LU87516A1 - USE OF GONADOLIBERIN DERIVATIVES FOR PREPARING ANTI-TUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
USE OF GONADOLIBERIN DERIVATIVES FOR PREPARING ANTI-TUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS Download PDFInfo
- Publication number
- LU87516A1 LU87516A1 LU87516A LU87516A LU87516A1 LU 87516 A1 LU87516 A1 LU 87516A1 LU 87516 A LU87516 A LU 87516A LU 87516 A LU87516 A LU 87516A LU 87516 A1 LU87516 A1 LU 87516A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hormone
- gnrh
- tumors
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims description 8
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 title claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 18
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001982 tryptophyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 alkanoyl amide Chemical class 0.000 claims 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 8
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 6
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 5
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150108262 gnrh1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035938 sexual maturation Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
UTILISATION DE DERIVES DE LA GONADOLIBERINE POUR PREPARER DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTI-TUMORALES.USE OF GONADOLIBERIN DERIVATIVES FOR PREPARING ANTI-TUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
La présente invention est relative à l'utilisation de dérivés de gonadolibérine pour la préparation de compositions pharmaceutiques inhibant des tumeurs.The present invention relates to the use of gonadoliberin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions inhibiting tumors.
Plus particulièrement, l'invention est relative à l'utilisation de dérivés de gonadolibérine de formule générale (I), 6lp-His-Trp-Ser-T y r-X ] -Χ2-χ3_Ρρο"χ4 tl) dans laquelleMore particularly, the invention relates to the use of gonadoliberin derivatives of general formula (I), 6lp-His-Trp-Ser-T y r-X] -Χ2-χ3_Ρρο "χ4 tl) in which
Xi est un groupe glycyle ou un isomère D d'un quelconque groupe D-aminoacide aromatique naturel ou synthétique; X2 représente un groupe L-aminoacide portant un groupe alHyle en C1 -4 ou un groupe L-phénylalanyle ou L-tryptophyle; X3 représente un résidu de L-aminoacide portant une chaîne latérale alkyle en C1-4 ou alcanoyl amide en C2-4; et X4 représente un groupe gfycylamide ou alkyl ten C1 -4) amide, à la condition que X3 représente un groupe différent du groupe leucyle lorsque X3 est un groupe tryptophyle et X1 est autre que le groupe glycyle, et des sels d'addition formés avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique et des complexes (métalliques} de ceux-ci, pour le traitement de diverses tumeurs bénignes et malignes et d'états cliniques, ainsi que pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant ces composés.Xi is a glycyl group or a D isomer of any natural or synthetic aromatic D-amino acid group; X2 represents an L-amino acid group carrying a C1-4 alHyle group or an L-phenylalanyl or L-tryptophyl group; X3 represents an L-amino acid residue bearing a C1-4 alkyl or C2-4 alkanoyl amide side chain; and X4 represents a gfycylamide or alkyl ten C1 -4) amide group, provided that X3 represents a group different from the leucyl group when X3 is a tryptophyl group and X1 is other than the glycyl group, and addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids and (metallic) complexes thereof, for the treatment of various benign and malignant tumors and clinical conditions, as well as for the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds.
On sait que la gonadolibérine [des autres noms utilisés dans la littérature sont : hormone libérant les gonadotropines (GnRH), hormone libérant l'hormone lutéinisante et l'hormone folliculostimulante (LH/FSH-RH}] et ses dérivés agonistes stimulent la libération de l'hormone lutéinisante (LH} et de l'hormone folliculostimulante {FSH} à partir de la glande pituitaire et, qu'en raison de cette action, la gonadolibérine régule le modèle fondamental du cycle de reproduction.We know that gonadoliberin [other names used in the literature are: hormone releasing gonadotropins (GnRH), hormone releasing luteinizing hormone and follicle stimulating hormone (LH / FSH-RH}) and its agonist derivatives stimulate the release of luteinizing hormone (LH} and follicle stimulating hormone {FSH} from the pituitary gland and, because of this action, gonadoliberine regulates the basic pattern of the reproductive cycle.
La régulation des fonctions de reproduction est un système très compliqué influencé par un certain nombre de divers facteurs d'un bout à l'autre de l'axe hypothalamo-pituitaire- gonadique. Dans cette régulation complexe, la gonadolibérine joue un rôle central, puisque pratiquement chacun des paramètres régulateurs a un effet sur la synthèse ou la libération de la SnRH à partir de l'hypophyse, ou sur son action sur la glande pituitaire.The regulation of reproductive functions is a very complicated system influenced by a number of various factors throughout the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. In this complex regulation, gonadoliberine plays a central role, since practically each of the regulatory parameters has an effect on the synthesis or release of SnRH from the pituitary gland, or on its action on the pituitary gland.
Les gonadotropines (LH et F5H] régulent la synthèse des hormones stéroïdes dans les gonades ainsi que les processus de maturation des gamètes et leur libération. Chez les femelles, la fonction principale de la FSH consiste à favoriser le développement des follicules et des ovules. Chez des animaux dont on a enlevé l'hypophyse, de la FSH purifiée induit une augmentation du poids des ovaires et accroît le nombre des follicules ovariens, alors qu'aucune ovulation n'en résulte. La fonction de la LH est de réguler la stéroïdogénèse et d'induire une ovulation et une lutéinisation consécutive. La stéroïdogénèse est maintenue par le taux de LH de base, tandis qu'une ovulation et une méiose continue des gamètes sont régulées par un pic de LH préovulatoire. Bien que l'on pense couramment que la LH soit responsable de l'induction de l'ovulation, on suppose que la FSH est aussi requise pour le processus, si bien que les effets conjugués des deux hormones doivent être considérés. Les déplacements du rapport LH/FSH joue un rôle de régulation dans le cycle sexuel et induisent des altérations phénotypiques caractéristiques dans les gonades.Gonadotropins (LH and F5H] regulate the synthesis of steroid hormones in the gonads as well as the processes of maturation of gametes and their release. In females, the main function of FSH is to promote the development of follicles and ova. of animals from which the pituitary gland has been removed, purified FSH induces an increase in the weight of the ovaries and increases the number of ovarian follicles, while no ovulation results. The function of LH is to regulate steroidogenesis and induce ovulation and subsequent luteinization. Steroidogenesis is maintained by baseline LH levels, while continuous gamete ovulation and meiosis are regulated by a preovulatory LH surge. LH is responsible for the induction of ovulation, it is assumed that FSH is also required for the process, so that the combined effects of the two hormones must be The shifts in the LH / FSH ratio play a regulatory role in the sexual cycle and induce characteristic phenotypic alterations in the gonads.
La libération des gonadotropines se dérouie en deux phases. Dans l'étape basale, la libération est continue, a un caractère pulsatoire et régule les fonctions basales des organes sexuels. L'ovulation, cependant, requiert des niveaux élevés de gonadotropines de courte durée et est connue en tant que pic préovulatoire des gonadotropines.The release of gonadotropins takes place in two phases. In the basal stage, the release is continuous, has a pulsating character and regulates the basal functions of the sexual organs. Ovulation, however, requires high levels of short-lived gonadotropins and is known as the preovulatory spike in gonadotropins.
On a longtemps considéré que la GnRH était une hormone non spécifique d'une espèce jusqu'au début des années quatre-vingt, où l'on a appris que la structure de la gonadolibérine de certaines espèces de poissons et d'oiseaux est structurellement différente de celle des mammifères [JA King et R.P. Miliar; J. Biol. Chem. 257. 10722 ( 1982); N. Sherwood et coll.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2794 (1983]]. Ces différences sont trouvées dans les acides aminés des positions 7 et/ou 8 de la 6nRH.GnRH was long considered a non-species-specific hormone until the early 1980s, when it was learned that the structure of gonadoliberin in some fish and bird species is structurally different that of mammals [JA King and RP Miliar; J. Biol. Chem. 257. 10722 (1982); N. Sherwood et al .: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2794 (1983]] These differences are found in the amino acids at positions 7 and / or 8 of 6nRH.
De nouveaux analogues de GnRH dérivés d'analogues de la GnRH spécifique de poissons ou d'oiseaux, ont été développés et utilisés pour induire l'ovulation et la folliculogénèse chez diverses espèces de poissons et de mammifères [brevet hongrois No. 190.207; brevet US No. 4.647.553].New GnRH analogues derived from fish or bird specific GnRH analogs have been developed and used to induce ovulation and folliculogenesis in various species of fish and mammals [Hungarian Patent No. 190.207; US Patent No. 4,647,553].
On a trouvé que deux de ces analogues [(D-Phe6, Gln8}-GnRH et (D-Phe6,Gin8,desGly1 °)-GnRH-éthylamide)] étaient particulièrement puissants pour stimuler des fonctions reproductrices chez des poissons. En utilisant ces deux peptides, on a pu obtenir une reproduction artificielle induite de poissons qui ne pouvaient pas être reproduits par voie artificielle auparavant. Les mêmes analogues étaient aussi capables d'induire une folliculogénèse et une ovulation chez les poissons en dehors de la saison du frai (brevet hongrois No. 189.394 et brevet US No. 4.647.552).Two of these analogues [(D-Phe6, Gln8} -GnRH and (D-Phe6, Gin8, desGly1 °) -GnRH-ethylamide) have been found to be particularly potent in stimulating reproductive functions in fish. By using these two peptides, it was possible to obtain an induced artificial reproduction of fish which could not previously be reproduced by artificial means. The same analogs were also capable of inducing folliculogenesis and ovulation in fish outside the spawning season (Hungarian patent No. 189,394 and US patent No. 4,647,552).
En raison de leur puissante activité folliculogénique, l'effet de ces analogues a été testé chez divers mammifères. Ils étaient capables d'induire une folliculogénèse et une ovulation même chez des animaux sexuellement immatures, de surmonter un anoestrus physiologique, de . soigner des troubles de la spermatogénèse et de traiter d'autres troubles sexuels chez divers animaux L'utilisation pour le traitement des mammifères est décrite en détail dans le brevet hongrois No. 194,913 et le brevet US No. 4.753.928).Due to their potent folliculogenic activity, the effect of these analogs has been tested in various mammals. They were able to induce folliculogenesis and ovulation even in sexually immature animals, to overcome physiological anoestrus, of. to treat spermatogenesis disorders and to treat other sexual disorders in various animals. The use for the treatment of mammals is described in detail in Hungarian Patent No. 194,913 and US Patent No. 4,753,928).
La possibilité d'un mécanisme d'action particulier et d'une action gonadique directe, a été soulevée par le fait que ces nouveaux analogues de GnRH induisaient une maturation folliculaire et une ovulation dans des cas où les analogues de la GnRH de mammifères se montraient inefficaces.The possibility of a specific mechanism of action and direct gonadal action was raised by the fact that these new GnRH analogs induce follicular maturation and ovulation in cases where mammalian GnRH analogs are shown ineffective.
La présence de facteurs ressemblant à la GnRH et de récepteurs de GnRH dans les gonades et l'ovaire, a été bien étudiée ces dernières années et il a été suggéré que ceux-ci pourraient former un système paracrine [voir; A, J. W. Hsueh et J.M, Schaeffer: J. Steroid Biochim. 23, 757 (1985)]. Récemment, l'utilisation d'analogues superactifs deThe presence of GnRH-like factors and GnRH receptors in the gonads and ovary has been well studied in recent years and it has been suggested that these may form a paracrine system [see; A, J. W. Hsueh and J.M, Schaeffer: J. Steroid Biochim. 23, 757 (1985)]. Recently, the use of superactive analogs of
GnRH pour le traitement de diverses tumeurs sensibles aux hormones a été largement admise et les résultats sont très prometteurs. L'application d'analogues superactifs de BnRH s'étend à la fois aux néoplasmes bénins et malins, et comprend le cancer du sein et de la prostate, les chondrosarcomes et les ostéosarcomes, le cancer du pancréas, les tumeurs pituitaires, le cancer ovarien et les néoplasmes des voies génitales femelles ainsi que d'autres tumeurs dépendant des hormones. A propos du mécanisme d'action de ces analogues superactifs de BnRH, on sait qu'une seule administration aiguë de ces substances induit une libération marquée et prolongée de LH et de FSH, tandis qu'un traitement chronique produit d'importants effets inhibiteurs par un procédé de "régulation vers le bas" des récepteurs de la membrane pituitaire pour BnRH, de désensibiiisation des gonadotropes pituitaires et de réduction des récepteurs gonadiques pour LH et FSH. Ainsi, des administrations répétées d'agonistes de BnRH conduisent à une diminution marquée du taux de LH et de FSH dans la circulation, tandis que la concentration en oestrogène, progestérone et testostérone tombe à des niveaux de castration. Cette privation de stéroïdes sexuels ressemblant à une castration et l'élimination des effets stimulants de l'oestrogène et de la testostérone sont fondamentales pour l'utilisation d'analogues superactifs de GnRH dans le traitement des tumeurs dépendant des hormones. Actuellement, on ne connaît aucun agoniste de GnRH qui exerce une activité anti-tumeur via un mécanisme d'action différentGnRH for the treatment of various hormone sensitive tumors has been widely accepted and the results are very promising. The application of superactive analogs of BnRH extends to both benign and malignant neoplasms, and includes breast and prostate cancer, chondrosarcomas and osteosarcomas, pancreatic cancer, pituitary tumors, ovarian cancer and neoplasms of the female genital tract as well as other hormone-dependent tumors. Regarding the mechanism of action of these superactive analogs of BnRH, it is known that a single acute administration of these substances induces a marked and prolonged release of LH and FSH, while chronic treatment produces significant inhibitory effects by a method of "down regulation" of pituitary membrane receptors for BnRH, desensitization of pituitary gonadotropes and reduction of gonadal receptors for LH and FSH. Thus, repeated administrations of BnRH agonists lead to a marked decrease in the level of LH and FSH in the circulation, while the concentration of estrogen, progesterone and testosterone drops to castration levels. This deprivation of castration-like sex steroids and the elimination of the stimulating effects of estrogen and testosterone are fundamental to the use of superactive analogs of GnRH in the treatment of hormone-dependent tumors. Currently, no GnRH agonist is known to exert anti-tumor activity via a different mechanism of action.
Le but de la présente invention est d'utiliser les analogues de GnRH de formule générale (I) pour soigner des tumeurs dépendant des hormones sans induire une castration hormonale complète. L'invention repose sur la constatation selon laquelle le but précédent peut être atteint, c'est-à-dire que la croissance des tumeurs dépendant des hormones peut être inhibée, par l'utilisation des composés de formule générale Cl). Cette constatation est surprenante, puisque tous les analogues de GnRH connus jusqu'à maintenant dans la littérature et possédant une activité anti- tumeur, sont superactifs, c'est-à-dire 50 à 200 fois plus actifs que l'hormone naturelle et exercent leur effet par désensibilisation [H. A. Eisenberger et coll.: J. Clin. Oncology 4, 414 (1986); J. Waxman: British Medical Journal 295. 1084 (1987)]. Le phénomène de désensibilisation induit par des analogues superactifs de la GnRH de mammifères, a été largement étudié dans des expériences à la fois in vitro et in vivo. Il a été établi que les cellules gonadropes de la glande pituitaire étaient désensibilisées même par une seule dose supérieure des analogues superactifs de la BnRH de mammifères contre les effets libérant de la LH et de la FSH des poussées de GnRH ultérieures; et cet effet se distingue d'un côté, par l'internalisation du complexe hormone-récepteur, c'est-à-dire par la pénétration dans la partie intérieure des cellules et d'un autre côté, par un effet inhibant la biosynthèse ou la sécrétion, respectivement, des gonadotropines [Kéri et coil.; Mol. Cell. Endocrinol. 30, 109 (1983)]. Simultanément, les fortes libérations de LH et de FSH suivant l'administration de l'analogue superactif de GnRH de mammifères, induisent une désensibilisation aussi au niveau des gonades contra les libérations ultérieures de LH et FSH qui sont aussi développées en conséquence d'une action intracellulaire et au niveau du récepteur IJ.Waxman: The Releaser 1, 7 (1986)]. Ce double effet désensibilisant conduit à une diminution notable de la sécrétion ou de la biosynthèse, respectivement, des stéroïdes gonadiques, si bien que les tumeurs dépendant des hormones stéroïdes sont inhibées ou réduites. Comme la présence des stéroïdes est absolument nécessaire pour la survie des cellules tumorales des tumeurs dépendant des hormones dans le milieu concurrentiel, les castrations désensibilisantes chirurgicale ou hormonale, respectivement, ont une importance thérapeutique décisive dans le traitement de ces tumeurs malgré les effets secondaires pénibles des symptômes de castration. Des traitements effectués avec les analogues superactifs connus de GnRH de mammifères ont conduit à la diminution de la quantité d'oestradiol, de progestérone et d'autres stéroïdes sexuels jusqu'au niveau de la castration, si bien qu'apparaissaient l'inhibition de la fonction ovarienne et l'atrésie des follicules, qui pouvaient être établies sans ambiguïté d'après l'image histologique de l'ovaire.The object of the present invention is to use the GnRH analogs of general formula (I) to treat hormone-dependent tumors without inducing complete hormonal castration. The invention is based on the observation that the above object can be achieved, that is to say that the growth of hormone-dependent tumors can be inhibited, by the use of the compounds of general formula C1). This finding is surprising, since all of the GnRH analogues known up to now in the literature and possessing anti-tumor activity, are superactive, that is to say 50 to 200 times more active than the natural hormone and exert their effect by desensitization [H. A. Eisenberger et al .: J. Clin. Oncology 4, 414 (1986); J. Waxman: British Medical Journal 295, 1084 (1987)]. The phenomenon of desensitization induced by superactive analogs of mammalian GnRH has been widely studied in experiments both in vitro and in vivo. Gonadropic cells in the pituitary gland have been shown to be desensitized even with a single higher dose of the superactive analogs of mammalian BnRH against the liberating effects of LH and FSH from subsequent GnRH flares; and this effect is distinguished on the one hand, by the internalization of the hormone-receptor complex, that is to say by the penetration into the interior part of the cells and on the other hand, by an effect inhibiting biosynthesis or secretion, respectively, of the gonadotropins [Kéri et coil .; Mol. Cell. Endocrinol. 30, 109 (1983)]. Simultaneously, the strong releases of LH and FSH following the administration of the superactive analog of GnRH of mammals, induce a desensitization also on the level of the gonads against the subsequent releases of LH and FSH which are also developed as a consequence of an action. intracellular and at the level of the IJ.Waxman receptor: The Releaser 1, 7 (1986)]. This double desensitizing effect leads to a marked decrease in the secretion or biosynthesis, respectively, of gonadal steroids, so that tumors dependent on steroid hormones are inhibited or reduced. Since the presence of steroids is absolutely necessary for the survival of tumor cells from hormone-dependent tumors in the competitive environment, surgical or hormonal desensitizing castrations, respectively, are of decisive therapeutic importance in the treatment of these tumors despite the painful side effects of castration symptoms. Treatments with known superactive analogs of mammalian GnRH have led to a decrease in the amount of estradiol, progesterone and other sex steroids down to the level of castration, so that inhibition of ovarian function and atresia of the follicles, which could be established unambiguously from the histological picture of the ovary.
Dans le cas des compositions pharmaceutiques utilisées selon l'invention, les composants actifs sont des analogues de SnRH de poulet ou des analogues de 6nRH de saumon, respectivement, ou leurs dérives qui ne sont pas superactifs pour des mammifères et dont le mécanisme d'action ne repose donc pas sur la désensibilisation. Au cours des études menées sur une culture de cellules pituitaires in vitro, il a été établi que les analogues de BnRH de poulet ou les analogues de SnRH de saumon ne se comportent pas comme des analogues superactifs dans une culture de cellules pituitaires de rat et n'ont donc aucun effet désensibilisant dans la gamme de dose correspondante. D'un autre côté, un nouveau mécanisme d'action présenté chez les mammifères par les analogues de SnRH de poulet ou de SnRH de saumon, respectivement, utilisés par la Demanderesse, a été indiqué par le fait que de très jeunes animaux pouvaient être stimulés par ces analogues jusqu'à une maturation sexuelle, ou que des animaux oligospermiques pouvaient être stimulés à un niveau physiologique dans des conditions de jardin zoologique. En raison du phénomène de désensibilisation, cela ne pouvait pas être atteint avec des analogues superactifs de SnRH de mammifères (voir le brevet hongrois No. 194.913).In the case of the pharmaceutical compositions used according to the invention, the active components are analogues of chicken SnRH or analogs of salmon 6nRH, respectively, or their derivatives which are not superactive for mammals and whose mechanism of action therefore does not rely on desensitization. In studies conducted on an in vitro pituitary cell culture, it has been established that chicken BnRH analogs or salmon SnRH analogs do not behave as superactive analogs in rat and n pituitary cell culture therefore have no desensitizing effect in the corresponding dose range. On the other hand, a new mechanism of action presented in mammals by the analogues of chicken SnRH or salmon SnRH, respectively, used by the Applicant, was indicated by the fact that very young animals could be stimulated by these analogues to sexual maturation, or that oligospermic animals could be stimulated at a physiological level under zoological garden conditions. Due to the desensitization phenomenon, this could not be achieved with superactive analogs of mammalian SnRH (see Hungarian Patent No. 194,913).
En considérant tous ces faits et d'après le mécanisme d action connu des analogues superactifs de SnRH de mammifères dans le cas de tumeurs dépendant des hormones, le caractère non-desensibilisant de I activité anti-tumeur exercée sur les mammifères par les analogues de 6nRH de poulet ou de SnRH de saumon, respectivement, utilisés comme composants actifs dans le procédé selon l'invention, est inattendu et nouveau. Bien que ces compositions diminuent le taux d'oestradiol (de 85 pmoles/1 à 34 pmoies/l) à une dose efficace du point de vue de l'activité antitumeur , non seulement le taux de progestérone n'est pas diminué mais il est même stimulé de façon décisive (de 19 pmoles/I à 38 pmoles/i), tandis que le taux de testostérone est abaissé jusqu'au niveau de castration (10 pmoles/1} par du Zoladex ((DSer/Buty,Considering all these facts and according to the known mechanism of action of the superactive analogs of mammalian SnRH in the case of hormone-dependent tumors, the non-desensitizing nature of the anti-tumor activity exerted on mammals by the analogs of 6nRH of chicken or of SnRH of salmon, respectively, used as active components in the process according to the invention, is unexpected and new. Although these compositions decrease the estradiol level (from 85 pmol / 1 to 34 pmol / l) at a dose which is effective from the point of view of anti-tumor activity, not only is the progesterone level not lowered but it is even decisively stimulated (from 19 pmoles / I to 38 pmoles / i), while the testosterone level is lowered to the level of castration (10 pmoles / 1} by Zoladex ((DSer / Buty,
AzGIy1 °)-6nRH], Il est encore plus important, qu'après un traitement de longue durée avec des analogues superactifs de 6nRH de mammifères, l'image histologique de l'ovaire montre une inhibition de la fonction ovarienne et une atrésie folliculaire, tandis qu'une dose efficace de l'analogue de 8nRH de poulet ou de 6nRH de saumon, respectivement, n'aboutit pas à une quelconque inhibition de l'image histologique de l'ovaire mais que des corps jaunes et des follicules en cours de développement peuvent être observés. Cet effet ne peut pas être expliqué par les connaissances actuelles, mais il repose en tous cas sur un nouveau mécanisme d'action.AzGIy1 °) -6nRH], It is even more important that after long-term treatment with superactive analogs of mammalian 6nRH, the histological picture of the ovary shows an inhibition of ovarian function and follicular atresia, while an effective dose of the analogue of 8nRH of chicken or 6nRH of salmon, respectively, does not result in any inhibition of the histological image of the ovary but only of yellow bodies and follicles in the process of development can be observed. This effect cannot be explained by current knowledge, but it is in any case based on a new mechanism of action.
La préparation des composés de l'invention de formule générale (I) est connue [voir le brevet US No. 4.410.514; Horvath et coil.: BBRC J38, 419 (1985)]. L'invention est donc relative à un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des tumeurs dépendant des hormones. Selon le procédé de l'invention, un analogue de 6nRH de formule générale [I] ou un sel ou un complexe métallique de celui-ci préparé de façon connue, est mélangé avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique et transformé en une composition pharmaceutique n'induisant pas de castration hormonale.The preparation of the compounds of the invention of general formula (I) is known [see US Patent No. 4,410,514; Horvath et coil .: BBRC J38, 419 (1985)]. The invention therefore relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of hormone-dependent tumors. According to the process of the invention, a 6nRH analog of general formula [I] or a salt or a metal complex thereof prepared in known manner, is mixed with carriers and / or additives commonly used in industry pharmaceutical and transformed into a pharmaceutical composition which does not induce hormonal castration.
De plus, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale [1] ou de leurs sels ou complexes métalliques pour le traitement de tumeurs et d'états cliniques.In addition, the invention relates to the use of the compounds of general formula [1] or their salts or metal complexes for the treatment of tumors and clinical conditions.
Les composés de formule générale [I] sont utilisés de préférence sous la forme de compositions pharmaceutiques, par exemple sous la forme d'une solution, d'une poudre, d'une injection ou dans une forme à libération continue. Ces compositions peuvent être administrées par voir intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse.The compounds of general formula [I] are preferably used in the form of pharmaceutical compositions, for example in the form of a solution, a powder, an injection or in a continuous release form. These compositions can be administered by intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal or intravenous route.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont convenablement utilisées à une dose quotidienne de 0,5 à 5000 Mg/Hg, de préférence de 1 à 500 Mg/hg, plus avantageusement de 5 à 150 jig/hg de poids corporel. Il convient de laisser un intervalle d'au moins 8 heures entre les traitements répétés. L'administration est convenablement poursuivie jusqu'à obtention de l'arrêt de la croissance tumorale et d'une amélioration,The pharmaceutical compositions according to the invention are suitably used at a daily dose of 0.5 to 5000 Mg / Hg, preferably from 1 to 500 Mg / hg, more advantageously from 5 to 150 jig / hg of body weight. An interval of at least 8 hours should be left between repeated treatments. The administration is suitably continued until the arrest of the tumor growth and an improvement,
La composition pharmaceutique préparée suivant le procédé de la présente invention inhibe la croissance tumorale en inhibant la division cellulaire (mitose) dans des tumeurs dépendant des hormones. Cet effet est vraisemblablement en partie atteint par la stimulation des fonctions de différentiation spécifiques de ces cellules tumorales sensibles aux hormones.The pharmaceutical composition prepared according to the method of the present invention inhibits tumor growth by inhibiting cell division (mitosis) in hormone-dependent tumors. This effect is probably partly achieved by stimulating the specific differentiation functions of these hormone-sensitive tumor cells.
Les principaux avantages du procédé selon l'invention peuvent être résumés de la façon suivante: a) La croissance des tumeurs bénignes et malignes peut être inhibée et une rémission peut être obtenue. b) Le procédé de l'invention convient pour inbiher la croissance de tumeurs sans amener une privation complète des stéroïdes sexuels dans la circulation sanguine, c'est-à-dire sans induire une "castration hormonale", Ceci signifie que le traitement n'est pas accompagné par les effets physiologiques et psychologiques désavantageux de la castration hormonale, c) Les analogues de 6nRH utilisés dans le procédé exercent leur activité anti-tumeur par un mécanisme d'action qui est différent de celui des analogues superactifs de GnRh utilisés jusqu'à maintenant. Ceci signifie que le procédé peut être utilisé soit seul, soit dans un traitement en alternance. d) Dans le cas du cancer du sein et des tumeurs gonadiques, l'inhibition de la croissance tumorale devient possible sans diminution du poids ovarien et inhibition de la maturation folliculaire. e) Contrairement à un traitement avec des analogues superactifs de SnRH de mammifères, le procédé de l'invention ne diminue pas la libido et la spermatogénèse. f) La croissance tumorale est abaissée même dans des cas où les cellules tumorales sont négatives aux récepteurs de stéroïdes, ce qui signifie qu'en utilisant les compositions pharmaceutiques préparées dans l'invention, le cancer du sein et des tumeurs gonadiques peuvent être traités dans une gamme beaucoup plus large qu'avec des compositions connues jusqu'à maintenant; ainsi, des tumeurs négatives aux stéroïdes, qui sont plus agressives dans la plupart des cas, peuvent aussi être traitées. g) La croissance tumorale est inhibée et la rémission est stabilisée. Ainsi, le procédé de l'invention peut être utilisé comme traitement complémentaire avec d'autres médicaments, comme le cis-platine [Pt(NH3)2Cl2l qui inhibe la mitose, mais est accompagné d'effets secondaires toxiques.The main advantages of the method according to the invention can be summarized as follows: a) The growth of benign and malignant tumors can be inhibited and remission can be obtained. b) The process of the invention is suitable for inhibiting the growth of tumors without bringing about a complete deprivation of the sex steroids in the blood circulation, that is to say without inducing a "hormonal castration", This means that the treatment does not is not accompanied by the disadvantageous physiological and psychological effects of hormonal castration, c) The analogs of 6nRH used in the process exert their anti-tumor activity by a mechanism of action which is different from that of the superactive analogs of GnRh used until now. This means that the method can be used either alone or in an alternating treatment. d) In the case of breast cancer and gonadal tumors, inhibition of tumor growth becomes possible without reduction of the ovarian weight and inhibition of follicular maturation. e) Unlike treatment with superactive analogs of mammalian SnRH, the method of the invention does not decrease libido and spermatogenesis. f) Tumor growth is lowered even in cases where the tumor cells are negative for steroid receptors, which means that by using the pharmaceutical compositions prepared in the invention, breast cancer and gonadal tumors can be treated in a much wider range than with compositions known up to now; thus, steroid negative tumors, which are more aggressive in most cases, can also be treated. g) Tumor growth is inhibited and remission is stabilized. Thus, the method of the invention can be used as a complementary treatment with other drugs, such as cis-platinum [Pt (NH3) 2Cl2l which inhibits mitosis, but is accompanied by toxic side effects.
La présente invention est davantage illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants.The present invention is further illustrated with the aid of the following nonlimiting examples.
Exemple 1Example 1
Utilisation contre le cancer du sein induit par le diméthylbenzanthracène (DMBAI □es rattes Sprague-Dawley de 15-20 semaines (pesant environ 200 g) souffrant de tumeur mammaire induite par le DMBA, ont été traitées par voie intramusculaire (i.m.} deux fois par jour pendant 3 semaines avec 10 dg/jour un analogue de GnRH, le (D-Phe8,Gln8,des6iy ^ 8]-GnRH-éthylamide, Le poids et les dimensions caractéristiques des tumeurs ont été mesurés directement avant le traitement et ensuite 1, 2 et 3 semaines après le début du traitement. 16 heures après l'injection finale, on a prélevé les ovaires des animaux et des échantillons de sang pour des estimations d'hormone. Les ovaires ont été pesés et traités pour déterminer leur histologie.Use against dimethylbenzanthracene-induced breast cancer (DMBAI □ 15-20 week Sprague-Dawley rats (weighing approximately 200 g) suffering from DMBA-induced breast tumor, were treated intramuscularly (im} twice a day day for 3 weeks with 10 dg / day a GnRH analog, (D-Phe8, Gln8, des6iy ^ 8] -GnRH-ethylamide, The characteristic weight and dimensions of the tumors were measured directly before treatment and then 1, 2 and 3 weeks after the start of treatment, 16 hours after the final injection, the animals' ovaries and blood samples were taken for hormone estimates, and the ovaries were weighed and treated to determine their histology.
Le traitement des rattes avec le D-Phe8,Gln8, desGlyï°)-GnRH-éthylamide a produit une diminution en fonction du temps, de la dimension des tumeurs mammaires dépendant des ovaires induites par le OMBA A îa fin de la période de traitement de 3 semaines, le volume moyen des tumeurs avait diminué de 10% par rapport à leur volume d'origine. Les diminutions de la dimension des tumeurs produites par le D-Phe6,G!n8,desGly1 °3-GnRH-éthylamide étaient équivalentes en vitesse .et importance de la rémission, à celles que l'on observait trois semaines après une castration chirurgicale, ou à l'amelioration notée chez des animaux recevant la môme dose de (D-Ser(But)6,Azgly1 °}-SnRH (ICI 118630), un agoniste de QnRH de mammifère utilisé pour le traitement du cancer du sein avancé. L'évaluation de l'histologie ovarienne et des taux des hormones stéroïdes sexuelles chez des animaux traités avec du □-Phe6,6in8,desGly10)-GnRH-éthylamide, a indiqué une maturation folliculaire et un développement des corpora lutea normaux ainsi que le maintien continu de la fonction ovarienne. Bien que la concentration de l'oestradiol en circulation ait diminué par rapport à celle de témoins non traités intacts, l'importance de cette diminution n était pas aussi nette que dans le cas d'animaux castrés par voie chirurgicale. Le taux de progestérone et le poids ovarien n'étaient pas réduits par un traitement avec le D-Phe8,Bln8,desBly 10î-SnRH-éthylamide. Au contraire, l'ICi 1186630 a retardé notablement la maturation folliculaire, réduit les poids ovariens et diminué les concentrations dans le plasma a la fois de l'oestradiol et de la progestérone aux niveaux du castratTreatment of rats with D-Phe8, Gln8, desGlyï °) -GnRH-ethylamide produced a reduction with time, of the size of the mammary tumors dependent on the ovaries induced by OMBA At the end of the treatment period of 3 weeks, the average volume of the tumors had decreased by 10% compared to their original volume. The decreases in tumor size produced by D-Phe6, G! N8, desGly1 ° 3-GnRH-ethylamide were equivalent in speed and extent of remission, to those observed three weeks after surgical castration, or the improvement noted in animals receiving the same dose of (D-Ser (But) 6, Azgly1 °} -SnRH (ICI 118630), a mammalian QnRH agonist used for the treatment of advanced breast cancer. evaluation of ovarian histology and sex steroid hormone levels in animals treated with □ -Phe6,6in8, desGly10) -GnRH-ethylamide, indicated follicular maturation and development of normal corpora lutea as well as continued maintenance of ovarian function. Although the concentration of circulating estradiol decreased compared to that of intact untreated controls, the magnitude of this decrease was not as marked as in the case of surgically castrated animals. Progesterone levels and ovarian weight were not reduced by treatment with D-Phe8, Bln8, desBly 10î-SnRH-ethylamide. In contrast, ICi 1186630 significantly delayed follicular maturation, reduced ovarian weights, and decreased plasma concentrations of both estradiol and progesterone at castrate levels.
Les données ci-dessus montrent que le D-Phe5,6in8, des6lyî0)-GnRH-éthylamide est un agent anti-tumeur efficace contre des tumeurs mammaires induites par le DMBA' cet effet antitumeur n'est pas accompagné par l'inhibition complète de la fonction ovarienne.The above data show that D-Phe5,6in8, des6lyî0) -GnRH-ethylamide is an effective anti-tumor agent against breast tumors induced by DMBA. This anti-tumor effect is not accompanied by complete inhibition of ovarian function.
Exemple 2Example 2
Utilisation pour inhiber la prolifération cellulaire dans une lignée cellulaire du cancer du sein humainUse for inhibiting cell proliferation in a human breast cancer cell line
Une lignée cellulaire de tumeur humaine MDA MB 231 provenant d'un carcinome du sein humain, est une lignée cellulair® négative aux récepteurs d'oestrogène bien connue. Les cellules de cette lignée cellulaire ont été cultivées dans un milieu RPMI complété avec 10% de sérum de veau foetal (FCS) (fabriqué par GIBCÜ, Hoofdorp, Pays-Bas). 24 heures après l'application sur une plaque, les cellules en phase de croissance exponentielle ont été traitées avec B, 10 et 25 Mg/ml, respectivement, de D-Phe8,Gln8,desGly1 °î-BnRH-éthylamide en présence de 1 jiCi de 8H-thymidine. Les cellules ont été incubées pendant 24 heures, puis le milieu a été éliminé et les cellules ont été lavées deux fois avec une solution saline physiologique tamponnée par du phosphate et ensuite précipitées par addition d'acide trichloroacétique à 10%. La matière insoluble dans le TCA a été dissoute dans de l'acide formique concentre et la radioactivité a été déterminée dans un compteur de scintillations. L'incorporation de la ^H-thymidine dans la fraction insoluble dans l'acide de 10® cellules/ml, a été réduite de 32% avec 5 Mg de peptide, de 65% avec 10 Mg de peptide et de 71% avec 25 jig de peptide.A human tumor cell line MDA MB 231 originating from a carcinoma of the human breast, is a well-known cell line negative for estrogen receptors. The cells of this cell line were cultured in RPMI medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) (manufactured by GIBCÜ, Hoofdorp, Netherlands). 24 hours after application to a plate, the cells in exponential growth phase were treated with B, 10 and 25 Mg / ml, respectively, of D-Phe8, Gln8, desGly1 ° î-BnRH-ethylamide in the presence of 1 8H-thymidine jiCi. The cells were incubated for 24 hours, then the medium was eliminated and the cells were washed twice with physiological saline solution buffered with phosphate and then precipitated by addition of 10% trichloroacetic acid. The TCA insoluble material was dissolved in concentrated formic acid and the radioactivity was determined in a scintillation counter. The incorporation of ^ H-thymidine in the acid-insoluble fraction of 10® cells / ml was reduced by 32% with 5 Mg of peptide, by 65% with 10 Mg of peptide and by 71% with 25 peptide jig.
Les résultats montrent sans équivoque, que le O-Phe®, 6ln8,desGly10)-6nRH-éthylamide inhibe la prolifération de ces cellules tumorales mammaires humaines qui ne dépendent pas de l'oestrogène.The results show unequivocally that O-Phe®, 6ln8, desGly10) -6nRH-ethylamide inhibits the proliferation of these human mammary tumor cells which do not depend on estrogen.
Exemple 3Example 3
Utilisation pour inhiber la prolifération cellulaire dans une lignée cellulaire du cancer du sein humain L'activité d'inhibition de la prolifération cellulaire du {6in8)-8nRH, du (D-Phe8,Gln8)-GnRH, du (D-Phe8,Gln8,desGly1 °}-GnRH-éthyiamide et du {Trp7,Leu8}-6nRH respectivement, a été étudiée sur une lignée cellulaire tumorale provenant du carcinome du sein humain MDA-MB 231 selon les conditions expérimentales décrites dans l'exemple 2, sauf que l'incubation était de 72 heures;Use for inhibiting cell proliferation in a human breast cancer cell line The activity of inhibiting cell proliferation of {6in8) -8nRH, (D-Phe8, Gln8) -GnRH, of (D-Phe8, Gln8 , desGly1 °} -GnRH-ethyiamide and {Trp7, Leu8} -6nRH respectively, was studied on a tumor cell line originating from human breast carcinoma MDA-MB 231 according to the experimental conditions described in Example 2, except that the incubation was 72 hours;
Tous les peptides ont été administrés à une dose de 10 yg. L'importance de l'inhibition de l'incorporation de la 3H-thymidine par les peptides ci-dessus, était la suivante: (Sln8)-GnRH 36% (D-Phe8,Gln8)-GnRH 60% (D-Phe6,ein8,desGly10)-GnRH-EA 70% (Trp7,Leu8)-GnRH 38%All peptides were administered at a dose of 10 µg. The importance of the inhibition of the incorporation of 3H-thymidine by the above peptides was as follows: (Sln8) -GnRH 36% (D-Phe8, Gln8) -GnRH 60% (D-Phe6, ein8, desGly10) -GnRH-EA 70% (Trp7, Leu8) -GnRH 38%
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU882347A HU199694B (en) | 1988-05-10 | 1988-05-10 | Process for producing citostatic pharmaceutical compositions containing gonadoliberin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU87516A1 true LU87516A1 (en) | 1990-12-11 |
Family
ID=10958948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU87516A LU87516A1 (en) | 1988-05-10 | 1989-05-10 | USE OF GONADOLIBERIN DERIVATIVES FOR PREPARING ANTI-TUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0215097A (en) |
| KR (1) | KR900017610A (en) |
| BE (1) | BE1004932A3 (en) |
| CH (1) | CH678013A5 (en) |
| DE (1) | DE3915317A1 (en) |
| DK (1) | DK228289A (en) |
| FI (1) | FI892275A7 (en) |
| FR (1) | FR2631237A1 (en) |
| GB (1) | GB2218335B (en) |
| GR (1) | GR890100315A (en) |
| HU (1) | HU199694B (en) |
| IL (1) | IL89998A0 (en) |
| IT (1) | IT1229251B (en) |
| LU (1) | LU87516A1 (en) |
| NL (1) | NL8901159A (en) |
| SE (1) | SE8901660L (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760000A (en) * | 1994-05-13 | 1998-06-02 | University Technologies International,Inc. | Inhibition of liver cancer by the use of GnRH and GnRH analogs |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410514A (en) * | 1982-12-06 | 1983-10-18 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Agonists |
| IT1178775B (en) * | 1983-12-23 | 1987-09-16 | Konzponti Valto Es Hitelbank R | GONADOLIBERINE DERIVATIVES AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION |
| HU189394B (en) * | 1983-12-23 | 1986-06-30 | Koezponti Valto- Es Hitelbank Rt Innovacios Alap,Hu | Method for producing spermatozoa suitable for fertilization from mature fishes |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| DE3586053D1 (en) * | 1984-08-02 | 1992-06-17 | Labrie | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE COMBINATION THERAPY OF HORMONE-DEPENDENT CANCER. |
| HU193607B (en) * | 1985-07-18 | 1987-11-30 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for production of sexual products applyable for natural or artificial insemination for mammates |
| US4721775A (en) * | 1985-08-26 | 1988-01-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids |
| HU194913B (en) * | 1986-01-03 | 1988-03-28 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds |
-
1988
- 1988-05-10 HU HU882347A patent/HU199694B/en active IP Right Revival
-
1989
- 1989-04-18 IL IL89998A patent/IL89998A0/en unknown
- 1989-05-08 CH CH1725/89A patent/CH678013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 NL NL8901159A patent/NL8901159A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 DK DK228289A patent/DK228289A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 DE DE3915317A patent/DE3915317A1/en not_active Withdrawn
- 1989-05-10 FI FI892275A patent/FI892275A7/en not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 KR KR1019890006230A patent/KR900017610A/en not_active Withdrawn
- 1989-05-10 LU LU87516A patent/LU87516A1/en unknown
- 1989-05-10 JP JP1115265A patent/JPH0215097A/en active Pending
- 1989-05-10 GR GR890100315A patent/GR890100315A/en unknown
- 1989-05-10 FR FR8906094A patent/FR2631237A1/en active Pending
- 1989-05-10 SE SE8901660A patent/SE8901660L/en not_active Application Discontinuation
- 1989-05-10 BE BE8900499A patent/BE1004932A3/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-10 GB GB8910724A patent/GB2218335B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-11 IT IT8920435A patent/IT1229251B/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU199694B (en) | 1990-03-28 |
| IT1229251B (en) | 1991-07-26 |
| GR890100315A (en) | 1990-03-12 |
| HUT49813A (en) | 1989-11-28 |
| CH678013A5 (en) | 1991-07-31 |
| DK228289A (en) | 1989-11-11 |
| GB2218335A (en) | 1989-11-15 |
| BE1004932A3 (en) | 1993-03-02 |
| IL89998A0 (en) | 1989-12-15 |
| SE8901660D0 (en) | 1989-05-10 |
| NL8901159A (en) | 1989-12-01 |
| JPH0215097A (en) | 1990-01-18 |
| DE3915317A1 (en) | 1989-11-23 |
| FI892275A7 (en) | 1989-11-11 |
| DK228289D0 (en) | 1989-05-10 |
| FI892275A0 (en) | 1989-05-10 |
| FR2631237A1 (en) | 1989-11-17 |
| SE8901660L (en) | 1989-11-11 |
| GB8910724D0 (en) | 1989-06-28 |
| GB2218335B (en) | 1991-09-25 |
| KR900017610A (en) | 1990-12-19 |
| IT8920435A0 (en) | 1989-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Breton et al. | GTH I and GTH II secretion profiles during the reproductive cycle in female rainbow trout: relationship with pituitary responsiveness to GnRH-A stimulation | |
| Bergendahl et al. | Effect of short-term starvation on reproductive hormone gene expression, secretion and receptor levels in male rats | |
| De Leeuw et al. | The regulation of gonadotropin release by neurohormones and gonadal steroids in the African catfish, Clarias gariepinus | |
| Sower | The endocrinology of reproduction in lampreys and applications for male lamprey sterilization | |
| Tannenbaum et al. | Tamoxifen attenuates pulsatile growth hormone secretion: mediation in part by somatostatin. | |
| Meijs-Roelofs et al. | Maturation of the inhibitory feedback action of oestrogen on follicle-stimulating hormone secretion in the immature female rat: a role for alpha-foetoprotein | |
| FR2482093A1 (en) | NOVEL OYTOCIN DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES | |
| Licht et al. | Somatotropic effects of exogenous prolactin and growth hormone in juvenile lizards (Lacerta s. sicula) | |
| Moszkowska et al. | The influence of the pineal body on the gonadotropic function of the hypophysis | |
| BE1004932A3 (en) | USE OF DERIVATIVES gonadotropin FOR PREPARING PHARMACEUTICAL ANTI-TUMOR. | |
| HU226567B1 (en) | Use of phenylhydrazon derivates for the preparation of medicaments for the inhibition of neurogenic and non-neurogenic inflammations and for the alleviation of pain | |
| KR20180137605A (en) | Use of a combination of d-aspartic and l-aspartic acids or salts thereof for the treatment of male infertility | |
| Ahluwalia et al. | Effects of exogenous hormones on the male reproductive organs of vitamin A-deficient rats | |
| HU189394B (en) | Method for producing spermatozoa suitable for fertilization from mature fishes | |
| Xiao et al. | Cysteamine—a somatostatin-inhibiting agent—induced growth hormone secretion and growth acceleration in juvenile grass carp (Ctenopharyngodon idellus) | |
| Holloway et al. | The Effects ofN-Methyl-d, l-aspartate and Gonadotropin-Releasing Hormone onin VitroGrowth Hormone Release in Steroid-Primed Immature Rainbow Trout, Oncorhynchus mykiss | |
| ADAMS et al. | Suppression of Plasma Gonadotropins and Testosterone in Adult Male Monke (Macaca fascicularis) by a Potent Inhibitory Analog of Gonadotropin-Releasing Hormone | |
| Bellido et al. | Possible role of changes in post-natal gonadotrophin concentrations on permanent impairment of the reproductive system in neonatally oestrogenized male rats | |
| EP1680139A2 (en) | Use of somatostatin or one of the analogs thereof for producing a medicament serving to regulate the ovarian follicular reserve in non-menopausal women | |
| Van Tienhoven | Neuroendocrinology of avian reproduction, with special emphasis on the reproductive cycle of the fowl (Gallus domesticus) | |
| DAHL et al. | The ultrastructure of the accessory sex organs of the male rat: the effect of cyproterone acetate | |
| Horvath et al. | Ganglion cells in the posterior pituitary: result of ectopia or transdifferentiation? | |
| JP2700595B2 (en) | Anti-aromatase agent containing azole derivative | |
| LU86518A1 (en) | PROCESS FOR OBTAINING GENITAL MAMMAL PRODUCTS SUITABLE FOR NATURAL AND ARTIFICIAL FERTILIZATION | |
| Celotti et al. | Is the 5α-reductase of the hypothalamus and of the anterior pituitary neurally regulated?: Effects of hypothalamic deafferentations and of centrally acting drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DT | Application date | ||
| TA | Annual fee |