LV11183B - Novel process for crystallising of substances of steroidal structure and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
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Description
LV 11183
Description
La presente mvention se rapporte au domame de la pharmacotechnique et plus particuliēremeni ā un procde a'obtention de prmcipes actifs ā usage phaimaceutique. de granulomētrie controlēe par une 5 mēthode oe recnstalisation. ii esi connu. en effet, que la taille de cristal d'un prmcipe actif pharmaceutique joue un role importam lors de ia reahsation de formēs pharmaceutiques sēches ou liquides pour assurer une rēalisation reproducti-pie de ia formē, et ensuite une rēsorption constante
On ote couramment dans la littērature que des vanations de cmētiques de dissolution sont dues aux ΰ modifications de la structure cristalline ou des propriētēs de surface des cnstaux ou aux modifications de l'importance de la surface de contact mise en jeu [G.GILLARD Labo. Pharm. - Prob. et Tech n* 309. 359 ā 369 (19811)
Pour ameliorer la cmētique de dissolution des pnncipes actifs de mēdicaments prēsentant une solubilitē timrtēe on utilise gēnēralement la diminution de la taille des particules. is On rēsout ce problēme habituellement par l'empioi d'une mēthode mecanique telle que le broyage ou une micronisation (broyage par jet d'air).
Une etude menēe sur diffērents progestatifs par MUTTENRAUCH et Coll. [STP Pharma 5(10), 642-646 (989)] a montrē que l'effet de la taille des particules sur la vitesse de dissolution ētait etroitement liē ā la solubilitē des substances. 20 On a souvent dēcrit sur un grand nombre de molēcules ā emploi thērapeutique que la taille des particules et Ies proprietēs physicochimiques des prmcipes actifs qui rēsultent de ces traitements. conditionnent la biodisponibilitē des formēs pharmaceutiques en contenant. par l'intermēdiaire des modifications des taux et vitesses de dissolution [cf. FDA paper-Guidelmes Manuf Control Form ANDAS 1985].
Toutetois, ces mēthodes de broyage ne conviennent pas pour pulvēnser tous Ies principes actifs dont 25 cērtams sont de bas points de fusion et deviennent pāteux ou ēlastiques. D'autres prmcipes actifs ā cause de leurs caractēres physiques ne peuvent pas ētre micromsēs (80% < 10 um) et ceļa malgrē plusieurs passages au broyeur. II a ētē dēcnt, notamment par NAKAGAWA et Coll. (Chem. Pharm. Buli 30, 242 (1982)] que la surface spēcifique et la cristallimtē ont une tres grande influence sur la stabilitē chimique ā l'ētat solide du produit 30 puivērulent
La vitesse de dissolution ēgalement est tributaire de la cristallimtē du produit ; comme B A HENORIKEN i’a decrit dans Int. Journ. of Pharm. 60. 243-252 (1990) D'autres investigateurs ont ētudiē Ies effets des traitements mēcamques. comme le broyage, sur ies proprietēs physico-chimiques de nombreux prmcipes actifs entrant dans la composition d'une formē 35 galēnique ā usage thērapeutique.
Les auteurs ont notē que Ies principes actifs avaient leurs caractēristiques physico-chimiques modifiēes par ces traitements.
Parmi celles-ci, on peut citer : - la perte de cristallimtē (verifīee par diffraction aux rayons X) >o - la vanation de leur surface spēcifique SW (qui peut doubler ou tripler) - une chute de la stabilitē chimique verifiēe par analyse thermique diffērentielle de la tempērature de dēcomposition (pour certains prmcipes actifs, on a relevē des chutes de pomts de fusion de tO a
15' I une vanation de leurs proprietēs de surface. ce qui ne facilite pas toujours la fabrication d'un mēlange rs de poudres. II a ētē dēcrit plus spēcialement. dans l'article de GILLARD prēcēdemment citē. que les proprietēs morphomētnques, ēlectriques et rhēologiques ētaient trēs importantes pour la rēalisation d'un mēlange homogēna et de bon pouvoir d'ēcoulement.
Tous ces changements des caractēres physico-chimiques sur diffērents prmcipes actifs ont ētē trēs bien dēcnts par M.OTSUKA et N.KANENIVVA dans l’lnternational Journal of Pharmaceutics 62. 65 ā 73 50 (1990) et les rēfērences citēes dans cet article.
En outre. on ne peut pas oublier l’influence de la rēduction de la taille des particules obtenues par broyage sur la duretē des comprimēs, obtenus ā partir de ces produits [cf. SAGAVVA Y - J Powder Technoi Jap. 20. 737-743 (1983). C’est pourquoi les rēsultats expērimentaux de TAWASHI STP Pharma. 6(5), 299-302 (1990) ont fourm 55 une illustration de la relation qui existe entre la rēduction de taille des particules et l’aspect morphologique des fragments en rēsultant. L'effet du mēcanisme de rēduction selon les moyens utilisēs sur les dimensions des fragments concerne essentiellement la mise en ēvidence de l'irrēgularitē des surfaces des particules et la correlation qui existe entre les surfaces de particules avec le comportement physique des poudres lors 2 de la production de formēs pharmaceutiques L'aspect rugueux de la surface par son influence sur l'aptitude ā i'ēcoulement du produīt constitue un des facteurs importants qui ont une influence sur la qualite d'un mēlange de poudres, en vue de la rēalisation d'une teile formē pharmaceutique. L'effet du mēcamsme de reduction joue encore un role important sur la solubiiitē du principe actif. D'autres ētudes ont ēgalement montrē que la formē cristalline d’un principe actif pouvait encore subu une transformation (recristallisation) ου une delormation (plastique) en cours de compression [cf C FUHRER STP PHARMA 6(5), 294-298 (1990)]
Le broyage peut ēgalement avoir pour effet de rempiacer ies cnstaux par des agglomērats ēquivaients de cristaux plus petits. qui n'amehorent en aucune lagon la soiubilitē, ni la vitesse de dissolution du principe actif
De plus, un broyage, s'il est mēcamque comme c'est le cas avec des broyeurs ā couteaux. peut mtroduire des souillures du produit par des particules mētalliques ou par de l’huile. L'ob/ei de l'invention est donc de trouver une solution plus satisfaisante que le broyage, pour obtemr une classe granulomētrique de cnstaux. utilisabies dans l'mdustrie du mēdicament. en obtenant ā volontē de cristaux d'une taille dēterminēe. en pourcentage quasiment constant, et qui ēvite d’utiliser des mēthodes traumatisantes de reduction de particules comme ies dtverses publications en ont fait mention et que la demanderesse a pu elle-mēme le constater sur ies pnncipes actifs. II s’est donc avērē possible d'arnver ā une solution de ce problēme physique de cristallisation et d'obtenir amsi une classe granulomētrique homogēne de cnstaux, sāns qu'il soit nēcessaire d'avoir recours ā un broyage m ā un tamisage et sāns mēme modifier le systēme cristallin du produit de dēpart Ceci es; vēnfiē par microscopie et analyse thermique diffērentieile
La demanderesse a donc cherchē, pour ēviter l'utilisation d’une mēthode de broyage, a exercer une influence sur Ies divers facteurs qut rēgissent Ies phēnomēnes de la cristallisation et notamment ā modifier Ies constituants de la masse ā cnstalliser. Ces procēdures ont pour but d’exercer une influence principale-ment sur des facteurs dēterminants comme Ies transferts de masse et de chaleur. On sait. en effet. que le transfert de masse est dū ā un phēnomēne de diffusion des molēcules de la masse liquide vērs la surface des cristaux et que le transfert de chaleur est provoquē par la diffusion de la chaleur de cristallisation (ēnergie de liaison relāchēe durant la pēnode de formation du cristal) de la surface des cnstaux vērs la masse du liquide. Une maitrise suffisante de la superposition de ces deux transferts a permis d’exercer une influence sur la croissance des cnstaux et amsi. d’ēviter le facteur de proximitē des cristaux lors de leur formation, en solution concentrēe. Ce dermer facteur mtervient pour perturber la croissance rēguliēre des cnstaux en provoquant la formation d’agglomērats. L'invention a donc prēcisēment pour objet un procēdē de cristallisation qui, par cette influence sur ies facteurs de la cristallisation. permet sāns opēration mēcamque d'obtenir une classe granulomētrique homogēne que l'on peut dēterminer ā l'avance avec prēcision. caractērisē en ce que le produit que i'on recherche s faire cristalliser est au prēalable dissout dans un mēlange ternaire composē d’un solvani lipophile. d’un solvant hydrophile et d'un aģent tensio-actif. ā une tempērature proche de l'ēbullition du mēlange de solvants et qu'on refroidīt cette solution ā une tempērature ou la cristallisation s'amorce. puis sēpare Ies cristaux formēs qui sont de mēme systēme cristallin que ceux mitialement utiiisēs avant la dissolution dans ies solvants. mais de ia taille recherchēe
Des procēdēs similaires, mais en mēlange bmaire. ont dēja ētē dēcrits pour la recnstallisation de sels mmēraux, comme par exemple CHIANESE A et CoK. Process Technol Proc. 89. Vol.6 (ind cryst 87). 261 -264 sur le perborate de sodium qui utilisent un surfactant dans l'eau pour recristalliser ce sei ou comme BLASZCZAK J et coll, Kryst Przem. Kra)Owe Symp. Mater Konf, 3rd (56 WYAM) 89. 95-101. Sur le fluorure d'alummium hydratē.
Dans la littērature, on trouve ēgalement des publications qui ētudient la cristallisation pour obtenir des prmcipes actifs dans un systēme cristallin bien dēfim, comme par exemple SAS. G.A.J.M.T et coll qui utilisent un procēdē par prēcipitation pour obtemr le principe actif cristallisē en systēme monoclinique (Eur Pat. Appl. 389.035 · CA (1991) 114:214521S). ou alors pour sēparer des formēs polymorphiques comme la Terfēnadine (2 formēs cnstallmes) (cf T.G FAVVCETT et coll. US Patent n· 4.742.175). D'autres auteurs prēparent des microcristaux par prēcipitation dans un "anti-solvant". SCHMITT W rēalise ce procēdē de microcnstallisation en dissolvant le principe actif dans un solvant hydrosoluble et par mjection dans le CO:, et obtient des microcristaux (cf. PLT Int Appl. WO 90.03 782 - CA (1990) 113:178284K).
Dans le procēdē de l’invention. le solvant hydrophile est choisi de fagon ā ētre miscible ou a se dissoudre dans le solvant lipophile pour assurer une solution homogēne. II est de prēfērence formē d'un mēlange aqueux et en particulier de l'eau additionnēe ou non d'un solvant polaire et/ou d'ester d’alcoyles mfērieur 3
Lv 11183
Aprēs de nombreux essais. H s'avēre avantageux de choisir un mēlange ternaire qui est composē de solvants choisis parmi la famille des alcools (conme le mēthanoi. I’ēthanol, le butanol, l'isopropanoi). des cētones (comme l'acētone. la mēthylēthyicētone ou la mēthylisobutylcētone), l'acētate d'ēthyle l'isobutyla-cētate entre autres et de l'eau dont le pourcentage dans le melange binatre est compns entre 0 et 12% s L'agent tensio-actif est de prēfērence un aģent tensio-actif non ionlque choisi parmi ies esters polyoxyēthylēmques de sorbitane et d'aciae gras ayant au moms 8 atomes de carbone ies ethers poiyoxyēthylēniques d'alcoel gras ayant au moms 8 atomes de carbone et. Ies esters polyoxyēthyiēmques d'acide stēarique. L'agent tensio-actif non iomque est choisi parmi ceux qui sont de caractēre amphiphile mais a w predommance hydrophile, d'un HLB > 12 comme par exemple Ies esters polyoxyēthylēmques de sorbitane et d’acide gras comme Ies TVVEEN 20 ā 40. Ies ēthers polyoxyēthylēniques d'alcool gras comme .es BRij 56-58-78-96-97-98-99, G3816 et 3820. G39t0 et 3920 ou ETHYLAN D254 ā 257 ou RENEX ou CREMO-PHOR ou encore type PLURONIC F68.
Les esters polyoxyēthy!ēmques d'acide stēarique comme Ies MYRJ 49. 51. 52. 53. 59 conviennent >s ēgalement car ils amēliorent ēgalement la dissolution des principes actifs. permettent d'avoir des Solutions trēs concentrēes lors de la cristallisation et permettent d'abaisser ēgalement la tempērature de recnstallisa-tion pour sursaturation du milieu
En fonction des familles de pnncipes actifs utilisēs, il est prēfērable d’utiliser un melange ternaire composē de solvants prēcitēs contenant 1 a 12% d’eau et de 0,01 ā 10% d’agent surfactant et a'une 20 maniere tout ā fait prēfērēe de 0.05 ā 5%
Ce melange ternaire peut ētre preparē en une seule opēration ou bien en plusieurs opērations successives en dissolvant d'abord le prtncīpe actif dans un des solvants en additionnant ēventuellement l'agent tensio-actif puis en complētant avec l’autre solvant.
Le volume et la nature du melange ternaire a utiliser pour la recristallisation seront choisis en fonction 25 de la classe granulomētrique recherchēe pour la formē pharmaceutique ā ētudier et en fonction du rendement prēvisible.
Pour un principe actif dēfini. il est nēcessaire d'ētablir un diagramme ternaire du melange ā utiliser et de dēfinir les proportions des solvants le composant. Le volume du melange ternaire est tnbutaire de la solubilitē du principe actif au reflux dans ce mēlange. Une bonne solubilitē est nēcessaire pour avoir des 30 concentrations assez ēlevēes dans la masse, car celle-ci est un facteur influent de la croissance des cristaux au cours du refroidissement.
La prēsence d'eau est nēcessaire pour cērtams surfactants pour assurer une bonne rēpartition de ceux-ci dans la masse liquide et pour amsi favoriser son incorporation dans le rēseau, former des masses liquides et solides au cours de la recristalhsition et influencer ainsi la tension interfaciale liquide solide 35 L'effet de proximitē en cours de cristallisation peut perturber la croissance rēguliēre des cnstaux et conduire ā des groupements n‘ayant pas une formē bien nette. C’est umquement la disposition ordonnēe dans i'espace des particules qui le composent qui distmgue les cristaux. des substances amorphes oū ia disposition des particules est anarchique.
La tempērature de chauffage du mēlange ternaire joue un role important. Le mēlange ternaire contenant 40 le principe actif a recristalliser est amenē ā une tempērature la plus proche possible de l'ēbullition dudīt mēlange de maniere ā assurer une concentration importante de la substance ā recristalliser et de maniere a pouvoir abaisser, le plus possible. la tempērature de recristallisation de la substance.
La taille des cristaux vane ēgalement en fonction des concentrations et des rapports solvant lipophi-le solvant bydrophile. La quantitē de solvant hydrophile passe par une valeur optimale. comme pai 45 exemple. avec les substances progestatives Elle se situe entre 2 et 5% en prēsence d’un solvant de type cētonique, comme la mēthylēthylcētone. et ceci pour obtenir une classe granulomētrique de 35 ā 70 um. et prēfērentiellement ā 5% pour resserrer cette classe entre 35 ā 55 um. A 7.5 % avec le mēme solvant prēcitē. la classe granulomētrique remonte entre 70 et 100 um L'augmentation de la teneur en solvant hydrophile conduīt ā des cristaux de taille plus ēlevēe En outre. ie 50 fait d'opērer en milieu plus ou moms diluē. conduīt ēgalement ā des cnstaux de taille plus ou moms grande et tributaire du surfactant utilisē La rēgle selon laquelle on obtient des cristaux plus petits iorsque le principe actif est en concentration importante dans son milieu de cristallisation en monosolvant. n'est pas toujours vēnfiēe dans le prēsent procēdē de recristallisation
La vitesse de refroidissement. la tempērature de dēbut de recristallisation. la nature du mēlange ternaire 55 et la concentration en principe actil vanent en fonction de la classe granulomētrique recherchēe et l'apport de Ingories. ainsi que l'agitation du milieu seront dēfims ā l'avance pour chaque essai L'isolement du pnncīpe actif par filtration s'effectuera ā des tempēratures qui pourront s'ēchelonner entre +45* et -10* 4
La transposition mdustrielle de ce procēdē pour certaines substances a donnē lieu ā quelques dēcaiages dans la classe granulomētrique. c'est amsi que pour le Promestriēne qui sur 1 g donnait des cnstaux d'environ 50 um. a fourm sur un essai de 60 kg une granulomētrie de 150 um Une mise au point sera nēcessaire lors de la transposilion mdustrielle.
Le princīpe actif est de prēfērence un composē ā structure stēro'idienne et en particulier un dērivē de i'estiane de l'androstane. du pregnane. du 19-nor pregnane ou du cholestane.
Paimi ies dēnvēs de l'estrane, on pourra citer l'estradiol, l'estrone, l'estrioi ou la nor-testostērone. amsi que leuis ēthers et ou leurs esters. Un exemple plus particulier de dērivē de l'estrane est i'ēther propylique du 1 7-mēthyl ether de l'estradiol (Promestriēne) ou l'undēcanoate de 19-nor testostērone
Parmi ies dēnvēs de l'androstane. on pourra citer la testostērone. ses ethers et esters en 17, Ies testostērones substituēes en position 4.6.7 ou 16. comme par exemple. la 4-chorotestostērone, la 6-mēthyitestostērone. la 7-mēthyltestostērone. Ies esters d'acide gras de la testostērone. comme le cyclopen-tyi acētate ou le cyclohexyl propionate de testostērone. Les dēnvēs 17 substituēs d'androstēne-2. comme le 17 u-acētoxy-i 7a-ēthynyi-5a-androstēne-2.
Parmi les dēnvēs du pregnane. on pourra citer la progestērone. ses ēthers ēnohques. ies ēnamines cyciiques ou Imēaires. Ies dēnvēs 17a-hydroxylēs. Ies ēthers de l7a-hydroxyprogestērone. ies esters de 17a-hydroxyprogestērone. Ies progestērones substituēes en position 1. en position 6. en position 7 ou en position 16.
Parmi les dēnvēs 2l-hydroxy-pregnēne. on pourra citer les molēcules cortisomques comme la cortiso-ne le cortisoi la predmsone, le mēdrol. la dexamēthasone. la bētamēthasone ou la tnamcinolone
Parmi les dēnvēs de la 19-nor progestērone. on pourra citer la i7a-hydroxy 19-nor progestērone. ses ēthers en 17 ses esters en 17, amsi que les 19-nor progestērone substituēes comme la 6-mēthyl 17a-hyaroxy 19-nor progestērone. ses ēthers en 17 et ses esters en 17. amsi que le 6-mēthy i-3.20-dioxo-l 7a-hyaroxy-i9-nor-4.6-diēne et ses esters.
Parmi ies dēnvēs du cholestane. on pourra citer les acides biliaires. le cholestērol et ses esters. I'ergostērol. le stigmastērol, le calcifērol.
Les composēs micro-cristallins obtenus selon le procēdē de l'invention servent de prmcipes actifs dans des compositions pharmaceutiques sēches comme des comprimēs ordinaires ou ā libēration modifiēe. des gēlules ou des granulēs ; ou dans des compositions pharmaceutiques iiquide$ comme des suspensions buvables ou des suspensions mjectables pour l’administration intra-musculaire ou intra-articulaire dans des prēparations vagmales. comme des suspensions dans des gels bio-adhēsifs, des suppositoires ou des ovuies
Les exemples suivants illustrent l'invention sāns toutefois la limiter. Ils montrent l'intērēt du prēsent procēdē par rapport au broyage.
EXEMPLE I
MICROCRISTAUX D'HYDROCORTISONE
Dissoudre au reflux 10 g d'hydrocortisone dans 10 volumes d'un solvant lormē de : - 95.8 °o de mēthylēthylcētone - 4.0 °o d'eau - 0.2 °o de Tween 20
On mamtient le reflux 5 ā 10 minūtes sous agitation et on s’assure qu’il ne reste plus de particules en suspension Sous agitation. on refroidit la masse ā -10'. On mamtient cette tempērature i heure et essore les cristaux formēs. On lave les cristaux ā l'eau et on les sēche sous pression rēduite ā une tempērature voisme de 50 60' Les cristaux ainsi formēs vont de 25 x 30 um pour Ies plus gros a 5 x 10 um pour les plus petits PFk 221 5-222 * od (mēthanol) + 156 £ 2*
EXEMPLE II
MICROCRISTAUX DE DEXAMETHASONE ACETATE
Dissoudre au reflux 10 g d’acētate de Dexamēthasone dans 4 volumes d'un solvant formē de - 89.0 % de mēthyiēthylcētone • 10.5 eo d'eau 5 LV 11183 - 0.5 % de Mirj 51
On maintient le reflux pendant 30 minūtes. On filtrē Ies particules msolubles et on refroidit le filtrat a -15’ On maintient cette tempērature 1 heure avant d'essorer la masse cristalline. On lave Ies cristaux a l'eau ei Ies sēche ā 60' sous pression rēduite. La taille des cristaux amsi formēs va de 80 x 50 um pour ies plus gros, ā 8 x 10 um pour Ies plus petits. PFK 226-227· c*o (Methanol) + 84 : 2 *
EXEMPLE III
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE DEXAMETHASONE
On dissout au refiux 10 g d'acētate de Dexamēthasone dans 4 volumes d'un solvant formē de - 87.6 % d'acētone - 12,0 % d'eau - 0.4 % de Tween 20
On isole comme ā l’exemple prēcēdent et on obtient des cristaux qui vont pour Ies plus gros de 200 χ 75 um et pour Ies plus petits de 100 χ 50 um. PFK : 228· c*d (Mēthanol) + 86 t 2 ·
EXEMPLE IV
MICROCRISTAUX DE PREDNISONE
On dissout au reflux 10 g de Prednisone dans 5 volumes d'un solvant formē de : - 94,8 % de mēthylēthylcētone - 5,0 % d'eau - 0,2 % de Tween 20
On isole comme il est decnt dans Ies essais prēcēdents (refroidissement -10"). On obtient des cristaux dont la taille maximum est d'environ 55 x 40 um et la taille minimum 35 x 24 um. PFK : 240 · i 1 ’ aD (Mēthanol) + 167' :4‘
EXEMPLE V
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL
On dissout au reflux 10 g d'acētate de Nomegestrol dans 6 volumes d'un solvant formē de - 94.9 % de Mēthanol - 5,0 % d’eau - 0,1 % de Tween 20
On laisse revenir trēs lentement la tempērature sous agitation par refroidissement externe jusqu'ā -5’C On maintient ā cette tempērature pendant 15 mn On sēpare la masse cristalline, on l'essore puis on lave ā l'eau et on fait sēcher sous pression rēduite
Les cristaux ainsi formēs vont de 50 x 25 um pour Ies plus gros ā 10 x 10 um pour Ies plus petits EXEMPLE VI
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL
On opēre comme ā i'exemple l. mais on utilise 2 volumes d'un solvant ternaire formē de - 92,4 % de Mēthylēthylcētone - 7.5 % d'eau - 0.1% % de Tween 20
On recueille des microcristaux dont la taille s'ēchelonne de 100 x 100 um pour les plus gros ā 65 χ 35 um pour les plus petits cristaux 6
EXEMPLE VII
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL
On opēre comme ā l'exemple I, mais on utilise 2 volumes d'un solvant ternaire formē de - 94,9 °o de mēthylēthylcētone - 5,0 °o d'eau - 0 1 ° o de Tween 20
On recuedle des microcristaux dont la taille s'ēchelonne de 55 x 40 um pour Ies plus gros a 35 χ 25 um pour ies plus petits.
EXEMPLE VIII
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL
On opēre comme ā l'exemple I, mais on utilise 2 volumes d'un solvant ternaire formē de - 87.9 °o de Mēthylēthylcētone - 12.0 % d'eau - 0.1 °o de Tween 20
On recueille des microcnstaux dont la taille s’ēchelonne de 150 x 65 um pour Ies plus gros a 90 χ 50 um pour ies plus petits.
EXEMPLE IX
MICROCRISTAUX D'ACETATE DE NOMEGESTROL
On opēre comme ā l'exemple I, mais en utilisant 1.5 volumes d'un solvant ternaire formē de - 94,9 % de mēthylēthylcētone - 5.0 % d'eau - 0.1 % de Tween 20
On recueille des microcristaux dont la taille s'ēchelonne de 120 x 40 um pour Ies plus gros ā 75 χ 50 um pour Ies plus petits.
EXEMPLEX
MICROCRISTAUX DE PROMESTRIENE
On opēre comme ā l'exemple I, mais en dissolvant une partie de Promestriēne dans 4 volumes d'un solvant ternaire composē de : - 94.9 % d'Ethanol absolu - 5.0 °o d'eau - 0.1 °o de Tween 20
On recueille Ies cristaux dont la taille s’ēchelonne de 300 x 100 um pour Ies plus gros ā 100 χ 50 um pour Ies plus petits
EXEMPLE XI
MICROCRISTAUX DE PROMESTRIENE
On opēre comme ā l'exemple prēcēdent, en dissolvant 30 kg de Promestriēne dans 3 volumes d'un solvant ternaire composē de :
- 94.8 % de Mēthylēthylcētone, soit 85.320 I
- 5.0 % d’eau. soit 4.500 I
- 0.2 % de Tween 20. soit 0,180 I
On refroidīt a -10' Aprēs 15 mn ā cette tempērature. on filtrē Ies cristaux formēs. On Ies lave ā i'eau et on Ies sēche en ētuve sous pression rēduite vērs 35' Les cristaux amsi recueillis ont une taille qui s’ēchelonne de 125 χ 100 um pour les plus gros ā 80 x 50 um pour les plus petits. 7 LV 11183
Les produits qui ont servi ā cette ētude (bruts. broyēs et microcnstallisēs) ont ētē ētudiēs par analyse thermiqee diffērentielle
Oes ētudes sēparēes entre un produīt brut et broyē (C114 et C114B) entre deux produits broyēs (C1O8B et C114B) et un produīt brut et rmcrocnstallisē (C109 et C109M) ont donnē les rēsultats suivants - entre les essais C1O88. C114B et C114 dans des conditions expēnmentales identiques pour ie domame de tempērature allant de 12· ā 142'C. ces trois produits prēsentent lors de i'analyse calonmētnque diffērentielle ā balayage de tempērature des comportements similaires (Figurēs 2.3.4 5 et 6)
Les fusions de ces composēs sont semblables entre elles, avec une tempērature se situant aux atentours de 64 Ό et une enthalpie de fusion situēe entre 72 et 74 joules gramme Le microcnstailin ā une tempērature de fusion de 64. 57 *C et une enthalpie de fusion situēe ā 73 2 j-g. donc comparabies aux autres produīts.
EXEMPLE XII
MICROCRISTAUX D ACETATE DE NOMEGESTROL
On a procēdē ā deux essais de cristallisation. selon le procēde de l'invention. ā partir de 30 kg d'acētate de Nomēgestrol.
Le produīt est dissout dans 4 volumes d'un solvant ternaire formē de : • 94 9 °'o de Mēthanol - 5.0 °« d'eau • O.i °o de Tween 20
Le produīt cristallm recueilli prēsente la gamme de granulomētrie suivante (au granulomētre laser COULTER LS130) : - essai 1 lot 037 MC2 (Figurē 7) • essai 2 : lot 037 MC3
Pour ces deux essais. les rēsultats sont statistiquement comparabies pour une classe granumētrique dont toutes ies particules sont < ā 100 um.
Par broyage de diffērents lots industriels. on constate une grande irrēgularitē (voir courbes des lots 23. 27 33. 35) dans les classes granulomētriques. (Figurēs 17 ā 20)
EXEMPLE XIII
Des essais ont ētē effectuēs sur des charges plus importantes de 40. 60 et 90 kg. selon la techmque dēcnte a i’exemple XII et ont donnē d'aussi bons rēsultats.
Un essai sur 90 kg (rēfērnce S4-lot 3) a donnē l’analyse granulomētrique suivante : (voir Figurē 16)
EXEMPLE XIV
MICROCRISTAUX DE PROGESTERONE
On opēre comme dans les exemples precedents en dtssolvant le produīt au reflux dans 6 volumes d'un solvant formē de - 93.4 °o d'ēthanol - 6.0 “o d’eau - 0.6 °b de Tween 40
On sēpare ā froīd ies cristaux formēs que Γοη lave ā l’eau et sēche. Les cristaux amsi formēs vont de 150 χ 80 um pour les plus gros et 10 x 20 um pour les plus petits. PFK 125* :2· a0 (Dioxane) + 170 ί 4 ·
EXEMPLE XV MICROCRISTAUX DE 17j3-ACETOXY-17a-ETHYNYL-5o-ANDROSTEN-2
On opēre comme dans les exemples prēcēdents en dissolvant le produīt au reflux dans 4 volumes d'un mēlange composē de 8 - 96 0 % d'acētate d'ēthyie - 3,2 % d'eau - 0,8 % de Tween 20
On īsole comme dēcrit prēcēdemment dans Ies exempies precedents. Les cristaux amsi formēs oru une granulomētne moyenne de 40 ā 60 um. PFK : 125 - 129 *
ΕΧΕΜΡίΕ XVI MICROCRISTAUX D'ANDROSTANOLONE (4-DIHYDROTESTOSTERONE)
On opere comme dans les exemples citēs prēcēdemment en dissolvant le produit au reflux dans 7,5 volumes d'un solvant formē de : - 91,8 % de Mēthanol - 8.0 % d'eau - 0.2 % de Tween 20
On sēpare a frord les cnstaux formēs que l'on lave ā i'eau et sēche. Les cnstaux ont une granulomētne moyenne de 120 um. PFK 182* :2' oo (alcool) : *30 ί 2'
Une ētude d'analyse thermique diffērentielle a ētē effectuēe sur des lots mdustriels acētate de Nomēgestrol avant broyage. aprēs broyage et aprēs microcristallisation . - ēchantillons A et B pour l'acētate de Nomēgestrol avant broyage (Figurē 8) - ēchantillons C et D pour l’acētate de Nomēgestrol aprēs broyage (Figurē 9) - ēchantillons E et F pour l’acētate de Nomēgestrol aprēs mrcrocristallisation. L'objet de i'invention : la microcristallisation. est effectuēe sur le produit avant broyage. RESULTATS :
Les tempēratures d’essai vont de 290 ā 525 *K. On n'a pas trouvē de transition solide-soMde Les transitions solide-liquide ont ētē. selon les ēchantillons. de 178.1 a 179, t ’C L’enthalpie de transition est d'environ 6.8 joules<gramme.
Les ēcarts de tempērature pour les transitions solide-liquide ont ētē les plus faibles pour les ēchantil-lons E et F provenant du produit microcristallisē selon le procēdē revendiquē (Figurē 1)
Une analyse thermogravimētnque a ētē effectuēe sur un ēchantillon (B). produit de dēpart. Sur ce type de produit aux tempēratures d’essai de 25’C ā 700’C la perte de masse est quasi-totale vērs 400‘C. (Figurē 10) II est possible egalement d'ētudier les classes granulomētnques obtenues par le procēdē de microcris-tallisation ā l'aide d'un analyseur d’ image mum d'un logiciel VIDS IV.
Sur le produit recristallisē industriellement selon le procēdē de l'exemple XII (rēfērence 037 MC2) on a ēffectuē une ētude sur ce type de matēriel.
Les rēsultats sont exprimēs en um pour les dimensions (paramētre et longueur) et en um2 pour les surfaces.
Ce type d'analyse permet de confirmer les rēsultats obtenus par granulomētrie Laser.
Sur un champ de petites particules, on a relevē des particules de 9 a 16 umn reprēsentatives de celles observēes par granulomētrie au Laser.
Une analyse des plus grosses particules a donnē des dimensions voisines de 70 um, valeur ēgalement obtenue au granulomētre Laser. L’ētude chromatographique (HPLC) a permis de dēmontrer l'mfluence nēfaste du broyage.
Pour l'acētate de Nomēgestrol. cette dēgradation peut s'ēvaluer a environ 0,2%.
Quelques exemples de lots mdustriels mettent en ēvidence ce phēnomēne - Ref. 028 et 031 : lots avant broyage (Figurē 13) - Ref. 028B et 031B ces mēmes lots aprēs broyage. (Figurē 13)
Les analyses par HPLC ont ētē elfectuēes a deux longueurs d'ondes diffērentes (245 et 290 nm) pour mieux sēparer les impuretēs de type 3-cēto delta-4 de celles du 3-cēto delta-4.6 pregnadiēne.
Pour redēdier ā cette dēgradation, il a ētē envisagē plusieurs techmques : - I'une consistait a broyer en refrigērant l’appareiilage etl’autre' utilisait la technique de cnstallisation selon l’invention.
Pour ētre comparatif et valider la technique selon l'invention, on a mis en pratique ces deux techmques sur un mēme lot de prmcipe actif. 9 LV 11183
SCHEMA DE L'ETUDE 037 Produit šorti de synthēse t i
I
I l
I 037-2 Produit cristallise normalement
Les lots dēfinis 037-MC1 ā 3 sont 3 essais de recristallisation sur des unitēs opēratoires de 30 kg pour confirmer la valicJīte de la methode dēcrite en classe de granulomētrie. (Figurēs 7.11 el 12)
Les HPLC sur ces produits obtenus ont ētē effectuēs dans les mēmes conditions que celles citēes precedemment.
Ces essais dēmontrent amplement que : - le broyage mēme effectuē avec refrigēration, n’empēche pas le produit de se degrader (Figurē 14) • la cristallisation. selon le procedē de l'invention. permet d'obtenir un princīpe actif de meilleure qualitē et ceļa dans une classe granulomētrique recherchēe sāns avoir ā recounr ā une techmque de broyage (Figurē 15)
Ce phēnomēne de dēgradation chimique est ēgalement constatē sur d’autres produits stēroidiens. ā des degres plus ou moins importants. selon les principes actifs.
Les exemples suivants de formulation illustrent l'utilisation des produits microcristallisēs de l'invention et en particulier de composes dēnvēs du pregnane.
La classe granulomētrique mentionnēe est la plus reprēsentative du produit (> 80 %)
EXEMPLE XVII
COMPRIMES A LIBERATION RETARDEE
Formulē umtaire des dosages differents : Acetate de Nomēgestrol microcristallise (200 ā 300 um) 1,25 ā 10.00 mg Aērosil 200 0.37 ā 0.50 mg Prēcirol ATO 5 1.85 ā 2.25 mg Mēthocel E.4 55,00 ā 70.00 mg Avicel PH 101 10,00 a 20,00 mg Lactose QSP pour 1 comprimē de 185.00 ā 200.00 mg 10
EXEMPLE XVIII
COMPRIMES A LIBERATION ACCELEREE
Formulē unitaire des dosages diffērents : Acētate de Nomēgestrol microcristallisē (< 50 um) Aērosil 200 Prēcirol ATO 5 Avicel PH 102 Explotab ou Polyplasdone XL Lactose QSP pour 1 comprimē de 1.25 ā 10.00 mg 0.37 ā 0,50 mg 1.85 a 2.00 mg 50.00 ā 70,00 mg 5.00 ā 25.00 mg 185.00 a 225,00 mg
EXEMPLE XIX
COMPRIMES D'ACETATE DE NOMEGESTROL
Formulē unitaire des dosages diffērents : Acētate de Nomēgestrol microcnstallise (200 a 300 um) Aērosil 200 Prēcirol ATO 5 Avicel PH 101 Lactose QSP pour 1 comprimē de 1.25 ā 10.00 mg 0.37 a 0.50 mg 1.85 ā 2.25 mg 55.00 ā 70.00 mg 185.00 a 220.00 mg 30 Le traitement des rēsultats par la fonction de distribution de WEIBULL [D.GIBASSIER et AI., STP PHARMA, 1(10), 967-973 (1985)] dēmontre une diffērence significative entre ces trois formulations.
Les formēs des courbes de dissolution. reprēsentēes par le paramētre β de cette fonction, donnent 0 148 pour une formē a libēration rapide. 1.015 pour une formē ā libēration normāle et 1.914 pour une formē a libēration prolongēe; (Figurē 21) 35 Le procēdē de l’invention permet donc de rēaliser des classes granulomētriques d'un principe actif adaptēes aux besoms des formēs ā rēaliser.
On constate que ces deux formēs pharmaceutiaues. rēalisēes ā partir de lots mdustriels, ont une iyodispombilitē ēquivalente.
jo EXEMPLE XX
FORMĒ DEPOT INJECTABLE A BASE DE MEDROXY PROGESTERONE OU DE NOMEGESTROL SOUS FORMĒ D'ACETATES
Formulē unitaire pour 1 flacon de 5 ml : Acētate de mēdroxyprogestērone microcristallisē ou 500.00 mg Acētate de Nomēgestrol microcnstallisē (15 ā 40 um) Polyēthylēne glycol 4000 200.00 mg Conservateurs 0.006 mg Chlorure et citrate de sodium 0,15 mg Eau pour injectable QSP 5,00 mg 1 1 LV 11183
EXEMPLE XXI
CAPSULE VAGINALE OU GYNECOLOGIQUE a) Formulē umtaire pour 1 capsule : Progestērone microcristallisēe (200 ā 300 um| 50 ā 500.00 mg Vaselme officinale 0.200 g Sesquiolēate de sorbitol 0.200 g Perhydrosqualēne synthētique 1.85 g
Enveloppe sēche : gēlatine, glycērine, stabilisateurs pour 1 capsule molle pesant 2.55 g b) Acētate de Nomēgestrol microcnstailisē 20.00 mg Witepsol H35 et H37 QSP 1 ovule de 2.8 g
EXEMPLE XXII
GEL BIOADHESIF A USAGE CUTANE OU GYNECOLOGIQUE
Formulē pour 100 g : Progestērone microcristallisēe 2,0 ā 3.0 g Polyēthylēne glycol 4.0 ā 6.0 g Polymēres carboxypolyvinyliques 0,5 ā 1.0 g Conservateurs 0.3 mg Trlēthanolamine QSP pH 6.5 Eau punfiēe 100.0 g
EXEMPLE XXIII
MOUSSE GYNECOLOGIOUE BIOADHESIVE
Formulē pour 1 flacon doseur (2.5 ml) de 50 g : Progestērone microcristallisēe 2.0 ā 5,0 g Polymēre carboxypolyvmylique 0.5 % Isobutane 5.5 % Excipient base F25/1 QSP 50.0 g
Agiter la suspension avant utilisation Dose distribuee de 100 ā 250 mg. 12 55
EXEMPLE XXIV
IMPLANTS
Formulē pour 100 g de matiēre ā extruder: Acētate de Nomēgestrol 5.0 g Poiyorthocarbonates QSP 100,0 g
La temperatūra du mēlange ne doit pas excēder 185' pour ne pas altērer la formē cnstallme du princīpe actif.
EXEMPLE XXV
DISPOSITIF INTRA-UTERIN AVEC RESERVOIR
Par rēservoir de Silastic de 2 5 ā 3 5 cm de long pour une ēpaisseur de 0.4 ā 0.8 mm et de 2 mm de diamētre.
Pour 100 g de suspension : Progestērone microcristallisēe (80 250 um) 0,600 ā 1 0 g en suspension dans : Aģent de suspension Perhydrosqualēne synthētique QSP 0.5 g 100.0 g
EXEMPLE XXVI PATCH
Contenu du rēservoir - Prēparation pour 100 g : Acētate de nomēgestrol microcristallisē (80/250 um) 0.5 g Polymēre carboxypolyvmylique 0.2 g Sīlice colloVdale 0.2 g Huile de silicone QSP 100.0 g A partir de substances dērivēes des estranes : 13 LV 11183
EXEMPLE XXVII COMPRIMES
Formulē unitaire : Estradiol microcristallisē (10 50 um| 1.0 ā 2,0 mg Kollidon 25 10.0 ā 20.0 mg Kollidon 90 5,0 ā 10.0 mg Avicel Ph 102 25,0 ā 50,0 mg PEG 6000 1,0 ā 2,0 mg Aerosil 200 1,0 ā 2,0 mg Prēcirol ATO 5 1,5 a 3,0 mg Polyplasdone XL 2,5 ā 5,0 mg Lactose QSP pour 1 comprime 185,0 ā 220,0 mg
EXEMPLE XXVIII
GELS BIOADHESIFS D'ESTRADIOL OU DE PROMESTRIENE
Formulē pour 100 g de gel Estradiol ou Promestriēne microcnstallisē 1,0 a 2,0 g Propylēne glycol 5,0 ā 10,0 g Polymēres carboxypolyvinyliques 0,5 ā 1,0 g Conservateurs 0,3 mg Triethanolamme QSP pH 6-6.5 Eau purifiēe QSP 100,0 g
35 EXEMPLE XXIX
CAPSULE VAGINALE
Formulē pour 1 capsule : Estradiol microcnstallisē 1,0 mg Labrafil M 1944 CS 0,5 g Perhydrosquaiēne 1.3 g
Enveloppe sēche : gēlatine, glycērine. stabilisateurs pour 1 capsule molle de 2,1 g 50 14 55
EXEMPLE XXX
PATCH
Contenu du rēservoir - Preparation pour 100 g . Estradiol microcristallise (80/100 um) 0.5 ā 1.0 g Aērosil 0.5 g Perhydrosqualēne synthētique QSP pour 100.0 g
A partir de substances denvēes des androstanes : ΕΧΕΜΡ1.Ε XXXI FORMĒ COMPRIMES
Formulē umtaire pour 1 compnmē de 380 mg : l73-acētoxy I7a-ēthynyl 5a-androsten-2-microcristalhsē 20.0 mg Avicel PH 101 91.20 mg Aērosil 0.45 mg Prēcirol ATO 5 7.60 mg Explotab 4.30 mg Lactose 256,45 mg
Cette formē a une meilleure biodisponibilitē que celle dēcrite prēcēdemment dans la littērature. EXEMPLE XXXII GEL GYNECOLOGIQUE
Formulation pour 100 g : Androstanolone (DHT) microcristallise 2.50 g Propylēne glycol 2.50 g Transcutol 5.00 g Conservateurs 0.08 g Aģent viscosifiant (TEA) 0.25 g Polymēres carboxypolyvinyliques 1.50 g Eau punfiēe QSP 100.00 g
ΕΧΕΜΡίΕ XXXIII CAPSULE ORALE
Heptylate de Testostērone microcristallise 50,00 mg Acide olēigue QSP pour 1 capsule 250,00 mg
Envoloppe gelatme. conservaleurs, glycērine A partir de substances dērivēes des 2l-hydroxy prēgnēnes 15 LV 11183
EXEMPLE XXXIV COMPRIMES ORAUX
Formulē umtaire pour 1 compnmē : Prēdmsone microcristallisēe (80 150 um) 2,50 mg Avicel PH 102 50,00 mg Aērosil 1.80 mg Prēcirol ATO 5 2.00 mg Lactose QSP 1 comprimē 128.70 mg
EXEMPLE XXXV COMPRIMES ORAUX
Formulē unitaire pour 1 comprime : Prēdnisone microcristallisēe (80 150 um) 0.50 mg Avicel PH 102 50.00 mg Aērosil 1.70 mg Prēcirol ATO 5 2.00 mg Lactose QSP 1 comprimē 130.00 mg
EXEMPLE XXXVI
POUR APPLICATION CUTANEE
Formulation pour 100 g : Acētate de Dexamēthasone microcristallisē (i00 ā 325 um) 0.05 a 0,10 g Polyēthylēne glycol 5.00 g Polymēres carboxypolyvmyliques 1.00 g Tnēthanolamine QSP pH 6,5 Eau purifiēe QSP 100.00 g 16
EXEMPLE XXXVII
SUSPENSION INJECTABLE
Formulation unitaire pour 1 ampoule de 2 ml : Acētate de Dexamēthasone microcnstallisē (< 80 um) 10.00 mg Solutē de suspension : Polysorbate 80 0,015 g Carboxymēthylcellulose sodique 0.010 g Chlorure de sodium 0,010 g Eau ρ p i QSP 2,00 ml
LEGENDES DES FIGURĒS
La figurē 1A/21 dēcrit la dētermmation de l’ētat de transition vitreux - dēbut du pie = 171.4 * K, = 2.474 S(K,) = -3,1993 - fin du pie = 201.1 ’ C K2 = 2.920 S(K2) = -2.7929 Enthalpie = -1.182E + 003tn J ou -1.598E + 001 cal^g ou -6.679E + 001 J/'g Pie endothermique TP = 181.519107667
Sommet de la tempērature du pie : 179,7*C Dētermmation de l'ētat de transition vitreux
Gamme de tempērature pour la dētermmation Tg
- tempērature de dēbut = 171.5 * C
- tempērature de fin = 181.9 ’C
Ies trois tempēratures vitreuses sont : 173.8’ - 178.3’ et 179,4’C Pente = -5,74403141606 La figurē 1B/21 dēcrit la dētermmation de l’ētat de transition vitreux - Dēbut du pie = 172.6’C K, = 2.401 S(K,) = -2,1753 - Fin du pie = 198.5 * C K2 = 2.791
S(K2) = -1,8858 Enthalpie -9.665E + 002 mJ ou -1.639E + 001 cal/g ou -6.855E + 001 J/g
Pie endothermique TP = 181.3857774333
Sommet de la tempērature du pie = 179,6’C Dētermmation de l’ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermmation de Tg
- tempērature de dēbut = 174.2’C 17 LV 11183
- tempērature de fm = 18i. 1 * C
Les trois tempēratures vitreuses sont : 176,7· - 178,8’ et 179,7’C Pente = 7.91818986688 La figurē 2A/21 donne
- la tempērature initiale : 285.2 · K
- la tempērature finale . 379.3 K - la vitesse de balayage : 2.00 C mn
- la gamme d'amplification 1.000 mV - la masse de l'ēchantillon : 37.200 mg - la vitesse de saisie de l’ēchantillon : 2,08s - la conservation : 1.357 pomts
La figurē 2B/21 donne la dētermmation de l'ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermlnation de Tg :
- tempērature de dēbut : 61,79 * C
- tempērature de fin : 66,63 · C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 64,0* - 64,79* et 65,38 *C Variation de Cp = 6,64 cal-g en C intēgration avec une ligne de base linēaire
- dēbut du pie = 62,06 · C
- fm du pie = 74,23 *C Dēmarrage de la tempērature = 64.89 · C Enthalpie = -0.27672E + 004 m J ου -0.74389E + 002 J/g ou -17796E + 002 cal/g ou -0.66202 + 0,03 mcal
Pie endotherrmque
Sommet de la tempērature du pie = 66,56‘C La figurē 3A/21 (ref.DEF C114B) donne :
- la tempērature initiale : 285,2 · K
- la tempērature finale : 525.0 · K - la vitesse de balayage : 2,00 Cmn
- la gamme d'amplification : 1.000 mV - la masse de l'ēchantillon : 25,400 mg - la vitesse de saisie de l’ēchantillon : 3,68s - la conservation : 1.955 pomts
La figurē 3B/21 donne la dētermmation de l'ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermination de Tg
- tempērature de dēbut = 62,29 *C
- tempērature de fin = 66.57 *C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 64,1 · - 64,55" et 64,98 -C Variation de Cp = 4.56 cal/g en C
Intēgration avec une ligne de base linēaire
- dēbut du pie = 62,16 "C - fm du pie = 75.38 ‘ C Tempērature de dēmarrage = 64.62 *C Enthalpie = -0 18837E + 004 mj 18 ou -0.45064E + 003 mcal ou -0,74161E + 002 J'g ou -0.17742E + 002 cal'g 5 Pie endothermique
Sommet de la tempērature du pie = 66.44 · C La figurē 4/21 donne :
- la tempērature initiale : 285.2 * K
- la tempērature finale : 415.2 · K - la vitesse de balayage : 2.00 C mn
- la gamme d'amplification : 1.000 mV •5 - la masse de l'ēchantillon 42,200 mg - la vitesse de saisie de l'ēchantillon : 2,08s - la conservation initiale : 1 875 points - la conservation finale : 1.875 points dans le dossier 20 Intēgration avec une ligne de base linēaire
- dēbut du pie = 61.16’C
- fin du pie = 73,61 * C Dēmarrage de la tempērature = 64,75 ' C ?5 Enthalpie = -0.30705E + 004 mj ou -0.73458E + 003 mcal OU -0.72762E + 002 J/g ou -0,17407E + 002 cal/g 30 Pie endothermigue
Sommet de la tempērature du pie = 66.69’C Dētermination de l'ētat de transition vitreux 35
Gamme de tempērature pour la dētermination de Tg
- tempērature de dēbut = 61,16*C
- tempērature de fin = 66.63'C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 63.7· 64,22* et 65.24‘C Variation de Cp = 5,17 cal/g.C jo
La figurē 5A/21 (Ref.DEE C.H4) donne
- la tempērature initiale : 285,2 * K
- la tempērature finale : 415.2'K J5 - la vitesse de balayage : 2.00 Cmn
- la gamme d'amplification : 1 000 mV - la masse de l'ēchantillon : 61,600 Mg - la vitesse de saisie de l'ēchantillon 2.08s - la conservation 1 875 pomts 50
La figurē 5B/21 donne la dētermination de l'ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermination de Tg
- tempērature de dēbut = 57,84 *C
55 - tempērature de fin = 67.04-C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē 63.6’ 64.31 · et 65.52 *C Variation de Cp = 5.24 cal/g en C 19 LV 11183
Intēgration avec une ligne de base Imēaire
- dēbut du pie = 57,08 · C
- fin du pie = 77.00 ’ C Tempērature de dēmarrage = 64,78 *C Enthalpie = -0.45478E + 004 mJ ou -0.10879E + 004 mcal ou -0.73828E + 002 J g ou -0.17662E + 002 cai g Pie endothermigue
Sommet de la tempērature du pie = 66,90’C La figurē 6/21 donne
- la tempērature initiale : 285.2 · K
- la tempērature finale : 415.2 · K - la vitesse de balayage : 2,00 G'mn
- la gamme d'amplification : 1.000 mV - la masse de l'ēchantillon : 35,800 mg - la vitesse de saisie de l'ēchantillon : 2,08s - la conservation : 1.875 pomts Dētermination de l'ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermmation de Tg :
- tempērature de debut = 61,65’C
- tempērature de fin = 67,04 · C
Les trois tempēratures vitreuses ont ēte : 64,4’, 64,57’ et 65,59’C Vanation de Cp = 7.48 cal/g en C
Intēgration avec une ligne de base linēaire
- dēbut du pie = 61,65 ’ C
- fin du pie = 73,26 ’ C Tempērature de Dēmarrage : 64.65’C Enthalpie = -0.26606E + 004 mJ ou -0.62695E + 003 mcal ou -0.73203E + 002 J/g ou -0.17512E + 002 cal/g
Pie endothermigue
Sommet de la tempērature du pie = 66,90’C
La figurē 7/21 fourmt : (28.08.1990 - 9h10)
Analyse de la taille de particules par Coulter|R) LS Ref. A00890.S 18 Nom du dossier : A0 890 Sl8 Groupe ID A0 890 Echantillon ID TX 066 Lot 037 MC 2 Numēro d'essai : 6 Opērateur AP C SIMM
Commentaires - dispersion : glycērol et ultra-sons dans Coultronic (Fr) Temps du dēbut : 10 h 42 - le 25 Aoūt 1990 Longueur de l'essai : 90 s Obscurcissement : 6% 20
Obscurite PlDS 30%
Modele optique Fraunhofer PlDS compns PC version i 10 ā I3h07 - Vendredi 2 Mars 1990 Statistiques de volume (arithmētique) AO 890.S18 Calculs de 0 10 um ā 834,40 um Volume 100 0 %
Moyenne 22 49 um limitēs de confiance ā 95% 19.42-25,56 um Mēdiane 19 72 um dēviation Standard 15.67 um Rapport moyenne mēdiane i 141 Variance 245.5 um-'
Mode 29 60
Coeffioent de vanation . 69.66 %
Obliquitē 7.0l6e - 0.01 oblique vērs la droite Kurtosis -1.088e-0.0l Platykurtic % > 10,00 25,00 50,00 75.00 90.00 Taille en um : 45.20 32.64 19,72 10.10 3.771
La figurē 8A/21
Integration avec une ligne de base Imēaire 1. Dēmarrage du pie = 173.9‘C K· = 2.490
Pie endothermique TP = 181.881617 Sommet de la tempērature du pie = 180.1 *C
Echantillon A
La figurē 8B/21 2. Sommet de la tempērature du pie = 180.2 *C Dētermination de rētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dēterrrunation de Tg :
- tempērature mitiale = 169.5‘C
- tempērature finale = 181.5’C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 176.4, 178.1 et 179,5'C Pente = -6.4818199304 La figurē 9A/21
Echantillon C
Gamme de tempēratures pour la dētermination de Tg .
- tempērature mitiale 173.5’C
- tempērature fmale 180.5*C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 177,2, 178,9 et 179,4'C Pente = -11.8392024107 TP = 181 252441
Sommei de la tempērature du pie = 179,0'C 21 LV 11183
La figurē 9B/21
Echantillon 0 Dētermmation de l’ētat de transition vitreux
Gamme de tempēratures pour la dētermination de Tg :
- tempērature mitiale = 173,5’C
- temperature finale = 181.0’C
Les trois tempēratures vitreuses ont ētē : 178.0 - 179.1 et 179.7‘C Pente = -21,4280794192 La figurē 10/21
Cette perte de masse s'effectue en 3 ētapes (DTG mg.mn) #54 55 mn 72 74 mn et 8788 mn). La perte totale constatēe est de 36 mg, soit 94,8% de l'ēchantillon.
Courbe noīrē : perte de masse dleue : temperature de l’essai violetie : DTG (mg/mn)
La figurē 11/21
Analyse de la taille des particules par Coulterp LS 9h39 - 28 Aoūt 1990 - A0 889 S.01 Nom du dossier : A0 889.S01 Groupe ID A0 889 Echantillon ID : TX 066 lot 037 MC1 Nombre d'essai : i Opērateur APC Simm
Commentaires : Dispersion Nonidet et Ultra-sons Coulter France - Nomegestroi Acetate Heure de dēmarrage : 11h55 - 24 Aoūt 1990 Duree de l'essai : 91 sec.
Obscurcissement : 5%
Obscuntē PIDS . 23%
Modele optique : Fraunhofer PIDS compris PC version 1.10 I3h07 Vendredi 2 Mars 1990 Statistiques de volume (arithmētique) A0 889.S Calculs de 0,10 um ā 834, 40 um Volume : 100,0 %
Moyenne : 32,93 um Mēdiane 31,12 um Rapport moyenne. mēdiane : 1,058 Mode 44.70 um
Limitēs de confiance a 95% : 29,02-36.84 um Deviation Standard : 16,96 um Vanance 398.4 um2 Coefficient de vanation : 60,61 %
Obliquitē : 3.640e - 001 oblique vērs le droite Curtosis 5.857e - 001 Platykurtique % 10.00 25.00 50,00 75,00 90,00 Taille en um 61,21 47.02 31,12 17,27 7,31 22
La figurē 12/21 montre l'etude au microscope d'un ēchantillon d'acētate de Nomegestrol (TX 066)
Echantillon MC 2 Surface du champ 30 543,81 Calibrage 0,2717 mcm pixel Champ 1 Classe 2
Caractēnstique Surface Pērimētre Dlmension en longueur 1 60.181 34.189 13 055 2 96.954 38.947 14.827 3 45.634 26.169 9.2551 4 69 116 33.109 12.772 5 58 409 30.959 12.107 6 53.277 29.411 10.818 7 37.807 28.331 12.375 8 49.732 29.488 11.273 9 59.295 29.303 10.788 10 48292 27.650 9.6381 1 1 49.474 27 094 10.229 12 39.727 27.849 11.145 13 57.818 31.689 11.848 14 32.490 24.579 9.6381 15 44.231 25.782 9.4914 16 29.832 22.428 7 9550 17 102.086 40.780 15.910 18 46.188 30.739 13.058 19 47.443 30.379 12.261 20 50.877 28.224 10.233 Total 1078.86 597.098 228.675 Moyenne 53.943 29.855 11.434 Dēviation Standard 18.281 4.4267 1 9422
Les figurēs 13A.1/21 - 13A.2/21 · 13B.1/21 et 13B.2/21 NMA 028-0288-031 et 031B Eau 991 028001.DT3 30 Mai 1991 I3h50 Echelle des Y : 0.008 AU FS Temps d'ēchantillonage 2i msec, 4 Sens : normai Rēsolution 3 am Gamme de temps 2.4 ā 25 mn Intervalle 1 sec Ligne de base en dehors Adoucissement : 5 points Dērivation : 0,002 AU mn Largeur : 0.001 mn Double durēe 30 mn Nom de l'ēchantillon , TX (1-00-1)
Vitesse du papier : 4 mm mn
Colonne ultra-sphēre ODS : 4,6 mm ID x 250 mm
Matēnau de remplissage C 18
Phase mobile : acētonitrile 360 MeOH 240 H 20 400
Vitesse d'ecoulement 1.3 mlmn
Pression 2300 PSI
Pente 0,001 AU mn
Hauteur : 0.0002 AU 23 LV 11183
Surface mimmale 0.00002 AU/mn PIC nēgatil en dehors
La figurē 16/21
Analyse de la taille des particules au Coulter(R| LS Nom du dossier : S4-3 02 Groupe ID : 881 # 91 EchantiHon ID : TX 066 Ref. S4 Lot 3 Numēro d'essai : 2 Opērateur R.J B C
Commentaires - milieu : eau dispersion : 1% v/v NONIDET dans DHrO et U S ACETATE DE NOMEGES- TROL Ech Thēramex via France
Temps du dēbut : 15 h 37 - le 24 Juin 1991
Longueur de l'essai : 91 s
Obscurcissement . 8%
Obscuritē SDIP : 54%
Modele optique : Fraunhofer PIDS compris PC version 1 44 ā I4h20 - Mercredi 30 Janvier 1991 Statistiques de volume (gēomētrique) S4-3.S02 Calculs de 0.10 um ā 900.00 um Volume : 100.0 °o
Moyenne 34 76 um limitēs de confiance ā 95% 27,20-44,41 um Mēdiane 40.33 um dēviation Standard : 1.251
Rapport moyenne mēdiane : 0,862
Variance 1 564
Mode 42.62 um
Coefficient de variation : 35,25 %
Obliquitē : -1 270 oblique vērs la gauche Kurtosis : 3,027 LeptOkurtique % > 10,00 25,00 50.00 75.00 90,00 Taille en um : 134.6 77.82 40.33 19.43 8.917
La figurē 17/21
Analyse de la taille des particules par CoulterR LS 16h24 11 Mai 1990 023 S 03
Nom du dossier : 023 S 03 Groupe ID 023 Echantillon ID TX 066 023 Nombre d'essais : 3 Opērateur Martme JULIN
Commentaires : dispersant Coulter avec anti-mousse Heure de dēmarrage I3h33 9 Mai 1990 Durēe de l'essai : 61 sec Obscurcissement : 9%
Modele optique : Fraunhofer PC Version 1 10 I3h07 Vendredi 2 Mars 1990 Statistiques de volume (anthmētique) 023 S 03 Calculs de 0.10 um ā 834,40 um Volume 100,0%
Moyenne 59.70 um Mēdiane 53.75 um Rapport moyenne mēdiane : 1.111 Mode 73.31 um
Limitē de confiance a 95% 49,10 - 70.30 um 24 Dēviation Standard : 54.07 um Vanance 2923 um1 2 3 Coefficient de variation : 90.57%
Obliquitē 3.930c - 000 oblique vērs la droite Kurtosis 3.530c - 001 Platykurtique
La figurē 18A/21 Volume %
Nom du dossier : 027-S01 Groupe ID 027
Identification de l'ēchantillon : TX 066 027
Nombre d'essais : 14
Opērateur Martine JULIN
Remarques : dispersant Coulter avec anti-mousse
Temps de dēmarrage 9 Mai 1990 - I4h34
Durēe de l'essai : 61 s
Obscurcissement : 12%
Modele optique : Fraunhofer PC : version 1.10 - I3h07 le Vendredl 2 Mars 1990 Statistique de volume (arithmētique) 027 S 01 Calculs de 0.10 um ā 834.40 um Volume 100.0 %
Moyenne : 69.86 um Mēdiane : 70.30 um Rapport moyenne/mēdiane 0,994 Mode : 86,45 um
Limitēs de confiance ā 95% : 61,10 - 78,61 um Dēviation Standard : 44,67 um Vanance : 1995 um3 Coefficient de variation . 63,94%
Obliquitē : 1.361 θ = 000 oblique vērs la droite Kurtosis : 5,038e + 000 Leptokurtique
Les figurēs 20A/21 et 20B/21
Statistiques de volume (arithmētique) 035B - S01 Calculs de 0.10 um a 834.40 um Volume : 100%
La figurē 21A.1/21 to = 00:07 td = 03:36 F<*> = 17.5 β = 1,914 RSD = 0,04813 1 - statut de l'essai 2 - ēlimination 3 - replacement 4 - mode graphique 5 - rapport d’impression 6 - isolation 7 - adaptation au mode
Systēme de dissolution des compnmēs Philips PU 8620 VI.0 datē 04/10/91 temps La figurē 21A.2/21 25 1 t0 = 00:00 td = 254:48 F« = 461.4 β = 0.148 RSD = 0,30028 2 - statut de l'essai 3 · ēlimination LV 11183 3 - replacemem 4 - mode graphique 5 - rapport d’impression 6 - īsolation 7 - adaptation au mode
Systēme de dissoiution des comprimēs Philips PU 8629 V1.0 datē 14 10 91 temps La figurē 21B. 1/21 G XVIII 190 meilieure adaptation selon VVeibull G XVIII 182 t„ = 00:07 ta = 00:47 F» = 26.4 β = 1.096 RSO = 0,03932
Systēme de dissolution des comprimēs Philips PU 8620 V1.0 datē 04/10-91 temps La figurē 21B.2/21 G XVIII 198 meilieure adaptation VVeibull TX 47 066 Lot 04 t„ = 00:07 ta = 00:43 F« = 24.0 β = 1.015 RSD = 0.04808
Revendications 1. Un procēdē de cristallisation qui permet sāns opēration mēcanique d'obtenir une classe granulomētri-que homogēne que i'on peut dēterminer ā l’avance, caractērisē en ce que le produīt que l'on cherche ā faire cristalliser est au prēalable, dissout dans un mēlange ternaire composē d'un solvam lipophile. d'un solvant hydrophile et d'un aģent tensio-actif, ā une tempērature proche de l'ēbullition du mēlange de solvants et qu'on laisse revenir ce mēlange a une tempērature ou la cristallisation s'amorēe puis sēpare Ies cristaux formēs. 2. Un procēdē selon la revendication 1 · dans lequel le produit est un principe actif pharmaceutique, a structure stēroidienne 3. Un procēdē selon l'une des revendications 1 et 2' dans lequel le prmcipe actif est un dērivē de l'estrane 4. Un procēdē selon l'une des revendications 1 et 2 * dans lequel le principe actif est un dērivē de l'androstane 5. Un procēdē selon l'une des revendications 1 et 2 * dans leque! le principe actif est un dērivē du pregnane 6. Un procēdē selon l'une des revendications 1 et 2* dans lequel le principe actif est un dērivē du 19-nor pregnane 7. Un procēdē selon la revendication l ou 2' dans lequel le principe actif est un dērivē du cholestane 8. Un procēdē selon la revendication 1 ou 2* dans lequel le principe actif est un dērivē 2l-hydroxy Δ4-pregnēmque 9. Un procēdē selon la revendication 1 ou 3" dans lequel le dērivē de l’estrane est choisi dans le groupe constituē par i estradiol, l'estrone, l'estriol, la 19-nor Testostērone. ies mono-ethers en 3 de ces composēs. ies diēthers en 3,17 de ces composēs et Ies esters de ces composēs 10. Un procēdē selon la revendication 1 ou 4· dans lequel le dērivē de l’androstane est choisi dans le groupe constituē par la testostērone, Ies ēthers de Testostērone, Ies esters de Testostērone, Ies dērivēs substituēs de Testostērone en position 4,6.7 ou 16 par un halogēne ou un alcoyle mfērieur et le 26 dērivē i7o-ethynyl l7tf-acētoxy 5a-endrostēne-2 11. Un procēdē seion la revendication i ou 5' dans iequei le dērivē du pregnane est un stēroide choisi dans le groupe formē de la progestērone. ies ethers enoiiques de progestērone. Ies enammes s cyciiques ou Imēaires de progestērone. Ies 17Q hydroxy progestērones, Ies esters de i7o-hydroxy progestērone. ies progestērones substituēes par un alcoyle. un trifluoromēthyle ou un halogēne en position 1 en position 6. en position 7 et ou en position 16 el Ies ethers ou Ies esters de ce dermer composē •c 12. Un procēdē seion la revendication i ou 6 dans iequei le denvē du 19-nor pregnane est un stēroide choisi dans le groupe formē de la l7a-hydroxy 19-nor progestērone. Ies ēthers en 17 de l7a-hydroxy 19-nor progestērone. Ies esters en 17 de 17a-hydroxy 19-nor progestērone. la 6-mēthyl 17a-hydroxy 19-nor progestērone. Ies ēthers en 17 de 6-mēthyl l7a-hydroxy 19-nor progestērone. Ies esters en 17 de 6-mēthyl l7o-hydroxy 19-nor progestērone. le 6-mēthyl 3.20-dioxo l7a-hydroxy 19-nor pregna 4.6-s diēne et Ies esters en 17 de 6-mēthyl l7Q-hydroxy 3 20-dioxo 19-nor pregna 4.6-diēne et ies dērivēs 17a et 21 mēthyl ou ēthyl de procēdē 3.20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diēne. 13. Un procēdē seion la revendication 1 ou 8' dans iequel le dērivē 2l-hydroxy A4-pregnēmque est un corticostēroide choisi dans le groupe constituē par la cortisone. la prednitine. la dexamethasone. la 20 oetamethasone. la triamcinolone, le Medrol, le Cortivazol. Ieurs esters en 17, leurs diesters en 17 et 21 et leurs esters en 21. 14. Un procēdē seion la revendication 1 * dans iequel le solvant lipophile est choisi dans le groupe constituē par Ies alcanols, Ies cētones. ies esters d'alcoyie et Ies ēthers cycliques dans lesquels le 25 solvant hydrophile peut ētre miscible en proportion allant jusqu'ā 12%. 15. Un procēdē seion la revendication 14’ dans lequei le solvant hydrophile est choisi de fagon ā se mēler au solvant lipophile pour assurer une solution homogēne. 30 16. Un procēdē seion la revendication 14· dans lequel le solvant hydrophile est un mēlange aqueux formē d'un ou plusieurs solvants oxygēnēs. 17. Un procēdē seion la revendication 14· dans Iequel le solvant hydrophile est choisi parmi l'eau etou ies solvants polaires etou Ies cycloalcoyl carboxylates d'aicoyie mfērieur. 35 18. Un procēdē seion la revendication 1 · dans lequel l'agent tensio-actif est un aģent tensio-actif non ionique 19. Un procēdē seion la revendication 18' dans leque! l'agent tensio-actif non iomque est choisi parmi Ies jo esters poly-oxyethylēniques de sorbitanne et d'acide gras ayant au moms 8 atomes de carbone. Ies ēthers poly-oxyēthylēmques d'alcool gras ayant au moms 8 atomes de carbone et Ies esters poly-oxyethylēmques d'acide stēanque. Ies copolymēres d'oxyde d'ēthylēne et d'oxyde de propylēne. 20. Un procēdē seion l'une des revendications 18 et 19* dans iequel l'agent tensio-actif non iomque est j.5 soluble dans le solvant lipophile ou dans le solvant hydrophile el nēcessairement dans le mēlange des deux solvants ā la fois. 21. Un procēdē seion la revendication 1 · dans lequel le mēlange ternaire solvant lipophile, solvant hydrophile et d'agent tensio-actif est rēalisē en une ou plusieurs opērations. 50 22. Un procēdē seion la revendication 1 · dans lequel la concentration en aģent tensio-actif dans le mēlange ternaire est comprise entre 0,01 et 10%. 23. Un procēdē seion la revendication 22 dans lequel la teneur en aģent tensio-actif dans le solvant ternaire 55 est comptis de prēfērence entre 0,05 et 5%. 24. Un procēdē seion la revendication t * dans lequel le mēlange ternaire contenant le prmcipe actif a 'ecnstailiser. est amenē ā une tempērature la plus proche possible de l'ēbullilion oe maniere ā assurer 27 LV 11183 une concentration la plus ēlevēe possible de la substance ā recristalliser et de maniere ā pouvoir abaisser le plus possible la tempērature de recristallisation de la substance. 25. Des compositions pharmaceutiques renfermant ā titre de pnncīpe actif un dērivē ā structure stēroidien- 5 ne obtenu selon le procēdē de la revendication 1’ et de la revendication 2’ en mēlange ou en association avec un excipient ou un vēhicule merte. non toxique. pharmaceutiquement-acceptable 26. Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 25’ dans lesquelles le princīpe actif esi un dēnvē du 19-nor pregnane choisi dans le groupe formē par le Nomegestrol et ses esters en 17 obtenu ro par le procēdē de la revendication 6 * 27. Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 25' dans iesquelles le princīpe actif est un dēnvē de l’estrane choisi dans le groupe formē de l'estradiol. des ēthers en 17 de l'estradiol et des diēthers en 3 et 17 de l'estradiol obtenu par le procēdē de la revendication 3’ Ī5 28. Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 25 * dans lesqueiles le princīpe actif est un dēnvē de l’androstane choisi dans le groupe formē par la Testostērone. la 19-nor Testostērone ies esters d'acides gras de Testostērone et ies esters d'aode gras de 19-nor Testostērone obtenu par le procēdē de la revendication 4 · 20 29. Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 25 ’ dans lesquelles le princīpe actif esi un dēnvē 21-hydroxy pregnēmque choisi dans le groupe formē de la cortisone. la Predmsone la Dexamethasone, la Betamētasone. le Mediol ainsi que leurs esters en 17 et/ou en 21 obtenus selon le procēdē de la revendication 8’ 25 30. Les micro-cristaux de produīt selon la revendication 2’ chaque fois qu’ils sont obtenus selon le procēdē de la revendication i ’.
Claims (30)
- LV 11183 :r:\uua 1. Produkta kristalizācijas paņēmiens, kas ļauj bez mehāniska procesa iegūt homogēnu granulometrisko klasi, ko var sagatavot iepriekš, un kur produktu, kuru vēlams kristalizēt, iepriekš izšķīdina trīskārtējā maisījumā, kuru pagatavo no lipofila šķīdinātāja, hidrofila šķīdinātāja un virsmas-aktīva aģenta temperatūrā, kura tuva šķīdinātāju maisījuma vārīšanās punktam, ļauj šķīdinātāju maisījumam sasniegt atkal temperatūru, pie kuras kristalizācija sākās, tad šādi izveidotos kristālus izdala.
- 2. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā kristalizējamais produkts ir steroidālas struktūras farmaceitiski aktīvs ingredients.
- 3. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir estrana atvasinājums.
- 4. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir androstana atvasinājums.
- 5. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir pregnana atvasinājums.
- 6. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir 19-nor pregnana atvasinājums.
- 7. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir holestana atvasinājums.
- 8. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 1 un 2, kurā aktīvais ingredients ir 21-hidroksi A4-pregnena atvasinājums.
- 9. Paņēmiens saskaņā ar 1. vai 3. punktu, kurā estrana atvasinājumu izvēlas no grupas, kuru veido estradiols, estrons, estriols, 19-nor testosterons, to 3-monoēteri, šo savienojumu 3, 17-diēteri un šo savienojumu esteri.
- 10. Paņēmiens saskaņā ar 1 vai 4. punktu, kurā androstana atvasinājumu izvēlas no grupas, kuru veido testosterons, testosterona ēteri, testosterona esteri, testosteroni, kuri stāvoklī 4, 6, 7 vai 16 aizvietoti ar halogēnu vai zemāko alkilu un 17a-etinil 17p-acetoksi 5a-androst 2-en.
- 11. Paņēmiens saskaņā ar 1. vai 5. punktu, kurā pregnana atvasinājums ir steroidāls savienojums, ko izvēlas no grupas, kuru veido progesterons, progesterona enola ēteri, progesterona cikliskie vai lineārie enamīni, 17a-hidroksi progesteronu esteri, 17a-hidroksi progesterona esteri, progesteroni stāvoklī 1, 6, 7 un/vai 16 aizvietoti ar alkilu, trifluormetilu vai halogēnu un to ēteri vai esteri.
- 12. Paņēmiens saskaņā ar 1. vai 6. punktu, kurā 19-nor pregnana atvasinājums ir steroidāls atvasinājums ko izvēlas no grupas, kuru veido 17a-hidroksi 19-nor progesterons, ēteri 17a-hidroksi 19-nor progesterona 17 -2 - stāvokli, 6-metil 17a-hidroksi 19-nor progesterons, ēteri 6-metil 17a-hidroksi 19-nor progesterona stāvokli 17, esteri 6-metil 17a-hidroksi 19-nor progesterona stāvokli 17,6-metil 3,20-diokso 17a-hidroksi 19-nor pregna 4,6-den un esteri 6-metil 17a-hidroksi 19-nor pregna 4,6-dien stāvoklī 17 un 6-metil 3,20-diokso 19-nor pregna 4,6 diena 17a- un 21-metil vai etil analogi.
- 13. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā 21-hidroksi A4-pregnena atvasinājums ir kortikosteroids ko izvēlas no grupas, kuru veido kortizons, prednizons, deksametazons, betametazons, triamcinolons, medrols, kortivazols, to esteri stāvokli 17, to diesteri stāvoklī 17 un 21 un to esteri stāvoklī 21.
- 14. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā lipofilais šķīdinātājs ir šķīdinātājs, ko izvēlas no grupas, kuru veido alkanoli, ketoni, alkilesteri un cikliskie ēteri un kurā hidrofilo šķīdinātāju jāiemaisa daudzumā līdz 12 %.
- 15. Paņēmiens saskaņā ar 14. punktu, kurā hidrofilo šķīdinātāju izvēlas tā, lai sajaucot ar lipofilo šķīdinātāju nodrošinātu homogēnu šķīdumu.
- 16. Paņēmiens saskaņā ar 14. punktu, kurā hidrofilais šķīdinātājs ir viena vai vairāku ar skābekli bagātinātu šķīdinātāju maisījums ūdenī.
- 17. Paņēmiens saskaņā ar 14. punktu, kurā hidrofilo šķīdinātāju izvēlas no grupas, kuru veido ūdens un/vai polārie šķīdinātāji un/vai cikloalkilkarboksilatu zemākie alkilesteri.
- 18. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā virsmas aktīvais aģents ir anjonisks virsmas aktīvais aģents.
- 19. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā anjonisko virsmas aktīvo aģentu izvēlas no grupas , kuru veido sorbitana un taukskābju polioksietilenesteri, kuriem ir vismaz 8 oglekļa atomi, stearinskābes polioksietilenesteri un etilena oksīda un propilēna oksīda kopolimēri.
- 20. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no punktiem 18 un 19, kurā nejoniskais virsmas aktīvais aģents ir šķīstošs lipofilā šķīdinātājā vai hidrofilā šķīdinātājā un katrā ziņā tajā pašā laikā abu šķīdinātāju maisījumā.
- 21. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā trīskāršo maisījumu, izgatavotu no lipofilā šķīdinātāja, hidrofilā šķīdinātāja un virsmas aktīvā aģenta, īsteno vienā vai vairākās stadijās.
- 22. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā virsmas aktīvā aģenta koncentrācija trīskāršajā maisījumā atrodās starp 0,01 un 10 %.
- 23. Paņēmiens saskaņā ar 22. punktu, kurā virsmas aktīvā aģenta koncentrācija trīskāršajā maisījumā ieteicams atrodas starp 0,05 un 5 %. -3- LV 11183
- 24. Paņēmiens saskaņā ar 1. punktu, kurā trīskāršo maisījumu, kas satur kristalizējamo aktīvo ingredientu, karsē līdz temperatūrai, kura ir iespējami tuva vārīšanās punktam, lai nodrošinātu visaugstāko iespējamo kristalizējamā savienojuma koncentrāciju un cik vien iespējams samazinātu minētā savienojuma kristalizācijas temperatūru.
- 25. Farmaceitiskie sastāvi, kas satur kā aktīvo ingredientu savienojumu ar steroidalu struktūru, kurus iegūst paņēmienā saskaņā ar 1. vai 2. punktu, piemaisījumā vai savienojumā ar inertu netoksisku, farmaceitiski pieņemamu nesēju vai saistvielu.
- 26. Farmaceitiskie sastāvi saskaņā ar 25. punktu, kuros aktīvais ingredients ir 19-nor pregnana atvasinājums, ko izvēlas no grupas, kuru veido nomegestrols un tā esteri stāvoklī 17, kad sastāvus iegūst paņēmienā saskaņā ar 6. punktu.
- 27. Farmaceitiskie sastāvi saskaņā ar 25. punktu, kur aktīvais ingredients ir estrana atvasinājums ko izvēlas no grupas, kuru veido estradiols, estradiola ēteri stāvoklī 17, estradiola diēteri stāvoklī 3 un 17, kad sastāvus iegūst paņēmienā saskaņā ar 3. punktu.
- 28. Farmaceitiskie sastāvi saskaņā ar 25. punktu, kur aktīvais ingredients ir androstana atvasinājums, ko izvēlas no grupas, kuru veido testosterons, 19-nor testosterons, testosterona taukskābju esteri un 19-nor testosterona taukskābju esteri, kad sastāvus iegūst paņēmienā saskaņā ar 4. punktu.
- 29. Farmaceitiskie sastāvi saskaņā ar 25. punktu, kur aktīvais ingredients ir 21 -hidroksi pregnena atvasinājums, ko izvēlas no grupas, kuru veido kortizons, prednizons, deksametazons, betametazons, medrols un to esteri stāvoklī 17 un/vai stāvoklī 21, kad sastāvus iegūst paņēmienā saskaņā ar 8. punktu.
- 30. Mikrokristaliskie produkti saskaņā ar 2. punktu, kad iegūti ar paņēmienu saskaņā ar 1.punktu.
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