CH681691A5 - - Google Patents
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Description
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CH 681 691 A5
Description
La présente invention concerne de nouvelles microsphères injectables biodégradables, utilisables pour l'obtention d'un médicament présentant une activité anti-œstrogène ou antiprogestomimétique, le procédé de préparation de ces microsphères et les suspensions injectables les renfermant.
On sait que la libération d'un principe actif sur une période de temps de l'ordre de 1 à 2 mois pose un certain nombre de problèmes qui ne sont pas toujours aisés à résoudre. Cette libération doit en effet être parfaitement régulière et bien contrôlée dans le temps pour éviter tout surdosage du principe actif; de plus, la forme galénique qui procure cet étalement de l'activité du principe actif dans le temps doit être parfaitement bien tolérée et biodégradable, pour ne pas laisser de résidus pouvant provoquer des réactions indésirables.
La demanderesse a ainsi été amenée à rechercher une forme galénique injectable ne présentant pas les inconvénients précités et a trouvé que des microsphères parfaitement sphériques renfermant un co-polymère d'acide lactique et glycolique répondaient parfaitement bien au problème posé. Lorsque l'on cherche à administrer un stéroïde anti-œstrogène ou antiprogestomimétique dont les effets immédiats peuvent être différents des effets recherchés dans un traitement de longue durée, les microsphères présentent en outre l'intérêt de ne pouvoir détourner le principe actif de l'utilisation pour laquelle il a été prescrit à l'origine.
L'invention a ainsi pour objet de nouvelles microsphères injectables biodégradables, utilisables pour l'obtention d'un médicament présentant une activité anti-œstrogène ou antiprogestomimétique, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique.
Parmi les copolymères d'acide lactique et glycolique on retient notamment ceux caractérisés en ce que le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique et plus particulièrement ceux renfermant 25 à 75% d'acide D,L-lactique et de 75 a 25 % d'acide glycolique.
Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER® RG 756 par la Société Boehringer Ingelheim.
Parmi les copolymères d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique on retient de préférence les copolymères renfermant environ 50% d'acide D,L-lactique et environ 50% d'acide glycolique.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 par la Société Boehringer Ingelheim. Ces copolymères offrent une gamme de masse moléculaire en poids (mw) s'échelonnant de 40 000 à 93 000.
Ces derniers polymères qui sont totalement biodégradables et parfaitement bien tolérés permettent d'obtenir une libération du principe actif qui peut s'échelonner sur une période de temps de 1 à 3 mois.
Selon l'invention, le stéroïde anti-œstrogène ou antiprogestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo-steroïde substitué en position 11 bèta et éventuellement en 2.
Parmi les microsphères de l'invention, on retient plus particulièrement celles dans lesquelles le stéroïde antiprogestomimétique est un produit répondant à la formule (Ia):
ment un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes:
a) - Soit A et B représentent le groupement:
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dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) - Soit A et B représentent le groupement:
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle;
c) - Soit A et B représentent le groupement:
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (Ia) avec les acides.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (Ia) peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formi-que, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits de formule (Ia) on retient notamment ceux dans lesquels:
- Ri comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, OalC4, O-CO-alcs, alc4 et aies représentant un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical
O
-C-CHjOH, soit un radical -C0CH20C0alC6, dans lequel alc6 représente un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou C0-C02-alc7 dans lequel alc7 représente un radical al-
H NHalc.,
I ! 8
kyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical -c=0, so't un radical -c=o, dans lequel aies représente un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -CsN, soit R3 et R4 forment ensemble un radical:
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CH-I 3
HC-O-Z,
—C"z2 I 2
dans lequel Zi représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence ceux dans lesquels X représente le reste d'un cycle:
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent:
- la 17béta-hydroxy 11 béta-[4(diméthylamino) phényl] 17aIpha(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11 béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl) amino] phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z)-11 béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17aIpha-(1-propènyl) estra-4,9-dien-3-one. Parmi les microsphères de l'invention on retient également ceiies dans lesquelles le stéroïde antiœstrogène est un produit répondant à la formule (Ib):
(ib>
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
R17 et R'i7 sont tels que:
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- soit Ri7 et R'i7 forment ensemble une fonction cétone,
- soit Ri7 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical aikyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dial-kylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hété-roatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.
Parmi ces derniers, on retient de préférence ceux dans lesquels:
-Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 3 a 10 atomes de carbone et de préférence le N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)trièn-11 béta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide.
Les produits de formule (Ia) peuvent ainsi par exemple être constitués par les produits décrits dans les demandes de brevets français déposés par la demanderesse le 9 janvier 1981 sous le numéro 81-00 272, le 29 juin 1984 sous le numéro 8 410 304 ou le 30 décembre 1987 sous le numéro 87-18 376.
Les produits de formule (Ia) peuvent également être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 11 juin 1982 sous le numéro 82-10 205.
Les produits de formule (Ib) peuvent par exemple être constitués par les produits décrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 février 1989 sous le numéro 89-02 384.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des microsphères telles que définies ci-dessus, procédé caractérisé en ce que l'on prépare simultanément:
- une phase organique renfermant un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse,
- une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de type «PLGA Polylactique Glycolic Acid» tel que les copolymères RESOMER®,
- le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichlorométhane,
- l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyétbylène sorbitan monooléate, de Palginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique,
- l'évaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisée en effectuant un léger chauffage.
Lors de la mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit, on utilise de préférence les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER® RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 afin d'obtenir des microsphères qui libèrent le principe actif dans un délai d'un mois environ.
Parmi les solvants non miscibles précités, on utilise de préférence le dichlorométhane.
L'émulsionnant peut avantageusement être un alcool polyvinylique tel que le produit commercialisé sous la marque Mowiol® par la Société Hoechst. Ce dernier peut être utilisé à une concentration voisine de 0,3 p/v. La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 5 et 15°C.
Pour effectuer l'évaporation du solvant, on opère avantageusement sous pression réduite en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel. A l'issue de l'étape d'évaporation, on filtre les microsphères sur verre fritté, lave et met à sécher à l'étuve pendant 24 heures environ. On peut stériliser les microsphères par radiostérilisation.
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L'invention a également pour objet un autre procédé de préparation des microsphères telles que décrites ci-dessus caractérisé en ce que l'on prépare une phase organique renfermant:
- un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un solvant organique,
puis nébulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et' sèche.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de cette variante, le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, l'éthanol, le tetrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le chloroforme.
L'invention a également pour objet les microsphères telles qu'obtenues lors de la mise en œuvre des procédés ci-dessus décrits.
Les microsphères objet de la présente invention peuvent être utilisées dans le traitement à longue durée d'affections nécessitant une libération très progressive et continue du principe actif.
Les microsphères renfermant un stéroïde antiprogestomimétique peuvent ainsi par exemple être utilisées dans le traitement des dérèglements hormonaux, dans le traitement de l'endométriose ou dans le traitement de tumeurs hormono dépendantes.
De la même manière, les microsphères renfermant un stéroïde anti-œstrogène peuvent être utilisées pour lutter contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie.
Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs hormo-no-dépendantes.
Les microsphères objet de l'invention peuvent être administrées par voie sous cutanée ou intramusculaire.
L'invention a enfin pour objet les suspensions injectables renfermant les microsphères objet de l'invention. Ces suspensions peuvent être aqueuses et peuvent avantageusement renfermer de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que décrites ci-dessus; elles peuvent être préparées selon les méthodes usuelles.
Comme indiqué dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 février 1989 sous le numéro 89-02 384, les produits de formule (Ib) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (il):
ch2oh y
ter un radical hydroxyle,
- soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (III):
cooh
(III)
que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis a l'action d'un composé de formule (IV):
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h-n-
•ra ra1
(iv)
dans laquelle RA et RA' ont la signification déjà indiquée pour obtenir le produit de formule (la) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement:
dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogène,
- soit à une réaction d'introduction du radical n-co- pour obtenir le produit de formule
RA1^^
(l'a) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthylènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (la), produits (la) et (l'a) que, si désiré,
- soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit l'on soumet a un agent d'acylation lorsque R17 représente une fonction hydroxy,
- soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy,
- soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R2 et R'2, représente un atome d'hydrogène,
- soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (la) et les produits de formule (l'b) correspondant aux produits de formule (l'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement:
produits de formules (Ib) et (l'b) que si désiré,
- soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V):
M-R'17 (V)
dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a ia même signification qu'à la revendication 1, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène,
soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17,
soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1 :
microsphères de 17béta-hvdroxv 11 béta-M-fdiméthvlamino) phénvll 17alpha-f1-propvnvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit A)
Dans un réacteur thermostaté à 10°C contenant 250 ml d'une solution aqueuse à 0,3% p/p de polyvinyl alcool hydrolysé (Mowiol 8/88) maintenue à 10°C, on introduit une solution organique de viscosité connue constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER® 503 ) dans 17 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A.
On émulsionne 15 minutes sous forte agitation (250 t/m). On maintient l'agitation (250 t/m) et élève la température à 17°C pendant 1 heure.
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En maintenant l'agitation, on élève la température à 22°C sous pression réduite à 550 mm de Hg pendant 15 minutes. On abaisse la pression à 500 mm de Hg pendant 45 minutes en maintenant les autres paramètres. On abaisse la pression à 400 mm de Hg pendant 2 heures 30 minutes en maintenant l'agitation dans l'enceinte thermostatée à 22° C.
A l'issue de ces cycles, on ramène pression et température à l'ambiance.
On filtre les microsphères ainsi obtenues sous pression réduite (filtre porosité 3) lave, sèche en étu-ve sous pression réduite.
Exemple 2:
microsphères de 17béta-hvroxv 11béta-r4-(diméthvlamino) phénvll 17alpha-(1-DroDvnvl) estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit A)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER® 505) dans 23 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit A, on a obtenu des microsphères renfermant le produit A.
Exemple 3:
microsphères de 17béta-hvdroxv 11béta-l4-iïméthvl) (1-méthvl éthvl) aminol phénvll 17alpha-(1-propvnvfl estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit BÌ
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER® 504) dans 17,5 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit B, on a obtenu des microsphères renfermant le produit B.
Exemple 4:
microsphères de (ZH1 béta-r4-diméthvlaminoi phénvll 17béta-hvdroxv 17alpha-(1-propénvn estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit Ci
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER® 506) dans 28 g de dichlorométhane et 0,75 g de produit C, on a obtenu des microsphères renfermant le produit C.
Exemple 5:
microsphères de 17béta-hvdroxv 11 béta-r4-(diméthvlaminol phénvll 17alpha-(1-propvnvn estra-4.9-dien-3-one (ci-après produit A)
On introduit dans un réacteur 5 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER® 503), 55 g de chlorure de méthylène, 1,5 g de produit A. On agite vigoureusement ia solution organique ainsi obtenue et nébuiise. On filtre les microsphères ainsi obtenues, lave et sèche à l'étu-ve.
Exemple 6:
On a préparé un soluté injectable aqueux renfermant:
- microsphères obtenues à l'exemple 1 200 mg
- excipient aqueux stérile q.s.p. 2 ml
Exemple 7:
On a préparé un soluté injectable huileux renfermant:
- microsphères obtenues à l'exemple 3 150 mg
- excipient huileux stérile q.s.p. 2 ml
Etude Pharmacocinétiaue Matériel et méthode:
On a utilisé 25 rats femelles répartis en 5 groupes de 5 animaux. Un groupe a servi de témoin.
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Les rats des 4 autres groupes ont reçu une administration unique de 33 mg de produit A inclu dans des microsphères.
Au jour 1, chacun de ces 4 groupes a reçu un traitement différent.
- Groupe A: microsphères obtenues à l'exemple 1 administrées par voie sous cutanée.
- Groupe B: microsphères obtenues à l'exemple 1 administrées par voie intramusculaire.
- Groupe C: microsphères obtenues à l'exemple 2 administrées par voie sous-cutanée.
- Groupe D: microsphères obtenues à l'exemple 2 administrées par voie intramusculaire.
Des prélèvements sanguins ont été effectués dans le sinus rétro orbiculaire aux jours suivants:
. jour 1, avant administration,
. jours 4 - 8 -12 - 19 - 26.
Le produit A a été dosé dans le plasma par spectrophotométrie U.V après extraction et séparation par HPLC.
Résultats:
Le produit A n'a pas été détecté au jour 1 avant traitement ni dans les prélèvements du groupe témoin. Les moyennes et écarts types de la moyenne des concentrations plasmatiques de produit A des groupes traités du jour 4 au jour 26 figurent dans le tableau ci-après:
Jours de prélèvement
Traitement
J—1
J-4
J-8
J-12
J—19
J-26
Groupe A
0.003 ±
0.055 +
0.078 +
0.101 +
0.046 +
0.043 +
CONC (mg. 1
-1
0.003
0.015
0.018
0.021
0.007
0.012
Groupe B
0.000 ±
0.124 ±
0.132 ±
0.127 +
0.034 ±
0.023 ±
CONC (mg. 1-
-1)
0.000
0.008
0.018
0.019
0.008
0.002
Groupe C
0.000 ±
0.053 ±
0.025 ±
0.020 ±
0.154 ±
0.063 ±
CONC (mg. 1-
-1)
0.000
0.005
0.003
0.004
0.013
0.016
Groupe D
0.000 ±
0.044 +
0.033 +
0.014 +
0.073 +
0.080 ±
CONC (mg. 1-
-1)
0.000
0.004
0.009
0.004
0.011
0.008
Conclusion:
Les différents traitements permettent d'obtenir une libération lente et permanente du produit A oui se traduit par une activité pharmacoiogique et des concentrations plasmatiques mesurables pendant au moins 26 jours.
Claims (19)
1 ) Microsphères injectables biodégradables, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique,
- un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique.
2) Microsphères selon la revendication 1, caractérisées en ce que le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique.
3) Microsphères selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le copolymère renferme de 25 à 75% d'acide D,L- lactique et de 75 à 25% d'acide glycolique.
4) Microsphères selon la revendication 3, caractérisées en ce que le copolymère renferme environ 50% d'acide D,L-lactique et environ 50 à d'acide glycolique.
5) Microsphères selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le steroide antiœstrogène ou antiprogestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde substitué en position 11 bèta et éventuellement en 2.
6) Microsphères selon la revendication 5, caractérisées en ce que le stéroïde anti-progestomimétique est un produit répondant à la formule (Ia):
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da)
dans laquelle Ri représente un radical organique renfermant.de 1 à 18 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ffe représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes:
a) - Soit A et B représentent le groupement:
dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) - Soit A et B représentent le groupement:
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle c) - Soit A et B représentent le groupement:
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (Ia) avec les acides.
7) Microsphères selon la revendication 6, caractérisées en ce que dans le produit de formule (Ia),
- Ri comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, OalC4, O-CO-alcs, alc4 et aies représentant un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical
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J>
-C-CHjOHjSoit un radical -C0CH20C0alC6, dans lequel alc6 représente un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou CO-CC>2-alC7 dans lequel alc7 représente un radical al-
s NHalCg kyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical -c=0, soit un radical —i=0, dans lequel aies représente un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyie renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -CsN, soit R3 et R4 forment ensemble un radical:
ch3
Hf-O-Zi fZ2
dans lequel Zi représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical aikyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
8) Microsphères selon la revendication 6 ou 7, caractérisées en ce que dans le produit de formule (Ia), X représente le reste d'un cycle:
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
9) Microsphères selon la revendication 6, 7 ou 8, caractérisées en ce que le produit de formule (Ia) est choisi dans le groupe constitué par:
-la 17béta-hydroxy 11 béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11 béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl) amino] phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-
dien-3-one;
-la (Z)-11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one.
10) Microsphères selon la revendication 5, caractérisées en ce que le stéroïde anti-œstrogène est un produit répondant à la formule (Ib):
RA-N-C^
LX
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement:
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CH 681 691 A5
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical aikyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dial-kylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hété-roatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.
11 ) Microsphères selon la revendication 10, caractérisées en ce que dans le produit de formule (Ib),
- Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone.
12) Microsphères selon la revendication 10 ou 11, caractérisées en ce que le produit de formule (Ib) est le N-butyl 4(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trien-11 béta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide.
13) Procédé de préparation des microsphères selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10n prépare simultanément:
- une phase organique renfermant un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse,
- une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche.
14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que:
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de type «PLGA Polylactique Glycolic Acid»,
- le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichlorométhane,
- l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène sorbitan monooléate, de Palginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique,
- l'évaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisée en effectuant un léger chauffage.
15) Procédé de préparation des microsphères selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique renfermant:
12
5
10
15
20
25
30
35
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65
CH 681 691 A5
- un stéroïde anti-œstrogène ou anti-progestomimétique,
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un solvant organique, puis nébuiise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche.
16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que:
- le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, Péthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le chloroforme.
17) Utilisation des microsphères selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament présentant une activité anti-œstrogène ou anti-progestomimétique.
18) Utilisation selon la revendication 17 pour la préparation d'une suspension injectable renfermant les-dites microsphères.
19) Utilisation selon la revendication 18 pour la préparation d'une suspension injectable renfermant de 20 à 100 mg/ml desdites microsphères.
13
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