a ajustĂ© le pH de la couche aqueuse Ă  9 et on a rĂ©extrait la couche 5 par du EA (2 x 100 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a purifiĂ© le rĂ©sidu (C- EA-mĂ©thanol 4:1) de façon Ă  obtenir le composĂ© sous la forme d’une huile (3,2 g). I.R. (CHBr^) 1760 cm“1.
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d’une maniĂšre 10 similaire : b) (3ag,4g,6ag)-(+)-3,3a,4,6a-TĂ©trahydro-4-(4-thiomorpho-linyl)-2H-cyclopenta/r57i'uran-2-one, P.F. 87-89° en utilisant de la thiomorpholine et de la diisopropylĂ©thyl-amine. Purification par cristallisation dans CH^Clg-*= 15 ER-PE.
c) (5aaf4gt6ag)-(-0-3 t5at4f6a-TĂ©trahydro-4-(4-mĂ©thyl- - 1 -pipĂ©razinyl )-2H-cyclopenta/B7furan-2-one t en uti lisant de la N-mĂ©thylpipĂ©razine et de la diisopropyl-Ă©thylamine. Purification par cristallisation dans PE-ER. 20 d) (3ag,4g>6aa)-(±)-3,3at4t6a-TĂ©trahydro-4-(4-mĂ©thvl-1- pipĂ©ridinyl)-2H-cyclopenta/b/furan-2-one, en utilisant de la 4-mĂ©thylpipĂ©ridine. Purification (C-EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l»Et3N). I.R. (CHBr^) 1760 cm“"1.
e) (3aa.4g.6ag)-(i)-3.3a,4,6a-Tétrahydro-4-(l-pyrrolidi- 25 nyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, en utilisant de la pyrrolidine. Purification (C- EA-méthanol Et^N 79:30:1).
I.R. (CHBr3) 1765 cm“1.
f) (3ag,4g,6ag)-(±)-3,5a,4t6a-TĂ©trahydro-4-(Hexahydro- 1 H-azĂ©pin-1 -yl ) -2H-cyclopenta/*b/furan-2-one, en uti-30 lisant de la hexahydro-1-H-azĂ©pine. Purification (C- CH2Cl2_ER Puis ER sur silice dĂ©sactivĂ© Ă  fl l'Et,N). I.R. (CHBr,) 1760 cm“1.
vÜ ° 15 jl·> /Λ ÂŁ_ 27
Intermédiaire 14 ( 3aa, 4α, 6aa) - ( ± ) -3,3a. 4.6a-Tétrahydro-4- ( 4-thiomorpho-linyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, S,S-dioxvde
On a ajoutĂ© goutte Ă  goutte de l’acide peracĂ©tique 5 (6,14 molaire dans de l’acide acĂ©tique; 5 ml) Ă  une solution agitĂ©e de l'intermĂ©diaire 13b (1 g) dans du CH2C12 (10 ml). AprĂšs 72 heures, on a ajoutĂ© le mĂ©lange goutte Ă  goutte Ă  une solution Ă  20 % de Na2S0- (20 ml) et on a agitĂ© le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pen-10 dant 1 heure. On a sĂ©parĂ© les couches et on a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (2 x 20 ml). On a lavĂ© les couches organiques rĂ©unies avec une solution Ă  B % de NaHCO^ (20 ml), on les a sĂ©chĂ©es et Ă©vaporĂ©es. On a cristallisĂ© une partie du rĂ©sidu solide (1,02 g) dans du 15 EA - mĂ©thanol, de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre possĂ©dant un point de fusion de 147-150°.
Intermédiaire 15 a) (3aa,4a,6aa)-(+)-Hexahydro-4-(1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, chlorhydrate 20 On a hydrogéné ,une solution de l'intermédiaire 13a (7,8 g) dans du EA (100 ml) sur une suspension préréduite .. de rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du EA (100 ml) pendant 5 heures à la pression atmosphérique et à la température ambiante . On a séparé le catalyseur par filtra-- 25 tion (Hyflo) et on a lavé le filtrat avec une solution à 8 % de NHCO^ (50 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile (2,9 g). On a traité une fraction de ce produit dans du ER par un excÚs de HCl éthéré et on a recristallisé le solide ainsi obtenu dans du 30 méthanol-EA, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 198-199°.
On a préparé les composés qui suivent d'une maniÚre fl similaire : i
/ V
/ -·v 28 b) (3acc, ha.6aoc)- (±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-1 -pinerazinyl )-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, P.F. S3-S6° à partir de l'intermédiaire 13c en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine. Purification par cristallisation dans 5 E A-PE.
c) (3aa,4a,6aa)-(ί)-Hexahydro-4-(4-méthyl-1-pipéridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-one, à partir de l'intermédiaire 13d utilisant du rhodium à 5 $Î sur de l'alumine dans de l'éthanol.
10 d) (3aa,4a,6aa)-(ί)-Hexahydro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-cyclopenta/Wfuran-2-one, P.F. 47-50° à partir de l'intermédiaire 13e en utilisant du rhodium à 5 % sur de l'alumine dans de l'éthanol. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et^N).
15 e) 3ag,4g,6ag)-(t)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H- cyclopenta/l)7furan-2-one S,S-dioxyde, P.F. 167-171°, à partir de l'intermédiaire 14, en utilisant du rhodium à 5 % sur du charbon de bois dans du méthanol-eau. Purification par cristallisation dans EA-méthanol.
20 IntermĂ©diaire 16 (3aa,4Ɠ,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(Hexahydro-1H-azĂ©pin-1-yl)-2H-cyclopenta/W furan-2-one
On a hydrogĂ©nĂ© une solution de l'intermĂ©diaire 13 ~ (1,T~g)—dans du NaOH 5N (10 ml) et de l'eau (60 ml) sur 25 du rhodium Ă  5 % prĂ©saturĂ© sur du charbon de bois (250 mg) dans de l'eau (30 ml. AprĂšs la cessation de la prise d'hydrogĂšne, on a sĂ©parĂ© le catalyseur par filtration ( Hyflo) et on a ajoutĂ© du HCl concentrĂ© (15 ml) au filtrat. * AprĂšs 3 heures, on a alcalinisĂ© la solution avec une 30 solution Ă  25 % de et on' l'a extraite par du t CHgClg (3x40 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a filtrĂ© le rĂ©sidu dans du ER et on a chassĂ© le solvant de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© f dans le titre sous la forme d'une huile (1,04 g).
35 4 I.R. (CH3r3) 1760 cm 4 « t 29
Intermédiaire 17 a) (3ag,4g,6ag)-(i)-Hexahydro-4-(l-pjpéridinyl)-2H-cy dopent a /~b7furan-2-ol
On a agitĂ© une solution de l'intermĂ©diaire 15a 5 (8,3 g de base) dans du CHgClg (40 ml) Ă  -78° sous atmosphĂšre d’azote, tout en y ajoutant lentement du Dibal (60 ml). Âpres 2 heures, on a lentement ajoutĂ© du mĂ©thanol (40 ml) et on a laissĂ© le mĂ©lange atteindre la tempĂ©rature ambiante pour ensuite l’agiter pendant 10 18 heures. On a sĂ©parĂ© les solides par filtration (Hyflo) et on a Ă©vaporĂ© le filtrat sous vide de façon Ă  recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (7,6 g) P.F. 77-81°.
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d’une maniĂšre 15 similaire : b) 3aa,4a,6ag)-(±)-Hexahydro-4-(4-mĂ©thyl-1-pipĂ©ridinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol, P.F. 80-85° Ă  partir de l’intermĂ©diaire 15c.
c) (3ag,4g,6ag)-(*)-Hexahydro-4-(4-mĂ©thyl)-1-pipĂ©razlnyl)- 20 2H-cyclopenta/Wfuran-2-ol, Ă  partir de l’intermĂ© diaire 15b.
I.R. (CHBr3) 3580 cm”1.
d) (3ag,4g,6aa)-(ÎŻ)-Hexahydro-4-(4-thiomorpho1inyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol~S.S-dioxyde„ Ă  partir de 25 ——— l’intermĂ©diaire 15e.
I.R. (CHBr3) 3580 cm”1.
e) (3ag,4oc,6ag)-(-)-Hexahydro-4-( 1 -pyrrolidinyl)-2H-cyclopenta/b7furan-2-ol, P.F. 79-82° Ă  partir de l’intermĂ©diaire I5d.
30 f) (3ag,4gt6ag)-(t)-Hexahvdro-4-(hexahydro-1H-azĂ©pin-1-yl)- 2H-cyclopenta/b/furan-2-ol, Ă  partir de l’intermĂ©-diaire 16.
^ I.R. (CHBr3) 3580 cm” .
IL
4 -t 30
IntermĂ©diaire 18 a) (lg,2g,3ß)-(:i:)-2-(5-Methoxy)-2-propdnvl)-3-(l-pipĂ©ridinyl)cyclooentanol
On a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl)triphényl- 5 phosphonium (16,5 g), par fractions, à une solution agitée de t-butylate de potassium (5,6 g) dans du THF sec à 0°. AprÚs 0,5 heure, on a ajouté, goutte à gourte, une solution de 1 * intermédiaire 17a (3,5 g) dans du THF sec (20 ml) et on-a poursuivi l'agitation pendant 2 heures.
10 On a versé le mélange dans une solution à 8 % de NaHCO^ (250 ml) et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse par du CHgClg (3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies. On a purifié le résidu (C- EA-méthanol 9:1, puis EA-méthanol- 15 Et3N 85:10:5) de maniÚre à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,5 g).
I.R. (CHBr3) 3600, 3500, 1665 cm“1.
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d'une maniĂšre similaire : 20 b) /2R-(lg,2B.38/-(+)-1-/3-/7(1.1'-BiphĂ©nyl)-4-yl/ mĂ©thoxy7-2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7 pipĂ©rldine, P.F. 44-47°, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 12. Purification /C- PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et^N 25:75 25:75:17 Æ7jj5= + 74,5° (CHC13) 25 c) (1α,2α.3ÎČ)~(±)-2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(4-mĂ©thyl- 1-pipĂ©ridinyl)cyclopentanol, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 17 b. Purification /C- EA-Et3N 99:1, puis rechromatographie en utilisant CH2Cl2“mĂ©thanol-Et3N 19:1:0,1 comme Ă©luant7.
30 I.R. (Film) 3400, 1652 cm”1.
d) (1g,2g,38)-(1)-2-(3-Méthoxy-1-propényl)-3-(4-méthyl-1-- plpérazlnyl)cyclopentanol. à partir de l'intermédiaire 17c. Purification /C- EA-Et3N 49:1, puis EA-méthanol-r Et3N 75:25:27.
35 j I.R. (Film) 3400 (l), 1660 cm”1.
« * 31 e) (1g,2a.58)-’(i)-2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(4-thio-morpholinyl)cyclopentanol S,S-dloxyde, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 17d. Purification /C- EA-PE 4:1, puis EA/.
5 I.R. (Film) 3400 (l), 1655 cm"1.
f) (1α,2α,5ÎČ)-(±)-2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(1-pyrro-lidinyl)cyclopentanol, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 17e. Purification /0- EA-mĂ©thanol-Et^N 80:20:1/.
I.R. (Film) 3400 (l), 16 50 cm”1.
10 g) (1 g »2a,56)-(1)-3-(Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-2-(3- méthoxy-2-propényl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17f. Purification /C - ER sur alumine d'activité 2/.
I.R. (Film) 3450 (l), 1655 cm”1.
15 Intermédiaire 19 ( 1 a, 28, 38 )-(1)-1 -/3-//(1.1 '-Biphényl ) -4-vl7méthoxv7-2-propényl)cyclopentyl7pipéridine
On a ajouté du 4-bromométhyl(l,1'-biphényle) (4,9 g) à un mélange agité froid (0°) de l'intermédiaire 18a 20 (1,7 g) et d'hydrure de sodium (0,64 g, dispersion à 80 % dans de l'huile) dans du DMF sec (3 ml). AprÚs 2 heures à la température ambiante, on a précautionneusement versé le mélange dans de l'eau (30 ml) et on l'a extrait ~ par du CH^C^ (3 x 30 ml). On a séché les extraits 25 réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-méthanol 9:1» puis EA-méthanolEt^N 85:10:5) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,45 g).
Analyse : trouvé : C,79,7; H, 8,6; N, 3,6.
30 C27H35N02 exige : C,80,0; H, 8,7; N, 3,45 %.
IntermĂ©diaire 20 (ΐα,2ÎČ,3ÎČ)-(*)-1-/5-/4-(1,1 -DimĂ©thyl)phĂ©nylmĂ©thoxy7-2-f ( 3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl ) cyclopentyl/pipĂ©ridine « * 32
On a ajouté du NaOH pulvérulent (403 mg) sous atmosphÚre d'azote à une solution agitée de l'intermédiaire 18a (200 mg) dans du DMSO sec (2 ml). AprÚs 10 minutes, on a ajouté du 1-bromométhyl-4-(1,1-diméthyl-5 éthyl)benzÚne (210 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (30 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 20 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus (C- EA-10 méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.
T.l.c. EA-méthanol 4:1, Rf 0,41.
IntermĂ©diaire 21 a) (1g,2ß,3ß)-(t)-1 -/2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-/74- 15 (phĂ©nvlmĂ©thyl)phĂ©nvl7mĂ©thoxv7cvclopentyl/pipĂ©ridine
On a ajouté de l'hydrure de sodium /"(dispersion à 60 % dans de l'huile) 240 mg/ à une solution agitée de l'intermédiaire 18 (0,72 g) dans du DMF sec (10 ml). On a chauffé le mélange jusqu'à environ 80° pour achever le 20 dégagement d'hydrogÚne et on a ensuite refroidi ce mélange (0°) tout, en ajoutant du 1-(bromométhyl)-4-(phénylméthyl) benzÚne (0,78 g). AprÚs 2 heures, on a dilué le mélange avec une saumure (200 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 75~Ÿi)· On a lavé les extraits réunis avec une 25 saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés et on a purifié le résidu (C- EA-Et^N 99:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,855 g).
Analyse : trouvé : C, 79,8; H, 8,9; N, 3,7.
30 C28H3N02 exige : C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d'une maniĂšre similaire : b) (ΐα.2ÎČ,3ÎČ)-(*)-1-/2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-/74'- I mĂ©thylQ,1*-biphĂ©nvl)-4-vl/mĂ©thoxy/cyclopentyl/ .33 ninĂ©ridine. Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18a et du 1 2 SE?, tsa Λ · 33 ‱s 4-bromomĂ©thyl-4 ’ -mĂ©thyl (1,11 -biphĂ©nyle ). Purification (C- EA-Et^N 99:1).
Analyse : trouvé C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7.
C^gH^NO^ exige C, 80,2; H, 8,9; N, 3,3 %.
5 c) /ΐα,2ÎČ,3ÎČ(Ε)/-(“)-1-(2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-/~(3- phĂ©nyl-2-propĂ©nyl) oxy7cyclopentyl7pipĂ©ridine t Ă  partir de 1’ intermĂ©diaire 18a et di bromire cb cinnamyle. Purification (C- EA-Et^N 199:1, puis EA-mĂ©thanol-Et^N 197:2:1).
10 Analyse : trouvé : C, 77,8; H, 9,5; N, 4,0.
C23H33N02 exige : C» 77»7; H> 9»4; N» 3»9?έ· d) (ΐα,2ÎČ,3ÎČ)-(*)-1-/2-(5-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(PhĂ©nyl-mĂ©thoxy)cyclopentyl7pipĂ©ridine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18 et de chlorure de benzyle. Purification 15 (C- EA, puis 199:1 EA-Et^N).
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 9,7; N, 4,2.
^ C21H31N02 exige : c» 76»6Ăź H» 9»5; N» 4»25 5ό· e) (1α,2ÎČ,3ß)-(-)-1-/2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(2-naphtalĂ©nylmĂ©thoxy) cyclopentyl7pipĂ©ridine, Ă  partir 20 de l'intermĂ©diaire 18a et de 2-(bromomĂ©thyl)naph- tylĂšne. Purification (C- EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'EtjN).
Analyse : trouvĂ© : C, 78,9; H, 8,6; N, 3,5-* C25H33N02 exige : C’ 79,1 ; H» 8,8Ăź N» 3,7 ^ 25 f) ( 1 a 12ß, 3 ß )- ( - )-1 -/2- (3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-/~^4-( 2- thiĂ©nyl)phĂ©nyl7mĂ©thoxv7cyclopentyl7pipĂ©ridine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18a et de 2-ZV(bromomĂ©thyl)phĂ©nyl7 thiophĂšne. Purification /C- EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l»Et3I$7.
' 30 Analyse : trouvé : C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3.
C25H33N02S exige : C» 73,0; H» 8»1> N» 3,4 #· g) (ΐα,2ÎČ,3ÎČ)-(-)-1-/5-/3-/~(ΐ.1>-BiphĂ©nyl)-4-yl7propoxy7- 2-(3-mĂ©thoxv-2-propĂ©nyl)cvclopentvl7pipĂ©ridine t Ă  I partir de l'intermĂ©diaire 18a et de 3-/"(1,1 ’-biphĂ©nyl)- 34 4-yl7propanol, 4~mĂ©thylbenzĂšnesulfonate. Purification (C- EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l’Et^N).
Analyse : trouvé ï C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
C29H39N02 exiSe : c» 80,3; H, 9,1; N, 3,2%.
5 h) (1a,2ßt5ß)-(:fc)-1~/2-(3-Methoxy-2-propenyl)~3--/r(5-phĂ©nvl-5-thiĂ©nvl)mĂ©thoxv7cvclopentyl7pipĂ©ridine. Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18a et de 4-(bromomĂ©thyl)- 2-phĂ©nylthiophĂšne. Purification (C- EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'Et^N).
10 Analyse : trouvé ß C, 72,4; H, 8,0; N, 3,3.
C25H33N02 exige : C» 72»95ĂŻ H» 8»1ĂŻ N» 3,4 #· i) (ΐα,2ÎČ,3ÎČ)-(±)-1-/3-/7~(1,1 '-Biphenyl)-4-yl7mĂ©thoxy7- 2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7-4-mĂ©thvlpipĂ©~ ridine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18c et de 4-
15 bromométhyl(1,1'-biphényle). Purification (C- ER-PE
1:1).
Analyse : trouvé : C, 79; H, 8,7; N, 3,7.
C28H3N02 exige : C, 80,15; H, 8,9; N, 3,3 %.
0) (lg.2ß,3ß)-C±)-1~/3-//Tl.1'-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7- 20 2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7-4-mĂ©thylpipĂ©razine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18d et de 4-bromomĂ©thyl (1,1'-biphĂ©nyle). Purification (C- EA-Et^N 50:1 puis EA-mĂ©thanol-Et^N 85:15:1). I.R. (pur) 1653 cm""^.
k) (1g,2ß,33)-(-)-4-/3-/771.1f-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7~ 25 2-propĂ©nyl)cyclopentvl7thiomorpholine 1,1-dioxyde, P.F. 92-93° Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18 et du 4-bromomĂ©thyl(1,1'-biphĂ©nyle). Purification (C- ER).
1) ( 1 α, 2ß, 3 ß ) - ( t ) -1-/3-/771,1 '-Biphenyl)-4-yl7mĂ©thoxy7- 2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7pvrrolidine. Ă  ~ 30 partir de l'intermĂ©diaire 18f et du 4-bromomĂ©thyl (1,1»-biphĂ©nyle). Purification (C- EA-mĂ©thanol-Et^N 94:5:1).
Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
J C26H33N02 exige : c» 79»75; H, 8,5; N, 3,6 %.
c r 33 4-bromométhyl-4'-méthyl(1,1*-biphényle). Purification (C- EA-Et3N 99:1).
Analyse : trouvé C, 80,1; H, 8,9; N, 3,7.
C28H3N02 exige C» Ê»2Ăź H» 8»9’ N» 3»3 5 c) /~1a,28,3ÎČ(Ξ)/-(-)-1 -(2-(5-MĂ©thoxy-2-propĂ©nvl)-3-/X5- phĂ©nvl-2-propĂ©nvl)oxy/cyclopentyl7ĂŒipĂ©ridine, Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18a et di bronure cb cinnamyle. Purification (Ç- ΕΑ,-Et^N 199:1, puis EA-mĂ©thanol-Et^N 197:2:1).
10 Analyse : trouvé : C, 77,8; H, 9,5; N, 4,0.
C23H33N02 exige : C» 77,7Ăź H’ 9,4; N» 3’9'0· d) (lg,28,38)-(±)~1-/r2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-3-(PhĂ©nyl-mĂ©thoxy)cyclopentyl7pipĂ©ridine, Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18 et de chlorure de benzyle. Purification 15 (C- EA, puis 199:1 EA-Et^N).
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 9,7; N, 4,2.
C21H31N02 exige : C, 76,6; H, 9,5; N, 4,25 e) (1a,28,38)-(*)-1(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(2-naphtalénylméthoxy) cyclopentyl7pipéridine, à partir 20 de l'intermédiaire 18a et de 2-(bromométhyl)naph- tylÚne. Purification (C- EA sur silice désactivée à l'Et3N).
" Analyse : trouvé : C, 73,0; H, 8,2; N, 3,3.
C25H33N02S exige : C» 73»0Ăź H» 8,1; N» 3,4 25 g) (1g,2ß,38)-(^)-1-/3-/3-A(1.1 *-BiphĂ©nyl)-4-yl7propoxv7- 2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7pipĂ©ridine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18a et de 3-/*(1,1’-biphĂ©nyl)- 4-yl/propanol, 4-mĂ©thylbenzĂšnesulfonate. Purification (C- EA sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'Et,N).
3 30 Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 9,0; N, 3,2.
j C29839N02 exiSe ; C» 80,3; H, 9,1; N, 3,2 %.
t r \ /s 34 * * h) (1g,2ß,33)-(*)-1-/2-(3-MĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)-5-/(5-phĂ©nyl-3-thiĂ©nyl)mĂ©thoxy7cvclopentyl/pipĂ©ridine. Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18a et de 4-(bromomĂ©thyl)- 2-phĂ©nylthiophĂšne. Purification (C- EA sur silice 5 dĂ©sactivĂ©e Ă  l'EtjN).
Analyse : trouvé : C, 72,4; H, 8,0; N, 3,3.
C25H33N02 exige ; C, 72,95; H, 8,1; N, 3,4 %.
i) (ΐα,2ÎČ,3ÎČ)-(±)-1-/3-/7~(ΐ ,1 *-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7- 2-(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl)cyclopentyl7-4-mĂ©thylpipĂ©- 10 ridine, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 18c et de 4-
bromomĂ©thyl(1,1 ’-biphĂ©nyle). Purification (C- ER-PE
1:1).
Analyse : trouvé : C, 79; H, 8,7; N, 3,7- C28H3N02 exi6e : C» 80»15ß H, 8,9; N, 3,3 %.
15 j) (la,23*53)-(±)-1-/3-/7Tl,1 '-Biphényl)-4-yl7méthoxy7- 2- ( 3-méthoxy-2-propényl ) cyclopentyl7 -4-méthylpipérazlne, à partir de l'intermédiaire 18d et de 4-bromométhyl (1,1'-biphényle). Purification (C- EA-Et3N 50:1 puis EA-méthanol-Et3N 85:15:1). I.R. (pur) 1653 cnT1.
20 k) (1α,2ÎČ,3ß)-(-)-4-/3-AA(1,1 '-BiphĂ©nyl )-4-yl7mĂ©thoxy7- 2-propĂ©nyl)cyclopentyl7thiomorpholine 1,1-dioxyde.
P·Ÿ*· 92-93° à partir de l'intermédiaire 18 et du 4-bromométhyl(1,1»-biphényle ) . Purification (C- ER) .
1) (_1<τ>2ÎČ,3ÎČ)-(ÎŻ)-1-/5~//~(ΐ ,1 '-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7- 25 2—(3-mĂ©thoxy-2-propĂ©nyl ) cyclopentyl7pyrrolidlne, Ă 
partir de l'intermédiaire 18f et du 4-bromométhyl ; (1,1'-biphényle). Purification (C- EA-méthanol-Et3N
94:5:1).
Analyse : trouvé : C, 80,0; H, 8,5; N, 3,8.
30 C26H33N°2 exige : c*79,?5Ăź h> 8,5; n> 3,6 // ÎŻ tr " „ · 35 m) (lg,2Bt56)-(~)-1-/3-/7Xl»1t-BiphĂ©nvl)-4-yl7niĂ©thoxy7~ 2-(3-mĂ©thoxv-2-propĂ©nvl)cyclopentyl7hexahydro-1H-azĂ©pine, Ă  partir de l’intermĂ©diaire 18g, et du 4-bromomĂ©thyl(1,1*-biphĂ©nyle). Purification (C-5 CHgC^-ER 1:1 puis Er sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'Et^N).
Analyse : trouvé : C, 79,9; H, 8,7; N, 3,5.
C28H3N02 exige : C, 60,15; H, 8,9; N, 3,3 5».
IntermĂ©diaire 22 · a) (ΐα,2α,5ÎČ)-(*)-2-/7Χΐ<1’-3iphĂ©nyl)-4-yl7niĂ©thoxy/-5- 10 (1-pipĂ©ridinyl)cyclopentanepropanal♩
On a agitĂ© une solution de l'intermĂ©diaire 19 (1,3 g) dans de l'acĂ©tone pro-analysis (10 ml) et du HCl 5N (3 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 5 heures. On a ajustĂ© le pH du mĂ©lange Ă  environ 8 en utilisant du 15 NaOH 5N (3 ml) et une solution Ă  8 % de NaHCO^ (20 ml) ” et on l'a extrait par du CR^Cl^ (3 x 50 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (1,18 g).
P.F. 65-68°.
20 On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d'une maniĂšre similaire : b) (lR-(lg, 2g, 58) 1-(+)-2-( [(1,11-BiphĂ©nyl)-4-yl]ntĂ©thoxy 1-5-Q-pipĂ©ridinyPcyclopentanepropanal.P.F. 88-92° Ă  partir <fe 1'inter- r T24 n , v mĂ©diaire 18b [«]ÂŁ = +76,1° (CHCI3) 25 c) (lg,2g,58)-(-)-2-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenylmethoxy1-5-(1- piperidinyl)cyclopentanepropanal, Ă  partir ds l'intermĂ©diaire 20 I.R (CHBr3) 1715cm-1 * d) (lg,2g,5ß)-(t)-2-((4-(Phenylmethyl)phenyl]methoxy]-5-(l- piperidinyl)cyclopentBnepropanal, Ă  partir ch l'intermĂ©diaire 21a 30 v I.R. (CHBr3) 2730, 1720cm“1 jĂź CS-,
/ V
3 6 « m e) (lgt2g,5ß)-(-)-2-[[4'-Methyl(l,l>-biphĂ©nyl)-4-yl]methoxy1-5-(1-piperidinylCyclopentanepropanal, Ă  partir de 1* intermĂ©diaire 21 b I.R. (CHBr3) 2725, 1715cm-1 f) [la,2g(E),5fl)-(*)-2-[(3-Phenyl-2-propenyl)oxy1-5-(1- ^ piperidinyl)cyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21c I.R. (CHBr3) 2740, 1722, 970cm"1 d) (lg,2g,5ß)-(±)-2-(Phenylmethoxy )-5-( 1-piperidinvl )cyclopentane- propanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21 d I.R. (CHBr3) 2740, 1720cm"1 -jQ h) (lg,2g,5ß)-(±)-2-(2-Napht^alenylmethoxy)-5-(l-piperidinyl ) cyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21 e I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 i) (lg,2ß,5g)-(±)-2-(l-Pjperidinyl)-5-[[4-(2-thienyl)phĂ«nyl]mĂ©thoxy] cyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21 f 15 I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 j) (lg,2g,5P)-(*)-2-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]propoxy]—5—(1— piperidlnyl)cyclopentanepropanal. Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21g I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 , ’ k) (lg,2g,5ß)-(±)-2-[(5-Phenyl-3-thienyl)methoxy]-5-(l-piperidlnyl) 20 cyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21 h I.R. (CHBr3) 2730, 1715cm"1 ; i) (lg,2g,5ß)-(i)-2-[[(l,l*-BiphĂ©nyl)-4-yljmethoxy]-5-(4-mĂ©thyl-l- piperidinyl)cyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21 i I.R. (CHBr3) 2720, 1720cm"1 25 m) (lg,2g,5ß)-(1)-2-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(4-mĂ©thyl-l- I pipĂ©razinylCyclopentanepropanal, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 21J I.R. (CHBra) 1720cm"1 w » 37 n) (lg>2g>5ß)-(i)-2-[[Cltll-Biphenyl)-A-yl]inethoxy1-5-(A-thiomorpholinyl)cyclopentanepropanal 5,.S-dioxyde, Ă  partir de l'intermĂ©diaire : 21k. I.R. (CHBr3) 2720, 1720, 1330cm"1 o) (lg,2gt5p)-(*)-2-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-5-(l- 5 pyrrolidinyl)cyclooentanepropanal, Ă  partircb l'intermĂ©diaire 211 I.R. (CHBr3) 2720, 1715cm"1 p) (lg,2g,5P)-(-)-2-[[(l,1'-Biphenyl)-4-yl3methoxy]-5-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentanepropanal, Ă  partir (Ÿ l’intermĂ©diaire 21m. IR. (CHBr3) 2720, 1715cm"1.
10 EXEMPLE 1 a) /ÎR-/la(Z) ,2g,5B77-( + )-MĂ©thvl 7-/2-/7T1 ,1 ’-kiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7-3-(l-pipĂ©ridinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©noate On a ajoutĂ© une solution d'hydrure de tri-n-butylĂ©tain (18,72 g) et d'AIBN (847 mg) dans du toluĂšne 15 (55 ml) en l’espace de 10 minutes Ă  une solution de l’in termĂ©diaire 9a (25» 8 g) dans du toluĂšne (140 ml) Ă  100°, sous atmosphĂšre d’azote. On a portĂ© le mĂ©lange au reflux pendant 15 minutes, on l’a refroidi et Ă©vaporĂ© sous vide.
On a purifiĂ© le rĂ©sidu par chromatographie (2 fois), la 20 premiĂšre fois en se servant de PE-ER 19:1 comme Ă©luant et la seconde fois en utilisant une Ă©lution Ă  gradient à· partir de PE-ER-Et^N 40:15:1 jusqu'Ă  PE-ER-Et^N 25:25:1 de façon Ă  recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'une huile (13,31 g). I.R. (CHBr^) 1730 cm“1. 25 Analyse : trouvĂ© : C, 78,1; H, 8,5ĂŻ N, 2,9.
, C31H41N03 exlSe : c» 78,3; H, 8,7ï 2, 2,95 %.
! + 75,8e (CHC13).
A
* ' 38
On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d'une maniĂšre similaire : b) /ίΓΙ-/"1α(Ζ) t2g,5ß77-(+)-Mgthyl 7-/~2-/77l .1 '-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7-5-(4-morpho1inyl)cyclopentyl7-4-he p- 5 tĂ©noate, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 9c. La purifi- „ cation par chromatographie, initialement sur de l'alu mine d'activitĂ© 2, en procĂ©dant Ă  l'Ă©lution avec du ER-PE 3:2, puis sur de la silice en procĂ©dant Ă  l'Ă©lution avec de l'ER*.
10 I.R. (CHBr3) 1728cm'1.
Analyse : trouvé : C, 74,9; H, 8,5; N, 3,3.
C3(ft9N04 exige : C’ 75,4; H> 8>2: N> 2>9· /o/q1,2= + 80,4° (CHC13).
c) /ÏR-/~1g(Z),2g,5g77-(+)-MĂ©thyl 7-/2-//4'-m.Ă©thoxy(l,1'- 15 biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy7-5~(1-pipĂ©rldinyl)cyclopentyl7- 4-heptanoate, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 9d. Purification (C- PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et^N 49:49:2).
I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 75,9; H, 8,6; N, 3,2.
20 C32H43N04 exiSe Σ c» 76,0; H, 8,6; N, 2,8 %, /Î7q5= + 68° (CHC13).
EXEMPLE 2 ~a)~fĂźa(Z),2a,5ß7~( - )-MĂ©thyl 7-/2-/TT1.1'-biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7-5-(1-plpĂ©ridinyl)cyclopentvl7-4-heptĂ©- 25 noate
On a ajouté du bromure de 3-carboxypropyl) triphénylphosphonium (3,9 g) à une solution agitée de t-butylate de potassium (1,95 g) dans du THF (30 ml). AprÚs 0,5 heure, on a ajouté une solution cfe 1'intermé-30 diaire 22a (1,1 g) dans du THF sec (5 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.
| On a ajoutĂ© du mĂ©thanol (10 ml) et on a concentrĂ© le *ÂŁ> mĂ©lange sous vide. On a maintenu le rĂ©sidu, qui f i « Î 39 contenait de l’acide /ΐα(ζ) ,2g,5ß_7-( + )-7-/2-/Jf(l >1 biphĂ©nyl ) -4-yl7mĂ©thoxy7 -5- (piper idinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©nolque, dans du mĂ©thanol (30 ml) contenant de l’acide sulfurique concentrĂ© (5 ml)» Ă  la tempĂ©rature 5 ambiante pendant 18 heures, puis on l'a concentrĂ© sous vide. On a ajustĂ© le pH du rĂ©sidu Ă  8 avec du NaOH 5N (5 ml) et une solution Ă  8 9Ÿ de NaHCO^ (200 ml). On a extrait le mĂ©lange par du CH2C12 (3 x 100 ml) et on a sĂ©chĂ© et Ă©vaporĂ© les extraits rĂ©unis. On a purifiĂ© le 10 rĂ©sidu (C- ER-St^N 49:1) de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre suus la forme d’une huile (0,64 g).
I.R. (CH3r3) 1730 cm"*1.
Analyse : trouvé : C, 78,25; H, 8,8; N, 2,8.
C31H41N03 exige : C» 78'3 *» H» 8f7; N* 2,9 15 On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d’une maniĂšre similaire ĂŻ b) >Hg(Z),2g,597-(-)-MĂ©thvl 7-/ÂŁ-A-(1,1-dimĂ©thyl) phĂ©nylmĂ©thoxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noate, Ă  partir de l’intermĂ©diaire 22c.
20 . Purification (C- EA-PE-Et^N 80:20:1).
I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 76,5; H, 10,0; N, 3,1.
C29H45N03 exige : c» 76»4; H> 10»0; N» 3»1 #· t _ c) /ΐα(Ζ) ,2g,5g7-(-)-MĂ©thyl 7-/2-/74-(phĂ©nylmĂ©thyl) 25 phĂ©nyl7mĂ©thoxv7-5- ( 1~pipĂ©ridinyl ) cyclopentyl7-4-
hepténoate. à partir de l'intermédiaire 22d. Purification (C- ER sur silice désactivée à l'Et3N
I.R. (CHBr3)
Analyse : trouvé : C, 78,7; H, 8,7; N, 3,2.
30 C32H43N03 exiSe : c> 78,5; H, 8,9; N, 2,9 %.
Λ d) /Ăźg(Z),2a,5P7-(-)-MĂ©thyl 7-/2-//4'-Methyl(1,1’-bi-j phĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7-5- ( 1 -pipĂ©r idinyl ) cyclopentvl7- ^ 4-heptĂ©noate, Ă  partir de l’intermĂ©diaire 22e.
* * 40
Purification (C- ER sur silice désactivée à l'Et^N.
I.R. (CK3r5) 1725 cm“1.
Analyse: trouvé : c 78,3;H 8,6;N 2,6.
. C32H„3N03 exige : c 78,5;H 8,9;N 2,9Ÿ.
5 e) [la(Z),2tt(E),5p3-(-)-Hethyl 7-[2-(3-phenyl-2-propĂ©nyl )oxy] 5- (l-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate, Ă  partir de 1T intermĂ©diaire 22 f. Purification [C- 1:1 puis ER sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă l’EtjN7.
I.R. (CHBr3), 1730, 970cm-1.
Analyse: trouvé: C 76,2;H 9,5;N 3,4.
10 C27H39N03 exige : C 76,2;H 9,2;N 3,3Ÿ.
f) [lg(Z),2g,5P]-(i)-Hethyl 7-[2-(phenylmethoxy)-5-(l-pipĂ©ridinyl) cyclopentyl3-4-heptenoBte, Ă  partir de l'intermĂ©diaire 22g. Purifica-tion/C- CH2Cl2“ER puis ER sur silice dĂ©sactivĂ© Ă  l'Et^Nj I.R. (CHBr^) 1730 cm-1.
15 Analyse: trouvé: C 75,1;H 9,7;N 3,8.
C25^37^03 exige : C 75,15;H 9,3;N 3,5Ÿ.
q) [lg(Z),2g,5P]-(±)-Méthyl 7-[2-(2-napht^alenylmethoxy)-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate, à partir cfe lf intermédiaire 22h. Purification [C- ER sur silice désactivée àl'Et^7· (CHBr^) 20 1726cm-1.
» , Analyse: trouvé :C 77,4;H 8,5;N 2,9.
C2S>H39N03exige : C 77,5;H 8,7;N 3,1Ÿ.
h) [lg(Z),2ß,5g]-(-)-Methyl 7-[2-(l-plpĂ©ridinyl)-5-[[4-(2-thienyl) phĂ©nyl]methoxy]cycIopentyl3-4-heptenoate, Ă  partir de 1' intermĂ©diaire 221. * 25 Purification [C- ER sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'Et^N I.R. (CHBr^) 1725cm-1.
j\ Analyse: trouvé : C 72,B;H 8,2;N 2,8.
jjĂź VÎL C29H39N03S exige: C 72,3;H 8,1;N 2,9Ÿ.
41 i) [lg(Z),2a,5ß]-(l)-MethyI 7-r2-[3-[(ltl'-biphenvl)-A-yl]propo>tv1-5-(l-pipĂ©ridinyl)cvclopentyl]-4-heptenoate, Ă  partir de 1* intermĂ©diaire 22 j. Purification [C- ER sur silice desactivĂ©e Ă l'Et^ 1$. I.R. (CHBr3) 1725cm-1.
5 Analyse: trouvĂ©: C 78,5;H 9,0;N 2,8. r C33H4bN03 exige: C 78,7;H 9,0;N 2,8Ÿ.
j) [lg(Z),2g,5P]-(±)-Methyl 7-[2-[(5-phényl-3-thienyl)inéthoxv1-5- (l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de 1* intermédiaire 22k.
Purification [C- CHgC^-ER 1:1 puis de ER sur silice désactivé à 10 11StjN7. I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: trouvé: c 72,65;H 8,4;N 2,9.
C29H39NO3S exige: C 72,3;H 8,2;N 2,9Ÿ.
k) [lR-[lg(Z)t2g,5ß]]-(+)-Hethyl 9-[2-[[(l,l»-biphĂ©nyl)-4-yl] methoxy]-5-(l-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-6-nonenoate. Ă . partir de l'intermĂ©diaire 15 22b do ds 22b et cfe bromure <Ăš (5-carboxypentyl)triphĂ©nylphosphonium
Purification ^C-ER-Et^N 50:1^7 I.R. (CHBr^) 1730 cm-1.
Analyse: trouvé : C 78,3;H 8,6;N 2,5.
C33H1Jt,N03 exige : C 78,7;H 9,0;N 2,8Ÿ.
*) [lg(Z),2g,5ß]-(-)-Methyl 7-[2-[[(1,1 '-biphĂ©nyl)-4-yl]mĂ©thoxy]-5- ‱ 20 (hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclopentyl]-4-heptenoate, Ă  partir (fe l'intermĂ©diaire 22p. Purification [C- CH2CI2 puis avec ^2^2"^ 9:1 croissant jusqu’à Ci^C^-ER 2:1 sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l'Et^N/, I.R.(CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse: trouve : C 78,6;H 8,9;N 3,25.
C32HH3N03 exige ĂŻ c 78,5;H 8,85;N 2,9Ÿ.
25 m) [lg(Z),2«,5ß]-(±)-Methyl 7-[2-[[(l,l'-bipheny^-^-yllmĂ©thoxyl-S- (4-thiomorpholinyl)cyclopentyl]-4-heptenoate S,S-dioxyde, Ă  partir de l'in— , termĂ©diaire 22n. Purification fC- ER]. T.l.c. ER Rf 0.4 I I.R (CHBr3) 1725cm-1.
/Kj * » 42 n) llg(Z)t2gt5P]-(*)-Methyl 7-Ç2-[[(l,l '-t)iphenyl)-A-yl]mĂ©thoxy]-5- (4-methyl-l-piperidinyl)cyclopentyl].-4-heptenoate, Ă  partir cb l’irtarcÉdfeire ; 22-1. Purification [C- 75:25:1 PE-ER-Et3N]. I. R. (CHBr3) 1730cm“1.
Analyse: trouvé : C 78,7;H 8,6 ; N 3,2.
5 032ΗÎč*3Ν03 exige : c 78,5;H 8,85;N 2,9Ÿ.
°) [lcC(Z)>2gt5ß]-(-j Methyl 7-[2-[[(l.1 '-biphĂ©nyl)-4-yl]mĂ©thoxy]-5- (l-pyrrolidinyl)cyclopentyl1-4-heptenoate. Ă  partir cfe V intermĂ©diaire 22c
Purification [C- ER-PE 2:1 sur silice dĂ©sactivĂ©e Ă  l’EtjN/. I.R. (CHBr3) 1730 cm’1.
Ί0 Analyse: trouvĂ© : C 78,1;H 8,8;N 3,4.
C3Ă»H39N03 exige : C 78,05;H 8,5;N 3,0Ÿ.
„ p) [la(Z)f2gt5ß]-(±)-Methyl 7-[2-[[(l,l biphĂ©nyl )-4-yl ]methoxy-5-(4- methyl-l-piperazinyl)cyclopentyl1-4-heDtĂ©noate. Ă  partir tfe 1» intermĂ©diaire 22m. Purification [C- ER puis par ER-mĂ©thanol-Et3N 90:10:1/.
15 IA. (CHBr3) 1725cm“1.
Analyse: trouvé : C 75,6;H 8,6;N 5,4.
C3lH42N2°3 exige : C 75,9;H 8,6;N 5,7Ÿ.
EXEMPLE 3 a) Acide /ÎR-/~1cc(Z) ,2a.507/-(-)-7-/2-//11.1 '-biphĂ©nyl7-4-20 vl7mĂ©thoxy7-5-“(l-pipĂ©ridinyl)cyclopentvl7~4-heptĂ©noIque t bromhydrate
On a ajoutĂ© du NaOH 5N (0,5 ml) au composĂ© de l’exemple 1a (0,4 g) dans du mĂ©thanol (2 ml) et on a agitĂ© . le mĂ©lange Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 24 heures. On t 25 a chassĂ© la plus grande partie du mĂ©thanol sous vide et on a ajustĂ© le pH du rĂ©sidu Ă  6 en utilisant du HCl 5N (0,5 ml) | et un tampon au phosphate de pH 6. On a extrait le mĂ©lange par du (3 x 50 ml) et on a sĂ©chĂ© et Ă©vaporĂ© les V ‘4 43 extraits rĂ©unis. On a purifiĂ© le rĂ©sidu par chromatographie en utilisant du CH^Cn^-niĂ©thanol-Et^N 85:10:5 comme Ă©luant de façon Ă  obtenir une huile. On a lavĂ© la solution de l’huile dans du ^2^2 ml) &vec 1111 tampon : 5 au phosphate de pH 6 (10 ml), on l’a sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e.
On a traitĂ© le rĂ©sidu dans du CE^Cl^ (2 ml) par un excĂšs d’acide bromhydrique Ă©thĂ©rĂ©. On a lavĂ© le solide ainsi obtenu avec de l’ER et on l’a sĂ©chĂ© de façon Ă  recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (0,275 g). P.F.
10 P.F. 134-136° /q/ß3,5= + 69° (CHC13).
Analyse : trouvé : C, 66,3; H, 7,4; N, 2,6.
C30H39N03*HBr exiSe:C» 00,4; H, 7,4; N, 2,6 %.
b) Acide /~1R-/1g(Z) ,2a,5977-(+)-7-/2-/711. 1 ’-biphĂ©nvl)-4-yl7mĂ©thoxv7-5-(l-pipĂ©ridinvl)cyclopentvl7-4-heptĂ©noĂźque, 15 chlorhydrate ± On a ajoutĂ© du HaOH 5N (25 ml) au composĂ© de l’exemple 1a (20,1 g) dans du mĂ©thanol (130 ml) et on a vigoureusement agitĂ© le mĂ©lange jusqu’au lendemain. On a neutralisĂ© le mĂ©lange par du HCl 5N (25 ml) et un tampon 20 au phosphate de pH 6,5 (25 ml), puis on l’a concentrĂ© sous vide. On a extrait la solution par du CH2C12 (3 x 125 ml) et on a sĂ©chĂ© les extraits organiques rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s sous vide de façon Ă  obtenir une mousse que l'on a dissoute dans du CHgClg (80 ml), traitĂ©e par du HCl 25 Ă©thĂ©rĂ© en excĂšs (2M, 40 ml) et Ă©vaporĂ©e sous vide, cette Ă©vaporation Ă©tant suivie d'une co-Ă©vaporation avec du ER sec (50 ml). On a triturĂ© le rĂ©sidu huileux avec du ER sec (4 x 100 ml) provoquant ainsi la cristallisation. On a filtrĂ© le mĂ©lange et on l'a sĂ©chĂ© sous vide de façon Ă  30 recueillir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (20,47 g).
P.F. 144-146°.
T.l.c. CH2Cl2-Ă©thanol-Et3N 17:2:1 Rf 0,18.
6 ftfl9 = + 79,9» (CHClj). 1 „ * 44 EXEMPLE 4 a) Acide /"IR-ZÎgCZ) ,2a, 5377-(+)-7-/2-/7V“KĂ©thoxy(111 biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7-5-(l-pipĂ©ridinyl)cvclopentvl7-4-heptĂ©noIque , chlorhydrate 5 On a vigoureusement agitĂ© un mĂ©lange du composĂ© de l'exemple 1 (1,15 g), de mĂ©thanol (8 ml) et de NaOH 5N (2 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante pendant 5 heures. On a concentrĂ© le mĂ©lange sous vide, on l'a neutralisĂ© avec du HCl 5N (2 ml) et un tampon au phosphate de pH 6,5 10 (10 ml) et on l'a extrait par du CH2CI2 (3 x 10 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a traitĂ© le rĂ©sidu dans du (4 ml) par un excĂšs de HCl Ă©thĂ©rĂ©. On a chassĂ© le solvant sous vide et on a triturĂ© le rĂ©sidu par du ER jusqu'Ă  obtenir un solide.
15 La recristallisation dans du C^C^-IPA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,83 g) P.F. 127,5-131°. Analyse : trouvé : C, 70,4; H, 7,8; N, 2,75.
C3l\lN04*HC1 exiSe : c» 70,5; H, 8,0; N, 2,65 = + 79,7° (CHClj), ^ On a prĂ©parĂ© les composĂ©s qui suivent d'une maniĂšre similaire : k) Adtfe ClR-[lg(Z),2g,5ß]]-(+)-7-[2-[[(l,l' biphenyl)-4-yl]mĂ©thoxyl-5-(4-morpholinyl)cyclopentyl]-4-heptenorc|Ue, çhl orhydrate, P.F. 138-139° Ă  partir di composĂ© ds l'exemple 1b.
Analyse : trouvé ß C 69,2;H 7,7;N 2,7.
A C29H3/N0k.HCl exige: C 69,65;H 7,7 ; N 2,8Ÿ.
" J [oc]n2 = + 65ß5° (CHCI3)
Jg> l·
J
* 45 r » c) Acide /Ăźtt(Z) ,2a,5ß7-(-)-7-/~2-/7~(l .1 »-biphĂ©nyl)-4-yl7 mĂ©thoxv7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noIque, bromhydrate, P.F. 110-119° Ă  partir du composĂ© de 1*exemple 2a. Purification initiale /C- ƒ^Clg-5 Ă©thanol-Et,N 17:2:17. I.R. (CHBr,) 3480, 3300-2400, 1720 cm"1.
c d) Acide /ĂŻa(z),2a,5ß7 Âą)-7-/2-A-0.1*-dimĂ©thyl)phĂ©nyl- mĂ©thoxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyiZ -4-heptĂ©noIque, chlorhydrate, P.F. 108-110° Ă  partir du composĂ© de 10 l’exemple 2b.
Analyse : trouvé : C, 70,2; H, 9,2; N, 2,7.
C28H43N03»HC1 exige: C, 70,3; H, 9,3; N, 2,9 %· e) Acide pia(z),2a,5ß7-(-)-7-/2-/4-(phĂ©nylmĂ©thyl)phĂ©nyl-mĂ©thoxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noĂźque, 15 chlorhydrate, P.F. 111-112° Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2c. Purification par cristallisation dans mĂ©thanol - EA.
Analyse : trouvé : C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige : C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 %.
20 f) Acide /ία(Ζ),2a.5ß7-(-)-7-/2-/14’-mĂ©thyl(1.1’-biphĂ©nvl)-4-7mĂ©thoxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©-noIque, chlorhydrate, P.F. 133-134° Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2d. Purification par cristallisation dans mĂ©thanol-EA.
25 Analyse : trouvé : C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HCl exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7#.
g) Acide 7Ία(Ζ),2a(E),5g7-(-)-7-/2-/~(3-phĂ©nyl-2-propĂ©nvl) oxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©nolque, chlorhydrate t P.F. 123-125° Ă  partir du composĂ© de ^ 30 l'exemple 2e.
I.R. (CHBr3) 2700, 2250, 1720 cm"1: h) Acide /ία(Ζ),2g,5ß7-(-)-7-/2-(phdnylmethoxy)--5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noique. Ă  partir du
. composĂ© de l’exemple 2f. T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H
4 12 SEP. 19Ÿ t 46
'‱F
25:15:8:2 Rf 0,3. I.R. (Film) 3200-1900, 1710, 1600-1550 cm-1.
i) Acide /ϊα(Ζ),2a.5g7-(-)-7-/2-(2-NaphtalĂ©nylmĂ©thoxy)-5-( 1 -pipĂ©ridinyl) cvclopentvl7-4-heptĂ©noIgue. chlor-- 5 hydrate, P.F. 154e Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2g.
Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.
„ Analyse ; trouvĂ© : C, 70,9; H, 8,1; N, 2,8.
C28H3N03.HCl exige ß C, 71,2; H, 8,1; N, 3,0 d) Acide /ïg(z) ,2g.5cc7-(-)-7-/2-(l-pipéridinvl)-5-/74-10 ( 2-thi ényl ) phénvl7méthoxy7 cyclopentyl7-4-hept énolque.
Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2h.
T.l.c. EA-iPrOH-H^-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,49 I.R. (CHBr3) 1720, 1705, 1596 cm"1.
k) Acide /ΐα(ζ),2α,5ÎČ7-(-)-7-/2-/3-/~(ΐ,1 ’-biphĂ©nyl)-4-vl7 15 propoxy7-5- ( 1-pipĂ©ridinyl ) cyclopentvl7-4-heptĂ©no![que.
Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2i.
" T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,55 I.R. (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.
P Acide /ïg(Z).2g.5g7-(i)-7-/2-/T5-Phénvl-3-thiénTl> 20 méthoxy-5- ( 1 -pipéridinyl ) cyclopentyl7-4-hepténoique.
chlorhydrate, P.F. 120-123° Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2J.
I.R. (CHBr3) 3480, 1716 cm"1.
m) Acide /1R-/Îg(z) ,2a,5ß77-(+)-9-/2-/7~(l,1 ’-MphĂ©nyl)-25 4-yl7mĂ©thoxy-5- ( 1 -pipĂ©ridinyl ) cvclopentvl7-6- nonĂ©noloue. chlorhydrate, P.F. 99,5-101° Ă  partir du composĂ© de l’exemple 2k. Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.
Analyse : trouvé ß C, 72,85; H, 8,2; N, 2,5.
30 C32H43N03,HC1 exise ! C’ 7305: H> 8>4: N, 2,7 %.
+ 80,8» (CHC13) i * . * < / ' " *. 4 v*··, 47 n) Acide /lR-/Ăźa(E),2g.5ß77-(+)-7-/2-A/Tl«1'-biphĂ©nvl)-4-vl7mĂ©thoxv7-5-(l-pipĂ©ridinvl)cyclopentyl7-4-heptĂ©-noique, chlorhydratet P.F. 103,5-107° Ă  partir du composĂ© de l'exemple 5.
5 Analyse : trouvé : C, 72,1 ; H, 7,75; N, 2,8.
C30H39N03 exige : C» 72,3Ăź H’ 8,1Ăź N* 2,8 A722= + 71,3° (chci3).
o) Acide /Ăźoc(Z).2a.537-(-)-7-/2-//(1,1'-biphĂ©nyl)-4-yl7 mĂ©thoxv7-5-(hexahydro-1H-azĂ©pin-1-vl)cvclopentvl7-4-10 heptĂ©noĂźgue,Ă  partir du composĂ© de l’exemple 21.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,36 I.R. (CHBr3) 1700, 1595 cm”1.
p) Acide /Ία(Ζ),2a,537-(-)-7-/2-/711.1 !-t)iphĂ©nvl)-4-vl7 mĂ©thoxy7-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©- 15 nolaue S,S-dioxydet chlorhydrate, P.F. 110-115° Ă  partir - du composĂ© de l'exemple 2m.
Analyse : trouvé : C, 63,1; H, 6,8; N, 2,4.
* C29H3N05S.HC1 exige: C, 63,5; H, 7,0; N, 2,6 %.
q) Acide /la(Z) .2α,537-(-)-7-/2-/΀"(1.1 '-biphényl)-4-vl7 ' 20 méthoxv-5-(4-méthyl-1-pipéridinvl)cvclopentvl7-4- hepténoioue, chlorhydrate, à partir du composé de l'exemple 2n. Trituration avec PE a donné le composé du titre sous forme de solide.
T. 1.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,52 25 I.R. (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm”1.
r) Acide /ßoc(Z),2a,537-(-)-7-/2-/7/1.1 '-biphényI)-4-yl7 méthoxy7-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, à partir du composé de l'exemple 20.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,37 30 I.R. (CHBr3) 2380 (l), 1705, 1597 cm“1.
s) Acide /ßg(Z) ,2a.537-(-)-7-/2-/7/1 «1 '-biphényl)-4-yl7
L
45 c) Acide /Ία(Ζ) ,2α,537-(-)-7-/2-/7~(ΐ ,1 '-biphĂ©nyI)-4-yl7 mĂ©thoxY7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentvl7-4-heptĂ©noIque , bromhydrate t P.F. 110-119° Ă  partir du composĂ© de ; l'exemple 2a. Purification initiale /C- CHgCl^- 5 Ă©thanol-Et^N 17:2:1j. I.R. (CHBr^) 3480, 3300-2400, 1720 cm”1.
d) Acide /lg(Z) ,2a,5ß7 ÂŁ)-7-/2-A-(1 . 1 '-dimĂ©thvpphĂ©nyl- mĂ©thoxy7-5- ( 1 -pipĂ©ridinyl) cyclopentyl7. -4-heptĂ©noIque , chlorhydrate, P.F. 108-110° Ă  partir du composĂ© de 10 l’exemple 2b.
Analyse : trouvé : C, 70,2; H, 9,2; N, 2,7.
C28H43N03*HC1 exiSe: c» 70»3»* H» 9»3Ăź N» 2»9 #· e) Acide /1g(z) ,2a,5ß7-(-)-7-/2-/4— (phĂ©nylmĂ©thyl)phĂ©nyl-mĂ©thoxy7-3- ( 1 -pipĂ©ridinyl) cyclopentyl7-4-heptĂ©noIque, 15 chlorhydrate, P.F. 111-112° Ă  partir du conqposĂ© de l'exemple 2c. Purification par cristallisation dans v mĂ©thanol - EA.
Analyse : trouvé : C, 72,3; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige : C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 36.
20 ____________f ) Acide /ßaCz) .2cc. 567-(-)-7-/~2-/T4'-méthyl(1.1 '-biphénvD- 4-7méthoxy7-5-( 1 -pip éridinyl ) cyclopentyl7-4-hepté-noßque, chlorhydrate, P.F. 133-134° à partir du --------_____ composé de l'exemple 2d. Purification par cristallisation dans méthanol-EA.
25 Analyse ß trouvé : C, 72,8; H, 8,2; N, 2,6.
C31H41N03.HC1 exige: C, 72,7; H, 8,3; N, 2,7 36.
g) Acide /1a(Z) ,2ĂŠ(E) ,567-(-)-7-/2-/r(3-phĂ©nyl-2-propĂ©nyl) oxy7-3-(l-pipĂ©ridinyl)cvclopentyl7-4-heptĂ©noĂźque. chlorhydratet P.F. 123-125° Ă  partir du composĂ© de 30 Î! l'exemple 2e.
J I.R. (CHBr,) 2700, 2250, 1720 cm”1.
Ê 46 h) Acide /ΐα(ζ),2α,537-(-)-7-/2-(phĂ©nylmĂ©thoxy)-5-(1-pipĂ©ridinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©noIque, Ă  partir du composĂ© de l'exemple 2f. T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH^0H 25:15:8:2 Rf 0,3. I.R. (Film) 3200-1900, 1710, 5 1600-1550 cm”1.
i) Acide /ïa(z),2g,5P7-(-)-7-/2-(2-Naphtalénylméthoxy)-5-(1-pipéridinvl)cyclopentyl7-4-hepténoIque, chlorhydrate » P.F. 154· à partir du composé de l'exemple 2g. Purification par cristallisation dans Cß^C^-IPA.
10 Analyse : trouvé : C, 70,9; H, 8,1; N, 2,8.
C28H3N03*HC1 exiSe : C, 71,2; H, 8,1; N, 3,0 %.
j) Acide /Ăźa(Z).2g.5g7-(i)-7-/2-(1-PipĂ©ridinyl)-5-/74- ( 2-thiĂ©nyl )phĂ©nyl7mĂ©thoxy7cyclopentyl7-4—heptĂ©nolque, Ă  partir du composĂ© de l'exemple 2h.
15 T.l.c. EA-iPrOH-H^O-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,49 * I.R. (CHBr3) 1720, 1705, 1596 cm”1.
k) Acide /ĂŻg(z),2α,5ÎĄ7-(-)-7-/2-/3-/Ίί1.1'-biphĂ©nyl)-4-yl7 propoxy7-5-(l-PipĂ©ridinyl)cvclopentyl7-4-heptĂ©noIque, Ă  partir du composĂ© de l'exemple 2i.
20 T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2 Rf 0,55 I.H. (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.
l) Acide /ĂŻg(Z).2a,5ß7- (-) -7-/2-/~(5-phĂ©nyl-3-thiĂ©nyl) ~TnĂ©thoxy-5-(l-pipĂ©ridinvl )cyçlopentyl7-4-heptĂ©noIque.
chlorhydrate. P.F. 120-123° à partir du composé de 25 l'exemple 2j.
I.R. (CHBr3) 3480, 1716 cm“1.
m) Acide /1R-/Îg(z) ,2g, 5377-( + )-9-/2-77~(1,1 '-rbiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy-5-(l-pipĂ©ridinvl)cyclopentyl7-6-nonĂ©nolque, chlorhydrate. P.F. 99,5-101° Ă  partir du 30 il composĂ© de l'exemple 2k. Purification par cristalli-I sation dans CH2C12-IPA.
%- 47 . *
Analyse : trouvé : C, 72,85» H, 8,2; N, 2,5.
C32H43N03*HC1 exiSe : c» 7305; H» 8»^» N, 2,7 %.
/α7ÎČ4= +80,8° (CHC13) n) Acide ÎČΚ-ÎĄ\α(Έ) , 2α, 5 ß 77-_(jQ-7^:/2-/771 .1 «-biphĂ©nvl)- 5 4-yl7methoxv7-5-(l-T3iperidlnyl)cvcloDentyt/_4^epte- noĂźque. chlorhydrate, P.F. 103,5-107° Ă  partir du composĂ© de l'exemple 5·
Analyse : trouvé : C, 72,1; H, 7,75; N, 2,8.
C^qH^^NO^ exige : C, 72,3; H, 8,1; N, 2,8%.
10 /"α7ΰ2= + 71,3° (CHC13).
o) Acide /la(z) ,2a,537-(-)-7-/2-//^(1,1 '-biphénvl)-4-yl7 méthoxy7-5-(hexahydro-1 H-azépin-1 -yl) cyclopentvl7-4-hepténolque S,S-dioxyde, chorhydrate. P.F. 110-115° v à partir du composé de l'exemple 2m.
15 Analyse : trouvé : C, 63,1; H, 6,8; N, 2,4.
C29H3N05S*HC1 exiSe: c> 63,5; H, 7,0; N, 2,6 %.
q) Acide /la(z) ,2g,5ß7-(-)-7-/2-/7~(l .1 '-biphĂ©nyl^-vl? mĂ©thoxy-5- ( 4-mĂ©thyl-1 -pipĂ©ridinyl ) cyclopentyl7-4-heptĂ©nolque, chlorhydrate. Ă  partir du composĂ© de 20 l'exemple 2n. Trituration avec PE a donnĂ© le composĂ© du titre sous forme de solide.
T.l.c. EA-iPrOH-H20-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,52 I.R. (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm“1.
r) Acide /ĂŻg(z) ,2g.5ß7-(-)-7-/2-/7"(l .1 '-biphĂ©nvÙ-4-vl7 25 mĂ©thoxy7-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noIque, Ă  partir du composĂ© de l'exemple 20.
T.l.c. EA-iPrOH-H20-NH^OH 25:15:8:2 Rf 0,37 I.R. (CHBr3) 2380 (l), 1705, 1597 cm"1.
fj s) Acide /Ăźa(Z) ,2a,5ß7-(-)-7-/2-A/~(l .1 '-biphĂ©nyl)-4-yl7 30 mĂ©thoxy7-5- ( 4-mĂ©thyl-1 -pipĂ©razinyl ) cyclopentvl 7—4- n /C__ 4Δ heptĂ©noloue, dichlorhvdrate. Ă  partir du composĂ© de l'exemple 2p.
La trituration avec de l'ER a donnĂ© le composĂ© in-v diquĂ© dans le titre sous la forme d'un solide hygrosco- ‘ 5 pique.
T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25;15:8Ăź2 Rf 0f36.
I.R. (CHBr3) 2300 (l), 1715, 1595 cm”1.
EXEMPLE 5 /lR-/Îg(E),2g,5ß77-(+)-Methyl 7-/2-/7(1.1 '-biphĂ©nyl)-4-10 yl7mĂ©thoxy7-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentvl/-4-he ptĂ©noate
On a chauffĂ© une solution du composĂ© de l'exemple 1a (0,915 g) et d'acide 4-toluĂšnesulfinique (0,38 g) dans du dioxane (100 ml) Ă  la tempĂ©rature de reflux, sous atmosphĂšre d'azote, pendant 5 heures. On a diluĂ© 15 la solution refroidie avec de l'EA. (150 ml), on l'a lavĂ©e avec une solution Ă  8 % de NaHCO^ (100 ml), puis on l'a sĂ©chĂ©e et Ă©vaporĂ©e. On a purifiĂ© le rĂ©sidu par chromatographie sur de la silice (300 g) imprĂ©gnĂ©e de nitrate d'argent (30 g) en utilisant de 1ΈΑ-mĂ©thanol 20 12:1 suivi de 10:1 comme Ă©luant. On a lavĂ© le produit dans de 1ΈΑ (30 ml) avec de l'eau (25 ml), on l'a sĂ©chĂ© et Ă©vaporĂ© et on a purifiĂ© le rĂ©sidu (C- PE-ER-Et^N 49:49:2 de façon Ă  obtenir-le composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'une gomme (0,38 g). I,R„ / 25 (CHBr3) 1730 cm"1.
Analyse : trouvé : C, 78,3; H, 8,6; N, 3,1.
C31H41N03 exige : C» 78»3; H» 8»7ß N» 2»95 #·
Zq7ß3 = + 62,7° (CHC13).
EXEMPLE 6 * 30 /ÎR~/Ăźtt(Z),2a,5377-(+)-7-/2-77(1.1'-BiphĂ©nyl)-4-yl7-5- (1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©namide ! On a ajoutĂ© du chloroformiate d'isobutyfe (0,9 ml) Ă  une solution agitĂ©e et refroidie (-10°) du composĂ© de
A V
49 l’exemple 3, chlorhydrate (1,012 g) et de l'Et^N (1,1 ml) dans de l'acĂ©tonitrile (15 ml). AprĂšs 0,5 heure, on a ajoutĂ© de l’ammoniac liquide (2 ml) et on a agitĂ© le mĂ©lange Ă  -10° pendant 1 heure et Ă  ĂŒa tempĂ©rature ambiante ; 5 pendant 0,5 heure. On a diluĂ© le mĂ©lange avec une solu tion Ă  30 % de NH^Cl (50 ml) et on l'a extrait par de 1ΈΑ (3 x 30 ml). On a sĂ©chĂ© les extraits rĂ©unis et on les a Ă©vaporĂ©s et on a purifiĂ© le rĂ©sidu (C- ER-mĂ©thanol-Et^N 50:10:1) de façon Ă  recueillir le composĂ© indiquĂ© 10 dans le titre (0,755 g) P.F. 87-90°.
Analyse : trouvé : C, 77,9; H, 8,9; N, 6,1.
C30H40N2°2 exige : C* 78’2; H» 8’75; N’ 6»1 %· ÂŁajĂż= + 79° (CHC13).
EXEMPLE 7 ^ 15 /1R-/Ig(z) ,2g«5ß77-( + )-7-/2-/7~(l ,1 ’-BiphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxv7- 5-(l-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂšne-1-ol. chlorhydrate _· On a lentement ajoutĂ© le composĂ© de l’exemple 1a (1 g) dans du THF sec (6 ml) Ă  la tempĂ©rature ambiante Ă  une solution agitĂ©e de LiAlH^ (267 mg) dans du THF sec 20 (30 ml) sous atmosphĂšre d'azote. AprĂšs 1 heure, on a prĂ©cautionneusement ajoutĂ© un mĂ©lange de THF et d’eau 9ĂŻ 1 (15 ml), puis on a filtrĂ© le mĂ©lange et on a Ă©vaporĂ© le filtrat sous vide. On a traitĂ© l'huile obtenue dans —“de- l'ER (4 ml) par un excĂšs de HCl Ă©thĂ©rĂ© et on a Ă©vaporĂ© / 25 les solvants sous vide. On a triturĂ© la gomme rĂ©siduelle par de l'ER, de façon Ă  obtenir le composĂ© indiquĂ© dans le titre (0,915 g) P.F. 127-132°.
Analyse : trouvé : C, 73,8; H, 8,5; N, 2,9.
C30H41N02*HC1 exlge :C» 74»4; H» 8»7Ăź N» 2»9 #· 30 Ζα/ÎČ2’5 = + 79° (CHC13).
ΐ EXEMPLE 8 1 /1R-/Ăźg(Z) ,2a,5ß7/-( + )-7-/2-/7T 1.1 '-BinhĂ©nvl)-4-yl7 V> mĂ©thoxy7-5-(1-piperidinyl)cyclopentyĂŻ7-4-heptenal *1} « 50
On a lavĂ© une solution du composĂ© de 1* exemple 7 (0,306 g) dans du CH2C12 (5 ml) par une solution de Na2C0^ 2N (10 ml). On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (5 ml) et on a sĂ©chĂ© les couches organiques 5 rĂ©unies et on les a Ă©vaporĂ©es sous vide Jusqu’à un volume : d'environ 4 ml. On a ajoutĂ© de l'Et^N (0,5 ml) Ă  la solution, que l'on a ensuite refroidie jusqu'Ă  -15°. On a ajoutĂ© un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (0,51 g) dans du DMSO (4 ml) et on a agitĂ© le mĂ©lange Ă  10 -15° pendant 1 heure, puis on l'a traitĂ© par une solution Ă  30 % de NH^Cl (15 ml). On a extrait la couche aqueuse avec du CH2C12 (2 x 10 ml) et on a sĂ©chĂ© et Ă©vaporĂ© les couches organiques rĂ©unies. On a purifiĂ© le rĂ©sidu (C-PE-ER-Et^N 60:40:1 puis 50:50: l) de façon Ă  recueillir le 15 composĂ© indiquĂ© dans le titre sous la forme d'une huile. (0,164 g).
I.R. (CHBr3) 2730, 1720 cm“1.
Analyse : trouvé : C, 80,9; H, 9»0; N, 3,1.
C30H39N02 exige : C, 80,9; H, 8,8; N, 3,1 ?o.
’ 20 ΰΰψ = + 80» (CHClj).
L'expression ''ingrĂ©dient actif*' telle qu'on l'utilise ci-dessous, se rapporte Ă  un composĂ© conforme Ă  l'invention et peut dĂ©signer, par exemple, un composĂ© suivant l'un quelconque des exemples prĂ©cĂ©dents, tel ' 25 que 1,acide /1 R-Zlα(Z),2a,5ß77“( + )-7-/2-/^( 1,1·-biphĂ©nyl)- * ’ 4-yl7mĂ©thoxy7-5-(l-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl7-4-heptĂ©noIque · EXEMPLES PHARMACEUTIQUES ComprimĂ©s
On peut prĂ©parer ces comprimĂ©s par compression 3q directe ou par granulation Ă  l'Ă©tat humide. On prĂ©fĂšre le procĂ©dĂ© par compression directe, mais il ne convient pas dans tous les cas Ă©tant donnĂ© qu'il dĂ©pend de la jj dose et des caractĂ©ristiques physiques de l'ingrĂ©dient ÎL actif.
X- 51 A. Compression directe mg/comprimé
Ingrédient actif 100,00
Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 w Stéarate de magnésium 2,00 ' ; 5 Poids aprÚs compression 400,00 mg v.
: On tamise l’ingrĂ©dient actif Ă  travers un tamis de 250 m~^, on y mĂ©lange les excipients et on comprime le tout en se servant de poinçons de 10,0 mm. On peut prĂ©parer des comprimĂ©s d’autres forces en modifiant le poids 10 aprĂšs compression et en utilisant les poinçons convenables.
B. Granulation Ă  l’état humide mg/comprimĂ©
Ingrédient actif 100,00
Lactose B.P. 238,00
Amidon B.P. 40,00 15 Amidon de mais prégélatinisé B.P. 20,00
Stéarate de magnésium B.P. 2,00 ; Poids aprÚs compression 400,00 mg
On tamise l’ingrĂ©dient actif Ă  travers un tamis de 250 m”^ et on y mĂ©lange le lactose, l’amidon et l’amidon 20 prĂ©gĂ©latinisĂ©. On humidifie les poudres ainsi mĂ©langĂ©es avec de l’eau purifiĂ©e, on en fabrique des granules que l’on sĂšche, crible et mĂ©lange au stĂ©arate de magnĂ©sium.
On comprime les ganules lubrifiés en comprimés de la maniÚre décrite plus haut à propos de la formule à 25 compression directe.
On peut enrober les comprimĂ©s d’une pellicule avec une matiĂšre filmogĂšne convenable, par exemple de la mĂ©thylcellulose ou de 1’hydroxypropylmĂ©thylcellulose en se servant de techniques classiques. Les comprimĂ©s peu- f 30 / vent aussi ĂȘtre enrobĂ©s de sucre.
r j 52 Gélule s mg/gélule
Ingrédient actif 100,00 *STA-RX 1500 99,00
Stéarate de magnésium B.P. 1,00 ; 5 Poids aprÚs remplissage 200,00 mg , * Une forme d'amidon directement compressible fournie par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, G.B.
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m et on le mélange aux autres substances. On 10 introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure u° 2 en se servant d'une machine de remplissage convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids aprÚs remplissage et, si cela se révÚle nécessaire, en faisant varier le calibre de la gélule de façon à s'adap-15 ter au nouveau poids.
Cartouches pour inhalation mg/cartouche
Ingrédient actif (micronisé) 3,00
Lactose B.P. jusqu'Ă  25,00
On soumet l'ingrĂ©dient actif Ă  micronisation dans 20 Ain broyeur Ă  Ă©nergie de fluide jusqu'Ă  une gamme de fins calibres des particules avant de procĂ©der Ă  son mĂ©lange au lactose de qualitĂ© normale pour fabrication de compri-mĂ©s dans un mĂ©langeur Ă  haute Ă©nergie. On introduit le * ’ mĂ©lange pulvĂ©rulent dans de s gĂ©lule s en gĂ©latine dure 25 n° 3 Ă  l'aide d'une machine d'encapsulation.
On administre le contenu de la cartouche en utilisant inhalateur Ă  poudre.
53 Aérosol sous pression à mg/dose Par boßte dose mesurée mesurée
Ingrédient actif(micronisé) 0,500 120 mg
Acide oléique B.P. 0,050 12 mg v 5 Trichlorofluorométhane B.P. 22,25 5»34 g
Dichlorodifluorométhane B.P. 60,90 14,62 g
On soumet l'ingrédient actif à une micronisation dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules. On mélange l'acide 10 oléique au trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on mélange le médicament micronisé à cette solution avec un mélangeur à cisaillement élevé. On dose la suspension dans des boßtes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées qui 15 débitent une dose mesurée de 85 mg de suspension^ sur les boßtes et on rempli les boßtes sous pression de dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.
Sirop mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 100,00 20 Tampon
Agent aromatisant
Colorant suivant les besoins
Conservateur Agent Ă©paississant 25 Agent Ă©dulcorant
Eau purifiée jusqu'à 5,00 ml .
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent aromatisant, le colorant, le conservateur, l'agent épaississant et l'agent édulcorant dans une certaine 30 partie de l'eau, on ajuste le volume de la solution et j on mélange le tout. Le sirop produit est clarifié par filtration.
fV
» 54
Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg
Eau pour injections B.P. jusqu’à 5 ml.
On peut ajouter du chlorure de sodium ou toute ^ 5 autre matiĂšre appropriĂ©e afin d'ajuster la tonicitĂ© de : la solution et on peut ajuster le pH jusqu’à la valeur assurant la stabilitĂ© maximale de l’ingrĂ©dient actif en utilisant un acide.ou un alcali diluĂ© ou par l'addition de sels tampons convenables. On prĂ©pare la solution, 10 on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules du calibre appropriĂ© que l'on scelle par fusion du'verre.
On stérilise l'injection par chauffage à l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire 15 dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut emballer la solution sous une atmosphÚre inerte d'azote.
» /
Suspensions mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 100,00 20 Monostéarate d'aluminium 75,00
Agent Ă©dulcorant (
Agent aromatisant ( suivant les
Colorant ( besoins
Huile de noix de coco fractionnée 25 jusqu'à 5,00 ml
On distribue le monostéarate d'aluminium dans environ 90 % de 1'huile de noix de coco fractionnée. On chauffe la suspension jusqu'à 115°C tout en l'agitant, puis on la refroidit On ajoute l'agent édulcorant, 30 l'agent aromatisant et le colorant et on y disperse l'ingrédient actif de maniÚre convenable. On amÚne la suspension à volume avec le reste de l'huile de noix de coco fractionnée et on mélange le tout. nB.P. et B.P.C. se rapportent au codex de la pharmacopée 35 ^^britannique

Claims (22)

  1. 55
  2. 1. Composés des formules générales (1a) et (1b) ' OR2 OR2 I »
  3. 5 Jx ^(CHĂźIĂźXWCOOB1 ,-{C!l2]2ÏWZ IbĂź^ (lb) dans lesquelles 1 ^ % R reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, ou un radical alkyle en C-j-Cß ou un groupe aralkyle en Cy-C10; W reprĂ©sente un radical alkylĂšne en C.j-Cy Ă  chaĂźne 10 droite ou Ă  chaĂźne ramifiĂ©e ; X reprĂ©sente un radical cis ou trans -CH=CH- ; Y reprĂ©sente un groupe amino hĂ©tĂ©rocyclique saturĂ© (attachĂ© au noyau cyclopentane par 1*intermĂ©diaire — de 1*atome d’azote) qui comporte de 5 Ă  8 chaĂźnons 15 cycliques et (a) contient Ă©ventuellement dans le noyau les fonctions -0-, -S-, -SO^-» ou MT5 (oĂč R^ reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, un radical alkyle en C-j-Cy ou un radical aralkyle possĂ©dant un radical alkyle en C^-C^) ; et/ou (b) est Ă©ventuellement sub-20 stituĂ© par un ou plusieurs radicaux alkyle en C-j-C^ Ăź R reprĂ©sente (i) un radical alkyle en C^-C^, Ă  chaĂźne droite ou Ă  chaĂźne ramifiĂ©e, substituĂ© par (a) un π radical phĂ©nyle /Ă©ventuellement substituĂ© par des * · 56 radicaux alkyle en cycloalkyle en C^-C^j phĂ©nyl- alkyle possĂ©dant un groupe alkyle en C^-C^, thiĂ©nyle, phĂ©nyle (Ă©ventuellement substituĂ© par des radicaux ^ alkyle en C^-C^, alcoxy en ou phĂ©nyle)J, (b) * ; 5 thiĂ©nyle ^/Ă©ventuellement substituĂ© par des radicaux cycloalkyle en C^-C,., ou phĂ©nyle (Ă  substitution alkyli-: que en C^-C^, alcoxylique en C^-C^ ou halogĂ©nĂ©e Ă©veni-J- elle)7, ou (c) naphtyle (Ă©ventuellement substituĂ© pa'· des radicaux alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^), ou 10 (ii) le radical cinnamyle; et Z reprĂ©sente un groupe -CĂŻ^OH, -CHO ou -CONHR^ oĂč reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne ou le radical mĂ©thyle ; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatĂ©s.
  4. 2. Composés suivant la revendication 1, de la * formule (1a).
  5. 3. Composes suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylÚneimino ou 20 4-méthylpipéridino.
  6. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radicnl-pipéridino.
  7. 5· Composés suivant l'une quelconque des revendi-25 cations précédentes, caractérisés en ce que X représente le radical -CH=CH-.
  8. 6. ComposĂ©s suivant l'une quelconque des revendi- - cations prĂ©cĂ©dentes, caractĂ©risĂ©s en ce que X reprĂ©sente i le radical cis -CH=CH- et W reprĂ©sente le radical -(CH2)2“ : 30 ou -(ch2)4-.
  9. 7. ComposĂ©s suivant l'une quelconque des revendi-|| cations prĂ©cĂ©dentes, caractĂ©risĂ©s en ce que R1 reprĂ©- ‱41. sente un atome d'hydrogĂšne ou le radical mĂ©thyle. Îł, h 57
  10. 8. Composés suivant l'une quelconque des revend!-cations precedentes, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogÚne.
  11. 9. Composés suivant la revendication 2, caractérisé i '5 en ce que : R représente un atome d'hydrogÚne ou le radical méthyle, : W représente le radical X représente le radical cis -CH=CH- et Y représente le radical pipéridino, 10 ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatés.
  12. 10. ComposĂ©s suivant l'une quelconque des revend!-cations prĂ©cĂ©dentes, caractĂ©risĂ©s en ce que R reprĂ©sente (i) un radical alkyle en C^-C^ substituĂ© par (a) un radi-15 cal phĂ©nyle ou phĂ©nyle substituĂ© par un groupe phĂ©nyl-alkyle en C^-C^, thiĂ©nyle, phĂ©nyle, phĂ©nyl-alkyle en * C1“C4 ou PhĂ©nyl-alcoxy en C^C^, (b) un radical thiĂ©nyle ou phĂ©nylthiĂ©nyle ou (c) un radical naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.
  13. 11. ComposĂ©s suivant l'une quelconque des revendi cations 9 et 10, caractĂ©risĂ©s en ce que R^ reprĂ©sente (i) un radical mĂ©thyle, Ă©thyle ou propyle Ă  substitution phĂ©nylique (le groupe phĂ©nyle Ă©tant lui-mĂȘme substituĂ© par des radicaux benzyle, thiĂ©nyle, phĂ©nyle, mĂ©thylphĂ©nyle 25 ou mĂ©thoxyphĂ©nyle), phĂ©nylthiĂ©nyle ou naphtyle, ou (ii) le radical cinnamyle.
  14. 12. Composés suivant la revendication 9, caractérisés 2 en ce que R représente un radical benzyle à substitution phénylique, méthylphénylique ou méthoxyphénylique. . 30 13. Composés suivant l'une quelconque des revendi cations précédentes, qui se présentent sous la forme de leurs isomÚres 1R.
  15. 14. ComposĂ©s suivant la revendication 2, caractĂ©- risĂ©s en ce qu'ils sont les acides qui suivent ou leurs fi i /1 * //· ĂŒ e- 58 isomĂšres 1R [lot (Z) ,2α,5ÎČ)- (+) -7- [2- [ [4 1 -methoxy (1,1'-biphĂ©nyl) -4-yl)mĂ©thoxy)-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂŻque , > * [la(Z),2α,5ÎČ1-(+)-7-[2-[4-(phĂ©nylmĂ©thyl)phenylmĂ©thoxy3-5 5-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂźque; [Ια(Z),2a,5ÎČ]-(+)-7-[2-[[4'-mĂ©thyl(1,1*-biphĂ©nyl)- 4- ylJmĂ©thoxyJ-5-(1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl]-4-heptĂ©noĂŻque ; [la(Z)2ÎČ f5a)-(+)-7-[2-(1-pipĂ©ridinyl)-5-[(4-thiĂ©n- 2-yl)phenylmĂ©thoxy)-cyclopentyll-4-heptĂ©noĂŻque Ăź r 10 [la(Z)2a,5ßJ-( + )-7-[2-[3-[(1,11-biphĂ©nyl)-4-yl]propoxyJ - 5- (1-pipĂ©ridinyl)cyclopentyl1-4-heptĂ©noĂŻque; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvatĂ©s.
  16. 15· ComposĂ©s suivant la revendication 2, caractĂ©-15 risĂ©s eh ce qu’ils sont TTacide /Ăźcc(Z) ,2<x,5ß7-(-)-7-/2-/ÂŁ(1,1 ’“biphĂ©nyl)-4-yl7mĂ©thoxy77”5“(l-pipĂ©ridinyl) cyclopentyl7-4-heptĂ©noĂŻque et ses sels physiologiquement acceptables et solvatĂ©s.
  17. 16. ComposĂ©s suivant la revendication 2, caractĂ©-? 20 risĂ©s en ce qu'ils sont l'acide /lR-/"1a(z) ,2a,567/-(-)- ^ 7-/2-/Z"(l »1 ’-biphĂ©nylJ-^-yl/niĂ©thoxYĂży-S-Cl-pipĂ©ridinyl) - cyclopentyl7-4-heptĂ©noĂŻque et ses sels physiologiquement I acceptables et solvatĂ©s. 4L / w ** 59
  18. 17. Chlorhydrates sels des composés suivant l'une quelconque des revendications 15 et 16.
  19. 18. Compositions pharmaceutiques, caractĂ©risĂ©es ÎŻ en ce qu’elles contiennent au moins un composĂ© suivant ^ l’une quelconque des revendications prĂ©cĂ©dentes, ainsi qu'un ou plusieurs vĂ©hicules ou excipients pharmaceutiques.
  20. 19. ProcĂ©dĂ© de prĂ©paration d’un composĂ© suivant la revendication 1, caractĂ©risĂ© en ce que : a) pour la prĂ©paration d’un composĂ© de la formule (1a), on fait rĂ©agir un composĂ© de la formule (2) OR2 yyvℱ0 ? V‘ \Y (2) 5 -je sur un phosphorane de la formule R^P=CHWCOOR (oĂč R^ reprĂ©sente un radical alkyle en C-j-Cg ou phĂ©nyle) ou un sel de celui-ci; b) pour la prĂ©paration d’un composĂ© de la formule (1a) >\ dans laquelle R reprĂ©sente un atome d’hydrogĂšne, on hydrolyse un nitrile, amide ou ester correspondant; c) pour la prĂ©paration d’un composĂ© de la formule (1a) dans laquelle R reprĂ©sente un groupe alkyle en C^-Cg ou phĂ©nalkyle en C^-C^q, on estĂ©rifie l’acide carboxylique correspondant; l— d) pour la prĂ©paration d’un composĂ© de la formule (1a), 5’ fc on dĂ©shydroxyle un alcool correspondant de la formule r~ <s : i “ ** * 6Ξ OR2 b i ^(CH2)2XWC00R1 A
  21. 5 HO . Y (9) ou un thioester de celui-ci; e) pour la préparation d'un composé de la formule (1a) on réduit le composé correspondant dans lequel X représente un radical acétylÚne; 10 f) pour la préparation des composés de la formule (1a) dans laquelle X représente le radical trans -CH=CH- on isomérise le composé cis correspondant; ^ g) pour la préparation de composés de la formule (1a) dans laquelle R représente un atome d'hydrogÚne, on 15 oxyde un composé correspondant de la formule (1d) dans laquelle Z représente le radical -CH^OH ou -CHO; h) pour la préparation d'un composé de la formule (1b) dans laquelle Z représente le radical -CH20H, on réduit le composé correspondant de la formule (1a) 20 dans laquelle R1 représente le radical méthyle; 1. pour la préparation d'un composé de la formule (1b) dans laquelle Z représente le radical -CHO, on oxyde le composé correspondant dans lequel Z représente le radical -CH20H;
  22. 25 J) pour la prĂ©paration d'un composĂ© de la formule (1b) " laquelle Z reprĂ©sente un radical -CONHR^, on s ^ ^ procĂ©dĂ© a l'amidation du composĂ© correspondant de la formule (1a) dans laquelle R^ reprĂ©sente un atome d'hydrogĂšne; ou k) pour la prĂ©paration d'un sel, on traite un composĂ© de la formule (1a) ou (1b) par un acide ou une base ou V\ i οί ri r‘rvn,TD Ăź 4“ nr er 1 J t<,^ _____ ^ _a _ τ ______-i_ t ^ \
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