JPS61118315A - ステロイド−１７−モノエステル含有クリ−ム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有する新規なりリーム剤に関するものである。更に詳細
に言えば、式（Ｉ） で表わされる吉草酸デキサメタゾンを有効成分として含
仔する新規なりリーム剤に関するものである。吉草酸デ
キサメタゾンは融点１７９〜１８４°Ｃ１白色の結晶性
の粉末であり、クロロホルム。

メタノール、エタノール、アセトン等には易溶であるが
、水、ヘキサン等にはほとんど不溶である′−′　　　
の。

ステロイド外用剤は１８５２年ザルツベルガー（Ｓｕｌ
ｔｚｂｅｒｇｅｒ）らによるハイドロコルチゾンアセテ
ート軟膏の臨床効果が認められて以来、抗炎症作用の増
強と副作用の除去又は軽減を基本的な目的とし、今日に
至るまで多数のステロイド剤が゛検討されてきた。その
結果最も効力が強く、且つ副作用の少ない薬物として吉
草酸デキサメタゾン及び吉草酸ベタメタシン等のステロ
イド−１７−モノエステル系薬物が合成されるに至った
。これらのステロイド−１７−モノエステルは、水及び
通常の油脂性基剤への溶解性が低いため、市販製剤のほ
とんどは製剤化するにあたり、ステロイドを微粉末とし
た後、基剤中に分散する方法をとっている。この方法で
は、例えば「病院薬学、８゜１７５〜１８１　（１９８
２）　Ｊに報告されている如く、有効成分であるステロ
イドの結晶が経口的に成長し、粗大結晶を析出するとい
う問題点を有している。粗大結晶を析出したクリーム剤
は例えば実験例４（比較例４）に示した如く、抗炎症作
用の低下を余儀なくされている。

また、ステロイド−１７−モノエステルは例えば「吉草
酸ベタメタシン：　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ
ｏｕｒ−ｎａｌ　ｏｆ　ｐＨａｒｌａＣｅｕｊｌＣ５＋
　７　＋　１９７〜２０３　（１９８１）；酪酸ヒドロ
フルチジン：薬剤学、　４１．７１〜８１　（１９８１
）Ｊに報告されている如く、Ｉ）Ｈ＜１、ｐＨ〉５．５
で不安定であり、ｐＨ＜４という低いｐＨでは皮膚刺激
性の問題が生じるため、製剤のｐＨ域は４．０〜５．５
であることが望ましいと考えられた。

固ＪｂＬΔ邂−犬ｊＬ法− そこで本発明者らは、これらの欠点を解消した育効成分
溶解型で且つ安定性に優れたクリーム剤を得る目的で鋭
意研究を重ねた。その結果、まずステロイド−１７−モ
ノエステルの溶解性に関しては、水晶がオクチルドデカ
ノール及びヘキシルデカノール等の分枝液状高級アルコ
ール並びにクロタミトンにを意な溶解性を示すことを見
い出した。しかしながら、これらをステロイド−１７−
モノエステルの溶解の為の基剤として単独で使用した場
合には、多量配合しなければならず、更にヘキシルデカ
ノールには皮膚刺激の問題のあることが知られている（
　Ｄ、　Ｗ、　Ｆａｓｅｔｔ、　Ｄ、　Ｄ、　Ｉｒ１ｓ
ｈ“Ｉｎｄｕｓ−ｔｒｉａｌ　）ｌｙｇｅｎｅ　ａｎｄ
　Ｔｏｘｌｃｏｌｏｇｙ″、　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅＰｕｂｌｌｓｈｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１４８
９（１９８３）　）。

本発明者らは更に鋭意研究を重ねた結果、オクチルドデ
カノールとクロタミトンとの一定比率の混合液を溶解の
為の基剤に使用した場合、実験例２（実施例１及び２）
に示した如く、有効成分の結晶析出が防止されることを
見い出した。

更に予期しえなかったことに、オクチルドデカノール・
クロタミトン混合液に一定比率域を定めることで、優れ
た抗炎症効果を発揮することを見い出した（実験例４）
。

一方、ステロイド−１７−モノエステルの安定性に関し
ては、先に記載した様に製剤の望ましいｐＨ域は４．０
〜５．５である。そこで、本発明者らはこの問題につい
ても鋭意研究を重ねた結果、吉草酸デキサメタゾンにお
いてはｐＨ域を４゜０〜５．５に調節した場合、使用す
るｐＨ調節剤によってはかえって不安定となることが明
らがとなった。種々のｐＨ調節剤の中がら、ヒドロキシ
酸が有効成分の安定化剤として優れた効果を発揮するこ
とを見い出した（実験例３）。

この様にして、有効成分の結晶析出及び安定性に係わる
問題点を解消して、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は有効成分としての吉草酸デキサメタゾン
、結晶析出防止剤としてのオクチルドデカノール・クロ
タミトン混合液、及び安定化剤としてのヒドロキシ酸を
含宵し、オクチルドデカノールとクロタミトンとの比が
、吉草酸デキサメタゾン１．０重量部に対し、オクチル
ドデヵノール８３〜２５０重量部、クロタミト７１２．
５〜３３．３重量部の割合であり、且つ、ヒドロキシ酸
にてｐＨ域が４．０〜５．５に調節されていることを特
徴とするステロイド−１７−モノエステル含有クリーム
剤に関している。

このクリーム剤は、有効成分が結晶として析出すること
なく、長期にわたり安定であり、且つ、優れた抗炎症作
用を有していることが特徴である本発明で用いられる吉
草酸デキサメタゾンのオクチルドデカノール ５℃での溶解度は実験例１に示されている。実験例２に
示す様に吉草酸デキサメタゾンの溶解度が０、６％以下
の混合液（オクチルドデカ／−ル・クロタミトンの重量
比が１０：１以下）を用いて調製したクリーム剤は、保
存中速やかに有効成分の粗大結晶が析出する。又、吉草
酸デキサメタゾンの溶解度が４％以上の混合液（オクチ
ルドデカノール・クロタミトンの重量比が１０二〇以上
）を用いて調製したクリーム剤は、実験例４に示す如く
血管収縮作用の低下を認めた。かくして、オクチルドデ
カノール・クロタミトン混合液の組成として、吉草酸デ
キサメタゾンの溶解度が１．２〜２．２％となる重量比
（１０：１、５〜１０：４）が至適であることを見い出
すに至った。

を効成分である吉草酸デキサメタゾンの含ａ量について
は、０．０２４〜０、３重量％で充分その効果が期待で
きる。従って、製剤中、該ステロイド０．０２４〜０．
３重量％に対し、オクチルドデカノール２〜７５重量％
，クロタミトン０。

３〜１０重量％含有するように配合するのが好ましい。

本発明に於いて、安定化剤としてのヒドロキシ酸として
は、殊に、乳酸及びクエン酸の単独又はそれらの混合物
、或いはそれらとそれらのアルカリ金属塩との混合物が
用いられる。実験例３に示した如く、ヒドロキシ酸以外
の酸を用いてｐＨを調節したクリーム剤は保存中有効成
分の含量低下を認めた。これに対比するとき、ヒドロキ
シ酸を配合したクリーム剤は極めて安定である。従って
、製剤中にヒドロキシ酸を０．００１〜０．５重量％配
合することにより、該クリーム剤のｐＨを４、０〜５．
５に調節するのが好ましい。

本発明のクリーム剤を製造するためには、更に、固形高
級アルコール、油状物質，界面活性剤。

保湿剤，防腐剤及び必要量の水が配合される。固形高級
アルコールとしては例えばセタノール，ステアリルアル
コール、セトステアリルアルコール等，又はこれらの混
合物が挙げられ、製剤中２〜２０重量％の範囲で用いら
れる。油状物質としては例えば白色ワセリン、固形パラ
フィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン等，
又はこれらの混合物が挙げられ、製剤中３〜２０重量％
の範囲で用いられる。界面活性剤としては例えばポリオ
キ７エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステ
アリルエーテル、セトマクロゴール１０００、ポリオキ
シエチレンオレイルエーテル。

ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマン
油，ソルビタンモノステアレート。

ソルビタンモノパルミテート、グリセリルモノステアレ
ート、グリセリルモノオレエート等，又はこれらの混合
物が挙げられ、製剤中１〜１０重１％の範囲で用いられ
る。保湿剤としては例えばグリセリン、ソルビトール、
プロピレングリコール等，又はこれらの混合物が挙げら
れ、製剤中３〜２０重量％の範囲で用いられる。防腐剤
としては例エバメチルパラベン、エチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ブチルパラベン等，又はこれらの混合物
が挙げられ、製剤中ｏ．ｏｉ〜０．５重量％の範囲で用
いられる。

杢ｊ１匹」」１里一 本発明による吉草酸デキサメタゾン含有クリーム剤は、
白色で使用感が極めて良好で、有効成分の安定性に優れ
、長期にわたり結晶析出が認められず、且つ優れた抗炎
症作用を有し、医療の領域に於いて実用上極めて優れた
ものである。

以下に本発明のステロイド−１７−モノエステル含有ク
リーム剤が有する優れた安定性及び効果について、実施
例及び比較例を挙げて説明する。

実験例１ オクチルドデカノール・クロタミトン混合液における吉
草酸デキサメタゾンの溶解度：オクチルドデカノールと
クロタミトンの各種比率の混合液における吉草酸デキサ
メタゾンの２５°Ｃでの溶解度を測定した。結果を表１
に示す。

表１　吉草酸デキサメタゾンの溶解度 実験例２ 顕微鏡観察： 実施例１及び２．比較例１〜５について製造後ろ保存条
件下における有効成分の結晶析出の有無を観察した。製
剤の保存条件として室温（１５〜２９℃）、並びに冷蔵
庫（４°Ｃ）の２条件を用いた。結果を表２に示すが、
−は有効成分の結晶析出がないことを、数字は析出した
結晶の長軸径（μｍ）を表わす。

尚、比較例１〜３はオクチルドデカノール・クロタミト
ンの重量比が１０：１以下の混合液を用いて製造したク
リーム剤である。又、比較例４及び５はオクチルドデカ
ノールを除き、代わりに液状のクリーム基剤を配合して
製造したクリーム剤である。

表２　顕微鏡観察 混合液の記号：Ａ、オクチルドデカノール；Ｂ。

クロタミトン；Ｃ，イソプロピルミリステート；Ｄ、流
動パラフィン 実施例１及び２は室温及び冷蔵庫い哄れの保存条件とも
１箇月経過後も有効成分の結晶析出は全く生じていない
。

実験例３ 安定性試験： 実施例２〜４．比較例６〜９について、製造後４０℃の
保存条件下における有効成分の含量変化を液体クロマト
グラフ法により測定した。結果を表３に示すが、０内の
数字は分解物である２１−エステル体の生成量（％）を
表わす。

尚、比較例６〜８はヒドロキシ酸以外の酸を用いて製造
したクリーム剤であり、比較例９は酸を加えずに製造し
たクリーム剤である。

表３　安定性試験 実施例２〜４は有効成分の含量低下及び分解物の生成は
全く認められず、安定である。

実験例４ 血管収縮試験： 実施例２の処方より、クロタミトンの量を変動させ、そ
の変動分を水で調節して製造したオクチルドデカノール
とクロタミトンの重量比が１０＝１．５〜１０：１０の
製剤及び比較例４の処方で製造した製剤を、製造後４週
間室温にて保存したものを被験製剤とした。被験製剤の
一定量をパッチ絆スモール（鳥居薬品型）に塗布し、こ
れを健常被験者の上背に貼付して４時間放置した。次に
パッチ絆を除去し、除去後２時間目及び４時間目に蒼白
度（血管収縮力の度合）を判定した。判定基準は次の通
りである。

＋＋：著明な蒼白現象 ＋；かなり明らかな蒼白現象 ±：微弱な蒼白現象 ｍ：反応なし 結果を表４に示すが、０内の数字は中以上の反応を陽性
としたときの陽性率を表わす。

尚、比較例４は製造後４週間室温にて保存したもので、
実験例２に示す如く粗大結晶析出が認められているもの
である。

表４　血管収縮試験 オクチルドデカノールとクロタミトンの重量比が、１０
：Ｌ、５〜１０：４の製剤は優れた血管収縮力を示した
。尚、有効成分の粗大結晶析出の認められた比較例４に
おいては、明らかな血管収縮力の低下が認められた。

以下、本発明のクリーム剤の実施例を示すが、本発明は
これらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 白色ワセリン３ｇ、固形パラフィン７ｇ、セトステアリ
ルアルコール８ｇ、乳酸０．００５ｇ。

セトマクロゴール！０００２ｇ及びグリセリルモノステ
アレート２ｇを混合し、溶融したのち、吉草酸デキサメ
タゾン０．１２ｇをオクチルドデカノール１０ｇ及びク
ロタミトン１．５ｇの混合液に溶解させたものを加え、
約７５℃に保つ。別にメチルパラベン０．１ｇ、プロピ
ルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを精製水５
６．２６ｇに混合し、約７５℃で溶解させたものを、先
の調製液に添加したのち乳化し、冷却してクリーム剤を
得る。ｐＨ４，８ 実施例２ 白色ワセリン７ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、乳酸０
．００５ｇ、セトマクロゴール１０００２ｇ及びグリセ
リルモノステアレート２ｇを混合し、溶融したのち、吉
草酸デキサメタゾン０．１２ｇをオクチルドデカノール
１０ｇ及びクロタミトン２ｇの混合液に溶解させたもの
を加え、約７５℃に保つ。別にメチルパラベン０．１ｇ
、プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを
精製水５８．７８ｇに混合し、約７５℃で溶解させたも
のを、先の調製液に添加したのち乳化し、冷却してクリ
ーム剤を得る。ｐＨ４，８ 実施例３ 白色ワセリン１５ｇ、セトステアリルアルコール６ｇ、
セトマクロゴール１０００２ｇ及ヒグリセリルモノステ
アレート２ｇを混合し、溶融したのち、吉草酸デキサメ
タゾン０．１２ｇをオクチルドデカノール１０ｇ及びク
ロタミトン２ｇの混合液に溶解させたものを加え、約７
５℃に保つ。別に乳酸０．００５ｇ、乳酸ナトリウム０
．０２ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、　プロピルパラベ
ン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを精製水５２．７４
ｇに混合し、約７５℃で溶解させたものを、先の調製液
に添加したのち乳化し、冷却してクリーム剤を得る。ｐ
Ｈ４，８ 実施例４ 白色ワセリン１０ｇ、セトステアリルアルコール８ｇ、
セトマク口ゴール１０００２ｇ及びグリセリルモノステ
アレート２ｇを混合し、溶融したのち、吉草酸デキサメ
タゾン０．１２ｇをオクチルドデカノール１０ｇ及びク
ロタミトン２ｇの混合液に溶解させたものを加え、約７
５°Ｃに保つ。別にクエン酸０．０５ｇ、　　クエン酸
ナトリウム０゜０５ｇ、　　メチルパラベン０．１ｇ、
プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを精
製水５５、Ｂｅｇに混合し、約７５℃で溶解させたもの
を、先の調製液に添加したのち乳化し、冷却してクリー
ム剤を得る。ｐＨ４，８ 実施例５ 白色ワセリン１０ｇ、セトステアリルアルコール８ｇ、
乳酸０．００５ｇ、セトマクロゴール！０００２ｇ及び
グリセリルモノステアレート２ｇを混合し、溶融したの
ち、吉草酸デキサメタゾン０．１２ｇをオクチルドデカ
ノール１０ｇ及びクロタミトン２ｇの混合液に溶解させ
たものを加え、約７５℃に保つ。別にクエン酸０．０５
ｇ、　　クエン酸ナトリウム０．０５ｇ、　　メチルパ
ラベン０゜１ｇ、プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリ
セリン１０ｇを精製水５５．７８ｇに混合し、約７５°
Ｃで溶解させたものを、先の調製液に添加したのち乳化
し、冷却してクリーム剤を得る。ｐＨ４゜実施例６ 白色ワセリン５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、乳酸０
．００５ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０４ｇ及びグ
リセリルモノステアレート４ｇを混合し、溶融したのち
、吉草酸デキサメタゾン０．１２ｇをオクチルドデカノ
ール１０ｇ及びクロタミトン２ｇの混合液に溶解させた
ものを加え、約７５℃に保つ。別にメチルパラベン０．
１ｇ。

プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを精
製水５９．８８ｇに混合し、約７５℃で溶解させたもの
を、先の調製液に添加したのち乳化し、冷却してクリー
ム剤を得る。ｐＨ４，８実施例７ 白色ワセリン１０ｇ、セトステアリルアルコール６ｇ、
乳酸０．００５ｇ、セトマクロゴール１０００２ｇ及び
グリセリルモノステアレート２ｇを混合し、溶融したの
ち、吉草酸デキサメタゾン０．１２ｇをオクチルドデカ
ノール５ｇ及びクロタミトン３ｇの混合液に溶解させた
ものを加え、約７５°Ｃに保つ。別にメチルパラベン０
．１ｇ、　プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン
１０ｇを精製水６１．８８ｇに混合し、約７５℃で溶解
させたものを、先の調製液に添加したのち乳化し、冷却
してクリーム剤を得る。ｐＨ４，８実施例８ 白色ワセリン７ｇ、ステアリルアルコール８ｇ、　乳Ｍ
Ｏ，００５ｇ、ポリオキシエチレンセチルエーテル２ｇ
及びグリセリルモノステアレート２ｇを混合し、溶融し
たのち、吉草酸デキサメタゾン００１２ｇをオクチルド
デカノール１０ｇ及びクロタミトン２ｇの混合液に溶解
させたものを加え、約７５℃に保つ。別にメチルパラベ
ン０．１ｇ、プロピフレパラベン０．０２ｇ及びグリセ
リンＬｏｇを精製水５８．８８ｇに混合し、約７５°Ｃ
で溶解させたものを、先の調製液に添加したのち乳化し
、冷却してクリーム剤を得る。ｐＨ４，７実施例９ 白色ワセリン５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、乳酸０
．ＯＬｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４ｇ及びグ
リセリルモノステアレート２ｇを混合し、溶融したのち
、吉草酸デキサメタゾン０．１２ｇをオクチルドデカノ
ール１０ｇ及びクロタミトン２ｇの混合液に溶解させた
ものを加え、約７５℃に保つ。別にメチルパラベン０．
１ｇ。

プロピルパラベン０．０２ｇ及びグリセリン１０ｇを精
製水６１８７ｇに混合し、約７５℃で溶解させたものを
、先の調製液に添加したのち乳化し、冷却してクリーム
剤を得る。ｐＨ４，２尚、以下に示す比較例は前記した
実験例において本発明クリーム剤の比較として用いたも
のであり、実施例の処方より、特定の成分を減じたもの
は、その変動分を水で調節して製造した。

比較例１ 実施例２の調合より、クロタミトンを除いて製造した吉
草酸デキサメタゾン含有クリーム剤。

１）Ｈ４，８ 比較例２ 実施例２の調合より、クロタミトンを０．５ｇに滅して
製造した吉草酸デキサメタゾン合釘クリーム剤。ｐＨ４
゜７ 比較例３ 実施例２の調合より、クロタミトンを１．０ｇに減じて
製造した吉草酸デキサメタゾン含有クリーム剤。ｐＨ４
，８ 比較例４ 実施例２の調合より、オクチルドデカノールを除き、ク
リーム状製剤とするためにイソプロピルミリステート１
０ｇを配合して製造した吉草酸デキサメタゾン含有クリ
ーム剤。ｐＨ４，８比較例５ 実施例２の調合より、オクチルドデカノールを除き、ク
リーム状製剤とするために流動パラフィン１０ｇを配合
して製造した吉草酸デキサメタゾン含有クリーム剤。ｐ
Ｈ４，７ 比較例６ 実施例２の調合より、乳酸を除き、ステアリン酸３ｇを
配合して製造した吉草酸デキサメタゾン含有クリーム剤
。Ｉ）８４．　８ 比較例７ 実施例２の調合より、乳酸を除き、ベヘン酸３ｇを配合
して製造した吉草酸デキサメタゾン含有クリーム剤。ｐ
Ｈ４，７ 比較例８ 実施例２の調合より、乳酸を除き、酢酸０．３ｇ及び酢
酸ナトリウム０．６ｇを配合して製造した吉草酸デキサ
メタゾン含有クリーム剤。ｐＨ４，８ 比較例９

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分としての吉草酸デキサメタゾン、結晶析
   出防止剤としてのオクチルドデカノール・クロタミトン
   混合液、及び安定化剤としてのヒドロキシ酸を含有し、
   オクチルドデカノールとクロタミトンとの比が吉草酸デ
   キサメタゾン１．０重量部に対し、オクチルドデカノー
   ル８３〜２５０重量部、クロタミトン１２．５〜３３．
   ３重量部の割合であり、且つ、ヒドロキシ酸にてｐＨ域
   が４．０〜５．５に調節されていることを特徴とするス
   テロイド−１７−モノエステル含有クリーム剤。
2. （２）ヒドロキシ酸が、殊に乳酸及びクエン酸の単独又
   はそれらの混合物、或いはそれらとそれらのアルカリ金
   属塩との混合物である特許請求の範囲第１項に記載のス
   テロイド−１７−モノエステル含有クリーム剤。
3. （３）製剤中に吉草酸デキサメタゾン０．０２４〜０．
   ３重量％、オクチルドデカノール２〜７５重量％、クロ
   タミトン０．３〜１０重量％、固形高級アルコール２〜
   ２０重量％、油状物質３〜２０重量％、界面活性剤１〜
   １０重量％、保湿剤３〜２０重量％、防腐剤０．０１〜
   ０．５重量％、ヒドロキシ酸０．００１〜０．５重量％
   及び必要量の水を含有することからなる特許請求の範囲
   第１項に記載のステロイド−１７−モノエステル含有ク
   リーム剤。