MC1017A1 - Procédé de préparation de dérivés de l'indole - Google Patents

Description

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La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de l'indole et plus particulièrement un procédé de préparation de nouveaux acides l-hétérocyclo-indole-3-yl-carboxyli-ques ayant une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-5 pyrétique.

L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule :

10

15 1

oîi R représente un radical quinazoline-^f-yle qui peut porter éventuellement un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkylthio de 1 à 5 atomes de carbone ou un atome d'halogène, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome 2q d'hydrogène ou un radical méthyle et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy de 1 à ? atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir un composé de formule :

25

R1

CH,

1 2 ^

-NH.N=C. CH^R^CO^

II

o o k où R , RJ et R ont les significations qui leur ont été données 30 ci-dessus, avec un composé de formule :

R^Y

oîi R1 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, et Y représente un substituant éliminable, par exemple un atome de chlo-35 re, de brome ou d'iode, pour former un composé de formule :

CH0

j 3

NR1.N=C.CH2CR2R3C02H

^0

III

S

2

où e\ fi2 , R3 et IL* ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou un sel de ce composé, puis on cyclise ce composé de formule III ou son sel pour former l'acide carboxylique convenable de formule I qu'on convertit, si la chose est désirée, en sel phar-5 maceutiquement acceptable suivant une technique classique.

Le substituant éventuellement présent dans le radical hé-térocyclique R"*" peut être, par exemple, choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle et méthylthio et les atomes de fluor, de chlore et de brome. Une signification appropriée pour R^ est, par exemple, un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, éthoxy, pro-poxy, méthyle, éthyle, propyle ou butyle.

Les sels des composés de formule III qui se prêtent à l'exécution du second stade du procédé sont des sels d'addition d'acides, comme les chlorhydrates.

1? Des sels appropriés qui peuvent être obtenus comme produits du procédé de l'invention sont les sels dans lesquels l'anion provient d'un composé de formule I et le cation est un cation pharma-ceutiquement acceptable, par exemple un sel de métal alcalin, un sel de métal alealino-terreux, un sel d'aluminium ou un sel d'arn-2° monium, ou bien un sel formé.avec une base organique pharmaceuti-quement acceptable, comme la triéthanolamine.

Des composés pouvant ^'obtenir par le procédé de l'invention sont, par exemple, l'acide l-Cy-chloroquinazoline-^-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole~3-ylacétique, 1'acide l-(7-chloroquinazoli-25 ne-lf-yl)-2,5-<iiiîiéthylindole-3-ylacétique, l'acide 2-méthyl-l-(2-méthylquinazoline-if-yDindole^-ylacétique, l'acide 2-méthyl-l-(quinazoline-^-ylJindole-S-ylacétique, l'acide l-(7-chloroquina-zoline-^-yD^-méthylindole-S-ylacétique, l'acide 5-méthoxy-2-mé-thyl-l-(2-méthylquinazoline-i+-yl)indole-3-ylacétique et l'acide 3° 5-méthoxy-2-méthyl-l-(2-méthylthioquinazoline-l+-yl)indole-3-yl-acé-tique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans le procédé de l'invention, le composé intermédiaire de formule III peut être isolé ou purifié avant la cyclisation. En variante, cet isolement et cette purification peuvent être 35 omis, ou bien au terme du premier stade, le mélange de réaction peut être purifié partiellement avant la cyclisation.

Le premier stade du procédé est exécuté avantageusement dans un solvant organique inerte sec à point d'ébullition relativement élevé, par exemple un tel solvant d'un point d'ébullition de 50 à 200°C, comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'éther diméthylique

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du diéthylèneglycol, le dioxanne, l'éther diphénylique, le tétra-hydrofuranne ou le 1,2-dichloroéthane, ou bien un mélange quelconque de ces solvants» Le premier stade est exécuté avec avantage à une température de 0 à 50°C et plus particulièrement de 15 a 5 25°C. Une quantité catalytique d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans un alcanol inférieur de 1 à atomes de carbone, par exemple dans 1'isopropanol, peut être ajoutée éventuellement au mélange de réaction.

1° tageusement effectué dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure aromatique, tel.que le toluène ou le xylène, ou un di-alkylformaiaide à radicaux alkyle de 1 à atomes de carbone, tel que le diméthylformamide ou bien l'acide formique, acétique, pro-pionique ou lévulinique,ou aussi dans un mélange quelconque de ces 15 solvants. La cyclisation est exécutée par chauffage du mélange de réaction à une température de *+0 à 160°C, par exemple à la température de reflux, avantageusement en milieu acide. Un milieu acide approprié peut résulter du fait que le mélange de réaction contient un acide de Lewis, par exemple le chlorure de zinc anhy-20 dre ou l'éthérate de trifluorure de bore, ou bien de l'acide sul-furique, perchlorique, lévulinique ou formique, ou aussi un acide polyphosphorique ou un de ses esters a radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, comme l'ester éthylique, ou un halogénure d'hydrogène, comme le chlorure d'hydrogène. Lorsque le composé inter-25 médiaire de formule III n'est pas isolé avant la cyclisation, l'halogénure d'hydrogène de formule HY, où Y a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, qui se forme au premier stade de la réaction lorsque Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, peut conférer l'acidité au milieu.

30 Les composés de départ de formule II peuvent s'obtenir par réaction d'une phénylhydrazine de formule :

Le second stade, qui est celui de la cyclisation,est avan-

iv

35

^^^nhnh2

où a la signification qui lui a été donnée composé de formule :

ci-dessus, avec un kO

ch3coch2cr2r3co2h v

P o où. R et R0 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, à une température s'échelonnant de -5°C à la température ambiante, éventuellement dans "du toluène. Une quantité catalyti-que d'un acide, comme l'acide acétique, sulfurique , chlorhydrique 5 ou perchlorique, peut être éventuellement présente aussi.

L'activité anti-inflammatoire des composés s'obtenant par le procédé de l'invention a été mise en évidence au cours des essais classiques sur l'arthrite induite par un adjuvant et sur l'oedème induit par la carrageenine chez le rat,tandis que leur activité analgésique a été mise en évidence au cours de l'essai dit de contorsions de douleur chez la souris (sous l'effet de l'acide acétique) et d'un autre essai sur l'arthrite établie chez le rat et que leur activité antipyrétique a été mise en évidence au cours d'un essai antipyrétique classique chez le rat. L'activité mesu-15 rée au cours des essais dépend de la composition chimique du composé examinéjmais en règle générale ces composés sont actifs pour des doses de l'ordre de 0,5 à 100 mg/kg. Aucun effet de toxicité ni aucun effet secondaire défavorable n'a été observé sur le rat ou la souris aux doses auxquelles les composés manifestent une 20 activité dans les essais cités ci-dessus.

Lorsqu'un composé conforme à l'invention est utilisé comme agent anti-inflammatoire, analgésique ou antipyrétique pour le traitement des animaux homéothermes, y compris l'homme, par exemple pour le traitement de l'arthrite rhumattJïde, il est recom-25 mandable de l'administrer par voie orale en une dose totale quotidienne de 25 à 1.000 mg pour 70 kg du poids du corps, par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou non aqueuse ou d'une dose unitaire, par exemple un comprimé ou une capsule comprenant 5 a 250 mg de l'agent actif. En variante, le 3° composé peut être administré par voie rectale sous la forme d'un suppositoire en une dose totale quotidienne de 25 à 1.000 mg pour 70 kg du poids du côrps, ou bien il peut être administré par voie topique suivant les nécessités.

L'invention est illustrée par les exemples suivants. 35 EXEMPLE 1.-

On ajoute 1,2 g de p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévu-linique à une solution de 1 g de ^,7-dichloroquinazoline dans 20 ml de 1,2-rdiméthoxyéthane. On ajoute 2 gouttes d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans l'isopropanol. On maintient ^0 le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on

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sépare par décantation le 1,2-diméthoxyéthane pour laisser subsister un solide huileux foncé. On ajoute à celui-ci 50 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On filtre le mélange, puis on lave le résidu solide 5 avec 5 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on le sèche à l'air à la température ambiante. On obtient ainsi le chlorhydrate de la N'-^-chloroquinazoline-lf-ylj-îï'-p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lé-vulinique fondant à 1^9-151>5°C.

On agite et on chauffe au reflux pendant 9 heures un mé-10 lange de 0,8 g du chlorhydrate d'hydrazone ci-dessus et de 0,2 g de chlorure de zinc anhydr.e (qu'on a fait fondre avant la réaction) dans 80 ml de toluène. On évapore le toluène sous vide et on dissout le résidu dans un mélange de 5 ml d'hydroxyde d'ammonium (densité = 0,86) et de 50 ml d'eau. On filtre le mélange et on 15 refroidit le filtrat jusqu'à 0°C. On agite la solution refroidie et on y ajoute, goutte à goutte, de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que le pH du mélange résultant soit de lf. On filtre ce mélange, puis on lave le résidu solide à l'eau distillée, après quoi on le sèche à l'air à la température ambiante. On obtient ainsi 20 un hydrate de l'acide l-(7-chloroquinazoline-lf-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole-^-ylacétique fondant à 110-112°C.

L'hydrazone de départ s'obtient de la manière suivante.

On ajoute, goutte à goutte, en 5 minutes une solution de 6,25 g d'acide lévulinique dans 5 ml de toluène à une suspension 25 agitée de 8,5 g àe p-méthoxyphénylhydrazine dans 100 ml de toluène qu'on maintient à -5°C en atmosphère d'azote. Au terme de l'addition, on laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante à laquelle on l'agite ensuite pendant 18 heures. On filtre le mélange résultant, puis on la-30 ve le résidu solide avec du toluène et on le sèche sous vide à la température ambiante. On obtient ainsi la p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique fondant à 109-HltoC avec décomposition. EXEMPLE 2.-

On répète les réactions de l'exemple l,mais en remplaçant 35 la p-méthoxyphénylhydrazine par une quantité équivalente de p-to-lylhydrazine. On obtient dès lors ainsi l'acide l-'(7-chloroquina-zoline-H-yl)-2,5-diméthylindole-3-ylacétique fondant à 102-105°C. EXEMPLE ^.-

En répétant les réactions appropriées décrites dans **0 l'exemple l,mais à partir de phénylhydrazone d'acide lévulinique

*)

6

et de l+-chloro-2-méthylquinazoline, on obtient l'acide 2-méthyl-l-(2~méthylquinazoline-^~yl)indole-3-ylacétique sous la forme d'un hémihydrate amorphe fondant à 95-100°C avec décomposition /""le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend les signaux du 5 radical méthyle en position 2 (cycle d'indole) à 7»7^ e^ les si~ .gnaux du radical méthyle en position 2 (cycle de quinazoline) à 8,1 "'V_7. Le chlorhydrate de N'-(2-méthylquinazoline-1+-yl)-Tî'-phé-nylhydrazone d'acide lévulinique intermédiaire fond à 95-102°C avec décomposition.

10 EXEMPLE

On ajoute une solution de *+,0 g de lf,7-d.ichloroquinazoline dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane (séché sur l'aluminosilicate de sodium vendu sous le nom de tamis moléculaire bA par la société BDH Chemicals Ltd à Poole, Dorset, Angleterre) à une solution de -*-5 **■»? g de p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane (séché sur aluminosilicate de sodium comme ci-dessus). On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, puis on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'acide formique, puis on chauffe la solution au re-20 flux pendant 6 heures. Par concentration sous vide, on obtient un sirop rouge auquel on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait encore deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On soumet les extraits organiques combinés à une extraction en retour au 25 moyen de quatre fractions de 100 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N. On acidifie les extraits aqueux combinés en y ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit de 3 à *f, puis on extrait dans trois fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle, le solide huileux qui s'est séparé. On lave les extraits organiques 3° combinés avec *+0 ml d'eau, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore. On fait cristalliser le sirop épais résultant en l'ajoutant à ^ ml d'éthanol de manière à obtenir l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-l-(7-chloroquinazoline-lf-yl)indole-3-ylacétique fondant à 202-20lf°C.

35 En opérant de même à partir de phénylhydrazone d'acide lévulinique et de if-chloror2-méthylquiT]azoline, on obtient l'acide 2-méthyl-l-(2-méthylquinazoline-1+-yl)indole-3-ylacétique sous la forme d'un sirop anhydreZe spectre de résonance magnétique nucléaire comprend les signaux du radical méthyle en position 2 ^0 (cycle d'indole) I 7)6 ^ et les signaux du radical méthyle en po-

7

ç. >

sition 2 (cycle de quinazoline) à 8,1 L_7.

EXEMPLE

À une solution de 16,lf g de ^--chloroquinazoline dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec (séché sur l'aluminosilicate de sodium 5qui est le tamis moléculaire bA, voir exemple b) à environ 50°C, on ajoute une solution de 20,6 g de phénylhydrazone d'acide lévulinique dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec (séché comme ci-dessus). On laisse reposer la solution limpide résultante jusqu'au lendemain à 25°C dans un récipient fermé. On sépare par décantation le sol-vant du précipité semi-solide qui s'est déposé, puis on triture ce précipité dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec (séché comme ci-dessus), Par filtration du mélange, on obtient le chlorhydrate de N'-(quinazoline-if-yD-K'-phénylhydrazone d'acide lévulinique sous la forme d'un solide jaune brun qu'on utilise sans autre purifica-15 tion.

On mélange 27,0 g du chlorhydrate d'hydrazone ci-dessus avec 70 g d'acide lévulinique et on chauffe le mélange à 95-98°C pendant 16 heures. On verse le mélange de réaction dans environ 1 litre d'eau et on agite le nouveau mélange à 25°C pendant 3 heu-20 res. Par filtrati-on, on isole un solide jaune qu'on recristallise dans le méthanol pour obtenir l'acide 2-méthyl-l-(quinazoline-lf-yl)-indole-3-ylacétique sous la forme d'un solide jaune fondant à 23*+-236°C.

En opérant de même au moyen des composés de départ appropriés, on obtient les composés ci-après :

30

35

** le chauffage pour la cyclisation dure 2 à 6 heures

/CHgCOjH

R

CH.

R

r1

p.f. (°C)

7-Chloroquinazoline-1f-yle 2-Méthylquinazoline-1+-yle 2-Méthylthioquinazoline-if-yle 7-Chloroquinazoline-lf-yle • 7-Chloroquinazoline-^f-yle h

df$

ch,0 ch-.0 ch3o** ch3

202-205

190-192*

175-178

202-20*+

115-118

*après recristallisation dans l'acétate d'éthyle

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EXEMPLE 6.-

On répète le premier stade décrit dans l'exemple 5>mais à partir de lf-chloro-2-méthylquinazoline et de p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique. On chauffe au reflux pendant 5 minutes 5 un mélange de 11,5 g du chlorhydrate de N'-(2-méthylquinazoline-lf-yl)-N'-p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique résultant dans 100 ml de N,N-diméthylformamide (séché sur tamis moléculaire *+A, voir exemple b). On refroidit le mélange rapidement jusqu'à If0-50°C, puis on l'évaporé sous vide. On chasse les dernières tra-10 ces de solvant par distillation azéotropique trois fois avec 50 ml de 1,1,2-2-tétrachloroéthylène à chaque reprise. On agite le résidu solide jaune dans 250 ml d'eau, puis on collecte le résidu qu'on sèche à l'air et qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide 5-méthoxy-2-méthyl-l-(2-méthylquinazoliner 15 l+-yl)indole-3~yiacétique sous ia forme d'un solide cristallin jaune fondant à 190-192°C après séchage sous vide.

En "opérant de même à partir de ^^-dichloroquinazoline et de p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique, on obtient l'acide l-(7-chloroJquinazoline-!+-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-20 ylacétique sous la forme d'un solide jaune fondant à 203-206°C après . recristallisation dans' le méthanol.

EXEMPLE 7.-

On répète le premier stade décrit dans l'exemple 55mais à partir de ^-^-dichloroquinazoline et de p-méthoxyphénylhydra-25 zone d'acide lévulinique.

On chauffe 1.600 g d'acide lévulinique à 90- 95°C et on y ajoute 800 g de chlorhydrate de N-'(7-chloroquinazoline-^-yl)-H'-p-méthoxyphénylhydrazone d'acide lévulinique en 10 minutes,

cette dernière hydrazone ayant été obtenue comme décrit immédia-30 tement ci-dessus. On chauffe la solution foncée pendant k heures à 95-110°C, puis on la verse dans un mélange agité de 1,8 litre d'eau et de 1,8 litre de chloroforme. On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse avec 1,2 litre de chloroforme. On agite les extraits chloroformiques combinés alors avec un mélange 35d,environ 1 litre de solution d'hydroxyde d'ammonium (densité = 0,86)et de 8,0 litres d'eau. On sépare les phases et on extrait la phase chloroformique à nouveau avec 2 litres d'une solution d'hydroxyde d'ammonium d'une concentration semblable. On mélange les phases aqueuses et on les lave trois fois avec 2 litres d'acé-tate de n-butyle à chaque reprise* On rejette les liqueurs de

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lavage organiques et on ajoute à la phase aqueuse une solution filtrée de 6^-0 g de chlorure de calcium dans 3,2 litres d'eau en une durée de 90 minutes pour obtenir, sous la forme d'un fin précipité jaune, le sel de calcium de l'acide l-(7-chloroquinazoline-5 ^f-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-ylacétique. On recueille ce sel par filtration et on l'agite pendant 18 heures dans 8,0 litres d'eau contenant 0,8 litre d'acide formique. On sépare le mélange par filtration pour obtenir l'acide l-(7-chloroquinazoline-J+-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-ylacétique sous la forme d'un hydrate jaune fondant à 110-112°C. On obtient le produit cristallin fondant à 203-205°C par recristallisation de ce solide (séché à ^-0°C) dans l'acétate d'éthyle, le méthanol ou le toluène.

Claims (1)

10

RESUME L'invention a notamment pour objet:

I. Un procédé de préparation de composés de formule

10

ccyî

où R1 représente un radical quinazoline-l+-yle qui peut porter éventuellement un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical

* 2

alkylthio de 1, à 5 atomes de carbone ou un atome d'halogène, R et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydro-15 gène ou un radical méthyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel on fait réagir un composé de formule î

20

CH0 I

NH.N=C.CH2CR2R3C02ïï

II

P O J,

où R , R et R^* ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule :

2 5 Rly où R"'' a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, et Y représente un substituant éliminable, par exemple an atome de chlore, de brome ou d'iode, pour former un composé de formule :

30

CHU I

NR1.N=C.CH2GR2R3C02H

III

* ni t)2

ou R , R ,

R3 et R**" ont les significations qui leur ont été données

35 ci-dessus, ou un sel de ce composé, puis on cyclise ce composé de formule III ou son sel pour former l'acide carboxylique convenable de formule I qu'on convertit, si la chose est désirée, en sel pharmaceutiquement acceptable suivant une technique classique.

Ce procédé peut présenter en outre une ou plusieurs des kO particularités suivantes :

s

11

a) dans la formule Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode;

b) on exécute le premier stade dans un solvant organique inerte sec à point d'ébullition relativement élevé à une tempéra-

5 ture de 0 à 50°C et on exécute le second stade dans un solvant aromatique hydrocarboné ou dans un dialkylformamide à radicaux alkyle de 1 à if atomes de carbone ou bien dans l'acide formique, acétique, propionique ou lévulinique ou encore dans un mélange quelconque de ces solvants à une température de M) à 160°C en milieu acide;

10 c) on exécute le premier stade dans le 1,2-diméthoxy-

éthane, l'éther diméthylique du diéthyleneglycol, le dioxanne, l'éther diphénylique, le tétrahydrofuranne ou le 1,2-dichloroétha-ne ou dans un mélange quelconque de ces solvants à une température de 15 à 25°C et on exécute le second stade dans le toluène, le

15 xylène, le diméthylformamide ou l'acide formique, acétique, propionique ou lévulinique, ou bien dans un mélange quelconque de ces solvants à une température de 1+0 à 160°C en milieu acide;

d) l'acidité du milieu résulte du fait que le mélange de réaction contient un acide.de Lewis ou de l'acide sulfurique, per-

20 chlorique, lévulinique ou formique ou bien de l'acide polyphospho-rique ou un de ses esters à radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou encore un halogénure d'hydrogène;

e) on prépare l'acide l-(7-chloroquinazoliner.lf-yl)-5-méthoxy-2-méthylindole-3-ylacétique ou l'acide 5-niéthoxy-2-méthyl-

25 l-(2-méthylthioquinazoline-lf-yl)indole-3-ylacétique ou bien un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

12

II, Un composé de formule I, où R , R et RJ ont les significations qui leur ont été données sous I et ses sels pharmaceutiquement acceptables obtenu par un procédé suivant l'une quelconque

30 des revendications 1 à 6.

O R ! GiN A L en JAJl pages

. contenant Renvois mot: ajouté râvé nnf

AU

Propriété^industrielle

26 Boul. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO

Par procuration de