LU87836A1 - USE OF NEW BIODEGRADABLE INJECTABLE MICROSPHERES, PROCESS FOR PREPARING SUCH NEW MICROSPHERES AND INJECTABLE SUSPENSIONS CONTAINING THEM - Google Patents
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Description
REVENDICATION DE PRIORITE Dépôt de la demande de brevet en France du 15 novembre 1989 sous le numéro 89-14976PRIORITY CLAIM Filing of the patent application in France of November 15, 1989 under the number 89-14976
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par: Roussel-Uclaf 35 boulevard des Invalides F-75007 Paris pour: Utilisation de nouvelles microsphères injectables biodégradables, procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et suspensions injectables les renfermantDESCRIPTIVE MEMORY FILED IN SUPPORT OF A PATENT INVENTION APPLICATION IN THE GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG by: Roussel-Uclaf 35 boulevard des Invalides F-75007 Paris for: Use of new biodegradable injectable microspheres, process for preparing this news microspheres and injectable suspensions containing them
Utilisation de nouvelles microsphères injectables biodégradables, procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et suspensions injectables les renfermant.Use of new biodegradable injectable microspheres, process for preparing these new microspheres and injectable suspensions containing them.
La présente invention concerne l'utilisation de nouvelles microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un médicament présentant une activité anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, le procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et les suspensions injectables les renfermant.The present invention relates to the use of new biodegradable injectable microspheres for obtaining a medicament having an anti-estrogen or anti-progestomimetic activity, the process for the preparation of these new microspheres and the injectable suspensions containing them.
On sait que la libération d'un principe actif sur une période de temps de l'ordre de 1 à 2 mois pose un certain nombre de problèmes qui ne sont pas toujours aisés à résoudre. Cette libération doit en effet être parfaitement régulière et bien contrôlée dans le temps pour éviter tout surdosage du principe actif ; de plus, la forme galénique qui procure cet étalement de l'activité du principe actif dans le temps doit être parfaitement bien tolérée et biodégradable, pour ne pas laisser de résidus pouvant provoquer des réactions indésirables.It is known that the release of an active principle over a period of time of the order of 1 to 2 months poses a certain number of problems which are not always easy to solve. This release must indeed be perfectly regular and well controlled over time to avoid any overdose of the active ingredient; in addition, the dosage form which provides this spreading of the activity of the active principle over time must be perfectly well tolerated and biodegradable, so as not to leave residues which can cause undesirable reactions.
La demanderesse a ainsi été amenée à rechercher une forme galénique injectable ne présentant pas les inconvénients précités et a trouvé que des microsphères parfaitement sphériques renfermant un copolymère d'acide lactique et glycolique répondaient parfaitement bien au problème posé. Lorsque l'on cherche à administrer un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique dont les effets immédiats peuvent être différents des effets recherchés dans un traitement de longue durée, les microsphères présentent en outre l'intérêt de ne pouvoir détourner le principe actif de l'utilisation pour laquelle il a été prescrit à l'origine.The Applicant has thus been led to seek an injectable dosage form which does not have the abovementioned drawbacks and has found that perfectly spherical microspheres containing a copolymer of lactic and glycolic acid responded perfectly to the problem posed. When seeking to administer an anti-estrogenic or anti-progestomimetic steroid, the immediate effects of which may be different from the effects sought in long-term treatment, the microspheres also have the advantage of not being able to divert the active principle from the use for which it was originally prescribed.
Des photographies des microsphères utilisées dans la présente invention figurent en annexe. L'invention a ainsi pour objet l'utilisation de nouvelles microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un médicament présentant une activité anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, caractérisée en ce que lesdites microsphères injectables biodégradables sont constituées par : - un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique.Photographs of the microspheres used in the present invention are attached. A subject of the invention is therefore the use of new biodegradable injectable microspheres for obtaining a medicament having an anti-estrogenic or anti-progestomimetic activity, characterized in that said biodegradable injectable microspheres consist of: - a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-estrogen or anti-progestomimetic steroid.
Parmi les copolymères d'acide lactique et glycolique on retient notamment ceux caractérisés en ce que le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique et plus particulièrement ceux renfermant 25 à 75 % d'acide D,L-lactique et de 75 à 25 % d'acide glycolique.Among the copolymers of lactic and glycolic acid, there are in particular those characterized in that the copolymer of lactic and glycolic acid is a copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid and more particularly those containing 25 to 75% D, L-lactic acid and 75 to 25% glycolic acid.
Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER ® RG 756 par la Société Boehringer Ingelheim.Among the latter, the copolymers marketed under the brand RESOMER® RG 756 by the Company Boehringer Ingelheim are particularly preferred.
Parmi les copolymères d'acide DfL-lactique et d'acide glycolique on retient de préférence les copolymères renfermant environ 50 % d'acide D,L-lactique et environ 50 % d'acide glycolique.Among the copolymers of DfL-lactic acid and glycolic acid, the copolymers containing approximately 50% of D, L-lactic acid and approximately 50% of glycolic acid are preferably used.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER ® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 par la Société Boehringer ingelheim. Ces copolymères offrent une gamme de masse moléculaire en poids (mw) s'échelonnant de 40.000 à 93.000.Among the latter, the copolymers marketed under the brand RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 or RG 508 by the company Boehringer ingelheim are particularly chosen. These copolymers offer a range of molecular weight by weight (mw) ranging from 40,000 to 93,000.
Ces derniers polymères qui sont totalement biodégradables et parfaitement bien tolérés permettent d'obtenir une libération du principe actif qui peut s'échelonner sur une période de temps de 1 à 3 mois.These latter polymers, which are completely biodegradable and perfectly well tolerated, make it possible to obtain a release of the active ingredient which can be spread over a period of 1 to 3 months.
Selon l'invention, le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo-stéroïde substitué en position 11 béta et éventuellement en 2.According to the invention, the anti-estrogenic or anti-progestomimetic steroid is a 19-nor steroid or 19-nor D-homo-steroid substituted in position 11 beta and optionally in 2.
Parmi les microsphères de l'invention, on retient plus particulièrement celles dans lesquelles le stéroïde anti-progestomimétique est un produit répondant à la formule (IA) :Among the microspheres of the invention, there are more particularly those in which the anti-progestomimetic steroid is a product corresponding to the formula (IA):
. (¾) dans laquelle R^ représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles À et B ayant l'une des structures suivantes : a) - Soit A et B représentent le groupement :. (¾) in which R ^ represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms and optionally one or more heteroatoms, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom, R2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, X represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle possibly substituted and possibly carrying an unsaturation, the cycles A and B having one of the following structures: a) - Either A and B represent the group:
dans lequel R' et R'' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; b) - Soit A et B représentent le groupement :wherein R 'and R' ', identical or different, represent a hydrogen atom, or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; b) - Let A and B represent the group:
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle ; c) - Soit A et B représentent le groupement :Rx representing a hydrogen atom or a group -ORe, in which Re represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms optionally substituted or an acyl radical; c) - Let A and B represent the group:
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides.as well as the addition salts of the products of formula (IA) with the acids.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (IA) peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.The addition salts with acids of the products of formula (IA) can be for example the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric acids. , citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic such as methane or ethane sulfonic, arylsulfonic, such as benzene or paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.
Parmi les produits de formule (IA) on retient notamment ceux dans lesquels : - ^ comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre, - R2 représente un radical méthyle ou éthyle, - X représente le reste d'un cycle,Among the products of formula (IA), in particular those in which: - ^ comprises a heteroatom preferably nitrogen or sulfur, - R2 represents a methyl or ethyl radical, - X represents the remainder of a cycle,
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R2 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc^, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de l à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radicalin which R2 retains the same meaning as above, R2 and R4 which are identical or different, represent either a hydrogen atom or an OH radical, Oalc4, O-CO-alk ^, alk4 and alk5 representing an alkyl radical containing from l to 8 carbon or aralkyl atoms containing from 7 to 15 carbon atoms, either an alkenyl or alkynyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, or a radical
, soit un radical -COCH2OCOalcg, dans lequel alcg représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical C0-C02H, ou C0-C02~alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,, or a radical -COCH2OCOalcg, in which alcg represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms optionally substituted or an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms, or a radical C0-C02H, or C0-C02 ~ alc7 in which alk7 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms,
8 soit un radical soit un radical , dans lequel alcg représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -Csn, soit Rg et R4 forment ensemble un radical :8 either a radical or a radical, in which alcg represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms, or a radical -Csn, or Rg and R4 together form a radical :
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence ceux dans lesquels X représente le reste d'un cycle :in which Z1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an acyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms and Z2 an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms and preferably those in which X represents the remainder of a cycle :
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.wherein R2 retains the same meaning as previously R'3 represents an OH radical, and R'4 an alkynyl or alkenyl radical containing up to 4 carbon atoms.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent : - la 17béta-hydroxy llbéta-[4(diméthylamino) phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ; - la 17béta-hydroxy llbéta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl) amino] phényl] l7alpha-(l-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ; - la (Z)-llbéta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propèny1) estra-4,9-dien-3-one.Among the latter, the following products are particularly preferred: - 17beta-hydroxy llbéta- [4 (dimethylamino) phenyl] 17alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one; - 17beta-hydroxy llbéta- [4 - [(methyl) (1-methylethyl) amino] phenyl] l7alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one; - (Z) -llbéta- [4- (dimethylamino) phenyl] 17béta-hydroxy 17alpha- (1-propèny1) estra-4,9-dien-3-one.
Parmi les microsphères de l'invention on retient également celles dans lesquelles le stéroïde anti-oestrogène est un produit répondant à la formule (Iß) :Among the microspheres of the invention, there are also those in which the antiestrogenic steroid is a product corresponding to the formula (Iß):
(½) dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes : a) soit A et B représentent le groupement :(½) in which cycles A and B have one of the following structures: a) either A and B represent the group:
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; b) soit A et B représentent le groupement :wherein R2 and R'2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms; b) either A and B represent the group:
R17 et R'17 sont tels que : - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R^7 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, X, Y et Z sont tels que : - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2~0 ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2~0 lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-0, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants BA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.R17 and R'17 are such that: - either R17 and R'17 together form a ketone function, - either R ^ 7 is a hydroxyl radical or an acyloxy radical and R'17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, alkenyl or alkynyl having at most 8 carbon atoms, optionally substituted, X, Y and Z are such that: - X represents a methylene radical, an arylene group, a CH2 ~ 0 or aryleneoxy radical linked to the steroid by a carbon atom, - Y represents a single bond or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain containing from 1 to 18 carbon atoms, optionally interrupted by one or more radicals chosen from arylene or oxygen radicals and optionally terminated by an arylene radical, - Z represents a single bond or a CH2 ~ 0 radical linked to the radical Y by the carbon atom, it being understood that when Y and Z are a single bond, X cannot be a methylene radical or CH2-0, RA and RA ' , identical or different erents, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, optionally substituted by an aryl, alkyl or dialkylamino, hydroxy or esterified carboxyl radical, or RA and RA 'form with the atom of nitrogen to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle, saturated or not, optionally containing one or more other heteroatoms chosen from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms and optionally substituted by a radical alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the substituents BA or RA 'is not a hydrogen atom.
Parmi ces derniers, on retient de préférence ceux dans lesquels : - Z représente une simple liaison, - R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R17 représente un radical hydroxyle, - R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle, - X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone et de préférence le N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-l,3,5(10)-trièn-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide.Among the latter, preferably those in which: - Z represents a single bond, - R2 and R'2 identical represent a hydrogen atom or a methyl radical, - R17 represents a hydroxyl radical, - R'17 represents a hydrogen atom, an ethynyl radical or a propynyl radical, - X represents a methylene radical and Y is a saturated linear chain containing from 5 to 10 carbon atoms, or X represents a phenylene radical and Y is a saturated linear chain containing from 3 to 10 carbon atoms and preferably N-butyl 4- (3,17beta-dihydroxy estra-1,3,5 (10) -trien-llbéta-yl) N-methyl benzeneoctanamide.
Les produits de formule (IA) peuvent ainsi par exemple être constitués par les produits décrits dans les demandes de brevets français déposés par la demanderesse le 9 Janvier 1981 sous le numéro 81-00272, le 29 Juin 1984 sous le numéro 84-10304 ou le 30 Décembre 1987 sous le numéro 87-18376.The products of formula (IA) can thus for example be constituted by the products described in the French patent applications filed by the plaintiff on January 9, 1981 under number 81-00272, on June 29, 1984 under number 84-10304 or December 30, 1987 under number 87-18376.
Les produits de formule (IA) peuvent également être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 11 Juin 1982 sous le numéro 82-10205.The products of formula (IA) can also consist of the products described in the French patent application filed by the applicant on June 11, 1982 under the number 82-10205.
Les produits de formule (Iß) peuvent par exemple être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89-02384. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des microsphères telles que définies ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on prépare simultanément : - une phase organique renfermant un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse, - une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche.The products of formula (Iß) can for example consist of the products described in the French patent application filed by the applicant on February 24, 1989 under the number 89-02384. A subject of the invention is also a process for preparing the microspheres as defined above, a process characterized in that simultaneously: - an organic phase containing an anti-estrogenic or anti-progestomimetic steroid, a copolymer of lactic and glycolic acid, a solvent immiscible with the aqueous phase, - an aqueous phase containing an emulsifier, adds the organic phase to the aqueous phase with vigorous stirring to obtain an emulsion from which the solvent is evaporated under reduced pressure, thus filters the microspheres obtained, washes and dries them.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que : - le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid" tel que les copolymères RESOMER ® , - le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichloro- méthane, - l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène sorbitan monooléate, de 1'alginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique, - l'évaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisée en effectuant un léger chauffage.Under preferential conditions for implementing the invention, the process described above is characterized in that: - the lactic and glycolic acid copolymer is a copolymer of the "PLGA Polylactic Glycolic Acid" type such as the RESOMER ® copolymers , - the immiscible solvent is a solvent immiscible with the dispersing phase such as chloroform or dichloromethane, - the emulsifier can consist of a polyoxyethylene sorbitan monooleate, sodium alginate, or a polyvinyl alcohol , - the evaporation of the solvent under reduced pressure is advantageously carried out by carrying out a slight heating.
Lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, on utilise de préférence les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER ® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 afin d'obtenir des microsphères qui libèrent le principe actif dans un délai d'un mois environ.During the implementation of the process described above, the copolymers marketed under the brand RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 or RG 508 are preferably used in order to obtain microspheres which release the active principle. within about a month.
Parmi les solvants non miscibles précités, on utilise de préférence le dichlorométhane. L'émulsionnant peut avantageusement être un alcool poly-vinylique tel que le produit commercialisé sous la marque Mowiol ® par la Société Hoechst. Ce dernier peut être utilisé à une concentration voisine de 0,3 p/v. La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 5 et 15°C.Among the abovementioned immiscible solvents, dichloromethane is preferably used. The emulsifier can advantageously be a polyvinyl alcohol such as the product sold under the brand Mowiol® by the company Hoechst. The latter can be used at a concentration close to 0.3 w / v. The reaction is advantageously carried out at a temperature between 5 and 15 ° C.
Pour effectuer l'évaporation du solvant, on opère avantageusement sous pression réduite en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel. A l'issue de l'étape d'évaporation, on filtre les microsphères sur verre fritté, lave et met à sécher à l'étuve pendant 24 heures environ. On peut stériliser les microsphères par radiostérilisation. L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des microsphères telles que décrites ci-dessus caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique renfermant : - un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, - un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un solvant organique, puis nébulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche. tTo carry out the evaporation of the solvent, the operation is advantageously carried out under reduced pressure by gradually increasing the temperature of the reaction medium. At the end of the evaporation step, the microspheres are filtered on sintered glass, washed and dried in an oven for approximately 24 hours. Microspheres can be sterilized by radio sterilization. The subject of the invention is also a variant of the process for preparing the microspheres as described above, characterized in that an organic phase is prepared containing: - an anti-estrogenic or anti-progestomimetic steroid, - a copolymer of lactic and glycolic acid, - an organic solvent, then directly nebulizes said organic phase to obtain the desired microspheres, washing and drying them. t
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de cette variante, le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlo-rométhane ou le chloroforme. L'invention a également pour objet les microsphères telles qu'obtenues lors de la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit et de sa variante.Under preferential conditions for implementing this variant, the organic solvent is an organic solvent such as acetone, ethanol, tetrahydrofuran, dichlo-romethane or chloroform. The invention also relates to the microspheres as obtained during the implementation of the method described above and its variant.
Les microsphères objet de la présente invention peuvent être utilisées dans le traitement à longue durée d'affections nécessitant une libération très progressive et continue du principe actif.The microspheres which are the subject of the present invention can be used in the long-term treatment of conditions requiring a very gradual and continuous release of the active principle.
Les microsphères renfermant un stéroïde antiprogesto-mimétique peuvent ainsi par exemple être utilisées dans le traitement des dérèglements hormonaux, dans le traitement de l'endométriose ou dans le traitement de tumeurs hormono dépendantes.The microspheres containing an antiprogestomimetic steroid can thus for example be used in the treatment of hormonal disorders, in the treatment of endometriosis or in the treatment of hormone-dependent tumors.
De la même manière, les microsphères renfermant un stéroïde anti-oestrogène peuvent être utilisées pour lutter contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie.Similarly, the microspheres containing an antiestrogenic steroid can be used to combat disorders due to hypersecretion of glucocorticoids and in particular against aging in general and more particularly against hypertension, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression of immunity and insomnia.
Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs hormono-dépendantes.These products may also be of interest in the treatment of certain hormone-dependent tumors.
Les microsphères objet de l'invention peuvent être administrées par voie sous cutanée ou intramusculaire. L'invention a enfin pour objet les suspensions injectables renfermant les microsphères objet de l'invention. Ces suspensions peuvent être aqueuses et peuvent avantageusement renfermer de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que décrites ci-dessus ; elles peuvent être préparées selon les méthodes usuelles.The microspheres which are the subject of the invention can be administered subcutaneously or intramuscularly. The invention finally relates to injectable suspensions containing the microspheres which are the subject of the invention. These suspensions can be aqueous and can advantageously contain from 20 to 100 mg / ml of microspheres as described above; they can be prepared according to the usual methods.
Comme indiqué dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89-02384, les produits de formule (IB) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :As indicated in the French patent application filed by the applicant on February 24, 1989 under the number 89-02384, the products of formula (IB) can be prepared by a process characterized in that a compound of formula (II) is subjected ):
(II) dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la signification déjà indiquée, étant entendu que R^7 ne peut représenter un radical hydroxyle, - soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (III) :(II) in which X, Y, R17 and R'17 have the meaning already indicated, it being understood that R ^ 7 cannot represent a hydroxyl radical, - either to the action of an oxidizing agent to obtain the product of formula (III):
(III) que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IV) :(III) which is subjected to the action of an agent making it possible to activate the carboxylic function, then to the action of a compound of formula (IV):
(IV) dans laquelle RA et RA' ont la signification déjà indiquée pour obtenir le produit de formule (la) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement :(IV) in which RA and RA 'have the meaning already indicated for obtaining the product of formula (la) corresponding to the compound of formula (I) in which Z is a single bond and the rings A and B represent the group:
dans lequel Rg et R'2 sont un atome d'hydrogène, - soit à une réaction d'introduction du radica]in which Rg and R'2 are a hydrogen atom, - either to a reaction for the introduction of radica]
pour obtenir le produit de formule (l'a) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl-ènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (la), produits (la) et (l'a) que, si désiré, - soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 représente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R2 et R'2, représente un atome d'hydrogène, - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits dé formule (la) et les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de formule (l'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement :to obtain the product of formula (a) corresponding to the compound of formula (I) in which Z is a methylenoxy radical and the rings A and B have the same meaning as in the products of formula (la), products ( la) and (a) that, if desired, - either subject to a reducing agent when R17 and R'17 together form a ketone function, - or subject to an acylating agent when R17 represents a hydroxy function, - either it is subjected to a saponification agent when R17 represents an acyloxy function, - or it is subjected to an alkylation in position 2, when at least one of the radicals R2 and R'2, represents a hydrogen atom, - either subject to a flavoring agent of cycle A, then to a gentle saponification agent to obtain the products of formula (Ib) corresponding to the products of formula (la) and the products of formula (I'b) corresponding to the products of formula (a) and in which the cycles A and B represent the grouping:
produits de formules (lb) et (I'b) que si désiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V) : M-R'17 (V) dans laquelle H représente un atome métallique et R'a la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, soit, lorsque R^7 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation.products of formulas (lb) and (I'b) that if desired, - either, when R17 and R'17 together form a ketone function, we submit to a reducing agent or we submit to a metal complex of formula (V): M-R'17 (V) in which H represents a metal atom and R'has the same meaning as in claim 1, it being understood that it is not an atom of hydrogen, either, when R ^ 7 is a hydroxyl radical, we submit to a selective acylating agent at position 17, or, when RA or RA 'is a hydrogen atom, we submit to an agent d 'alkylation.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.Examples of implementation of the invention will now be given without implied limitation.
Exemple 1 : microsphères de 17béta-hvdroxv llbéta-r4-(diméthyT amlno} phénvl) 17alpha-(1-propvnvl) estra-4 ,9-dien-3-one (ci-après produit A)Example 1 Microspheres of 17beta-hvdroxv llbeta-r4- (dimethyT amlno} phenvl) 17alpha- (1-propvnvl) estra-4, 9-dien-3-one (hereinafter product A)
Dans un réacteur thermostaté à 10eC contenant 250 ml d'une solution aqueuse à 0,3 % p/p de polyvinyl alcool hydrolysé (Mowiol 8/88) maintenue à 10eC, on introduit une solution organique de viscosité connue constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 503) dans 17 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A.In an thermostatically controlled reactor at 10 ° C. containing 250 ml of an aqueous solution at 0.3% w / w of hydrolyzed polyvinyl alcohol (Mowiol 8/88) maintained at 10 ° C., an organic solution of known viscosity consisting of 1 g of copolymer is introduced. D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R 503) in 17 g of dichloromethane and 0.5 g of product A.
On émulsionne 15 minutes sous forte agitation (250 t/m). On maintient l'agitation (250 t/m) et élève la température à 17°C pendant 1 heure.It is emulsified for 15 minutes with vigorous stirring (250 rpm). Stirring is continued (250 rpm) and the temperature is raised to 17 ° C for 1 hour.
En maintenant l'agitation, on élève la température à 22°C sous pression réduite à 550 mm de Hg pendant 15 minutes. On abaisse la pression à 500 mm de Hg pendant 45 minutes en maintenant les autres paramètres. On abaisse la pression à 400 mm de Hg pendant 2 heures 30 minutes en maintenant l'agitation dans l'enceinte thermostatée à 228 C. A l'issue de ces cycles, on ramène pression et température à l'ambiance.Maintaining stirring, the temperature is raised to 22 ° C under reduced pressure at 550 mm Hg for 15 minutes. The pressure is lowered to 500 mm Hg for 45 minutes while maintaining the other parameters. The pressure is lowered to 400 mm Hg for 2 hours 30 minutes while maintaining stirring in the chamber thermostatically controlled at 228 C. At the end of these cycles, the pressure and temperature are brought back to ambient.
On filtre les microsphères ainsi obtenues sous pression réduite (filtre porosité 3) lave, sèche en étuve sous pression réduite.The microspheres thus obtained are filtered under reduced pressure (porosity filter 3) washed, dried in an oven under reduced pressure.
Exemple 2 : microsphères de 17béta-hvdroxv llbéta-[4-(diméthylaiwino) phénvl) 17alpha- ( 1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit A)Example 2 Microspheres of 17beta-hvdroxv llbéta- [4- (dimethylaiwino) phenvl) 17alpha- (1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (hereinafter product A)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 505) dans 23 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A, on a obtenu des microsphères renfermant le produit A.By operating as in Example 1, but starting from an organic solution consisting of 1 g of copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R 505) in 23 g of dichloromethane and 0.5 g of product A, microspheres containing product A were obtained
Exemple 3 î microsphères de 17béta-hvdroxv llbéta-Γ4-Γ(méthvl) (1-méthvl éthvl) amino) phénvll 17alpha-l1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit B)Example 3 î microspheres of 17beta-hvdroxv llbeta-Γ4-Γ (methvl) (1-methvl ethhl) amino) phenyl 17alpha-l1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (hereinafter product B)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 504) dans 17,5 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit B, on a obtenu des microsphères renfermant le produit B.By operating as in Example 1, but starting from an organic solution consisting of 1 g of copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R 504) in 17.5 g of dichloromethane and 0 , 5 g of product B, microspheres containing product B were obtained.
Exemple 4 s microsphères de (Z)-llbéta-Γ4-(diméthvlamino) phénvl) l7béta-hvdroxv 17alpha-(1-propénvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit c)Example 4 s microspheres of (Z) -llbéta-Γ4- (diméthvlamino) phenvl) l7béta-hvdroxv 17alpha- (1-propénvl) estra-4.9-dien-3-one (hereinafter product c)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 506) dans 28 g de dichlorométhane et 0,75 g de produit C, on a obtenu des microsphères renfermant le produit C.By operating as in Example 1, but starting from an organic solution consisting of 1 g of copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R 506) in 28 g of dichloromethane and 0.75 g of product C, microspheres containing product C were obtained
Exemple 5 : microsphères de 17béta-hvdroxv llbéta-r4-(diméthvlamino) phénvl) 17alpha-(1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit A)Example 5 Microspheres of 17beta-hvdroxv llbeta-r4- (dimethvlamino) phenvl) 17alpha- (1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (hereinafter product A)
On introduit dans un réacteur 5 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 503), 55 g de chlorure de méthylène, 1,5 g de produit A. On agite vigoureusement la solution organique ainsi obtenue et nébulise. On filtre les microsphères ainsi obtenues, lave et sèche à l'étuve.5 g of copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R 503), 55 g of methylene chloride, 1.5 g of product A are introduced into a reactor. The organic solution is stirred vigorously obtained and nebulized. The microspheres thus obtained are filtered, washed and dried in an oven.
Exemple 6 sExample 6 s
On a préparé un soluté injectable aqueux renfermant : - microsphères obtenues à l'exemple 1 ................ 200 mg - excipient aqueux stérile q.s.p..................... 2 mlAn aqueous injectable solution was prepared containing: - microspheres obtained in Example 1 ................ 200 mg - sterile aqueous excipient qs .......... .......... 2 ml
Exemple 7 :Example 7:
On a préparé un soluté injectable huileux renfermant : - microsphères obtenues à l'exemple 3 ............... 150 mg - excipient huileux stérile q.s.p................... 2 mlAn oily injectable solution was prepared containing: - microspheres obtained in Example 3 ............... 150 mg - sterile oily excipient qs ........... ....... 2 ml
Etude PharmacocinétiquePharmacokinetic study
Matériel et méthode :Material and method :
On a utilisé 25 rats femelles répartis en 5 groupes de 5 animaux. Un groupe a servi de témoin.25 female rats were used, divided into 5 groups of 5 animals. One group served as a witness.
Les rats des 4 autres groupes ont reçu une administration unique de 33 mg de produit A indu dans des microsphères.The rats of the other 4 groups received a single administration of 33 mg of undue product A in microspheres.
Au jour l, chacun de ces 4 groupes a reçu un traitement différent. - Groupe A : microsphères obtenues à l'exemple 1 administrées par voie sous cutanée. - Groupe B : microsphères obtenues à l'exemple 1 administrées par voie intramusculaire. - Groupe C : microsphères obtenues à l'exemple 2 administrées par voie sous-cutanée. - Groupe D : microsphères obtenues à l'exemple 2 administrées par voie intramusculaire.On day 1, each of these 4 groups received different treatment. - Group A: microspheres obtained in Example 1 administered subcutaneously. - Group B: microspheres obtained in Example 1 administered intramuscularly. - Group C: microspheres obtained in Example 2 administered subcutaneously. - Group D: microspheres obtained in Example 2 administered intramuscularly.
Des prélèvements sanguins ont été effectués dans le sinus rétro orbiculaire aux jours suivants : . jour 1, avant administration, . jours 4-8-12-19-26.Blood samples were taken from the retro orbicular sinus on the following days:. day 1, before administration,. days 4-8-12-19-26.
Le produit A a été dosé dans le plasma par spectrophoto-métrie U.V après extraction et séparation par HPLC. Résultats :Product A was assayed in plasma by UV spectrophoto-metry after extraction and separation by HPLC. Results:
Le produit A n'a pas été détecté au jour 1 avant traitement ni dans les prélèvements du groupe témoin.Product A was not detected on day 1 before treatment or in the samples from the control group.
Les moyennes et écarts types de la moyenne des concentrations plasmatiques de produit A des groupes traités du jour 4 au jour 26 figurent dans le tableau ci-après :The means and standard deviations of the mean plasma concentrations of product A of the groups treated from day 4 to day 26 are shown in the table below:
conclusion :conclusion:
Les différents traitements permettent d'obtenir une libération lente et permanente du produit A qui se traduit par une activité pharmacologique et des concentrations plasmatiques mesurables pendant au moins 26 jours.The various treatments make it possible to obtain a slow and permanent release of the product A which results in a pharmacological activity and measurable plasma concentrations for at least 26 days.
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