MC1003A1

MC1003A1 - Nouveaux alcools benzyliques

Info

Publication number: MC1003A1
Application number: MC1063A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-08-31
Filing date: 1973-08-31
Publication date: 1974-10-18

Description

1

f

-1-

La présente invention concerne de nouveaux alcools benzyliques de formule générale I :

et

- CH-tOH (I)

*2

10 dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou . 7 éléments ou 4-azacycloalc-1-ényle à 6 ou 7 éléments, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur à la condition que R^ soit autre que méthyle 15 ou R^ autre que l'hydrogène lorsque R représente un groupe 4—pipéridyle, et leurs sels.

Le radical R représente en particulier un radical 4—, azacycloheptyle, 4-pipéridyle ou 1,2,3,6-tétrahydro-4--pipôridyle.

On entend dans ce qui précède et dans ce qui va suivre 20 par "radicaux inférieurs", des radicaux organiques qui ne comptent pas plus de 7» en particulier pas plus de 4 atomes de carbone.

Les radicaux alcoyle inférieurs R^ et R2 contiennent par exemple- de 1 à 7, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone 25 et ce sont par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropylê, ou butyle, pentyle ou hexyle, à chaîne droite ou ramifiée en position quelconque.

• Les radicaux alcoxy inférieurs R2 contiennent par exemple de. 1 à 7, en particulier de 1 à 4- atomes de carbone et 30 , sont par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropo-xy, butoxy ou amyloxy. L'halogène R2 est surtout le fluor, le chlore ou le brome.

Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, surtout une remarquable action sur le 35 système nerveux central, en particulier une action anti-dépressive telle qu'indiquée par l'action antagoniste de tétrabenazine, dans l'expérience de catalepsie par la tétrabenazine chez le Rat, par administration intrapéritonéale de 5 à 50 mg/kg.

Les nouveaux composés peuvent donc être utilisés comme anti-dépressifs. Mais ce sont aussi de précieux intermédiaires lors de la préparation d'autres substanr.es utiles, en particulier de composés pharmacologiquement ef,;_caces.

La présente invention concerne surtout ceux des alcools benzyliques de formule I dans laquelle R représente un radical 4— azacycloheptyle ou en particulier 1,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyle ou 4-pipéridyle, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R2 un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène comme le chlore, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro.

La présente invention concerne aussi ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un radical. 4-pipéridyle, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène comme le chlore, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro.

Mais la présente invention concerne en particulier aussi ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un radical 4-azacycloheptyle ou en particulier 1,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyle ou 4-pipéridyle, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupe méthyle, méthoxy ou en particulier un atome de' chlore, d'hydrogène ou un groupe- nitro.

La .présente invention concerne spécialement ceux des alcools - bèrrzyli que s • de formule I dans laquelle R représente1 ùh groupe 4-pipéridyle, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupe méthyle, méthoxy, un atome de chlore ou en particulier d'hydrogène, ou un groupeèitro.

La présente invention concerne aussi spécialement ceux des alcools benzyliques de formule I, dans laquelle R représente un groupe 4—azacycloheptyle ou en particulier 1,2,3,6-tétrahydro-4-pyridyle/ôu 4-pipéridyle, R^ 'représente un groupe isopropylê, éthyle ou en particulier méthyle, et R2 représente un atome de chlore ou en particulier d'hydrogène ou un groupe nitro. ■

On peut obtenir les nouveaux alcools benzyliques selon des procédés en eux-mêmes connus.

On peut par exemple effectuer dans une cétone de formule générale IX

R.

5

R

-<

'/ V

C=0

(II)

10 la réduction des groupes carbonyle en groupes hydroxyle.

De façon en elle-même connue, la réduction peut se faire par exemple à l'aide d'un agent réducteur habituel pour duit par exemple par action d'un acide fort tel qu'un acide 15 minéral ou organique fort, par exemple un acide halogénohydri-que, surtout l'acide chlorhydrique, l'acide suifurique ou un acide alcanesulfonique inférieur, surtout l'acide acétique, sur des métaux non nobles comme le fer ou le zinc, ou par l'eau sur des métaux légers par exemple sur le sodium, le ma-20 gnésium ou l'aluminium, avantageusement sous forme d'amalgame et le cas échéant, en présence d'une base forte comme un hydro-xyde de métal alcalin, surtout l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou par 'transformation avec l'hydrure d'un métal léger', comme un borohydrure, avantageusement sous forme complexée, 25 par exemple sous la forme d'un éthérate, surtout avec un boro-

'hydrure et -du tétrâhydrofùranne, "ou avec un hydrure double de métal léger dans un solvant inerte, par exemple un borohydrure • de métal alcalin comme le borohydrure de sodium, le cyano-borohydrure de potassium ou le tri-isobutyl-borohydrure de li-30 thium dans un alcool inférieur comme l'éthanol ou le méthanol ou un éther.comme l'éther diéthylique, l'éther di-isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un tétrahydro-aluminate de métal alcalin, comme le tétrahydruro-aluminate de lithium dans un éther, par exemple l'un de ceux qui ont été cités, ou 35 par réaction avec un alcool, surtout un alcanol secondaire inférieur comme 1'isopropanol ou 1'isobutanol, un cycloalcanol comme le cyclohexanol en présence d'un catalyseur approprié comme un sel métallique, en particulier un sel d'aluminium, d'un des cétones, par exemple à l'aide d'hydrogène naissant, pro

alcool comme un alcanol secondaire inférieur, surtout l'un de ceux qui ont été cités, dans un solvant inerte, avantageusement dans un excès de l'alcool utilisé et en éliminant de l'alcool utilisé la cétone formée' de façon appropriée, par exemple par distillation ou par hydrogénation, par exemple par transformation avec l'hydrogène en. présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple un catalyseur au platine, au nickel et surtout au palladium, comme l'oxyde de platine, le nickel Raney ou avantageusement le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou surtout un alcanol inférieur comme l'éthanol ou de préférence le méthanol, à la température comprise entre -25 et +75°C, avan> tageusement de 0 à 50°C, sous pression normale ou au plus une légère sur-pression.

'On effectue avantageusement la^éduction du groupe oxo par hydrogénation, catalytique, de sorte que selon une forme préférée du présent procédé on laisse agir de l'hydrogène sur une solution d'une cétone de formule II dans un solvant inei-te approprié, par exemple dans l'acide acétique, en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium à 10 % sur charbon, en travaillant sous la pression normale ou même une légère surpression et à la température ambiante, ou bien par transformation avec un hydrure double de métal'léger, de sorte que selon une forme préférée de mise en oeuvre du présent procédé on transforme une cétone de formule II dans un mélange d'eau et 'd'un alcanol,'par exemple dans du méthanol contenant de l'eau, en refroidissant, avec du borohydrure de sodium et on isole le produit réactionnel de la façon habituelle.

Mais on peut aussi préparer les nouveaux alcools benzyliques par transformation d'un aldéhyde de formule générale III

CH=0

(III)

R,

■2

dans laquelle R et R2' ont les significations données ci-dessus,

ï

-5-

avec un composé de formule IV : R^-X dans laquelle X repré-

I II II

sente un groupe de formule -M , -M -R^ ou M -Hal et R^ a la signification donnée ci-dessus, M1 représente un atome métallique du groupe' I de ia classification périodique comme le

II

5 sodium, le potassium ou surtout le lithium, M représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique comme le cadmium, le zinc ou surtout le magnésium, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode.

La réaction peut s'effectueijde façon en elle-même' 10 connue, avantageusement dans un solvant inerte comme un hydro- . carbure, par exemple dans du benzène, du toluène ou dans l'he-xane, ou en particulier dans un éther comme l'éther di-isopro-pylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthy-lique, avantageusement avec exclusion d'humidité et d'oxygène 15 et s'il est besoin à température supérieure.

On peut en outre préparer les nouveaux alcools benzy-" liques par scission du radical Y dans un composé de formule générale V

20 '

R'

2 5 _ _ . R2

dans laquelle R' représente un radical R substitué par un radical Y séparable sur l'atome d'azote, et R, R,j et R2 on^ ^es ' significations données ci-dessus.

30 Ces radicaux séparables Y sont en particulier des ra dicaux séparables par solvolyse ou par réduction.

Des radicaux séparables par solvolyse sont en particulier des radicaux séparables par hydrolyse, par exemple des radicaux acyle, tels que des groupes fonctionnels carboxyle 35 modifiés, par exemple des radicaux oxycarbonyle comme des radicaux alcoxycarbonyle, par exemple le radical tert.-butoxycar-bonyle ou le radical éthoxycarbonyle, les radicaux aralcoxy-carbonyle comme les radicaux phényl(alcoxy inférieur)carbonyle,

R,

GH-OH

(V)

-6-

par exemple un radical carbobenzoxy, un radical halogéno-carbonyle, par exemple le radical chlorocarbonyle, ainsi que des radicaux arylsulfonyle, comme les radicaux toluene-sulfo-nyle ou bromobenzène-sulfonyle et le cas échéant halogénés, 5 comme des radicaux alcanoyle inférieurs fluorés, par exemple les radicaux formyle acétyle ou trifluoroacétyle, ou un radical benzoyle ou aussi des groupes cyano ou silyle comme le radical trimé t-hyl si lyle'.

On effectue la soivolyse de la façon habituelle, 10 ' par exemple en présence d'agents hydrolysants, par exemple en présence d'agents acides tels par exemple qu'un acide minéral aqueux comme l'acide sulfurique ou un acide halogénohydrique ou un acide organique par exemple un acide carboxylique approprié -comme un acide a-halogéno-alcane carboxylique par exemple 15 l'acide trifluoro- ou chloro-acétique, un acide suifonique organique, par exemple l'acide benzène- ou toluène-suifonique ou des échangeurs d'ions acides, ou en présence d'agents basiques, par exemple/les hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium. De façon avantageuse, les radicaux oxycarbonyle, aryl-20 sulfonyle et cyano peuvent être scindés par un agent acide tel qu'un acide halogénohydrique. Pour ce faire la séparation est particulièrement appropriée à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux, éventuellement en mélange avec l'acide acétique. On peut en outre scinder par exemple un radical tert.-butoxycarbo-25 nyle en conditions anhydres par traitement avec un acide appro-" " prié 'comme" 1 ' acide trifl'uôro-acétique.

Les radicaux séparables par réduction sont par exemple les radicaux a-arylalcoyle comme les radicaux bénzyle ou a-araieoxycarbonyle, comme le radical benzyloxycarbonyle, qu'on 30 peut scinder de la façon habituelle par hydrogénolyse, en particulier par de 1'hydrogène engendré par catalyse comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exem-.pie du palladium éventuellement sulfuré, sur charbon ou du nickel Raney. D'autres radicaux séparables par hydrogénolyse ■ 35 sont par exemple' les radicaux 2-halogéno-alcoxycarbonyle, comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou les radicaux 2-. iodoéthoxy- ou 2,2,2-tribromométhoxycarbonyle qu'on peut scinder de la façon habituelle en particulier par réduction métal-

-7-

lique (dite à l'hydrogène naissant). On peut aussi obtenir l'hydrogène naissant par action de métaux ou d'alliages métalliques comme les amalgames, sur des agents fournissant de l'hydrogène comme les acides-carboxyliques, les alcools ou l'eau, 5 en prenant en considération en particulier le zinc ou des alliages de zinc avec l'acide acétique. On peut encore effectuer 1'hydrogénolyse des radicaux 2-halogénoalcoxycarbonyle par des composés du chrome(II) comme le chlorure de chrome(II) ou l'acétate de chrome(II). Un radical séparable par réduction peut 10 " aussi être un groupe arylsulfonyle comme le groupe toluène sul-fonyle, qu'on peut scinder de la façon habituelle par réduction avec l'hydrogène naissant, par exemple avec un métal alcalin comme le lithium ou le sodium dans l'ammoniac liquide, en particulier pour séparer d'un atome d'azote. En conduisant la réao-15 tion, il convient de prendre garde à ce que d'autres groupes ; susceptibles d'être réduits ne soient pas attaqués. En particulier, avec la transformation précédemment décrite à l'hydrogène engendré par catalyse en utilisanfû.n catalyseur d'hydrogénation non sulfuré, il convient de travailler à plus basse tem-20 pérature par exemple entre -50 et +50°C, avantageusement entre 0 et 25°C,

Selon les conditions du procédé et les matières premières, on obtient les substances finales soit sous forme libre, soit sous la forme indiquée aussi dans la présente invention,. 25 de leurs sels d'addition avec des acides. On peut ainsi obtenir pàf ' éxempïe ' des -sels basiques, neutres ou mixtes, le cas échéant également hémi-, mono-, sesqui- ou poly-hydratés. Les sels d'addition avec des acides des composés nouveaux peuvent être transformés d'une façon en elle-même connue, en composé libre, 30 par exemple avec des agents basiques, comme les alcalis ou des échangeurs- d'ions. D'autre part les bases libres obtenues peuvent être transformées en sels avec des acides minéraux ou organiques. Pour fabriquer des sels d'addition avec des acides on utilise en particulier ceux des 'acides qui sont appropriés à là 35 formation de sels thérapeutiquement utilisables. On peut citer par exemplë parmi ces acides les acides halogénohydrique s, l.'a-.cide suifurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide fumarique, des acides .'carboxyliques ou suif oni ques alipha-

tiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartriqùe, l'acide citrique, l'acide ascor-5 bique, l'acide maléique ou l'acide pyroracémique, l'acide benzol que, l'acide anthranilique, l'acide p-hydroxybenzoïque, l'acide salicylique ou l'acide embonique, l'acide méthane sul-fonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide hydroxyéthane sul-fonique, l'acide éthylène sulfonique, les acides halogénoben-10 zène sulfonique,. toluène sulfonique, cyclohexylamine-sulfonique. ou l'acide suifanilique.

Ces sels ou d'autres des nouveaux composés, tels par exemple que les picrates peuvent aussi servir à purifier les bases libres obtenues, en ce sens qu'on transforme les bases 15 libres en sels, qu'on les sépare et qu'à partir des sels on libère à nouveau les bases libres. En raison des relations étroites entre les nouveaux composés sous la forme libre et sous la forme de leurs sels, on entend dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre comme composé libre éventuellement 20 aussi les sels correspondants, conformément à l'esprit et au but de la présente invention.

Selon le choix des matières premières et du genre de travail, les composés nouveaux peuvent se présenter sous forme d'antipodes optiques ou de racémates. 25 ' Les'racémates obtenus peuvent être séparés selon des

•••• •• . ^procédés connus par• exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou par ; transformation avec un acide optiquement actif formant des sels avec le. composé racémique et séparation des sels obtenus 30 de cette façon, en se fondant par exemple sur les propriétés ' différentes de solubilité, en diastéréoisomères à partir desquels on peut libérer les antipodes par action d'un agent approprié. Les acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont par exemple les formes D et L de l'acide tartriqùe, 35 .de l'acide di-o-tôluyl-tartrique, de l'acide malique, de lVacide mandélique, de l'acide camphor-sulfonique ou de l'acide qui-nique.

On isole avantageusement le plus actif ou le moins toxique des deux antipodes.

i

'4

?

-9-

Mais il est également possible de préparer les isomères, racémates ou antipodes optiques purs en partant des matières premières correspondantes sous la forme des isomères, racémates ou antipodes optiques purs.

5 La présente invention concerne également les formes de mise en oeuvre de la présente invention selon lèsquelles on part d'un composé qu'on peut obtenir comme produit intermédiaire au cours d'une étape quelconque du procédé et on effectue les étapes manquantes du procédé ou bien on forme une ma-10 tière première dans les conditions de la réaction ou bien dans lesquelles un composé réactionnel se trouve éventuellement sous la forme de son sel.

On peut ainsi obtenir également les nouveaux alcools benzyliques par exemple en utilisant, lors de l'hydrogénation ' 15 décrite, au lieu du composé de formule II, un composé,de formule VI

20

Ei

R"'

/ V) 0=0 (VI)

E2

25 dans laquelle R111 représente un radical séparable par réduction - 'sur -l'atome d'azoté, par exemple un radical R N-a-aralcoylé ou-

N-benzylé, et R, R^ et R2 ont les significations données. On ■ obtient de la sorte un composé intermédiaire de formule II qu'on fait réagir ultérieurement selon la présente invention.

30 On utilise pour la mise en oeuvre des réactions selon la présente invention des matières premières qui conduisent aux substances filiales des groupes spécialement signalés et en particulier aux substances finales particulièrement décrites ou signalées.

35 Les matières premières sont connues ou peuvent, dans le cas où elles sont nouvelles, être préparées selon des procédés en eux-mêmes connus.

On peut par exemple obtenir les cétones indiquées comme matières premières, de formule II, par scission du groupe Y' dans un composé de formule ¥11

dans laquelle R" représente un radical R substitué sur l'azote par un groupe Y' séparable et R, R/] et R2 ont les significations données. „

Ces radicaux séparables Y1 sont en. particulier des groupes séparables par hydrolyse ou par réduction, en particulier par hydrogénation catalytique. Avantageusement on peut prendre en considération les radicaux séparables Y signalés précédemment pour la séparation de composés de formule V, par hydrolyse ou réduction.

La séparation du radical Y1 peut s'effectuer de la façon ordinaire, avantageusement de la façon décrite précédemment pour la séparation des radicaux Y des composés de formule V par hydrolyse ou par réduction.

' v. On. obtient ■ encore les'cétones de f ormule II par- hydrolyse de l'un de leurs dérivés fonctionnels oxo. Des dérivés fonctionnels oxo appropriés sont en particulier ceux qui présentent un groupe oxo cétalisé ou thiocétalisé et on peut signaler comme alcool formateur de cétal avant tout un aicanol inférieur, par exemple l'éthanol, le méthanol ou le butanol ou un alcane-diol inférieur, par exemple l'éthylène glycol ou un' propylène/^lycol et comme mercaptan formateur de thiocétal, surtout un alcoyl-mercaptan inférieur, par exemple le butyl-mer- ' captan ou un alcoyl-dimercaptan inférieur, par exemple le 1,2-dimercapto-éthane ou le 1,3-dimercapto-propane.

Avantageusement, on part de thiocétals cycliques ou en particulier de cétals, selon une forme de mise en oeuvre particulière du procédé, de dioxolanes correspondants de formule VIII '

r -11-

dans laquelle R, R^ et R2 ont les significations données, et on 10 procède de la façon habituelle, par exemple en présence d'une base forte, comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou d'une base organique par exemple une base azotée tertiaire ou en particulier d'un acide par exemple l'acide, sulfurique, les acides chlorhydrique ou bromhydrique, 15 ou d'un acide organique fort, par exemple un acide carboxylique comme l'acide acétique, ou un acide suifoniqu§6rganique comme les acides p-toluène-, p-bromobenzène-, méthane- ou benzène-suif oni ques. La conduite de l'hydrolyse en conditions acides est en particulier à recommander pour l'hydrolyse des cétals et 20 des thiocétals.

Lors de l'hydrolyse des thiocétals on procède encore avantageusement en présence de sels de métaux lourds ou de leurs oxydes, qui forment avec des mercaptans'des mercaptides difficilement solubles, ou en particulier en présence d'un agent ' 25 d'oxydation. Des agents oxydants appropriés sont par exemple • " •'l'e- péi'difcydë- d'hydrogène, le permanganate' de potassium ou' des '■

peracides, par exemple des peracides aliphatiques ou aromatiques • comme l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque.

Les deux types de formation antérieurement décrits 30 pour des cétones de formule II peuvent aussi être combinés de ' façon appropriée, erybe sens que simultanément, par exemple avec l'hydrolyse et la séparation d'un radical Y' à partir d'un radical R" on. effectue également l'hydrolyse'du groupe oxo fonctionnel.

35 Les cétones de formule II peuvent encore s'obtenir par transformation d'un acide de formule IX

R

COOH

(IX>

ou avantageusement un.de ses dérivés fonctionnels appropriés, comme un halogénure d'acide, par exemple le chlorure, avec un composé organo-métallique de formule IV R^-X, dans lesquelles formules R, R„ et R0 ont les significations données, X repré-

I II II I

sente un groupe de formules -M , -M -R^j ou -M -Hal,et M

représente un atome de métal du groupe I de la classification périodique comme le sodium, le potassium et surtout le lithium, II

M représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique, comme le cadmium, le zinc et surtout le magnésium, et Hal représente le chlore, le "brome ou l'iode.

La réaction s'effectue de la façon habituelle, par exemple de la façon décrite précédemment pour la transformation des composés de formule III et IV, toutefois, avantageusement,^ à plus basse température, par exemple entre -100 et 0°C.

VII de façon en elle-même connue par transformation d'un composé de formule X

par transformation avec un dérivé fonctionnel approprié comme un anhydride, par exemple 1!anhydride ou le chlorure d'un acide alcane-carboxylique inférieur de formule XI : R^-COOH de la façon habituelle, avantageusement en présence d'un catalyseur tel que des halogénures de métaux de transition, par exemple le chlorure ou le bromure d'aluminium, ou bien en hy-drolysant un dérivé fonctionnel oxo comme un cétal ou un thio-cétal, par exemple un dioxolane de formule XII

On peut obtenir de leur coté des composés de formule

R

'1

(XII)

-13-

de la façon habituelle, par exemple celle décrite pour l'hydrolyse des composés de formule VIII.

Les aldéhydes cités comme matière première de formule III peuvent se préparer de façon analogue à celle des cétones . 5 de formule II, en partant des matières premières correspondantes de formule VII - XII, dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène et on procède comme décrit précédemment pour les transformations de cés composés en cétones de formule II.

Les composés cités comme matières premières de formule 10 'V peuvent s'obtenir par exemple de la façon en elle-même connue, en particulier décrite pour la réduction de cétones de formule II en un composé de formule VII par réduction du groupe carbo-nyle en groupe hydroxyle ou par transformation d'un dérivé p-métallique d'un R"'-benzène de façon connue, en particulier dé-15 crite pour-la transformation des composés des formules III et.IV, avec un alcanol inférieur de formule XIII : R^-CHO.

Les cétones citées comme matières premières de formule II ainsi que les composés de formule XIV

20

R

7 \> (XIV)

E2

25 dans laquelle R et R2 ont la signification donnée, en parti--culier ies •si-gnifications-préférées, ont-également les efficacités pharmaceutiques indiquées pour les alcools benzyliques de formule I et peuvent être utilisées comme eux comme antidépressifs.

30 Les cétones de formule II et les composés nouveaux de formule XIV et leurs sels, des procédés pour leur fabrication, l'utilisation de cétones de formule II et des composés de formule XIV et de leurs sels comme médicaments ainsi que les préparations pharmaceutiques- qui les contiennent font

35 également partie de la présente invention.

Les composés selon la présente invention peuvent trouver leur application par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques, dans lesquelles ils sont sous forme

I

1

f

-14-

libre ou éventuellement sous la forme de leurs sels, en particulier des sels de métaux alcalins ou de sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables, en mélange avec un véhicule pharmaceutiquemént approprié organique ou minéral", 5 solide ou liquide par exemple approprié a l'application enté-rale, parentérale ou topique. Pour leur formation, entrent en considération celles des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, parexemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, l'alcool stéarylique, le stéarate de magné-10 sium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les. gommes, les propylène glycols, la vaseline ou d'autres véhicules de médicaments connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires, crèmes, onguents ou sous forme 15 liquide comme des solutions (par exemple des élixirs et des sirops), des suspensions ou des émulsions. Eventuellement,

elles sont stérilisées et/ou contiennent des substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants et émulsionnants, des auxiliaires de mise en 20 solution ou des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore contenir d'autres substances thérapeutiques précieuses. Les préparations pharmaceutiques s'obtiennent selon des procédés habituels.

Les préparations nouvelles sont avantageusement ad-25 ministrées en une dose qui représenté pour un être à sang chaud " ' "pesant 75 kg environ, une dose quotidienne d'environ 75-100"mg. Ainsi, une préparation nouvelle contient avantageusement de .50 à. 150 mg d'un des composés nouveaux, en particulier l'un de ceux cités comme, préféré.

30 La présente invention sera plus amplement décrite par les exemples qui vont suivre. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

On ajoute à 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau, à 3°C, 55 '2,5 g de borohydrure de sodium et ensuite, en agitant, 7 g de

4-[p-acétylphényl]-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine, et on abandonne pendant 2 heures à 15-20°C. On évapore ensuite sous vide à la température ambiante jusqu'à siccité et on répartit le résidu

1

-15-

i entre 20G ml d'eau et 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.' A partir du résidu de 1'évaporatici;, il cristallise, dans le mélange de chloruré de méthylène-éther, la 4-[p-(1-hydroxy-éthyl)-phényl]-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de formule :

ch3

/

10 H-N

OH

H

15 de point de fusion 112-114°C (chlorhydrate, point de fusion : 200-201°0).

On peut préparer comme suit la 4-(p-acétyl-phényl)-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine utilisée comme matière première.

On effectue l'hydrogénation d'une solution de 2-[p-20 (1-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-phényl]-2-méthyl-1,3-dioxolane dans 130 ml d'ester acétique et 80 ml d'éthanol absolu avec 2,5 g de palladium (à 5 % sur charbon) à 40°C jusqu'à absorption d'hydrogène de 111 %. On mélange ensuite avec 200 ml de chloroforme., on sépare le catalyseur par filtration et on éva-25 pore sous vide à siccité. On reprend le résidu de 1'évaporation "dans" l'êstér' acétique,' ce ' qui cristallise le 2-[p-4-hydroxy~-4-;' pipéridyl)-phényl]-2-méthyl-1,3-dioxolane, de point de fusion . 179-181°C. '

On porte à l'ébullition 22 g de 2-[p-(4-hydroxy-4-30 pipéridyl)-phényl]-2-méthyl-1,3-dioxolane ainsi obtenu dans 450 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 heures. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dilue le résidu avec .200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois, avec à chaque fois 200 ml 35 ' de chlorure de méthylène. On lave à neutralité les phases orga-niques et on évapore sous vide à siccité ce qui cristallise la 4-(p-acétyl-phényl)-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de formule

-16-

ÇH,

25

= 0 ■ .

5 de point de fusion 118-122°C (chlorhydrate : point de fusion 208-210°C). ' •

. EXEMPLE 2 .

On ajoute à 180 ml de méthanol et 50 ml d'eau, à 4°C en agitant,.4 g de borohydrure de sodium et ensuite par por-10 tions, 11,2 g de 4-(p-propionylphényl)-pipéridine, et on aban- _ donne pendant 5 heures à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide à la température ambiante, à siccité, on mélange le résidu avec 100 ml d'eau et on extrait trois fois.,

avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les 15 phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On cristallise le résidu dans le. mélange d'éther de pétrole-éther, ce qui donne la 4-[p-(1-hy-droxypropyl)-phényl]-pipéridine de formule

20 Cïï2CH5

/" h-Y

OH

H

1

' ' ' " de point'de' fusion'90-91 °C.

On peut obtenir de la façon suivante la 4-(p-propio~ nylphényl)-pipéridine utilisée comme matière première.

On ajoute à 18 g de 1-acétyl-4-phényl-pipéridine et 30 11,5 g de.chlorure de propionyle, dissous dans 40 ml de tétrachlorure de carbone absolu, en l'absence d'eau et en agitant, par portions 41,3 g de chlorure d'aluminium pulvérisé. On porte ensuite au reflux pendant 1 heure. Ensuite on verse le mélange réactionnel sur 500 g de glace èt on extrait trois fois avec a 35 chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1 N, puis on lave à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml du mélange 1:1 d'éther-

-17-

éther de pétrole, on.traite au charbon actif et on filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient la 1-acétyl-4—(p-propionyl-phényl)-pipéridine brute, huileuse.

Or^orte à ébullition, au reflux 17j1 S de cette cé-5 tone brute dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures 1/2. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 à 0°G avec une lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave à.

10 neutralité les phases organiques, on.sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. La 4-(p-propionyl-phényl)-pipéridine, de formule ch2CH5

35

- 0

que l'on obtient dans le résidu, peut être utilisée sans autre 20 purification pour la réaction précédente.

EXEMPLE 3

On ajoute à une solution de 50 ml d'eau et de 200 ml de méthanol, à 5°C en agitant, 5,5 g-'de borohydrure de sodium et ensuite par portions, 15,1 g de 4--(p-isobutyro-phényl)-25 pipéridine. On abandonne pendant 30 minutes à 5°C, puis on

'"'poursuit l ' agitation pendant 2 heures à ' la température ambiante . On évapore ensuite sous vide à siccité, on mélange le résidu avec 200 ml d'eau et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques 30 à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu contient la 4-[p-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)-phényl]-pipéridine de formule :

çh(ch3)2

H-N^ > (' x> CE-OH

.'(chlorhydrate, point de fusion 209-210°C).

-18-

On peut préparer de la façon suivante la 4-(p-iso-butyrophényl)-pipéridine,utilisée comme matière première.

On ajoute en agitant en l'absence d'eau, à une solution de 18 g de 1-acétyl-4-phényl-pipéridine et de 13,3 g'de 5 chlorure d'isobutyryle dans 50 ml de sulfure de carbone absolu, 41,3 g de chlorure d'aluminium pulvérisé par portions. On agite ensuite pendant 1 heure supplémentaire à 40°C. On verse le mélange réactionnel sur 500 g de glace et on extrait trois fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les 10 ' phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1N puis on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide à siccité. On mélange le résidu de 1'évaporation constitué par la p-(1-acétyl-4-pipéridyl)-phényl-isopropyl-cétone brute, avec 300 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte au re-15 flux pendant 2 heures 1/2. On évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste à pH 8 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium 20 et on évapore sous vide. On peut utiliser sans autre purification pour la réaction ci-dessus, la 4-(p-isobutyro-phényl)-pipéridine de formule

25

30 que l'on obtient du résidu.

EXEMPLE 4

On mélange une solution de 30 ml d'eau et de 120 ml .de méthanol, à 5°C en agitant avec 1 g de borohydrure de sodium et ensuite goutte à goutte avec 5,2 g de 4-(4-acétyl-2-nitro-. 35 phényl)-pipéridine dans 20 ml de méthanol. On abandonne ensuite pendant 30 minutes à 5°0 puis on reprend l'agitation pendant . 60 minutes à la température ambiante. On évapore ensuite sous vide pour un volume d'environ 10 ml et on répartit le résidu

-19-

entre trois fois 50 ml de chlorure de méthylène et trois fois 50 ml d'eau glacée. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Pour la purification, on dissout le résidu dans un mélange de 150 ml du mélange 1:1 5 benzène-ét'her, on traite avec du charbon activé et on évapore un produit huileux brut ainsi purifié dissous dans un peu d'alcool et on mélange avec une quantité équivalente d'acide chlor-hydrique éthanolique. Après l'addition d'éther et d'acétone, le chlorhydrate de 4~[4-(1-hydroxyéthyl)-2-nitro-phényl]-pipéri~ 10 ' dine cristallise, point de fusion (155) 203-205°C.

La 4-(4-acétyl-X^nitro-phényl)-pipéridine utilisée comme matière première peut se préparer de la façon suivante.

On ajoute à -15°C en agitant, $ g de 1-acétyl-4~(p-acétyl-phényl)-pipéridine par portions à 20 ml d'acide nitrique 15 fumant. Ap'rès achèvement de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à r-15°C. Ensuite on verse le mélange réac- . tionnel sur 200 g de glace, on ajuste à pH 9 avec de la lessive de soude concentrée et on extrait trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à neutralité, on sèche sur suifate^de sodium et on évapore sous vide. La 1-acétyl-4-(4-acétyl-^-nitro-phényl)-pipéridine brute obtenue par traitement du résidu par du charbon activé dans l'éther est reprise directement.

On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 3 g 25 de 1-acétyl-4-(4-acétyl4^nritro-phényl)-pipéridine et 20 ml' d'àc'ide •chiorhydrique concentréOn évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu de 1'évaporation dans un peu d'eau, .on ajuste à pH 9 à 0°C avec de la lessive de soude concentrée et on répartit entre trois fois 50 ml d'éther et trois 30 fois 50 ml .d'eau. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on.évapore sous vide. On dissout le résidu d'éva-poration dans 20 ml d'éthanol. Par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique éthanolique, il cristallise le chlorhy-drate de 4-(4-acétyl-^-nitrophényl)-pipéridine hémihydraté, de' 35 point de fusion 263°C (avec décomposition)»

EXEMPLE 5 '

De la façon analogue à celle décrite à l'exemple 4 on obtient en partant de 4-(4-acétyl-^(^hlorophényl)-pipéridine

-20-

p-

brute, après cristallisation .de la base libre dans le mélange chlorure de méthylène-éther, la 4-|_2-chloro-4-(1-hydroxyéthyl)-phényl]-pipéridine. (Chlorhydrate, point de fusion 211-214°C).

^ On peut préparèr de la façon suivante la 4-(4-acétyl-

^ychlorophényl)-pipéridine, utilisée comme matière première.

On effectue l'hydrogénation d'une solution de 23 g de 1-acétyl-4-(4-acétyl-2-nitro-phényl)-pipéridine brute dans 250 ml d'éthanol avec 4,5 g de palladium (à 5 % sur carbonate de baryum), à la température ambiante et sous pression normale. 10 On interrompt la. réaction après 50 heures à l'achèvement de l'absorption de 3 équivalents d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration. On mélange le filtrat avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique alcoolique et on concentre à un volume d'environ 150 ml. Ceci cristallise le chlorhydrate de 1-acétyl-15 4-(4-acétyl-2-amino-phényl)-pipéridine brut, point de fusion 220-222°C.

On ajoute à une suspension de 16 g de ce chlorhydrate dans 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau, à 0°C et goutte à goutte en agitant, une solution de 4,5 g de ni-20 trite de sodium dans 10 ml d'eau. On maintient à 0°C cette solution devenue limpide et on l'ajoute lentement à 0°C à un mélange agi-té de 16 g de chlorure de cuivre (I) dans 75 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau. Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agitation pendant encore une heure 25 à 15°C. On mélange ensuite le mélange réactionnel avec 300 ml 'd'eau et on extrait deux fois avec à chaque fois 150 .ml d'ester acétique. On lave les phases organiques à 0°C trois fois avec •' à chaque fois 100 ml de lessive de soude 2 N et deux fois avec chaque fois.150 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on 30 évapore sous vide. On mélange avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré la 1-acétyl-4-(4-acétyl-?5s-chloro-phényl)-pipéridine brute, huileuse restant dans le résidu d'évaporation, et on porte aureflux pendant 4 heures. On évapore ensuite sous vide à siccité. On dissout le résidu de 1'évaporation dans 100 ml 35 ' d'eau et on ajuste à pH 9 avec de la lessive de soude concentrée, à 0°C, et on extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml d'éther. On lave à neutralité les extraits éthérés, on les ■traite au charbon activé, on sèche sur sulfate de sodium et on

évapore à siccité sous vide. On reprend directement la 4-(4-acétyl-2-chloro-phényl)-pipéridine brute, huileuse. Point de fusion du chlorhydrate : 253-256°C.

EXEMPLE 6

d'azote à une suspension de 1,6 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 100 ml dê dioxanne absolu, en agitant à 80°G, une solution de .5 g de 5-(p~acétylphényl)-1~aza-2-oxo-cycio-heptane dans 50 ml de dioxanne absolu. Après achèvement de l'addition, on continue d'agiter à 90°C pendant 90 minutes. On • laisse ensuite refroidir à la température ambiante et on mélange- goutte à goutte avec 2 ml d'eau. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on lave convenablement le gâteau de filtre au dioxanne et on évapore le filtrat. On dissout le résidu huileux de 1'évaporation dans un peu d'alcool, on ajuste à pH 4 avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et on mélange avec de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Après quelque temps, le chlorhydrate de 1-aza-4-[p-(1~hydroxyéthyl)-phénylj-cycloheptane, de formule :

cristallise, son point de fusion est de 135-138°C.

On peut préparer comme suit le 5-(p-acétyl-phényl)- • 1-aza-2-oxocycloheptane utilisé comme matière première.

On ajoute à 18 g de 1-acétyl-1-aza-2-oxo-5-phényl-cycloheptane et un léger excès d'anhydride acétique, dissous dans 40 ml de tétrachlorure de carbone absolu, en l'absence d'eau et en agitant, 41,3 g de chlorure d'aluminium pulvérisé • par portions. On porte ensuite au reflux pendant 1 heure. On verse ensuite le mélange'réactionnel sur 500 g de glace et on 'extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chlorure de mé-thylène. On lave les phases organiques avec 200 ml de lessive de soude 1 N, puis on lave à neutralité, on sèche sur sulfate

On ajoute goutte à goutte lentement, sous atmosphère ch3

<r

• ,

-22-

de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml du mélange 1:1 d'éther-éther de pétrole, on traite au charbon activé et on filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient le 1-acétyl-1-raza-5-(p-acétylphényl)-2-oxo-cycloheptane 5 huileux brut.

On porte au reflux pendant 2 heures 1/2 la cétone brute ainsi obtenue dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite sous vide, à siccité, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 à 0°G avec de la lessive 10 de soude concentrée et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml de chloruré de méthylène. On lave à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous v'ide. On obtient dans le résidu le ,5-(p-acétylphényl)-1-aza-2-oxo-cycloheptane de point de fusion 135-140°C (dans le 15 mélange chlorure de méthylène-éther).

EXEMPLE 7 .

Des comprimés contenant 100 mg de 4-[p-(1-hydroxypro-Pyl)-Phényl]-pipéridine peuvent se préparer par exemple de la façon suivante :

20 Composition par comprimé

4-[p-(1-hydroxypropyl)-phényl]-pipéridine 100 mg

Lactose 50 mg

Amidon de froment • • 73 mg

Acide .silicique colloïdal 13 mg

25 Talc 12 mg

^■ Stêârâ"te de -magnésium • • • • • 2 mg

250 mg

. Préparation :

On mélange la substance active avec le lactose, une 30 partie de l'amidon de froment et avec l'acide silicique colloï-' dal et on porte le mélange sur un tamis. On met en pâte une autre partie de l'amidon de froment avec 5 fois la quantité d'eau, au bain-marie, et on pétrit le mélange pulvérulent avec cette pâte jusqu'à ce que se forme une masse légèrement plas-35 - tique. On passe la masse .sur un tarais d'environ 3 mm d'ouverture de mailles, on sèche et on passe encore le granulé sec à travers un.tamis. On mélange alors le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en comprimés de 250 mg avec rainure(s) de fractionnement.

Claims

ë.

-23-

- REVENDICATIONS -

1 - Alcools benzyliques de formule générale I

Ei

R </ > CH-OH (I)

2/

*2

10 dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou 7 éléments ou 4-aza-cycloalc-1-ényle à 6 ou 7 éléments, R^ représente un radical alcoyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou ; alcoyle inférieur, à la condition que R^ ne représente pas un

15 groupe méthyle eir R2 un atome d'hydrogene lorsque R represente un groupe 4-pipéridylé, et leurs sels.

2 — Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4-aza-cyclohéptyle, 1,2,3,6-tétrahydro-4-pj?^rardyi'e ou 4-pipé-

20 ridyle, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et R2 représente un groupealcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro ou un atome d'halogène ou d'hydrogène.

3 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe

25. . 4-pipéridyle .'et R2. un. groupe alcoyle inférieur., alcoxy infér rieur, nitro, un atome d'halogène ou d'hydrogène.

4 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représenta un groupe 4-azacycloheptyle, 1,2,3,6-tétrahydro-4-ffjJ^OTid^be' ou 4-pipéridy-

30 - le, R^j représente un groupe alcoyle inférieur et R2 un groupe méthyle, méthoxy ou en particulier un atome de chlore, d'hydrogène ou un groupe nitro.

5 - Alcools benzyliques de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe 4-

35 •^èçreridyie, R^ représente un groupe alcoyle inférieur et R2 un groupe méthyle, méthoxy, nitro ou un atome de chlore ou d'hydrogène.

-24-

r,

10

6 - Alcools benzyliques de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente«un groupe 4-azacycloheptyle, 1,2,3 ,'6-tétrahydro-4-^é^éj^id^Ze bu 4-pipéridyle, R^ représente un groupe isopropylê, éthyle ou méthyle et

R2 un groupe nitro ou un atome de chlore ou d'hydrogène.

7 - La 4-[p-(1 -hydroxyéthyl).-phényl] -1,2 ,5 ,6-tétra-hydr opyri di ne.

8 - La 4-[p-(1-hydroxypropyl)-phényl]-pipéridine.

9 - La 4-[p-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)-phényl]-pipéridine, la 4-[4-(1-hydroxyéthyl)-2-nitro-phényl]-pipéridine et la 4-[2-chloro-4-(1-hydroxyéthyl)-phényl]-pipéridine.■ '

10 - Procédé de préparation de nouveaux alcools benzyliques' de formule générale I

15

20

25

30

R

I1

CH-OH

(I)

r2

dans laquelle R représente un radical 4-azacycloalcoyle à 6 ou 7 éléments ou 4-aza-cycloalc-1-ényle à 6 ou 7 éléments, R^ représente un radical alcoyle inférieur e.t R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur, à la condition que R^ ne représente -pas un groupe - méthyle et-R2 un atome d'hydrogène lorsque R représente un groupe 4-pipéridyle, et de leurs sels, caractérisé. en ce que (a) on réduit le groupe carbonyle en groupe hydroxyle dans une cétone de formule générale II

55

R

(II)

4

ou (b) on transforme un aldéhyde de formule générale III

«I „

-25-.

CH=0 (III)

5 B2

dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un

' composé de formule IV : R,j~X, dans laquelle X représente un gr.oupe de formule -M""", • -I/Z^-R^ ou If^-Hal, et R,j a la si-

10 gnification donnée ci-dessus, M1 représente un atome métallique du groupe I de la classification périodique comme le sodium, le

II

potassium ou surtout le lithium, M représente un atome métallique du groupe II de la classification périodique comme le cadmium, le zinc ou surtout le magnésium, et Hal représente un 15 atome de chlore, de brome ou d'iode, ou (c) on scinde le radical Y dans un composé de formule générale Y

Ei

20

f

E* // \> CH-OH (V)

*2

dans laquelle R' représente un radical R substitué sur l'atome 25 d'azote par un radical séparable Y, et R, R^ et R2 sont tels que.""définis'ci-dessus,. et.,. :si on le désire, on-introduit; des . •■ substituants dans les composés obtenus dans le cadre de la définition des substances finales, ou on les sépare et/ou on sépare les mélanges racémiques en racémates purs et/ou on sépare 50 les racémates obtenus en antipodes optiques, et/ou on transforme les sels obtenus en composés libres ou les composés libres obtenus en leurs sels.

11 - Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'un des composés selon l'une des re- . 35 vendications 1 à 9- avec un véhicule pharmaceutique.

par procuration d€:s

26.pages

• ■ . . • CIBA - GEIGY AG» •

Mots ajoutes : Nul

Mots rayés ' t Nul u* ma

» MANDATAIRE

fi ç-n é h a"u t| en '

ing-enieur consçi4