LU87516A1 - Utilisation de derives de la gonadoliberine pour preparer des compositions pharmaceutiques anti-tumorales - Google Patents
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Description
UTILISATION DE DERIVES DE LA GONADOLIBERINE POUR PREPARER DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ANTI-TUMORALES.
La présente invention est relative à l'utilisation de dérivés de gonadolibérine pour la préparation de compositions pharmaceutiques inhibant des tumeurs.
Plus particulièrement, l'invention est relative à l'utilisation de dérivés de gonadolibérine de formule générale (I), 6lp-His-Trp-Ser-T y r-X ] -Χ2-χ3_Ρρο"χ4 tl) dans laquelle
Xi est un groupe glycyle ou un isomère D d'un quelconque groupe D-aminoacide aromatique naturel ou synthétique; X2 représente un groupe L-aminoacide portant un groupe alHyle en C1 -4 ou un groupe L-phénylalanyle ou L-tryptophyle; X3 représente un résidu de L-aminoacide portant une chaîne latérale alkyle en C1-4 ou alcanoyl amide en C2-4; et X4 représente un groupe gfycylamide ou alkyl ten C1 -4) amide, à la condition que X3 représente un groupe différent du groupe leucyle lorsque X3 est un groupe tryptophyle et X1 est autre que le groupe glycyle, et des sels d'addition formés avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique et des complexes (métalliques} de ceux-ci, pour le traitement de diverses tumeurs bénignes et malignes et d'états cliniques, ainsi que pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
On sait que la gonadolibérine [des autres noms utilisés dans la littérature sont : hormone libérant les gonadotropines (GnRH), hormone libérant l'hormone lutéinisante et l'hormone folliculostimulante (LH/FSH-RH}] et ses dérivés agonistes stimulent la libération de l'hormone lutéinisante (LH} et de l'hormone folliculostimulante {FSH} à partir de la glande pituitaire et, qu'en raison de cette action, la gonadolibérine régule le modèle fondamental du cycle de reproduction.
La régulation des fonctions de reproduction est un système très compliqué influencé par un certain nombre de divers facteurs d'un bout à l'autre de l'axe hypothalamo-pituitaire- gonadique. Dans cette régulation complexe, la gonadolibérine joue un rôle central, puisque pratiquement chacun des paramètres régulateurs a un effet sur la synthèse ou la libération de la SnRH à partir de l'hypophyse, ou sur son action sur la glande pituitaire.
Les gonadotropines (LH et F5H] régulent la synthèse des hormones stéroïdes dans les gonades ainsi que les processus de maturation des gamètes et leur libération. Chez les femelles, la fonction principale de la FSH consiste à favoriser le développement des follicules et des ovules. Chez des animaux dont on a enlevé l'hypophyse, de la FSH purifiée induit une augmentation du poids des ovaires et accroît le nombre des follicules ovariens, alors qu'aucune ovulation n'en résulte. La fonction de la LH est de réguler la stéroïdogénèse et d'induire une ovulation et une lutéinisation consécutive. La stéroïdogénèse est maintenue par le taux de LH de base, tandis qu'une ovulation et une méiose continue des gamètes sont régulées par un pic de LH préovulatoire. Bien que l'on pense couramment que la LH soit responsable de l'induction de l'ovulation, on suppose que la FSH est aussi requise pour le processus, si bien que les effets conjugués des deux hormones doivent être considérés. Les déplacements du rapport LH/FSH joue un rôle de régulation dans le cycle sexuel et induisent des altérations phénotypiques caractéristiques dans les gonades.
La libération des gonadotropines se dérouie en deux phases. Dans l'étape basale, la libération est continue, a un caractère pulsatoire et régule les fonctions basales des organes sexuels. L'ovulation, cependant, requiert des niveaux élevés de gonadotropines de courte durée et est connue en tant que pic préovulatoire des gonadotropines.
On a longtemps considéré que la GnRH était une hormone non spécifique d'une espèce jusqu'au début des années quatre-vingt, où l'on a appris que la structure de la gonadolibérine de certaines espèces de poissons et d'oiseaux est structurellement différente de celle des mammifères [JA King et R.P. Miliar; J. Biol. Chem. 257. 10722 ( 1982); N. Sherwood et coll.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2794 (1983]]. Ces différences sont trouvées dans les acides aminés des positions 7 et/ou 8 de la 6nRH.
De nouveaux analogues de GnRH dérivés d'analogues de la GnRH spécifique de poissons ou d'oiseaux, ont été développés et utilisés pour induire l'ovulation et la folliculogénèse chez diverses espèces de poissons et de mammifères [brevet hongrois No. 190.207; brevet US No. 4.647.553].
On a trouvé que deux de ces analogues [(D-Phe6, Gln8}-GnRH et (D-Phe6,Gin8,desGly1 °)-GnRH-éthylamide)] étaient particulièrement puissants pour stimuler des fonctions reproductrices chez des poissons. En utilisant ces deux peptides, on a pu obtenir une reproduction artificielle induite de poissons qui ne pouvaient pas être reproduits par voie artificielle auparavant. Les mêmes analogues étaient aussi capables d'induire une folliculogénèse et une ovulation chez les poissons en dehors de la saison du frai (brevet hongrois No. 189.394 et brevet US No. 4.647.552).
En raison de leur puissante activité folliculogénique, l'effet de ces analogues a été testé chez divers mammifères. Ils étaient capables d'induire une folliculogénèse et une ovulation même chez des animaux sexuellement immatures, de surmonter un anoestrus physiologique, de . soigner des troubles de la spermatogénèse et de traiter d'autres troubles sexuels chez divers animaux L'utilisation pour le traitement des mammifères est décrite en détail dans le brevet hongrois No. 194,913 et le brevet US No. 4.753.928).
La possibilité d'un mécanisme d'action particulier et d'une action gonadique directe, a été soulevée par le fait que ces nouveaux analogues de GnRH induisaient une maturation folliculaire et une ovulation dans des cas où les analogues de la GnRH de mammifères se montraient inefficaces.
La présence de facteurs ressemblant à la GnRH et de récepteurs de GnRH dans les gonades et l'ovaire, a été bien étudiée ces dernières années et il a été suggéré que ceux-ci pourraient former un système paracrine [voir; A, J. W. Hsueh et J.M, Schaeffer: J. Steroid Biochim. 23, 757 (1985)]. Récemment, l'utilisation d'analogues superactifs de
GnRH pour le traitement de diverses tumeurs sensibles aux hormones a été largement admise et les résultats sont très prometteurs. L'application d'analogues superactifs de BnRH s'étend à la fois aux néoplasmes bénins et malins, et comprend le cancer du sein et de la prostate, les chondrosarcomes et les ostéosarcomes, le cancer du pancréas, les tumeurs pituitaires, le cancer ovarien et les néoplasmes des voies génitales femelles ainsi que d'autres tumeurs dépendant des hormones. A propos du mécanisme d'action de ces analogues superactifs de BnRH, on sait qu'une seule administration aiguë de ces substances induit une libération marquée et prolongée de LH et de FSH, tandis qu'un traitement chronique produit d'importants effets inhibiteurs par un procédé de "régulation vers le bas" des récepteurs de la membrane pituitaire pour BnRH, de désensibiiisation des gonadotropes pituitaires et de réduction des récepteurs gonadiques pour LH et FSH. Ainsi, des administrations répétées d'agonistes de BnRH conduisent à une diminution marquée du taux de LH et de FSH dans la circulation, tandis que la concentration en oestrogène, progestérone et testostérone tombe à des niveaux de castration. Cette privation de stéroïdes sexuels ressemblant à une castration et l'élimination des effets stimulants de l'oestrogène et de la testostérone sont fondamentales pour l'utilisation d'analogues superactifs de GnRH dans le traitement des tumeurs dépendant des hormones. Actuellement, on ne connaît aucun agoniste de GnRH qui exerce une activité anti-tumeur via un mécanisme d'action différent
Le but de la présente invention est d'utiliser les analogues de GnRH de formule générale (I) pour soigner des tumeurs dépendant des hormones sans induire une castration hormonale complète. L'invention repose sur la constatation selon laquelle le but précédent peut être atteint, c'est-à-dire que la croissance des tumeurs dépendant des hormones peut être inhibée, par l'utilisation des composés de formule générale Cl). Cette constatation est surprenante, puisque tous les analogues de GnRH connus jusqu'à maintenant dans la littérature et possédant une activité anti- tumeur, sont superactifs, c'est-à-dire 50 à 200 fois plus actifs que l'hormone naturelle et exercent leur effet par désensibilisation [H. A. Eisenberger et coll.: J. Clin. Oncology 4, 414 (1986); J. Waxman: British Medical Journal 295. 1084 (1987)]. Le phénomène de désensibilisation induit par des analogues superactifs de la GnRH de mammifères, a été largement étudié dans des expériences à la fois in vitro et in vivo. Il a été établi que les cellules gonadropes de la glande pituitaire étaient désensibilisées même par une seule dose supérieure des analogues superactifs de la BnRH de mammifères contre les effets libérant de la LH et de la FSH des poussées de GnRH ultérieures; et cet effet se distingue d'un côté, par l'internalisation du complexe hormone-récepteur, c'est-à-dire par la pénétration dans la partie intérieure des cellules et d'un autre côté, par un effet inhibant la biosynthèse ou la sécrétion, respectivement, des gonadotropines [Kéri et coil.; Mol. Cell. Endocrinol. 30, 109 (1983)]. Simultanément, les fortes libérations de LH et de FSH suivant l'administration de l'analogue superactif de GnRH de mammifères, induisent une désensibilisation aussi au niveau des gonades contra les libérations ultérieures de LH et FSH qui sont aussi développées en conséquence d'une action intracellulaire et au niveau du récepteur IJ.Waxman: The Releaser 1, 7 (1986)]. Ce double effet désensibilisant conduit à une diminution notable de la sécrétion ou de la biosynthèse, respectivement, des stéroïdes gonadiques, si bien que les tumeurs dépendant des hormones stéroïdes sont inhibées ou réduites. Comme la présence des stéroïdes est absolument nécessaire pour la survie des cellules tumorales des tumeurs dépendant des hormones dans le milieu concurrentiel, les castrations désensibilisantes chirurgicale ou hormonale, respectivement, ont une importance thérapeutique décisive dans le traitement de ces tumeurs malgré les effets secondaires pénibles des symptômes de castration. Des traitements effectués avec les analogues superactifs connus de GnRH de mammifères ont conduit à la diminution de la quantité d'oestradiol, de progestérone et d'autres stéroïdes sexuels jusqu'au niveau de la castration, si bien qu'apparaissaient l'inhibition de la fonction ovarienne et l'atrésie des follicules, qui pouvaient être établies sans ambiguïté d'après l'image histologique de l'ovaire.
Dans le cas des compositions pharmaceutiques utilisées selon l'invention, les composants actifs sont des analogues de SnRH de poulet ou des analogues de 6nRH de saumon, respectivement, ou leurs dérives qui ne sont pas superactifs pour des mammifères et dont le mécanisme d'action ne repose donc pas sur la désensibilisation. Au cours des études menées sur une culture de cellules pituitaires in vitro, il a été établi que les analogues de BnRH de poulet ou les analogues de SnRH de saumon ne se comportent pas comme des analogues superactifs dans une culture de cellules pituitaires de rat et n'ont donc aucun effet désensibilisant dans la gamme de dose correspondante. D'un autre côté, un nouveau mécanisme d'action présenté chez les mammifères par les analogues de SnRH de poulet ou de SnRH de saumon, respectivement, utilisés par la Demanderesse, a été indiqué par le fait que de très jeunes animaux pouvaient être stimulés par ces analogues jusqu'à une maturation sexuelle, ou que des animaux oligospermiques pouvaient être stimulés à un niveau physiologique dans des conditions de jardin zoologique. En raison du phénomène de désensibilisation, cela ne pouvait pas être atteint avec des analogues superactifs de SnRH de mammifères (voir le brevet hongrois No. 194.913).
En considérant tous ces faits et d'après le mécanisme d action connu des analogues superactifs de SnRH de mammifères dans le cas de tumeurs dépendant des hormones, le caractère non-desensibilisant de I activité anti-tumeur exercée sur les mammifères par les analogues de 6nRH de poulet ou de SnRH de saumon, respectivement, utilisés comme composants actifs dans le procédé selon l'invention, est inattendu et nouveau. Bien que ces compositions diminuent le taux d'oestradiol (de 85 pmoles/1 à 34 pmoies/l) à une dose efficace du point de vue de l'activité antitumeur , non seulement le taux de progestérone n'est pas diminué mais il est même stimulé de façon décisive (de 19 pmoles/I à 38 pmoles/i), tandis que le taux de testostérone est abaissé jusqu'au niveau de castration (10 pmoles/1} par du Zoladex ((DSer/Buty,
AzGIy1 °)-6nRH], Il est encore plus important, qu'après un traitement de longue durée avec des analogues superactifs de 6nRH de mammifères, l'image histologique de l'ovaire montre une inhibition de la fonction ovarienne et une atrésie folliculaire, tandis qu'une dose efficace de l'analogue de 8nRH de poulet ou de 6nRH de saumon, respectivement, n'aboutit pas à une quelconque inhibition de l'image histologique de l'ovaire mais que des corps jaunes et des follicules en cours de développement peuvent être observés. Cet effet ne peut pas être expliqué par les connaissances actuelles, mais il repose en tous cas sur un nouveau mécanisme d'action.
La préparation des composés de l'invention de formule générale (I) est connue [voir le brevet US No. 4.410.514; Horvath et coil.: BBRC J38, 419 (1985)]. L'invention est donc relative à un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des tumeurs dépendant des hormones. Selon le procédé de l'invention, un analogue de 6nRH de formule générale [I] ou un sel ou un complexe métallique de celui-ci préparé de façon connue, est mélangé avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique et transformé en une composition pharmaceutique n'induisant pas de castration hormonale.
De plus, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale [1] ou de leurs sels ou complexes métalliques pour le traitement de tumeurs et d'états cliniques.
Les composés de formule générale [I] sont utilisés de préférence sous la forme de compositions pharmaceutiques, par exemple sous la forme d'une solution, d'une poudre, d'une injection ou dans une forme à libération continue. Ces compositions peuvent être administrées par voir intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont convenablement utilisées à une dose quotidienne de 0,5 à 5000 Mg/Hg, de préférence de 1 à 500 Mg/hg, plus avantageusement de 5 à 150 jig/hg de poids corporel. Il convient de laisser un intervalle d'au moins 8 heures entre les traitements répétés. L'administration est convenablement poursuivie jusqu'à obtention de l'arrêt de la croissance tumorale et d'une amélioration,
La composition pharmaceutique préparée suivant le procédé de la présente invention inhibe la croissance tumorale en inhibant la division cellulaire (mitose) dans des tumeurs dépendant des hormones. Cet effet est vraisemblablement en partie atteint par la stimulation des fonctions de différentiation spécifiques de ces cellules tumorales sensibles aux hormones.
Les principaux avantages du procédé selon l'invention peuvent être résumés de la façon suivante: a) La croissance des tumeurs bénignes et malignes peut être inhibée et une rémission peut être obtenue. b) Le procédé de l'invention convient pour inbiher la croissance de tumeurs sans amener une privation complète des stéroïdes sexuels dans la circulation sanguine, c'est-à-dire sans induire une "castration hormonale", Ceci signifie que le traitement n'est pas accompagné par les effets physiologiques et psychologiques désavantageux de la castration hormonale, c) Les analogues de 6nRH utilisés dans le procédé exercent leur activité anti-tumeur par un mécanisme d'action qui est différent de celui des analogues superactifs de GnRh utilisés jusqu'à maintenant. Ceci signifie que le procédé peut être utilisé soit seul, soit dans un traitement en alternance. d) Dans le cas du cancer du sein et des tumeurs gonadiques, l'inhibition de la croissance tumorale devient possible sans diminution du poids ovarien et inhibition de la maturation folliculaire. e) Contrairement à un traitement avec des analogues superactifs de SnRH de mammifères, le procédé de l'invention ne diminue pas la libido et la spermatogénèse. f) La croissance tumorale est abaissée même dans des cas où les cellules tumorales sont négatives aux récepteurs de stéroïdes, ce qui signifie qu'en utilisant les compositions pharmaceutiques préparées dans l'invention, le cancer du sein et des tumeurs gonadiques peuvent être traités dans une gamme beaucoup plus large qu'avec des compositions connues jusqu'à maintenant; ainsi, des tumeurs négatives aux stéroïdes, qui sont plus agressives dans la plupart des cas, peuvent aussi être traitées. g) La croissance tumorale est inhibée et la rémission est stabilisée. Ainsi, le procédé de l'invention peut être utilisé comme traitement complémentaire avec d'autres médicaments, comme le cis-platine [Pt(NH3)2Cl2l qui inhibe la mitose, mais est accompagné d'effets secondaires toxiques.
La présente invention est davantage illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Utilisation contre le cancer du sein induit par le diméthylbenzanthracène (DMBAI □es rattes Sprague-Dawley de 15-20 semaines (pesant environ 200 g) souffrant de tumeur mammaire induite par le DMBA, ont été traitées par voie intramusculaire (i.m.} deux fois par jour pendant 3 semaines avec 10 dg/jour un analogue de GnRH, le (D-Phe8,Gln8,des6iy ^ 8]-GnRH-éthylamide, Le poids et les dimensions caractéristiques des tumeurs ont été mesurés directement avant le traitement et ensuite 1, 2 et 3 semaines après le début du traitement. 16 heures après l'injection finale, on a prélevé les ovaires des animaux et des échantillons de sang pour des estimations d'hormone. Les ovaires ont été pesés et traités pour déterminer leur histologie.
Le traitement des rattes avec le D-Phe8,Gln8, desGlyï°)-GnRH-éthylamide a produit une diminution en fonction du temps, de la dimension des tumeurs mammaires dépendant des ovaires induites par le OMBA A îa fin de la période de traitement de 3 semaines, le volume moyen des tumeurs avait diminué de 10% par rapport à leur volume d'origine. Les diminutions de la dimension des tumeurs produites par le D-Phe6,G!n8,desGly1 °3-GnRH-éthylamide étaient équivalentes en vitesse .et importance de la rémission, à celles que l'on observait trois semaines après une castration chirurgicale, ou à l'amelioration notée chez des animaux recevant la môme dose de (D-Ser(But)6,Azgly1 °}-SnRH (ICI 118630), un agoniste de QnRH de mammifère utilisé pour le traitement du cancer du sein avancé. L'évaluation de l'histologie ovarienne et des taux des hormones stéroïdes sexuelles chez des animaux traités avec du □-Phe6,6in8,desGly10)-GnRH-éthylamide, a indiqué une maturation folliculaire et un développement des corpora lutea normaux ainsi que le maintien continu de la fonction ovarienne. Bien que la concentration de l'oestradiol en circulation ait diminué par rapport à celle de témoins non traités intacts, l'importance de cette diminution n était pas aussi nette que dans le cas d'animaux castrés par voie chirurgicale. Le taux de progestérone et le poids ovarien n'étaient pas réduits par un traitement avec le D-Phe8,Bln8,desBly 10î-SnRH-éthylamide. Au contraire, l'ICi 1186630 a retardé notablement la maturation folliculaire, réduit les poids ovariens et diminué les concentrations dans le plasma a la fois de l'oestradiol et de la progestérone aux niveaux du castrat
Les données ci-dessus montrent que le D-Phe5,6in8, des6lyî0)-GnRH-éthylamide est un agent anti-tumeur efficace contre des tumeurs mammaires induites par le DMBA' cet effet antitumeur n'est pas accompagné par l'inhibition complète de la fonction ovarienne.
Exemple 2
Utilisation pour inhiber la prolifération cellulaire dans une lignée cellulaire du cancer du sein humain
Une lignée cellulaire de tumeur humaine MDA MB 231 provenant d'un carcinome du sein humain, est une lignée cellulair® négative aux récepteurs d'oestrogène bien connue. Les cellules de cette lignée cellulaire ont été cultivées dans un milieu RPMI complété avec 10% de sérum de veau foetal (FCS) (fabriqué par GIBCÜ, Hoofdorp, Pays-Bas). 24 heures après l'application sur une plaque, les cellules en phase de croissance exponentielle ont été traitées avec B, 10 et 25 Mg/ml, respectivement, de D-Phe8,Gln8,desGly1 °î-BnRH-éthylamide en présence de 1 jiCi de 8H-thymidine. Les cellules ont été incubées pendant 24 heures, puis le milieu a été éliminé et les cellules ont été lavées deux fois avec une solution saline physiologique tamponnée par du phosphate et ensuite précipitées par addition d'acide trichloroacétique à 10%. La matière insoluble dans le TCA a été dissoute dans de l'acide formique concentre et la radioactivité a été déterminée dans un compteur de scintillations. L'incorporation de la ^H-thymidine dans la fraction insoluble dans l'acide de 10® cellules/ml, a été réduite de 32% avec 5 Mg de peptide, de 65% avec 10 Mg de peptide et de 71% avec 25 jig de peptide.
Les résultats montrent sans équivoque, que le O-Phe®, 6ln8,desGly10)-6nRH-éthylamide inhibe la prolifération de ces cellules tumorales mammaires humaines qui ne dépendent pas de l'oestrogène.
Exemple 3
Utilisation pour inhiber la prolifération cellulaire dans une lignée cellulaire du cancer du sein humain L'activité d'inhibition de la prolifération cellulaire du {6in8)-8nRH, du (D-Phe8,Gln8)-GnRH, du (D-Phe8,Gln8,desGly1 °}-GnRH-éthyiamide et du {Trp7,Leu8}-6nRH respectivement, a été étudiée sur une lignée cellulaire tumorale provenant du carcinome du sein humain MDA-MB 231 selon les conditions expérimentales décrites dans l'exemple 2, sauf que l'incubation était de 72 heures;
Tous les peptides ont été administrés à une dose de 10 yg. L'importance de l'inhibition de l'incorporation de la 3H-thymidine par les peptides ci-dessus, était la suivante: (Sln8)-GnRH 36% (D-Phe8,Gln8)-GnRH 60% (D-Phe6,ein8,desGly10)-GnRH-EA 70% (Trp7,Leu8)-GnRH 38%
Claims (4)
1. Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de gonadolibérine de formule générale (I), 6lp-His-T rp-Ser-T yr-X i -X2-X3-PTO-X4 (I) dans laquelle X] est un groupe glycyle ou un isomère D d'un quelconque groupe D-aminoacide aromatique naturel ou synthétique; X2 représente un groupe L-aminoacide portant un groupe alhyle en CI -4 ou un groupe L-phényialanyle ou L-tryptophyie; X3 représente un résidu de L-aminoacide portant une chaîne latérale alHyle en C1-4 ou alcanoyl amide en C2-4; et X4 représente un groupe glycylamide ou alHyi (en C1 -4) amide, à la condition que X3 représente un groupe différent du groupe leucyle lorsque X2 est un groupe tryptophyle et X] est autre que le groupe glycyle, ses sels d addition formés avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique ou ses complexes métalliques, caractérisé en ce qu il comprend le mélange du composé de formule générale (IJ, de son sel d addition acide ou de son complexe métallique préparé d'une façon connue en elle-même, avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique et leur mise sous forme d'une composition pharmaceutique utile pour traiter des tumeurs dépendant des hormones sans induire de castration hormonale,
2, Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu il comprend la préparation d'une dose unitaire contenant de 0,0035 à 350 Mg d'un composé de formule générale (IJ, dans laquelle Xh X2> X3 st X4 sont tels que définis dans la revendication 1, en tant que composition pharmaceutique.
3. Utilisation de dérivés de la gonadolibérine de formule générale (IJ, dans laquelle X ], X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la revendication 1, pour préparer des compositions pharmaceutiques convenables pour soigner des tumeurs et des états cliniques hormono-dépendants.
4.- Utilisation de dérivés de la gonadolibérine de formule (I), dans laquelle X^ , X^ , et X4 sont tels que définis dans la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utilisables pour traiter des tumeurs et des états cliniques hormono-dépendants.
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