CH662350A5 - Aminocyclopentanes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

L'invention a par conséquent pour objet des composés de formules générales (la) et (lb)

or2 or2

■ i

(la)

^(ch^xwcoor1

'Y

(ch2]2xwz

(lb)

dans lesquelles

R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C]-C6 ou aralkyle en C7-C10 (par exemple phénalkyle);

W représente un radical alkylène en CrC7, à chaîne droite ou à 5 chaîne ramifiée;

X représente un radical eis ou trans — CH = CH — ;

Y représente un radical aminohétérocyclique saturé attaché au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote, qui possède de 5 à 8 chaînons cycliques et (a) contient éventuellement io dans le cycle les fonctions — O —, —S — , — S02— ou — NR3 où R3 représente un atome d'hydrogène, un radical aralkyle possédant un groupe alkyle en Q-Q ou un radical alkyle en C,-C7; et/ou (b) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en CrC4;

15 R2 représente un radical alkyle en Cj-Cj, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) un groupe phényle éventuellement substitué par un radical alkyle en Q-Q, cycloalkyle en C5-C7, phénylalkyle possédant un groupe alkyle en C,-C3, thiényle, phényle à substitution alkylique en CrC4, alcoxylique en CrC4 ou phénylique 20 éventuelle, (b) un radical thiényle éventuellement substitué par un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou phényle éventuellement substitué par des radicaux alkyle en Q-C3, alcoxy en Q-C3 ou des halogènes, ou (c) un radical naphtyle éventuellement substitué par des radicaux alkyle en C1-C4 ou alcoxy en Q-Q ou (ii) le radical cinnamyle, et 25 Z représente un groupe — CH2OH, — CHO ou — CONHR4 où R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,

ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.

En plus d'une sélectivité d'action souhaitable, les substances suivant la présente invention ont également pour avantage d'offrir 30 une combinaison attrayante d'activité élevée et de bonne stabilité chimique. Au surplus, des composés conformes à la présente invention possèdent une solubilité dans l'eau, plus particulièrement au pH physiologique, ce qui est tout particulièrement commode pour leur mise en composition à des fins d'administration par la voie paren-35 térale.

Les formules de structure présentées dans le présent mémoire doivent se comprendre comme incluant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énantiomorphes, y compris les racémiques, même si la structure précise 40 telle que développée ne se rapporte qu'à l'un des énantiomorphes.

Dans l'ensemble, on préfère les composés de la formule (la).

Les sels physiologiquement acceptables et appropriés des composés de la formule générale (1) comprennent les sels d'addition d'acides qui dérivent d'acides inorganiques et organiques, tels que 45 ceux qui suivent: chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, 2-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, salicylates, fumarates, lactates, hydroxy-naphta-lène-carboxylates (par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphta-lènecarboxylates) ou furoates. Les composés peuvent également 50 former des sels avec des bases appropriées. A titre d'exemples de sels de ce genre, on peut citer ceux des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium), des métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium), de l'ammonium et de l'ammonium substitué (par exemple diméthylammonium, triéthylammonium, 2-hydroxy-55 éthyl diméthylammonium, pipérazine, N,N-diméthylpipérazine, pi-péridine, éthylènediamine et choline).

Le radical amino hétérocyclique Y peut, par exemple, comporter un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons; par exemple, ce peut être un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, thiomorpholino, 60 1,1-dioxothiomorpholino, homomorpholino et hexaméthylène-imino. A titre d'exemples des substituants facultatifs (R3) qui peuvent être présents sur un second atome d'azote du noyau, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, butyle, hexyle, benzyle et phé-néthyle. Les atomes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent 65 être substitués, par exemple, par des radicaux méthyle, éthyle ou butyle.

En général, Y représente, de préférence, un radical pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène-imino, éventuellement substitué par un

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ou deux radicaux alkyle en Q-Q (plus particulièrement méthyle, comme c'est le cas, par exemple, du radical 4-méthylpipéridino). Les composés de la formule (la) dans laquelle Y représente le radical pipéridino sont particulièrement à préférer en raison de leur puissance élevée, de leurs caractéristiques de stabilité et de solubilité, particulièrement leur puissance.

A titre d'exemples du groupe R1, on peut citer les radicaux benzyle et alkyle en C1-C3, par exemple méthyle ou éthyle. En général, R1 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, plus particulièrement un atome d'hydrogène.

Lorsque R2 représente un radical alkyle substitué, la partie alky-lène est, de préférence, un groupe méthylène, éthylène ou propylène et, plus particulièrement, un groupe méthylène.

Dans les radicaux R2 du type (1) (a), le radical phényle peut être substitué, par exemple, par des radicaux méthyle, éthyle, t.-butyle, cyclohexyle, thiényle, benzyle, phénéthyle ou phényle (à substitution méthylique, éthylique, méthoxylique ou butoxylique éventuelle).

Dans les radicaux R2 du type (i) (b) le groupe thiényle peut être substitué, par exemple, par des radicaux cyclohexyle ou phényle (à substitution méthylique, éthylique, méthoxylique, éthoxylique, chlorée ou bromée éventuelle).

Dans l'ensemble, R2 représente, de préférence, (i) un radical alkyle en CrCs (plus particulièrement, méthyle, éthyle ou propyle) substitué par (a) des radicaux phényle ou phényle substitué par des radicaux phénylalkyle en C1-C3, thiényle, phényle, phénylalkyle en C,-C4 ou phénylalcoxy en Cj-Q., (b) thiényle ou phénylthiényle ou (c) naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.

Les radicaux R2 particulièrement préférés sont (i) les groupes méthyle, éthyle ou propyle (plus particulièrement méthyle) substitués par des radicaux naphtyle, thiényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux phényle et phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux thiényle, benzyle, phényle ou phényle substitué (de préférence en position para) par des radicaux méthyle ou méthoxy, ou (ii) le radical cinnamyle. Les radicaux R2 tout particulièrement avantageux sont les radicaux benzyle substitués par des groupes phényle, méthylphényle ou méthoxyphényle, par exemple [(l,r-biphényl)-4-yl]méthyle, ou [4'-méthoxy(l,l'-biphényl)-4-yl]méthyle ou [4'-méthyl( 1,1 '-biphényl)-4-yl]méthyle, plus particulièrement [(l,l'-biphényl)-4-yl]méthyle.

X représente, de préférence, le radical — CH=CH—.

W peut contenir, par exemple, de 1 à 5 atomes de carbone en une chaîne droite ou une chaîne ramifiée et peut être, par exemple, le radical — (CH2)2 ou —(CH2)4—, plus particulièrement le premier cité.

En général, on préfère les composés de la formule (la) dans laquelle l'atome de carbone portant le radical —(CH2)2XWCOOR1 se trouve en configuration R (et les mélanges contenant cet isomère).

Les préférences indiquées plus haut s'appliquent tant séparément qu'en combinaison avec une ou plusieurs des autres préférences indiquées. Par conséquent, un groupe préféré de composés conformes à la présente invention est formé par les substances de la formule (la) dans laquelle:

R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,

W représente le radical — (CH2)2—,

X représente le radical eis — CH = CH—,

R2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées en référence à la définition générale des composés conformes à l'invention ou constitue un groupe R2 préféré tel que décrit plus haut, et

Y représente le groupe pipéridino, y compris leurs sels physiologiquement acceptables et solvates.

On préfère généralement les isomères 1R de ce dernier groupe de composés, tout comme les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle (plus particulièrement un atome d'hydrogène) et R2 représente un groupe phénylalkyle en Cj-C3 ou phényle substitué par des radicaux phényle, phénylalkyle en Ci-C4 (par exemple phényl-méthyle), phénylalcoxy en Ci-C4 (par exemple phényl-méthoxy), thiényle ou phénylalkyle en C1-C3 (par exemple benzyle); naphtylméthyle; thiénylméthyle; ou cinnamyle. Les composés qui appartiennent au groupe de substances où R2 représente un radical benzyle substitué par des radicaux phényle, méthylphényle, ou méthoxyphényle, sont tout particulièrement préfé-5 rés. Des composés particulièrement importants qui appartiennent à ce groupe sont ceux dans lesquels R2 représente le radical [(1,1 '-biphényl)-4-yl]méthyle, [4'-méthyl( 1,1 '-biphényl)-4-yl]méthyle ou [4'-méthoxy(l,r-biphényl)-4-yl]méthyle, plus particulièrement [(1, l'-biphényl-l)-4-yl]méthyle.

10 Des composés conformes à l'invention particulièrement importants sont les acides qui suivent:

[la(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[[(l, 1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipé-ridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque;

[lR-[la(Z),2a,5p]]-(+)-7-[2-[[(l,l'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque;

[1 a(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[[4'-méthoxy( 1,1 '-biphényl)-4-yl]mé-thoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R;

[lcc(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[4-(phénylméthyl)phénylméthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R;

[la(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[[4'-méthyl(l, l'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R;

[lct(Z),2ß,5a]-( ± )-7-[2-(l-pipéridinyl)-5-[4-(2-thiényl)phényl mé-thoxy]-cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R; 25 [la(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[3-[(l, 1 '-biphényl)-4-yl]-propoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et son isomère 1R,

et leurs sels physiologiquement acceptables (plus particulièrement les chlorhydrates) et leurs solvates.

30 Les composés des formules (la) et (lb) inhibent la thromboag-glutination, la bronchoconstriction et la vasoconstriction. Un test destiné à déterminer l'inhibition de la thromboagglutination est tel que celui décrit par G.V. Born [Nature 194, 927-929, (1962)], à l'exception de l'utilisation de collagène au lieu d'ADP à titre d'agent 35 proagglutination. En alternative, des cobayes privés de nourriture reçoivent le composé à tester dans un véhicule approprié par la voie orale. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis-à-vis d'une gamme de concentrations en collagène d'après le procédé de Born. On calcule des 40 courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous la forme du glissement ou du déplacement des courbes après le traitement par le composé.

L'aptitude des composés conformes à l'invention d'inhiber la va-45 soconstriction ou la bronchoconstriction se détermine en utilisant le tissu isolé pertinent (par exemple, une bandelette aortique de rat découpée en spirale ou une bandelette du parenchyme pulmonaire) par la mesure de l'effet du composé soumis à l'essai sur la contraction du tissu en réponse à l'acide [lR-[la,4a,Bß(Z),6a(lE,3S*)]]-7-[6-(3-50 hydroxy-l-octényl)-2-oxabicyclo[2,2,l]hept-5-yl]-5-hepténoïque (U-46619).

Les composés présentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l'asthme et, en tant qu'inhibiteurs de la thromboagglutination et de la thrombose, pour l'utilisation au cours de la trans-55 plantation rénale et la dialyse et pour le traitement ou la prévention de maladies vasculaires occlusives, comme l'atérosclérose, les maladies des vaisseaux périphériques, les maladies des vaisseaux cérébraux, y compris les attaques ischémiques transitoires, les attaques d'apoplexie, l'embolisme pulmonaire, les rétinopathies des diabêti-60 ques, la thrombose postopératoire, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde.

Les composés présentent également un intérêt potentiel pour le traitement du syndrome de la détresse respiratoire de l'adulte et pour la prévention de la rechute d'ulcères peptiques guéris ou cica-65 trisés.

On peut présenter les composés sous forme de compositions en se servant d'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques, de manière classique.

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En vue de l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on peut préparer par des moyens classiques à l'aide d'excipients acceptables.

On peut présenter les composés sous une forme convenant à l'administration par la voie parentérale en perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous forme de doses unitaires dans des ampoules, ou dans les récipients qui en contiennent des doses multiples, avec conservateur additionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être mélangée à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, afin de reconstituer la forme appropriée du médicament juste avant son emploi.

Pour l'administration par inhalation, on peut commodément débiter les composés sous la forme d'un spray aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur, ou d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un dispositif approprié. Dans le cas d'un aérosol mis sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une soupape destinée à en débiter une quantité dosée.

Pour l'utilisation à titre d'agents antithrombotiques, on administre de préférence les composés par la voie orale, par exemple en quantités de 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour, ou par la voie intraveineuse, par exemple en quantités de 0,01 à 25 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour.

Pour l'utilisation en vue du traitement de l'asthme, on peut également administrer les composés par la voie orale en proportions de 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour; de préférence cependant, on les administre par inhalation à des doses qui fluctuent de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 30 mg, de préférence de 0,02 à 3 mg, de 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser les composés en combinaison avec d'autres agents antistatiques.

La dose précise de composé que l'on administre dépend bien évidemment de l'âge et de l'état du patient.

Les procédés appropriés de préparation de composés de la formule (1) sont décrits ci-dessous, les symboles R'-R4, W, X et Y possédant les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sauf spécification contraire.

(a) On peut préparer des composés de la formule (la) en faisant réagir un composé de la formule (2)

or2

i chq sur un réactif de Wittig approprié, par exemple un phosphorane de la formule RfP = CHWC02R1 où R5 représente un groupe aryle ou alkyle en Cj-C^, par exemple un groupe aryle monocyclique, tel que phényle, ou un sel d'un tel composé, par exemple le sel potassique. Comme solvants de réaction convenables, on peut citer des hydrocarbures (par exemple benzène et toluène), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne) et des sulfoxydes de dialkyle (par exemple sul-foxyde de diméthyle). On peut mettre la réaction en œuvre à n'importe quelle température appropriée qui varie de —70 à 50° C, de préférence à la température ambiante.

La réaction est tout particulièrement appropriée à la préparation de composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.

On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de la formule (2) par mise en œuvre de la séquence réactionnelle suivante :

On prépare une lactone de la formule (4) à partir de la lactone (3) correspondante par hydrogénation catalytique, en utilisant, par exemple, un catalyseur tel que le rhodium sur charbon de bois, dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle. On réduit ensuite la lactone (4) en les lactols (5) correspondants, par exemple à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, dans un solvant comme le dichlorométhane, à basse température, par exemple —78 C. On les traite ensuite par un réactif de Wittig approprié (par exemple un composé de la formule R3P = CHOR6, dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R6 représente un radical alkyle en CrC4) comme on l'a décrit à propos du procédé (a) susmentionné, de façon à obtenir le composé hydroxylé (6). On introduit ensuite le radical R2 par éthérification du composé hydroxylé (6) à l'aide d'un réactif approprié de la formule R2L (dans laquelle L représente un groupe labile, par exemple un atome d'halogène ou un radical tosy-late), par exemple par réaction à la température ambiante en présence d'une base appropriée (par exemple l'hydrure de sodium) dans un solvant convenable (par exemple le diméthylformamide). On hydrolyse ensuite l'éther vinylique (7) ainsi obtenu, de façon à recueillir l'anhydride souhaité (2), par exemple en utilisant un acide dilué, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié (par exemple de l'acétone).

On peut préparer les lactones de la formule (3) par le procédé décrit dans le brevet britannique N° 2028805A, en utilisant l'amine appropriée de la formule YH.

On peut préparer les éthers vinyliques de la formule (7) selon un autre procédé, par une suite de réactions impliquant la déshydroxy-lation et la modification subséquente d'un cyclopentanol intermédiaire, comme décrit dans la partie expérimentale à la fin du présent mémoire descriptif.

(b) On peut préparer les composés de la formule (la) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, en hydrolysant un ester, amide ou nitrile correspondant.

L'hydrolyse des matières de départ susmentionnées peut en général être effectuée par des procédés classiques ou basiques, par exemple dans un solvant organique ou dans un solvant organique aqueux, à n'importe quelle température appropriée allant jusque et y compris la température de reflux. Les bases convenables englobant des bases inorganiques, comme les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple NaOH), les carbonates de métaux alcalins (par exemple K2C03) et les hydroxydes de métaux alcalinoterreux (par

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exemple Ba(OH)2). Les bases organiques appropriées englobent les hydroxydes de tétraalkylammonium [par exemple ("Bu)4N+OH-].

Les acides appropriés englobent des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique et des acides organiques, tels que l'acide tri-fluoracêtique et l'acide acétique. Les solvants convenables englobent des éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne et le tétrahy-drofuranne), des hydrocarbures halogénés (par exemple CH2C12), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques di-polaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylformamide) et des alcools (par exemple méthanol,

éthanol et éthylène-glycol). Lorsque cela est souhaitable, on peut utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau.

Le procédé d'hydrolyse spécifique dépendra bien évidemment de la nature particulière de la matière de départ.

L'acide de la formule (la) produit peut être isolé sous la forme d'un sel, par exemple un sel avec un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique. Cela est particulièrement commode et avantageux lorsque l'on réalise l'hydrolyse avec le même acide; la formation du sel et l'hydrolyse peuvent alors avoir lieu au cours de la même étape réactionnelle.

Les matières de départ pour la mise en œuvre du procédé (b) peuvent se préparer à partir de l'acide carboxylique correspondant [c'est-à-dire le composé de la formule (la) dans laquelle R1 représente —H], par mise en œuvre de procédés classiques, par exemple comme décrit dans le brevet britannique N° 2129796A. En alternative, on peut introduire un radical — CN par l'utilisation d'un réactif de Wittig de la formule RjP=CHWCN dans le procédé (a) susmentionné.

(c) On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle R1 représente un radical alkyle en Cj-C6 ou un radical aralkyle en C7-C10, par estérification de l'acide carboxylique correspondant. On peut mettre en œuvre des techniques d'estérification classiques, par exemple par la réaction d'un alcool approprié en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sul-furique.

En alternative, on peut convertir l'acide en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte correspondant), par exemple par la réaction sur un chloroformiate d'alkyle (par exemple le chlorofor-miate d'isobutyle) en présence d'une base appropriée, par exemple de la triéthylamine ou la pyridine. On peut alors faire réagir le dérivé activé sur un alcool approprié, par exemple en utilisant un solvant tel que l'acétone et une température qui varie de —10° C à la température ambiante.

(d) On peut préparer les composés de la formule (la) par déshy-droxylation (scission homolytique de la liaison carbone-oxygène) d'un alcool correspondant de la formule (9)

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par exemple en passant par une réduction à l'hydrure de tri-n-butyl-étain d'un dérivé du type thioester, comme le thiocarbonylimidazo-lide. La réaction convient particulièrement bien à la préparation de composés dans lesquels R1 représente un groupe alkyle ou aralkyle.

La réduction se réalise de préférence dans un solvant hydrocar-boné (par exemple le toluène) à une température allant jusques et y compris le reflux, en présence d'un amorceur de radicaux, par exemple l'azobisisobutyronitrile.

On peut commodément préparer le dérivé du type thioester à partir de l'alcool (9) en utilisant un réactif convenable (par exemple le l,r-thiocarbonyldiimidazole) dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofuranne), à la température ambiante.

On peut préparer des alcools de la formule (9) par les procédés décrits dans leur ensemble dans les brevets britanniques Nos 2075503A et 2097397A.

(e) On peut également préparer les composés de la formule (la) 5 par réduction d'un composé correspondant de la formule (la) dans laquelle X représente un groupe acétylène. Les procédés de réduction appropriés comprennent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCo3 ou BaS04) et empoisonnés, par exemple, par du io plomb ou de la quinoléine. Les solvants convenables comprennent l'acétate d'éthyle et le méthanol. Cette réaction convient tout particulièrement bien à la préparation de composés dans lesquels X représente un groupe eis — CH = CH —.

On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle 15 X représente un radical acétylène à partir de composés de la formule (9) dans laquelle X représente un groupe acétylène, en utilisant le procédé décrit au paragraphe (d) ci-dessus.

On peut préparer les composés de la formule (9) dans laquelle X représente un radical acétylène par mise en œuvre de procé-20 dés décrits dans leur ensemble dans les brevets britanniques Nos 2075503A et 2097397A.

(0 On peut préparer des composés de la formule (la) dans laquelle X représente un groupe trans — CH = CH— par isomérisation du composé eis correspondant. On peut réaliser l'isomérisation, par 25 exemple, par traitement à l'aide d'acide p-toluène sulfinique, dans du dioxanne (par exemple au reflux) ou d'azobisisobutyronitrile et de thiophénol, en utilisant, par exemple, un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) et n'importe quelle température convenable allant jusqu'à la température de reflux.

30 (g) On peut également préparer les composés de la formule (la) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en oxydant l'alcool primaire ou l'aldéhyde correspondant (c'est-à-dire un composé de la formule (lb) dans laquelle Z représente un groupe -CHO ou -CH2OH.

35 Des procédés d'oxydation appropriés comprennent l'utilisation d'un agent oxydant au CrVI dans un solvant approprié, par exemple l'acide chromique dans de l'acétone (par exemple réactif de Jones, utilisé de préférence en présence d'une silice à diatomées, comme la célite) ou du Cr03 dans de la pyridine. Ces réactifs s'utilisent, par 40 exemple, à des températures qui varient de — 20° C à la température ambiante.

On peut également effectuer l'oxydation avec de l'oxygène en présence d'un catalyseur, tel que le bioxyde de platine dans un solvant approprié (par exemple l'acétone) à une température élevée 45 (par exemple 50° C).

(h) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente un groupe — CH2OH, en réduisant un composé correspondant de la formule (la) dans laquelle R1 représente un radical méthyle, par exemple à l'aide de LiAlH4.

so (i) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical —CHO par oxydation du composé correspondant de la formule (lb) dans laquelle Z représente le radical — CH2OH, en utilisant, par exemple, un réactif au soufre activé, par exemple (i) un complexe de N-chlorosuccinimide et de ss sulfure de diméthyle, dans un solvant approprié (par exemple toluène ou dichlorométhane) à des températures de, par exemple, —25 à 25° C, de préférence à 0-5° C, ou (ii) un complexe de pyridine — S03 dans du sulfoxyde de diméthyle, de préférence à une température qui varie de 0° C à la température ambiante.

60 (j) On peut préparer les composés de la formule (lb) dans laquelle Z représente un radical — CONHR4 par amidation de l'acide carboxylique apparenté, c'est-à-dire le composé correspondant de la formule (la) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.

Des procédés classiques de conversion d'acides en amides 65 peuvent s'utiliser, par exemple en traitant l'acide par du chloroformiate d'isobutyle, en présence de triéthylamine et en faisant ensuite réagir le dérivé réactif ainsi obtenu de l'acide carboxylique sur de l'ammoniac ou une amine de la formuleR4NH2.

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(k) Lorsque l'on souhaite obtenir des sels de composés conformes à l'invention, ont peut former les sels de ce type par mise en œuvre de procédés classiques, par exemple par traitement par un acide ou par une base.

Le traitement peut, par exemple, s'effectuer dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique), l'acétoni-trile, l'acétone, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle ou un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

On peut également former des sels par conversion d'un sel d'un composé suivant l'invention en un autre, par exemple par des procédés classiques faisant appel à un échange d'ions.

Lorsque l'on doit obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule (1), il faut utiliser les matières de départ possédant la configuration stéréochimique voulue dans les procédés susmentionnés. De telles matières de départ peuvent se préparer, par exemple, à partir d'une bicyclohepténone énantiomorphe, comme décrit dans le brevet européen 74856, en utilisant des procédés décrits, dans leur ensemble, dans les brevets britanniques Nos 2028805A, 2075503A et 20978397A.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Les températures apparaissent en degrés Celsius. Le terme «séché» se rapporte au séchage à l'aide de MgS04. Le terme «hyfio» désigne un adjuvant de filtration. La Chromatographie et la Chromatographie en couche mince (t.l.c.) utilisent le gel de silice, sauf spécification contraire.

Dans les exemples, on utilise les abréviations qui suivent: THF = tétrahydrofuranne; DMF = diméthylformamide; Dibal = hydrure de diisobutylaluminium (1M dans hexane); DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EA = acétate d'éthyle; ER = éther diéthylique; PE = éther de pétrole (p.é. 40-60° C); IPA = acétate d'isopro-pyle; AI BN = azobisisobutyronitrile; [C-] = Chromatographie utilisant comme éluant -.

Les préparations des intermédiaires suivants sont décrites dans le brevet britannique N° 2097397A.

Intermédiaire 1

[1 R-(endo,anti)]-(—)-6-[[( 1,1 '-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-8-( 1 -pipé-ridinyl)-2-oxabicyclo[3.2. l]octane-3-one.

Intermédiaire 2

[1 R-[l ct(Z),2ß,3 ß,5ct]]-(+)-Méthyl 7-[5-[[( 1,1 '-biphényl)-4-yl] méthoxy]-3-hydroxy-2-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate.

Intermédiaire 3

Acide [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,r-bipltenyl)-4-yl]iMth-oxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque.

La préparation de l'intermédiaire qui suit est décrite dans le brevet britannique 2129796A.

Intermédiaire 4

[lR-[la(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-M£thyl 7-[3-hydroxy-5-[[4'-méthoxy-(1,1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-2-(l -pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepté-noate, chlorhydrate.

Intermédiaire 5

[lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( +)-Méthyl 7-[5-[[(l,l'-biphényl)-4-yl] méthoxy ]-3-hydroxy-2- ( 4-morpholinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate

Qn a maintenu une solution de l'intermédiaire 3, chlorhydrate (1,35 g) dans un mélange de méthanol et de H2S04 concentré (19:1, 10 ml) à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'a diluée à l'aide d'une solution de 8% de NaHC03 (100 ml) et on l'a extraite au CH2C12 (3 x 25 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus [C-ER puis ER-méthanol 19:1] de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,96 g).

I.R. (CHBr3) 3550, 3460-3200, 1728 cm-1

[a]fj'4 = +78,2e (CHC13).

Intermédiaire 6

[lR-[Ia(Z),2ß,5a]]-( — )-Méthyl 7-[5-[[4'-méthoxy(l,l'-biphé-nyl)-4-yl]méthoxy ]-3-one-2- ( I-pipéridinyl ) cyclopentyl]-4-hepténoate

On a ajouté une solution de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (10,33 g) dans du DMSO sec (17 ml) à une solution froide (0e) de l'intermédiaire 4, sous forme de base (8,47 g) dans du Et3N (13,5 ml), du CH2C12 (30 ml) et du DMSO (20 ml). Après 1 heure à 0=, on a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (140 ml) et on l'a extrait par de l'EA (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C-EA-PE 1:3), de façon à obtenir-le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (5,69 g). On a recristallisé une fraction du produit dans du ER-PE p.f. 61,5-62,5e.

[a]g-2 = —19,8° (CHCI3).

Intermédiaire 7

[IR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-( + )-Méthyl 7-[3-hydroxy-5-[[4'-méthoxy-( l,l'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-2-( 1-pipéridinyl ) cyclopentylJ-4-hepté-noate

On a ajouté du Dibal (93 ml) goutte à goutte, à une solution agitée froide ( — 5°) de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol (30,75 g) dans du toluène sec (350 ml). Après 1 heure à 5 \ on a refroidi le mélange jusqu'à —70e C et on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'intermédiaire 6 (9,67 g) dans du toluène (50 ml). Après 1 heure à —70° et 1 heure à — 10e, on a lavé le mélange avec du HCl 2N (7 x 60 ml) et on a jeté le toluène. On a neutralisé les extraits acides par une solution de NaOH 5N (200 ml) et on les a extraits par du CH2C12 (4 x 80 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C-ER-méthanol 17:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (7,02 g) sous la forme d'une huile.

Analyse pour C32H43N05:

Calculé: C 73,7 H 8,3 N 2,7%

Trouvé: C 73,5 H 8,5 N 2,7%

[a]o = 63,2° (CHCI3).

Intermédiaire 8

[ lR-( la,2ß, 3a,5a) ]-( + )-Méthyl 5-[[ ( 1,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy ]-3-hydroxy-2- ( I-pipéridinyl ) cyclopentane-acétate

On a maintenu une solution de l'intermédidaire 1 (3,5 g) dans du méthanol (50 ml) et du HCl éthéré (50 ml) à la température ambiante pendant 20 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu en solution de NaHC03 à 8% (100 ml) par du CH2C12 (4 x 75 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide (3,78 g). On a cristallisé une partie du produit dans du EA-PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 105-107° C. [a]D = +66° (CHC13).

Intermédiaire 9

a) [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a] -Méthyl 7-5[[( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]méth-oxy ]-3-[( lH-imidazol-l-yl) thiométhoxy ]-2- ( I-pipéridinyl ) cyclopentyl]-4-hepténoate

On a maintenu une solution de l'intermédiaire 2 (3,1 g) et de 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (1,35 g) dans du THF sec (12 ml) à la température ambiante pendant 2 heures, puis on a chassé le solvant sous vide. On a lavé le résidu dans du EA (100 ml) avec un tampon au phosphate de pH 6, on l'a séché et on a évaporé le solvant de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,7 g). T.l.c. ER Rf 0,37.

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire.

b) [lR-(la,2ß,3a,5a)] -Méthyl [5-[[( 1,l'-biphényl)-4-yl]méthoxy ]-3-( lH-imidazol-l-yl) thiométhoxy]-2-( 1-pipéridinyl) Jcyclo-pentaneacétate

P.f. 94-98e à partir de l'intermédiaire 8.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662350

8

c) [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]J -Méthyl 7-[5-[[(lJ'-biphênyl)-4-yl]-méthoxy ] -3-] ( IH-imidazol-l-yl) thiométhoxy ] -2- ( 4-morpholi-nyl ) cyclopentyl]-4-hepténoate

à partir de l'intermédiaire 5. T.l.c. EA Rf 0,47.

d) [lR-[la(Z) ,2ß,3ß,5a]] -Méthyl 7-[3-[(lH-imidazol-l-yl)thi-oxy méthoxy ]-5-[[4'-méthoxy ( l,l'-biphényl) -4-yl] méthoxy 7-2-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate

à partir de l'intermédiaire 7. T.l.c. ER Rf 0,36.

Intermédiaire 10

[lR-( la,2a,5ß) ]- ( + ) -Méthyl 2-[ [ ( 1,Y-biphényl) -4-yl]mêthoxy-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentane-acétate

On a ajouté une solution d'AIBN (0,91 g) et d'hydrure de tri-n-butylétain (22,72 g) dans du toluène (80 ml) en l'espace de 10 minutes à une suspension agitée de l'intermédiaire 9b (25,5 g)

dans du toluène (250 ml) à 95-100°, sous atmosphère d'azote. Après une période supplémentaire de 15 minutes à 100°, on a concentré le mélange sous vide et on a purifié le mélange (C-PE-ER 19:1) puis PE-ER-Et3N 25:25:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (9,12 g). On a cristallisé une partie du produit dans de l'éthanol-PE, p.f. 113-116°.

[Œ]d = +74,4° (CHC13).

Intermédiaire II

[ lR-( la,2a,5ß) ]-( +)-2-[[( 1 ,l'-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentéthanol, chlorhydrate

On a ajouté du Dibal (75 ml) en l'espace de 0,5 heure à une solution agitée et refroidie (—65°) de l'intermédiaire 10 (8,27 g) dans du CH2C12 (200 ml) sous atmosphère d'azote. On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 0° C en l'espace de 2 heures, puis on a ajouté du méthanol (200 ml). Après 1 heure supplémentaire, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide. On a dissous le résidu dans du ER (300 ml), on l'a filtré et évaporé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, base (7,06 g). On a traité une fraction du produit dans du ER par un extrait de HCl éthéré et on a cristallisé le solide ainsi obtenu dans un mélange de CH2C12-IPA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre d'un point de fusion de 165-168 C.

[a]g = +56° (CHCI3).

Intermédiaire 12

[lR-( a,2a,5)]-( + )-2-[[ (1,1'-Biphényl)-4-yl] méthoxy ]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentane-acétaldéhyde

On a ajouté une solution de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (0,5 g) dans du DMSO (3 ml) à une solution agitée et refroidie (5') de l'intermédiaire 11 (0,397 g) et de Et3N (0,72 ml) dans du CH2C12 (5 ml). Après 1 heure, on a dilué le mélange avec une solution à 30% de NH4C1 (10 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (2x7 ml) et on a séché les extraits réunis pour les évaporer ensuite. On a purifié le résidu par Chromatographie de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,18 g).

I.R. (CHBr3) 2740,1710 cm-1 [afe5 = +100,7° (CHCI3).

Intermédiaire 13

a) (3aa,4a,6aa)-(±)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(l-pipéridinyl)-2H-cyclopenta[b ]furan-2-one

On a ajouté de la pipéridine (8,4 g) à une solution agitée et froide (0°) de (3aa,6a,6aa)-6-bromo-3,3a,6,6a-tétrahydro-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-one (5,1 g) dans de l'acétone (60 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l'eau (200 ml) et du NaCl saturé (100 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 100 ml). On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 9 et on a réextrait la couche par du EA (2 x 100 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu

(C-EA-méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé sous la forme d'une huile (3,2 g).

I.R. (CHBr3) 1760 cm-'.

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

5 b) (3aa,4a,6aa)-( +)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, p.f. 87-89° en utilisant de la thio-morpholine et de la diisopropyléthylamine. Purification par cristallisation dans CH2C12-ER-PE.

10 c) (3aa,4a,6ao.)-( +)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(4-méthyl-l-pipërazi-nyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, en utilisant de la N-méthylpi-pérazine et de la diisopropyléthylamine. Purification par cristallisation dans PE-ER.

d) (3aa,4a,6aa)-(±)-3,3a,4,6a-Tètrahydro-4-(4-méthyl-l-pipéridi-15 nyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, en utilisant de la 4-méthylpi-

péridine. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N). I.R. (CHBr3) 1760 cm-1.

e) (3aa,4a,6aa)-(±)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-20 cyclopenta[b]furan-2-one, en utilisant de la Pyrrolidine. Purification (C-EA-méthanol Et3N 79:30:1).

I.R. (CHBr3) 1765 cm-1.

f) (3aa,4,6aa)-(±)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(hexahydro-lH-azêpin-l-yl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, en utilisant de la hexahydro-

25 1-H-azépine. Purification (C-CH2C12-ER 1:1), puis ER sur silice désactivée à l'Et3N.

I.R. (CHBr3) 1760 cm"1.

Intermédiaire 14

30 (3aa,4a,6aa)-(±)-3,3a,4,6a-Tétrahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, S,S-dioxyde

On a ajouté goutte à goutte de l'acide peracétique (6,14 molaire dans de l'acide acétique; 5 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 13b (1 g) dans du CH2C12 (10 ml). Après 72 heures, on a 35 ajouté le mélange goutte à goutte à une solution à 20% de Na2S03 (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (2 x 20 ml). On a lavé les couches organiques réunies avec une solution à 8% de NaHC03 (20 ml), on les a séchées 40 et évaporées. On a cristallisé une partie du résidu solide (1,02 g) dans du EA-méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 147-150°.

Intermédiaire 15

45 a) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(l~pipéridinyl)-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-one, chlorhydrate

On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 13a (7,8 g) dans du EA (100 ml) sur une suspension préréduite de rhodium à 5% sur du charbon de bois dans du EA (100 ml) pendant 5 heures à la pres-50 sion atmosphérique et à la température ambiante. On a séparé le catalyseur par filtration (Hyflo) et on a lavé le filtrat avec une solution à 8% de NHCO3 (50 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une huile (2,9 g). On a traité une fraction de ce produit dans du ER par un excès de HCl éthéré et on a recristallisé le solide ainsi 55 obtenu dans du méthanol-EA, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 198-199°. On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2H-60 cyclopenta[b]furan-2-one, p.f. 93-96° à partir de l'intermédiaire

13c en utilisant du rhodium à 5% sur de l'alumine. Purification par cristallisation dans EA-PE.

c) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-l-pipéridinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one, à partir de l'intermédiaire 13d utilisant du rhodium à 5% sur de l'alumine dans de l'éthanol.

d) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-cyelopen-ta[b]furan-2-one, p.f. 47-50° à partir de l'intermédiaire 13e en

9

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utilisant du rhodium à 5% sur de l'alumine dans de l'éthanol. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N).

e) (3aa,4a,6aa)-( ±)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-one S,S-dioxyde, p.f. 167-171°, à partir de l'intermédiaire 14, en utilisant du rhodium à 5% sur du charbon de bois dans du méthanol-eau. Purification par cristallisation dans EA-méthanol.

Intermédiaire 16

( 3aa,4a,6aa)-( ± )-Hexahydro-4-(hexahydro-lH-azépin-l-yl )-2H-cyclopenta[b Jfuran-2-one

On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 13 (1,1 g) dans du NaOH 5N (10 ml) et de l'eau (60 ml) sur du rhodium à 5% présaturé sur du charbon de bois (250 mg) dans de l'eau (30 ml). Après la cessation de la prise d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par filtration (Hyflo) et on a ajouté du HCl concentré (15 ml) au filtrat. Après 3 heures, on a alcalinisé la solution avec une solution à 25% de K2C03 et on l'a extraite par du CH2C12 (3 x 40 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a filtré le résidu dans du ER et on a chassé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,04 g).

I.R. (CHBr3) 1760 cm-1.

Intermédiaire 17

a) (3aa,4a,6aa)-( ±)-Hexahydro-4-(l-pipéridinyl)-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-ol

On a agité une solution de l'intermédiaire 15a (8,3 g de base) dans du CH2CI2 (40 ml) à — 78° sous atmosphère d'azote, tout en y ajoutant lentement du Dibal (60 ml). Après 2 heures, on a lentement ajouté du méthanol (40 ml) et on a laissé le mélange atteindre la température ambiante pour ensuite l'agiter pendant 18 heures. On a séparé les solides par filtration (Hyflo) et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (7,6 g) p.f. 77-81°.

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-méthyl-l-pipéridinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol, p.f. 80-85° à partir de l'intermédiaire 15c.

c) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-méthyl)-l-pipérazinyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol, à partir de l'intermédiaire 15b.

I.R. (CHBr3) 3580 cm-1.

d) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol S,S-dioxyde

A partir de l'intermédiaire 15e.

I.R. (CHBr3) 3580 cm-1.

e) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(l-pyrrolidinyl)-2H-cyclopen-ta[b]furan-2-ol

P.f. 79-82° à partir de l'intermédiaire 15d.

f) (3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(hexahydro-lH-azépin-l-yl)-2H-cyclopenta[b ]furan-2-ol

A partir de l'intermédiaire 16.

I.R. (CHBr3) 3580 cm

Intermédiaire 18

a) (la,2a,3ß)-(±)-2-(3-Méthoxyj-2-propényl)-3-( 1-pipéridinyljcy-clopentanol

On a ajouté du chlorure de (méthoxyméthyl)triphénylphospho-nium (16,5 g), par fractions, à une solution agitée de t.-butylate de potassium (5,6 g) dans du THF sec à 0°. Après 0,5 heure, on a ajouté, goutte à goutte, une solution de l'intermédiaire 17a (3,5 g) dans du THF sec (20 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures. On a versé le mélange dans une solution à 8% de NaHC03

(250 ml) et on a séparé la couche organique. On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies. On a purifié le résidu (C-EA-méthanol 9:1, puis EA-méthanol-Et3N 85:10:5) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,5 g). I.R. (CHBr3) 3600, 3500, 1665 cm"1.

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) [2R-(Ia,2ß,3ß]-( ± )-l-[3-[[( 1,1'-Biphenyl)-4-yl] méthoxy]-2-(3-méthoxy-2-propénylJ cyclopentyl]pipéridine, p.f. 44-47 , à

partir de l'intermédiaire 12. Purification [C-PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et3N 25:75:1]

[a]o = + 74,5e (CHClj).

c) (la,2a,3ß)-( ±)-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(4-méthyl- 1-pipéridinyl) cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17b. Purification

[C-EA-Et3N 99:1, puis rechromatographie en utilisant CH2C12-méthanol-Et3N 19:1:0,1 comme éluant).

I.R. (film) 3400, 1652 cm"1.

d) (la,2a,3ß)-( ±)-2-(3-Méthoxy-l-propényl)-3-(4-méthyl-l-pipé-razinyl) cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17c. Purification

[C-EA-Et3N 49:1, puis EA-méthanol-Et3N 75:25:2],

I.R. (film) 3400(1), 1660 cm"'.

e) (la,2a,3ß)-( ±)-2-(3-Mêthoxy-2-propényl)-3-f 4-thiomorpholi-nyl) cyclopentanol S,S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 17d.

Purification [C-EA-PE 4:1, puis EA],

I.R. (film) 3400 (1), 1655 cm"'.

f) (la,2a,3ß)-( ±)-2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-( 1-pyrrolidinyl)cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17e. Purification [C-EA-

méthanol-Et3N 80:20:1].

I.R. (film) 3400 (1), 1650 cm"'.

g) (la,2a,3ß)-( ± )-3-(Hexahydro-lH-azépin-l-yl)-2-(3-méthoxy-2-propényl) cyclopentanol, à partir de l'intermédiaire 17f. Purification [C-ER sur alumine d'activité 2].

I.R. (film) 3450 (1), 1655 cm"1.

Intermédiaire 19

( la,2ß,3ß)-( ± )-l-[3-[[Y I,l'-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-2-propényl)-cyclopentyl]pipéridine

On a ajouté du 4-bromométhyl (1,1 '-biphényl) (4,9 g) à un mélange agité froid (0e) de l'intermédiaire 18a (1,7 g) et d'hydrure de sodium (0,64 g, dispersion à 80% dans de l'huile) dans du DM F sec (3 ml). Après 2 heures à la température ambiante, on a précautionneusement versé le mélange dans de l'eau (30 ml) et on l'a extrait par du CH2C12 (3 x 30 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C-EA-méthanol 9:1, puis EA-méthanol-Et3N 85:10:5) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,45 g).

Analyse pour C27H35N02:

Calculé: C 80,0 H 8,7 N 3,45%

Trouvé: C 79,7 H 8,6 N 3,6 %

Intermédiaire 20

( la,2ß,3ß)-( ± )-l-[3-[4-( lJ'-Diméthyl)phénylméthoxy]-2-( 3-méthoxy-2-propényl ) cyclopentyl]pipéridine

On a ajouté du NaOH pulvérulent (403 mg) sous atmosphère d'azote à une solution agitée de l'intermédiaire 18a (200 mg) dans du DMSO sec (2 ml). Après 10 minutes, on a ajouté du 1-bromométhyl-4-(l,l-diméthyléthyl)benzène (210 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 4 heures. On a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (30 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 20 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié les résidus (C-EA-méthanol 4:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.

T.l.c. EA-méthanol 4:1, Rf 0,41.

5

10

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25

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50

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Intermédiaire 21

a) (la,2ß,3ß)-( ±)-I-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3[[4-(phénylmé-thyl)phênyl] méthoxy ] cyclopentyl]pipéridine

On a ajouté de l'hydrure de sodium [(dispersion à 60% dans de l'huile) 240 mg] à une solution agitée de l'intermédiaire 18 (0,72 g) dans du DMF sec (10 ml). On a chauffé le mélange jusqu'à environ 80° pour achever le dégagement d'hydrogène et on a ensuite refroidi ce mélange (0°) tout en ajoutant du l-(bromométhyl)-4-(phênylmé-thyl)benzène (0,78 g). Après 2 heures, on a dilué le mélange avec une saumure (200 ml) et on l'a extrait par du EA (3 x 75 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (100 ml), on les a sêchés et évaporés et on a purifié le résidu (C-EA-Et3N 99:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,855 g).

Analyse pour C28H3N02 :

Calculé: C80,2 H 8,9 N 3,3%

Trouvé: C79,8 H 8,9 N 3,7%

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) (la,2ß,3ß)-(±)-l-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-[[4'-mêthyl-

(l,l'-biphényl)-4-yl]mêthoxy]cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et du 4-bromométhyl-4'méthyl-(l,r-biphényle). Purification (C-EA-Et3N 99:1).

Analyse pour C28H3N02 :

Calculé: C 80,2 H 8,9 N3,3%

Trouvé: C80,l H 8,9 N 3,7%

c) [la,2ß,3ß(E)]-( ±)-l-(2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-[(3-phényl-2-propënyl)oxy]cyclopentyl]pipêridine, à partir de l'intermédiaire

18a et du bromure de cinnamyle. Purification (C-EA-Et3N 199:1, puis EA-méthanol-Et3N 197:2:1).

Analyse pour C23H33N02:

Calculé: C77,7 H 9,4 N 3,9%

Trouvé: C77,8 H 9,5 N4,0%

d) (la,2ß,3ß)-(± )-1-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(phényl-méthoxy) cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18 et de chlorure de benzyle. Purification (C-EA, puis 199:1 EA-Et3N).

Analyse pour C21H31N02 :

Calculé: C76,6 H 9,5 N4,25%

Trouvé: C 76,5 H 9,7 N4,2 %

e) (la,2ß,3ß)-( ±)-!-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-(2-naphtalényl-méthoxy) cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 2-(bromométhyl)naphtylène. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N).

Analyse pour C25H33N02:

Calculé: C79,l H 8,8 N3,7%

Trouvé: C78,9 H 8,6 N3,5%

f) (la,2ß,3ß)-( ±)-!-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-[[4-(2-thié-nyljphénylJméthoxy]cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 2-[4-(bromométhyl)phényl]thiophène. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N).

Analyse pour C25H33N02S:

Calculé: C73.0 H 8,1 N 3,4%

Trouvé: C73,0 H 8,2 N3,3%

g) (la,2ß,3ß)-(± )-l-[3-[3-[ ( 1 ,l'-Biphényl)-4-yl]propoxy]-2-( 3-mèthoxy-2-propényl) cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 3-[(l,l'-biphényl)-4-yl]propanol, 4-méthylbenzène-sulfonate. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N).

Analyse pour C29H39N02:

Calculé: C80,3 H 9,1 N3,2%

Trouvé: C 80,0 H 9,0 N3,2%

h) (la,2ß,3ß)-( i)-l-[2-(3-Méthoxy-2-propényl)-3-[(5-phényl-3-thiényljméthoxy]cyclopentyl]pipéridine, à partir de l'intermédiaire 18a et de 4-(bromométhyl)-2-phénylthiophène. Purification (C-EA sur silice désactivée à l'Et3N).

Analyse pour C25H33N02:

Calculé: C 72,95 H 8,1 N3,4%

Trouvé: C72,4 H 8,0 N3,3%

i) ( la,2ß,3ß)-( ± )-l-[3-[[ ( 1 ,l'-Biphényl)-4-ylJméthoxy]-2- (3-méthoxy-2-propényl)cyclopentyl]-4-méthylpipéridine, à partir de l'intermédiaire 18c et de 4-bromométhyl(l,r-biphényle). Purification (C-ER-PE 1:1).

Analyse pour C28H3N02:

Calculé: C 80,15 H 8,9 N3,3%

Trouvé: C79,0 H 8,7 N3,7%

j) (la,2ß,3ß)-( ± )-l-[3-[ [ ( 1 ,l'-Biphènyl)-4-yl]méthoxy]-2-(3-

méthoxy-2-propényl)cyclopentyl]-4-méthylpipérazine, à partir de l'intermédiaire 18d et de 4-bromométhyl (l.l'-biphényl). Purification (C-EA-Et3N 50:1 puis EA-mèthanol-Et3N 85:15:1).

I.R. (pur) 1653 cm-1.

k) (la,2ß,3ß)-(±)-4-[3-[[(l,l'-Biphényle)-4-yl]méthoxy]-2-propé-

nyl)cyclopentyl]thiomorpholine 1,1-dioxyde, p.f. 92-93° à partir de l'intermédiaire 18 et du 4-bromométhyl(l,l'-biphényle). Purification (C-ER).

1) (la,2ß,3ß)-( ±)-l-[3-[[(l,l'-Biphényl)-4-yl]méthoxyJ-2-(3-

mêthoxy-2-propênyl)cyclopentyl]pyrrolidine, à partir de l'intermédiaire 18f et du 4-bromométhyl(l,l'-biphènyle). Purification (C-EA-mêthanol-Et3N 94:5:1)

Analyse pour C26H33N02:

Calculé: C 79,75 H 8,5 N3,6%

Trouvé: C80,0 H 8,5 N3,8%

m) (la,2ß,3ß)-(±)-l-[3-[[(lJ'-Biphényl)-4-yl]-méthoxy]-2-(3-

méthoxy-2-propényl)cyclopentyl]hexahydro-lH-azépine, à partir de l'intermédiaire 18g, et du 4-bromométhyl(l,r-biphényle). Purification (C-CH2C12-ER 1:1 puis ER sur silice désactivée à l'Et3N).

Analyse pour C28H3N02 :

Calculé: C 80,15 H 8,9 N3,3%

Trouvé: C79,9 H 8,7 N3,5%

Intermédiaire 22

a) (la,2a,3ß)-(±)-2-[[(l,l'-Biphényl)-4-yl]-méthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal

On a agité une solution de l'intermédiaire 19 (1,3 g) dans de l'acétone pro-analysis (10 ml) et du HCl 5N (3 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On a ajusté le pH du mélange à environ 8 en utilisant du NaOH 5N (3 ml) et une solution à 8% de NaHC03 (20 ml) et on l'a extrait par du CH2C12 (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,18 g). P.f. 65-68°.

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) [lR-(la,2a,5ß)]-( ±)-2-[[( 1,1'-Biphényl)-4-ylJméthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, p.f. 88-92° à partir de l'intermédiaire 18b.

[afe4 = +76,1° (CHC13).

c) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[4-(l,l-Diméthylêthyl)phénylméthoxy]-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 20. I.R. (CHBr3) 1715 cm"1.

d) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[[4-(Phénylméthyl)phénylJméthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21a. I.R. (CHBr3) 2730,1720 cm"1.

e) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[[4'-Méthyl( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

662 350

( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21b.

I.R. (CHBr3) 2725, 1715 cm-'.

f) [la,2a(E),5ß)-(±)-2-{(3-Phényl-2-propényl)oxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21c.

I.R. (CHBr3) 2740,1722, 970 cm"1.

g) (la,2a,5ß)-( ±)-2-(Phénylmèthoxy)-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21d.

I.R. (CHBr3) 2740, 1720 cm"1.

h) (la,2a,5ß)- ( ±)-2-(2-Naphtalénylméthoxy)-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21e.

I.R. (CHBr3) 2720,1720 cm"1.

i) (la,2ß,5a)-( ± )-2-( l-Pipéridinyl)-5-[ [4-(2-thiényl)phényl]mé-thoxy]cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21f. I.R. (CHBr3) 2720,1720 cm-1.

j) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[3-[(l,l'-Biphényl)-4-ylJpropoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21g. I.R. (CHBr3) 2720,1720 cm-1.

k) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[(5-Phényl)-3-thiényl)mëthoxy]-5-(1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21h. I.R. (CHBr3) 2730, 1715 cm-1.

1) (la,2a,5ß)-( ± )-2-[ [ (1 ,l'-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(4-méthyl-1-pipéridinyl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21i. I.R. (CHBr3) 2720,1720 cm-1.

m) (la,2a,5ß)-(±)-2-[[(lJ'-Biphényl)-4-yl]mêthoxy]-5-(4-méthyl-

l-pipérazinyl)cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21j.

I.R. (CHBr3) 1720 cm-1.

n) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[[( 1 ,l'-Biphényl)-4-yl]mèthoxy]-5-(4-thio-morpholinyl) cyclopentanepropanal S,S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 21k.

I.R. (CHBr3) 2720, 1720, 1330 cm'1.

o) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[[ ( 1,1'-Biphényl)-4-ylJméthoxy]-5-( 1-pyrroli-dinyljcyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 211. I.R. (CHBr3) 2720,1715 cm'1.

p) (la,2a,5ß)-( ±)-2-[[(1,1'-Biphényl)-4-ylJméthoxy]-5-(hexahy-

dro-lH-azépin-1 -yl) cyclopentanepropanal, à partir de l'intermédiaire 21m.

I.R. (CHBr3) 2720, 1715 cm"1.

Exemple 1

a) [ 1 R-[la(Z),2a,5ß]]-( + )-Méthyl 7-[2-[[(lJ'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate

On a ajouté une solution d'hydrure de tri-n-butylétain (18,72 g) et d'AIBN (847 mg) dans du toluène (55 ml) en l'espace de 10 minutes à une solution de l'intermédiaire 9a (25,8 g) dans du toluène (140 ml) à 100°, sous atmosphère d'azote. On a porté le mélange au reflux pendant 15 minutes, on l'a refroidi et évaporé sous vide. On a purifié le résidu par Chromatographie (2 fois), la première fois en se servant de PE-ER 19:1 comme éluant et la seconde fois en utilisant une élution à gradient à partir de PE-ER-Et3N 40:15:1 jusqu'à PE-ER-Et3N 25:25:1 de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (13,31 g).

I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.

Analyse pour C31H41N03 :

Calculé: C78,3 H 8,7 N2,95%

Trouvé: C78,l H 8,5 N2,9 %

[a]o = +75,8° (CHC13).

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:

b) [1 R-[la(Z),2a,5ß]]-( + )-Méthyl 7-[2-[[(1,1'-biphényl)-4-ylJméthoxyJ-5-(4-morpholinyl) cyclopentylJ-4-hepténoate, à

partir de l'intermédiaire 9c. La purification par Chromatographie,

initialement sur de l'alumine d'activité 2, en procédant à l'élution avec du ER-PE 3:2, puis sur de la silice en procédant à l'élution avec de l'ER.

I.R. (CHBr3) 1728 cm-1.

Analyse pour C30H39NO4:

Calculé: C 75,4 H 8,2 N 2,9%

Trouvé: C 74,9 H 8,5 N3,3%

[a]bu = +80,4° (CHC13).

c) [1 R-[la(Z),2a,5ß]]-( + )-Méthyl 7-[2-[J4'-méthoxy( 1 ,l'-biphé-nyl)-4-ylJméthoxy J-5- ( 1-pipéridinyl) cyclopentylJ-4-hepta-noate, à partir de l'intermédiaire 9d. Purification (C-PE-ER 1:1 puis PE-ER-Et3N 49:49:2).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C32H43N04:

Calculé: C 76,0 H 8,6 N2,8%

Trouvé: C 75,9 H 8,6 N 3,2%

[ag = +68° (CHC13).

Exemple 2

a) Jla(Z),2a,5ß]-( ±)-Méthyl 7-[2-[[( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy J-5- ( 1 -pipéridinyl ) cyclopentyl J-4-hepténoate

On a ajouté du bromure de 3-(carboxypropyl)triphénylphospho-nium (3,9 g) à une solution agitée de t.-butylate de potassium (1,95 g) dans du THF (30 ml). Après 0,5 heure, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 22a (1,1 g) dans du THF sec (5 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On a ajouté du méthanol (10 ml) et on a concentré le mélange sous vide. On a maintenu le résidu, qui contenait de l'acide [lct(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-[[(l, I '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(pipéridinyl)cyclopentyI]-4-hepténoïque, dans du méthanol (30 ml) contenant de l'acide sulfuri-que concentré (5 ml), à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'a concentré sous vide. On a ajusté le pH du résidu à 8 avec du NaOH 5N (5 ml) et une solution à 8% de NaHC03 (200 ml). On a extrait le mélange par du CH2C12 (3 x 100 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis. On a purifié le résidu (C-ER-Et3N 49:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,64 g).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C3IH41N03:

Calculé: C 78,3 H 8,7 N 2,9%

Trouvé: C 78,25 H 8,8 N2,8%

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire :

b) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[4-( 1 ,l-diméthyl)phénylmé-thoxyJ-5-(l-pipéridinyl)cyclopentylJ-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22c. Purification C-EA-PE-Et3N 80:20:1). I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C29H45N03 :

Calculé: C 76,4 H 10,0 N 3,1 %

Trouvé: C 76,5 H 10,0 N 3,1%

c) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[[4-(phénylmèîhyl)phényl]méthoxy ]-5-( l-pipéridinyl)cyclopeniyl]-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22d. Purification (C-ER sur silice désactivée à ï'Et3N).

I.R. (CHBr3).

Analyse pour C32H43N03 :

Calculé: C 78,5 H 8,9 N 2,9%

Trouvé: C 78,7 H 8,7 N 3,2%

d) [la(Z) ,2a,5ß]-( ± )-Méthyl 7-[2-[[4'-Méthyl( 1 J'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662350

12

de l'intermédiaire 22e. Purification (C-ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1725 cm-1.

Analyse pour C32H43NO3:

Calculé: C78,5 H 8,9 N2,9%

Trouvé: C 78,3 H 8,6 N2,6%

e) [la(Z),2a(E),5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-(3-phênyl-2-propényl)oxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-heptênoate, à partir de l'intermédiaire 22f. Purification (C-CH2C12-ER 1:1 puis ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1730, 970 cm-1.

Analyse pour C27H39N03 :

Calculé: C76,2 H 9,2 N3,3%

Trouvé: C 76,2 H 9,5 N 3,4%

f) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-(phénylméthoxy)-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-heptênoate, à partir de l'intermédiaire 22g.

Purification (C-CH2C12-ER puis ER sur silice désactivée à l'Et3N). I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C2SH37N03 :

Calculé: C 75,15 H 9,3 N3,5%

Trouvé: C75,l H 9,7 N3,8%

g) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Mêthyl 7-[2-(2-naphtalénylméthoxy)-5-(l-pipêridinyl)cyclopentyl]-4-heptênoate, à partir de l'intermédiaire 22h. Purification (C-ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1726 cm-1.

Analyse pour C29H39N03 :

Calculé: C77,5 H 8,7 N3,l%

Trouvé: C77,4 H 8,5 N2,9%

h) [la(Z),2ß,5a]-(±)-Méthyl 7-[2-(l-pipéridinyl)-5-[[4-(2-thiê-nyl)phényl]méthoxy]cyclopentyl]-4-heptënoate, à partir de l'intermédiaire 22i. Purification (C-ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1725 cm-1.

Analyse pour C29H39N03S:

Calculé: C72,3 H 8,1 N2,9%

Trouvé: C 72,8 H 8,2 N2,8%

i) ]la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[3-[ ( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]prop-oxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22j. Purification (C-ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1725 cm-1.

Analyse pour C33H«N03 :

Calculé: C78,7 H 9,0 N2,8%

Trouvé: C78,5 H 9,0 N2,8%

j) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[(5-phényl-3-thiényl)mé5-(l-

pipéridinyl) cyclopentyl]-4-heptênoate, à partir de l'intermédiaire 22k. Purification (C-CH2C12-ER 1:1 puis de ER sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C29H39N03S:

Calculé: C72,3 H 8,2 N2,9%

Trouvé: C 72,65 H 8,4 N2,9%

k) [lR-[la(Z),2a,5ß]]-( + )-Méthyl 9-[2-[[(l,l'-biphényl)-4-

yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-6-nonénoate, à partir de l'intermédiaire 22b et de bromure de (5-carboxypentyl)triphényl-phosphonium. Purification (C-ER-Et3N 50:1).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C33H45N03 :

Calculé: C 78,7 H 9,0 N2,8%

Trouvé: C78,3 H 8,6 N2,5%

1) [la(Z),2a,5ß]-( ±)-Mèthyl 7-[2-[ [ ( l,l'-biphênyl)-4-yl]mé-

thoxy ]-5-( hexahydro-lH-azèpin-l-yl) cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22p. Purification (C-CH2C12 puis avec CH2C12-ER 9:1 croissant jusqu'à CH2C12-ER 2:1 sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C32H43N03:

Calculé: C78,5 H 8,85 N2,9 %

Trouvé: C 78,6 H 8,9 N 3,25%

m) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Mèthyl 7-[2-[[( 1 J'-biphényl)-4-yl]mê-thoxy7-5- (4-thiomorpholinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate S,S-dioxyde, à partir de l'intermédiaire 22n. Purification (C-ER). T.l.c. ER, Rf 0,4.

I.R. (CHBr3) 1725 cm-1.

n) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[[(l,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy]-5-(4-méthyl-l-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-heptênoate, à partir de l'intermédiaire 221. Purification (C-PE-ER-Et3N 75:25:1). I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C32H43N03:

Calculé: C78,5 H 8,85 N2,9%

Trouvé: C78,7 H 8,6 N3,2%

o) [la(Z),2a,5ß]-( ±)-Méthyl 7-[2-[[( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]mé-

thoxy]-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22o. Purification (C-ER-PE 2:1 sur silice désactivée à l'Et3N).

I.R. (CHBr3) 1730 cm-1.

Analyse pour C30H39NO3 :

Calculé: C 78,05 H 8,5 N3,0%

Trouvé: C78,l H 8,8 N3,4%

p) [la(Z),2a,5ß]-(±)-Méthyl 7-[2-[[( 1,1'-biphényl)-4-yl]méthoxy ]-5- ( 4-mêthyl-l-pipêrazinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 22m. Purification (C-ER puis par ER-méthanol-Et3N 90:10:1).

I.R. (CHBr3) 1725 cm-1.

Analyse pour C31H42N203:

Calculé: C75,9 H 8,6 N5,7%

Trouvé: C75,6 H 8,6 N 5,4%

Exemple 3

a) Acide [lR-[la(Z),2a,5ß]]-(± )-7-[2-[[(1 ,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy7-5- ( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, bromhydrate

On a ajouté du NaOH 5N (0,5 ml) au composé de l'exemple la (0,4 g) dans du méthanol (2 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On a chassé la plus grande partie du méthanol sous vide et on a ajusté le pH du résidu à 6 en utilisant du HCl 5N (0,5 ml) et un tampon au phosphate de pH 6. On a extrait le mélange par du CH2C12 (3 x 50 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis. On a purifié le résidu par Chromatographie en utilisant du CH2Cl2-méthanol-Et3N 85:10:5 comme éluant de façon à obtenir une huile. On a lavé la solution de l'huile dans du CH2C12 (20 ml) avec un tampon au phosphate de pH 6 (10 ml), on l'a séchée et évaporée. On a traité le résidu dans du CH2C12 (2 ml) par un excès d'acide bromhydrique éthéré. On a lavé le solide ainsi obtenu avec de l'ER et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,275 g). P.f. 134-136°

[a]g 5 = +69° (CHC13).

Analyse pour C30H39NO3 • HBr:

Calculé: C66,4 H 7,4 N2,6%

Trouvé: C 66,3 H 7,4 N 2,6%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

662 350

b) Acide [lR-[ la(Z),2a,5ß]]-( + )-7-[2-[[ ( 1 ,ï-biphényl)-4-yl]mé-thoxy]-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate

On a ajouté du NaOH 5N (25 ml) au composé de l'exemple la (20,1 g) dans du méthanol (130 ml) et on a vigoureusement agité le mélange jusqu'au lendemain. On a neutralisé le mélange par du HCl 5N (25 ml) et un tampon au phosphate de pH 6,5 (25 ml), puis on l'a concentré sous vide. On a extrait la solution par du CH2C12 (3 x 125 ml) et on a séché les extraits organiques réunis et on les a évaporés sous vide de façon à obtenir une mousse que l'on a dissoute dans du CH2C12 (80 ml), traitée par du HCl éthéré en excès (2M, 40 ml) et évaporée sous vide, cette évaporation étant suivie d'une coévapo-ration avec du ER sec (50 ml). On a trituré le résidu huileux avec du ER sec (4 x 100 ml), provoquant ainsi la cristallisation. On a filtré le mélange et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (20,47 g). P.f. 144-146°. T.l.c. CH2Cl2-éthanol-Et3N 17:2:1, Rf 0,18.

[< = +79,9° (CHC13).

Exemple 4

a) Acide [lR-[la(Z),2a,5ß]]-( + )-7-f2-[[4'-Méthoxy(l ,l'-biphé-nyl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate

On a vigoureusement agité un mélange du composé de l'exemple 1 (1,15 g), de méthanol (8 ml) et de NaOH 5N (2 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. On a concentré le mélange sous vide, on l'a neutralisé avec du HCl 5N (2 ml) et un tampon au phosphate de pH 6 (10 ml) et on l'a extrait par du CH2C12 (3x10 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a traité le résidu dans du CH2C12 (4 ml) par un excès de HCl éthéré. On a chassé le solvant sous vide et on a trituré le résidu par du ER jusqu'à obtenir un solide. La recristallisation dans du CH2C12-IPA a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,83 g), p.f. 127,5-131°.

Analyse pour C3 !H41N04 • HCl:

Calculé: C70,5 H 8,0 N2,65%

Trouvé: C 70,4 H 7,8 N2,75%

[ag = +79,7° (CHC13).

On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire :

b) Acide [IR-fla(Z),2a,5ß]]-( +)-7-[2-[[(l,l'-biphényl-4-yl]mé-thoxy]-5-(4-morpholinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, p.f. 138-139° à partir du composé de l'exemple lb.

Analyse pour C29H3,N04- HCl:

Calculé: C 69,65 H 7,7 N2,8%

Trouvé: C69,2 H 7,7 N2,7%

[af = +65,5° (CHC13).

c) Acide [la(Z), 2a,5ß]-(±)-7-[2-[[( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy]-5-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, bromhydrate,

p.f. 110-119° à partir du composé de l'exemple 2a. Purification initiale (C-CH2Cl2-êthanol-Et3N 17:2:1).

I.R. (CHBr3) 3480, 3300-2400,1720 cm-1.

d) Acide [la(Z),2a,5ß]-(± )-7-[2-[4-( 1 ,l'-diméthyl)phénylmé-thoxy]-5-(l-pipèridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate,

p.f. 108-110° à partir du composé de l'exemple 2b.

Analyse pour C28H43N03 • HCl:

Calculé: C 70,3 H 9,3 N2,9%

Trouvé: C 70,2 H 9,2 N2,7%

e) Acide [la(Z),2a,5ßJ-(±)-7-[2-[4-(phênylméthyl)phénylmé-thoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate,

p.f. 111-112° à partir du composé de l'exemple 2c. Purification par cristallisation dans méthanol-EA.

Analyse pour C3iH41N03 -HCl:

Calculé: C 72,7 H 8,3 N2,7%

Trouvé: C 72,3 H 8,2 N 2,6%

f) Acide [la(Z),2a,5ßJ-( ±)-7-[2-[(4'-méthyl( 1,1'-biphényl)-4-]-méthoxy]-5- ( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, p.f. 133-134" à partir du composé de l'exemple 2d. Purification par cristallisation dans méthanol-EA.

Analyse pour C31H41N03 ■ HCl:

Calculé: C 72,7 H 8,3 N 2,7%

Trouvé: C 72,8 H 8,2 N 2,6%

g) Acide [la(Z),2a(E),Sß]-{ ±)-7-[2-[ (3-phènyl-2-propényl)oxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate,

p.f. 123-125° à partir du composé de l'exemple 2e.

I.R. (CHBr3) 2700, 2250, 1720 cm"1.

h) Acide fla(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-(phénylmêthoxy)-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, à partir du composé de l'exemple 2f.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf 0,3.

I.R. (film) 3200-1900,1710, 1600-1550cm"'.

i) Acide [la(Z),2a,5ß]-( ±)-7-[2-(2-naphtalénylmèthoxy)-5-( 1-pipé-ridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, p.f. 154 à partir du composé de l'exemple 2g. Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.

Analyse pour C28H3N03 • HCl:

Calculé: C71,2 H 8,1 N 3,0%

Trouvé: C70,9 H 8,1 N 2,8%

j) Acide [la(Z),2ß,5a]-( ±)-7-[2-( 1-pipéridinylÌ-5-[[4-(2-thiényl)-

phényl]méthoxy]cyclopentyl]-4-hepténoïque, à partir du composé de l'exemple 2h.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf 0,49.

I.R. (CHBr3) 1720, 1705,1596 cm"1.

k) Acide [la(Z),2a,5ß]-( ±)-7-[2-[3-[( 1,1'-biphényl)-4-yl]propoxy]-

5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, à partir du composé de l'exemple 2i.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf. 0,55.

I.R. (CHBr3) 3100-2200, 1705, 1598 cm"1.

1) Acide ] la(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-f ( 5-phényl-3-thiényl)méthoxy]-5-

( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, p.f. 120-123° à partir du composé de l'exemple 2j.

I.R. (CHBr3) 3480,1716 cm"1.

m) Acide ] 1R-]la(Z) ,2a,5ß]]-( ± )-9-[2-]]( 1,1'-biphényl)-4-yl]méthoxy ]-5-( 1-pipéridinyl)cyclopentyl]-6-nonénoïque, chlorhydrate, p.f. 99,5-101° à partir du composé de l'exemple 2k. Purification par cristallisation dans CH2C12-IPA.

Analyse pour C32H43N03 ■ HCl:

Calculé: C 73,05 H 8,4 N 2,7%

Trouvé: C 72,85 H 8,2 N 2,5%

[a]g = +80,8° (CHC13).

n) Acide [ 1 R-[la(E)2a,5ß]]-( + )-7-]2-[[{l,l'-biphényl)-4-yl]-méthoxy]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, p.f. 103,5-107 à partir du composé de l'exemple 5.

Analyse pour C30H39NO3:

Calculé: C 72,3 H 8,1 N 2,8%

Trouvé: C 72,1 H 7,75 N 2,8%

[cc]§ = +71,3 (CHC13).

o) Acide f la(Z) ,2a,5ß]-( ± )-7-]2-[]( 1 ,l'-biphènyl)-4-yl]mé-

thoxy]-5- ( hexahydro-1 H-azépin- 1-yl) cyclopentyl ]-4-hepténoïque, à partir du composé de l'exemple 21.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf0.36.

I.R. (CHBr3) 1700, 1595 cm"1.

p) Acide [la(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-f [( 1,1'-biphényl)-4-yl]-

méthoxy]-5-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque S,S-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662350

dioxyde, chlorhydrate, p.f. 110-115" à partir du composé de l'exemple 2m.

Analyse pour C2Ç>H3NOsS • HCl :

Calculé: C 63,5 H 7,0 N 2,6%

Trouvé: C63,l H 6,8 N 2,4%

q) Acide [la(Z),2a,5ß]-(±)-7-[2-[[( 1,1'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(-4-méthyl-l-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque, chlorhydrate, à partir du composé de l'exemple 2n. La trituration avec PE a donné le composé du titre sous forme de solide. T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf0,52.

I.R. (CHBr3) 3500-2200, 1715 cm-'.

r) Acide [la(Z),2a,5ß]-(±)-7-[2-[[( 1,1'-biphényl)-4-yljméthoxy ]-5-(l-pyrrolidinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque, à partir du composé de l'exemple 2o.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf 0,37.

I.R. (CHBr3) 2380 (1), 1705, 1597 cm"'.

s) Acide [la(Z),2a,5ß]-(±)-7-[2-[[(l,1'-biphényl)-4-yl]méthoxy ]-5-(4-méthyl-l-pipérazinyl) cyclopentyl]-4-heptènoïque, dichlorhydrate, à partir du composé de l'exemple 2p. La trituration avec de l'ER a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide hygroscopique.

T.l.c. EA-iPr0H-H20-NH40H 25:15:8:2, Rf 0,36.

I.R. (CHBr3) 2300 (1), 1715, 1595 cm-1.

Exemple 5

[IR-[la(E),2a,5ß]]-( +)-Méthyl 7-[2-[[( 1 ,l'-biphényl)-4-yl]mé-thoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoate

On a chauffé une solution du composé de l'exemple la (0,915 g) et d'acide 4-toluènesulfinique (0,38 g) dans du dioxanne (100 ml) à la température de reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 5 heures. On a dilué la solution refroidie avec de l'EA (150 ml), on l'a lavée avec une solution à 8% de NaHC03 (100 ml), puis on l'a séchée et évaporée. On a purifié le résidu par Chromatographie sur de la silice (300 g) imprégnée de nitrate d'argent (30 g) en utilisant de l'EA-méthanol 12:1 suivi de 10:1 comme éluant. On a lavé le produit dans de l'EA (30 ml) avec de l'eau (25 ml), on l'a séché et évaporé et on a purifié le résidu (C-PE-ER-Et3N 49:49:2) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,38 g). I.R. (CHBr3) 1730 cm"1.

Analyse pour C3 ,H41N03 :

Calculé: C78,3 H 8,7 N 2,95%

Trouvé: C 78,3 H 8,6 N3,l %

[ctg = +62,7° (CHCI3).

Exemple 6

[ 1 R-[ la(Z),2a,5ß]]-( + )-7-[2-[[( 1,1'-Biphényl)-4-yl]-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentylJ-4-hepténamide

On a ajouté du chloroformiate d'isobutyle (0,9 ml) à une solution agitée et refroidie (—10°) du composé de l'exemple 3, chlorhydrate (1,012 g) et de l'Et3N (1,1 ml) dans de l'acétonitrile (15 ml). Après 0,5 heure, on a ajouté de l'ammoniac liquide (2 ml) et on a agité le mélange à —10° pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 0,5 heure. On a dilué le mélange avec une solution à 30% de NH4C1 (50 ml) et on l'a extrait par de l'EA (3 x 30 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu (C-ER-méthanol-Et3N 50:10:1) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,755 g), p.f. 87-90°.

Analyse pour C3oH40N202 :

Calculé: C78,2 H 8,75 N6,l%

Trouvé: C77,9 H 8,9 N6,l%

Md = +79° (CHC13).

Exemple 7

[ 1R-] la(Z),2a,5ß]]-( + )-7-[2-[[ ( 1 ,l'-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténe-l-ol, chlorhydrate

On a lentement ajouté le composé de l'exemple la (1 g) dans du THF sec (6 ml) à la température ambiante à une solution agitée de LiAlH4 (267 mg) dans du THF sec (30 ml) sous atmosphère d'azote. Après 1 heure, on a précautionneusement ajouté un mélange de THF et d'eau 9:1 (15 ml), puis on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide. On a traité l'huile obtenue dans de l'ER (4 ml) par un excès de HCl éthéré et on a évaporé les solvants sous vide. On a trituré la gomme résiduelle par de l'ER, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,915 g), p.f. 127-132°.

Analyse pour C30H41NO2 • HCl:

Calculé: C74,4 H 8,7 N2,9%

Trouvé: C73,8 H 8,5 N2,9%

Md'5 = + 79° (CHC13).

Exemple 8

[ lR-[la(Z) ,2a,5ß]]-( + )-7-[2-[ [ ( l,l'-Biphényl)-4-ylJméthoxyJ-5-( 1-pipéridinyl) cyclopentylJ-4-hepténal

On a lavé une solution du composé de l'exemple 7 (0,306 g) dans du CH2C12 (5 ml) par une solution de Na2C03 2N (10 ml). On a extrait la couche aqueuse par du CH2C12 (5 ml) et on a séché les couches organiques réunies et on les a évaporées sous vide jusqu'à un volume d'environ 4 ml. On a ajouté de l'Et3N (0,5 ml) à la solution, que l'on a ensuite refroidie jusqu'à —15°. On a ajouté un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (0,51 g) dans du DMSO (4 ml) et on a agité le mélange à —15° pendant 1 heure, puis on l'a traité par une solution à 30% de NH4C1 (15 ml). On a extrait la couche aqueuse avec du CH2C12 (2x10 ml) et on a séché et évaporé les couches organiques réunies. On a purifié le résidu (C-PE-ER-Et3N 60:40:1 puis 50:50:1) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,164 g).

I.R. (CHBr3) 2730, 1720 cm-1.

Analyse pour C30H39NO2 :

Calculé: C 80,9 H 8,8 N3,l%

Trouvé: C 80,9 H 9,0 N3,l%

[ag = +80° (CHC13).

L'expression «ingrédient actif» telle qu'on l'utilise ci-dessous se rapporte à un composé conforme à l'invention et peut désigner, par exemple, un composé suivant l'un quelconque des exemples précédents, tel que l'acide [1 R-[l a(Z),2a,5ß]]-(+)-7-[2-[[(l, 1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque.

Exemples pharmaceutiques Comprimés

On peut préparer ces comprimés par compression directe ou par granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe, mais il ne convient pas dans tous les cas, étant donné qu'il dépend de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif.

A. Compression directe mg/comprimé

Ingrédient actif 100,00

Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00

Stéarate de magnésium 2,00

Poids après compression 400,00

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 cm-6, on y mélange les excipients et on comprime le tout en se servant de poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés d'autres forces en modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

662 350

B. Granulation à l'état humide Ingrédient actif Lactose B.P.

Amidon B.P.

Amidon de maïs prégélatinisé B.P. Stéarate de magnésium B.P.

Poids après compression mg/comprimé 100,00 238,00 40,00 20,00 2,00

400,00

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 cm-6 et on y mélange le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres ainsi mélangées avec de l'eau purifiée, on en fabrique des granules que l'on sèche, crible et mélange au stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en comprimés de la manière décrite plus haut à propos de la formule à compression directe.

On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec une matière filmogène convenable, par exemple de la méthylcellulose ou de l'hy-droxypropylméthylcellulose en se servant de techniques classiques. Les comprimés peuvent aussi être enrobés de sucre.

mg/gélule

Gélules

Ingrédient actif *STA-RX 1500 Stéarate de magnésium B.P. Poids après remplissage

100,00

99,00 1,00 200,00

* Une forme d'amidon directement compressible fournie par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, G.-B.

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 m-6 et on le mélange aux autres substances. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure N° 2 en se servant d'une machine de remplissage convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et, si cela se révèle nécessaire, en faisant varier le calibre de la gélule de façon à s'adapter au nouveau poids.

Cartouches pour inhalation mg/cartouche

Ingrédient actif (micronisé) 3,00

Lactose B.P. jusqu'à 25,00

On soumet l'ingrédient actif à micronisation dans un broyeur à énergie de fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules avant de procéder à son mélange au lactose de qualité normale pour fabrication de comprimés dans un mélangeur à haute énergie. On introduit le mélange pulvérulent dans des gélules en gélatine dure N° 3 à l'aide d'une machine d'encapsulation.

On administre le contenu de la cartouche en utilisant un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à dose mesurée mg/dose mesurée par boîte

Ingrédient actif (micronisé)

0,500

120 mg

Acide oléique B.P.

0,050

12 mg

Trichlorofluorométhane B.P.

22,25

5,34 g

Dichlorodifluorométhane B.P.

60,90

14,62 g suivant les besoins

On soumet l'ingrédient actif à une micronisation dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une gamme de fins calibres des particules. On mélange l'acide oléique au trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament micronisé 5 à cette solution avec un mélangeur à cisaillement élevé. On dose la suspension dans des boîtes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées qui débitent une dose mesurée de 85 mg de suspension sur les boîtes et on remplit les boîtes sous pression de dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.

io Sirop mg/dose de 5 ml

Ingrédient actif 100,00

Tampon

Agent aromatisant Colorant 15 Conservateur

Agent épaississant Agent édulcorant Eau purifiée jusqu'à 5,00 ml

On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent aromatisant, le colorant, le conservateur, l'agent épaississant et l'agent édulcorant dans une certaine partie de l'eau, on ajuste le volume de la solution et on mélange le tout. Le sirop produit est clarifié par filtration. Injection pour administration intraveineuse

25 Ingrédient actif 50 mg

Eau pour injection B.P. jusqu'à 5 ml

On peut ajouter du chlorure de sodium ou toute autre matière appropriée afin d'ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH jusqu'à la valeur assurant la stabilité maximale de l'ingrédient 30 actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou par l'addition de sels tampons convenables. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules du calibre approprié que l'on scelle par fusion du verre. On stérilise l'injection par chauffage à l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser 35 la solution par filtration et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut emballer la solution sous une atmosphère inerte d'azote.

Suspensions mg/dose de 5 ml

Ingrédient actif 100,00

Monostéarate d'aluminium 75,00 Agent édulcorant 1

Agent aromatisant j- suivant les besoins Colorant j

45 Huile de noix de coco fractionnée jusqu'à 5,00 ml

On distribue le monostéarate d'aluminium dans environ 90% de l'huile de noix de coco fractionnée. On chauffe la suspension jusqu'à 115° C tout en l'agitant, puis on la refroidit. On ajoute l'agent édulcorant, l'agent aromatisant et le colorant et on y disperse l'ingré-50 dient actif de manière convenable. On amène la suspension à volume avec le reste de l'huile de noix de coco fractionnée et on mélange le tout.

B.P. et B.P.C, se rapportent au codex de la pharmacopée britannique.

R

Claims (15)

1. 662 350

   REVENDICATIONS 1. Composés des formules générales (la) et (lb)

   ^-{ch2) 2 xwcoor

   1

   ^(CH2)2XWZ

   (lb) dans lesquelles

   R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en Q-C6 ou un groupe aralkyle en C7-Ci0;

   W représente un radical alkylène en Cj-C7 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée;

   X représente un radical eis ou trans — CH=CH— ;

   Y représente un groupe amino hétérocyclique saturé attaché au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote, qui comporte de 5 à 8 chaînons cycliques et (a) contient éventuellement dans le noyau les fonctions — O—, — S—, — S02—, ou NR3 où R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cj-C, ou un radical aralkyle possédant un radical alkyle en C1-C4; et/ou (b)

   est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en Ci"C4;

   R2 représente (i) un radical alkyle en CrC5! à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, substitué par (a) un radical phényle éventuellement substitué par des radicaux alkyle en Q-Q, cycloalkyle en C5-C7, phénylalkyle possédant un groupe alkyle en C1-C3, thiényle, phényle éventuellement substitué par des radicaux alkyle en CrC4, alcoxy en CrC4 ou phényle, (b) thiényle éventuellement substitué par des radicaux cycloalkyle en Cs-C, ou phényle à substitution alkylique en CrC3, alcoxylique en CrC3 ou halogénée éventuelle, ou (c) naph-tyle éventuellement substitué par des radicaux alkyle en Q-C4 ou alcoxy en C,-C4, ou (ii) le radical cinnamyle, et

   Z représente un groupe —CH2OH, — CHO ou — CONHR4 où R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,

   ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.
2. 2. Composés suivant la revendication 1, de la formule (la).
3. 3. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radical pyrrolidino, pipéridino, hexaméthy-lène-imino ou 4-méthylpipéridino.
4. 4. Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y représente le radical pipéridino.
5. 5. Composés suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente le radical — CH=CH—.
6. 6. Composés suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente le radical eis — CH=CH— et W représente le radical — (CH2)2— ou — (CH2)4—.
7. 7. Composés suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
8. 8. Composés suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène.
9. 9. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que:

   R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,

   W représente le radical — (CH2)2—,

   X représente le radical eis — CH = CH —, et

   Y représente le radical pipéridino,

   ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.
10. 10. Composés suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 représente (i) un radical alkyle en Ci-Cs substitué par (a) un radical phényle ou phényle substitué par un groupe phénylalkyle en Cj-C3, thiényle, phényle, phénylalkyle en Cj-C4 ou phénylalcoxy en CVQ, (b) un radical thiényle ou phényl-thiényle ou (c) un radical naphtyle ou (ii) le radical cinnamyle.
11. 11. Composés suivant l'une des revendications 9 et 10, caractérisés en ce que R2 représente (i) un radical méthyle, éthyle ou propyle à substitution phénylique, le groupe phényle étant lui-même substitué par des radicaux benzyle, thiényle, phényle, méthylphényle ou

    5 méthoxyphényle, phénylthiényle ou naphtyle, ou (ii) le radical cinnamyle.
12. 12. Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R2 représente un radical benzyle à substitution phénylique, méthyl-phénylique ou méthoxyphénylique.

    io 13. Composés suivant l'une des revendications précédentes, qui se présentent sous la forme de leurs isomères 1R.
13. 14. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont les acides qui suivent ou leurs isomères 1R:

    [la(Z),2a,5PH±)-7-[2-[[4'-méthoxy(l,l'-biphênyl)-4-yl]mé-

    15 thoxy]-5-( 1 -pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque,

    [la(Z),2a,5P]-(±)-7-[2-[4-(phénylméthyl)phénylméthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque ;

    [1 a(Z),2a, 5ß]-( ± )-7-[2-[[4'-méthyl( 1,1 '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l -pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque ;

    20 [1 a(Z)2ß,5a]-( ± )-7-[2-(l -pipéridinyl)-5-[(4-thiényl-2-yl)phényl-méthoxy]-cyclopentyl]-4-hepténoïque;

    [1 a(Z)2a,5ß]-( ± )-7-[2-[3-[(l, 1 '-biphênyl)-4-yl]propoxy]-5-(l -pipè-ridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque;

    ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs solvates.

    25 15. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont l'acide

    [1 a(Z) ,2a, 5 ß]-( ± )-7-[2-[[(l, I '-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l -pipé-ridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et ses sels physiologiquement acceptables et solvates.

    30 16. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont l'acide

    [1 R-[l a(Z),2ct,5 ß]]-( ± )-7-[2-[[(l, r-biphényl)-4-yl]méthoxy]-5-(l-pipéridinyl)cyclopentyl]-4-hepténoïque et ses sels physiologiquement acceptables et solvates.

    35 17. Chlorhydrates des composés suivant l'une des revendications 15 et 16.
14. 18. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une des revendications précédentes, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients phar-

    40 maceutiques.
15. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (2)

    45

    (2)

    sur un phosphorane de la formule R^^CHWCOOR1, dans la-55 quelle R5 représente un radical alkyle en Q-Q ou phényle, ou sur un sel de celui-ci, et, si désiré, on convertit le composé obtenu en un sel en le traitant par un acide ou une base.

    Les endoperoxydes Prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A2 sont des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique 65 dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents d'agglutination, mais également des constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui s'opposent à leurs effets présentent un intérêt considérable en

    3

    662 350

    médecine humaine. Dans la description du brevet britannique 2028805A appartenant à la titulaire, on décrit une nouvelle classe de dérivés de l'aminocyclopentane, représentés ici par la formule partielle qui suit:

    ch2xr3

    nrbrc

    Les composés décrits dans le brevet 2028805A susmentionné inhibent la thromboagglutination et la bronchoconstriction.

    On décrit dans ce brevet une très large gamme de composés dont l'une des principales caractéristiques réside dans la présence d'un substituant du genre amino — NRbRc en position 2. Ce peut être un radical acyclique ou hétérocyclique de divers types. Le substituant -CH2XRa en position 1 peut varier et comprend tant des structures saturées que des structures insaturées, dans lesquelles X représente un groupe — CH2CH2— ou — CH = CH— et Ra représente une chaîne alkylique de longueur variable, substituée en bout de chaîne par une fonction ester ou acide carboxylique. Tout comme l'éventuelle variation de — NRbRc et — CH2XR°, les composés peuvent posséder n'importe laquelle de 8 structures cycliques basiques différentes dépendant de la présence d'une position oxa dans les positions 3 et/ou 5 et de la présence ou de l'absence d'une double liaison en positions 4,5 ou 3,4. La fonction o'xa sur le noyau peut être choisie parmi une très large gamme de possibilités, par exemple les radicaux hydroxyle, oxo, éther et ester.

    La portée du brevet 2028805A s'étend par conséquent à de nombreuses éventualités générales différentes et un grand nombre de composés individuels y sont cités en exemples. Pratiquement, toutes ces substances possèdent une structure cyclique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5, le reste étant concerné par les autres structures cycliques décrites. Cependant, en général, une préférence émerge clairement pour les composés avec les fonctions 3- et 5-oxa. L'intérêt de structures cycliques de ce type est encore davantage mis en évidence dans les descriptions des brevets britanniques 2070591A, 2075503A, 2079281A, 2097397A et 2108116A qui décrivent également de nouvelles classes de dérivés de l'aminocyclopentane. Ces composés inhibent également la thromboagglutination et la bronchoconstriction, mais cette activité est seulement associée aux composés qui possèdent une structure cyclique cyclopentanique qui comporte des fonctions oxa dans les deux positions 3 et 5. La titulaire a découvert à présent un groupe de dérivés de l'aminocyclopentane qui ne comportent pas de fonction oxa en position 3, mais qui possèdent néanmoins, étonnamment, une très bonne activité antagoniste de l'endoperoxyde et du thromboxane. Les nouveaux composés ont un profil d'action particulièrement avantageux et présentent un intérêt tout particulier pour le traitement de maladies cardio-vasculaires, de l'asthme et du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, ainsi que pour l'utilisation au cours de la dialyse et de la transplantation rénale et pour la prévention de la rechute d'ulcères peptiques cicatrisés. Les nouveaux composés peuvent se préparer selon un certain nombre de procédés dont plusieurs sont d'une mise en œuvre plus simple et moins coûteuse que les synthèses de nombreux dérivés de l'aminocyclopentane portant un substituant oxa en position 3, antérieurement proposés.