MC1044A1

MC1044A1 - Médicament antimicrobien

Info

Publication number: MC1044A1
Application number: MC1133A
Authority: MC
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1975-10-10
Also published as: DE2461570A1; IE40344L; ZA748179B; FR2255909B1; NL7416636A; FR2255909A1; DK684474A; ES433357A1; CY1103A; FI374974A7; IN140139B; IL46353A; JPS5095418A; JPS5830284B2; CA1031263A; ATA1034074A; CH616413A5; SE7416310L; AU7696174A; DE2461570B2

Description

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La présente invention concerne un médicament otique et ophtalmique destiné au traitement d'infections microbiennes de l'oreille et de l'oeil et des zones voisines.

On sait depuis longtemps que la triméthoprime 5 (ou 2,4»diamino-5-(3' »4' ,5'-triméthoxybenzyl)pyrimidine) potentialise l'action antimicrobienne de sulfonamides (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 909 522)

et que des associations de ces deux agents ont été très lar-10 gement utilisées, en particulier pour le traitement d'infections bactériennes. Toutefois, ce traitement a été en général limité aux infections qui nécessitent l'administration orale ou parentérale du médicament et» en conséquence, des formules appropriées ont été mises sur le marché depuis 15 quelques années.

On sait aussi que les polymixines sont intéressantes comme agents antimicrobiens, en particulier dans le traitement d'infections à germes Gram-négatifs et que certaines polymyxines ont été employées en association avec 20 la triméthoprime et le sulfaméthoxazole« Par exemple, l'ouvrage Chemotherapy, 1972, 119-129 signale que l'administration par la voie orale de doses associées de triméthoprime et de suifaméthoxazole>suivie d'une administration de polymixine B,pendant une courte période.»apparaît efficace 25 dans le traitement de types particuliers de salmonelloses. Ainsi, une combinaison ternaire de triméthoprime, de sulfaméthoxazole et de polymyxine E a été utilisée pour des essais in vitro contre des bactéries G-ram-négatives (voir J. Clin. Path. 1970, 23, 757-764).

30 Au cours de ces dernières années, il est devenu manifeste qu'une formule ophtalmique et otique nouvelle et à plus large spectre était nécessaire pour le traitement de la très grande variété d'infections bactériennes des yeux et des oreilles. Une telle formule, pour être utile 35 comme.produit antibactérien à usage ophtalmique et otique, doit satisfaire à plusieurs conditions rigoureuses ; par exemple, elle doit rester stable pendant de longues périodes sans subir une altération de couleur ni donner lieu à la formation de substances ou de complexes insolubles, elle 40 doit conserver son activité et, de plus, elle ne doit pas

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irriter l'oeil ni l'oreille.

Or, la Demanderesse a précisément trouvé que l'on pouvait obtenir un médicament ophtalmique et otique satisfaisant à ces conditions et présentant un large spectre 5 antimicrobien, en particulier antibactérien, en utilisant comme ingrédients actifs une association de triméthoprime, de sulfacétamide (ïT-acétyl-sulfanilamide) et d'une polymyxine. Cela est assez surprenant si l'on considère, comme c'est bien connu, que les polymyxines perdent leur activité dans 10 certaines conditions, que le sulfacétamide base s'oxyde facilement, en particulier en solution, ce qui provoque une altération de la couleur et que la triméthoprime ainsi que certains sulfonamides forment des complexes insolubles. Or en fait, après 24 mois de conservation entre 5 et 25°C, 15 on a observé un pouvoir d'action satisfaisant pour les trois ingrédients actifs ci-dessus.

ont montré une large activité antibactérienne à des dilutions d'au moins 1:300 contre les bactéries qui sont en général responsa-20 bles d'infections de l'oreille et de l'oeil et des régions voisines. Par exemple, ces formules sont actives contre St. pyrogenes, Staph. aureus, H. gonorrhoeae, Morax. phenyl-pyrovich, Morax. nonliquefaciens, St.. pneumoniea I,

Ps. aeruginosa et H. influenzae.

25 Les présentes formules peuvent être utilisées pour le traitement de conjonctivites chroniques, de l'ophtalmie périodique, d'orbites occulaires infectées,

d'ulcères de la cornée, de la Kératite de lîépisclérite et de la blépharite. En particulier, des solutions contenant 30 les trois ingrédients actifs spécifiés se sont avérées extrêmement utiles dans le traitement de cas sévères'dT otites chroniques réfractaires qui ne cédaient pas aux traitements antérieurs appliqués avec des médicaments couramment recommandés comme par exemple la gentamicine, 35 le chloramphénicol, la néomycine et la colymycine.

sont intéressantes aussi comme auxiliaires et compléments à la chirurgie dans la dacryocystite et, d'une manière préventive, avant ou après des opérations chirurgicales 40 de l'oeil ainsi qu'à la suite de graves lésions de l'oeil

Dans les essais in vitro, de telles formules

Les formules selon la présente invention

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ou de l'élimination de corps étrangers.

Ainsi, la présente invention a pour objet un médicament comprenant de la triméthoprime, du sulfacétamide et une polymyxine sous la forme d'un sel hydrosoluble 5 pharmaceutiquement acceptable, avec un véhicule pharmaceutique pour usages ophtalmiques et/ou otiques.

De préférence, les proportions du sulfacétamide et de la polymyxine seront suffisantes pour un traitement antibacté^ien efficace et la proportion de triméthoprime suffi-10 sant^/potentialiser l'action du sulfacétamide. De préférence, la formule comprendra de 0,05 à 0,66 % en poids par volume de sulfacétamide, de 0,005 à 1,0 % en poids/v de triméthoprime et de 0,01 à 0,3 % en poids par volume de polymyxine et mieux encore de 0,1 à 0,5 % de sulfacétamide, de 0,1 à 15 0,5 % de triméthoprime et de 0,05 à 0,15 % de polymyxine, les proportions ci-dessus étant celles des bases dans tous les cas et la partie restante étant constituée par le véhicule et, le cas échéant, par des excipients.

Pour obtenir urj. bon effet thérapeutique, par 20 exemple pour traiter des infections bactériennes, le rapport du sulfacétamide à la triméthoprime base ou à la polymyxine base sera compris entre 20 et 0,1 environ en poids, de préférence entre 10 et 0,1 et mieux encore ce rapport sera de 5* ;La présente invention n'est pas limitée à 25 l'utilisation d'une polymyxine particulière et elle comprend donc l'utilisation de toutes les polymyxines qui sont indiquées dans le "Merck Index", 1968, 8ème édition, ;pages 848, 278 et 279 mais il est cependant préférable de choisir la polymyxine B. ;30 Des sels hydrosolubles de la polymyxine propres ;à des usages pharmaceutiques, pouvant être utilisés selon cette invention, comprennent par exemple le sulfate et le chlorhydrate. ;Il est aussi particulièrement souhaitable 35 que la formule comprenne la triméthoprime sous la forme d'un monosel d'addition hydrosoluble d'un acide» constitué par la triméthoprime avec un proton et un anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Des substances pou-40 vant être choisies comme acides à cet égard doivent être ;4 ;des acides ayant un pKa plus bas que celui du sulfacétamide et comprennent des acides minéraux comme les acides sulfuri-que, phosphorique,chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique ainsi que des acides organiques comme l'acide méthane-5 sulfonique et des acides carboxyliques ayant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, tels que par exemple les acides tartrique, citrique, lactique, embonique, salicylique, glutamique, glutarique, naphtoïque et éthylène-diamine-tétra-acétique. Actuellement, les acides particu-10 lièrement préférés sont l'acide lactique et l'acide sulfurique. Tous les sels recommandés de la triméthoprime peuvent être préparés par simple réaction de cette substance avec l'acide. ;De préférence, les ingrédients actifs sont présentés en solution aqueuse ou bien en pommade. 15 La proportion de polymyxine pour 100 ml de solution ou pour 100 mg de pommade peut être de 500.000 à 2.000.000 d'unités, de préférence de 1.000.000 à 1.200.000 •unités, une quantité de 1.200.000 unités de polymyxine représentant 0,15 g de polymyxine B à l'état de base. 20 Les solutions aqueuses auront de préférence un pH compris entre 4 et 6,5? mieux encore entre 4,5 et 5>5 et en particulier de 5»0 + 0,3. ;Des agents appropriés pour ajuster le pH des solutions comprennent les acides pharmaceutiquement accepta-25 bles qui ont été indiqués plus haut comme l'acide chlorhydrique et dans certaines conditions,des bases pharmaceutiquement acceptables comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La proportion de l'agent destiné à ajuster le pH si cela est nécessaire*sera normalement de 0,02 à 1,0 % en poids 30 par volume, de préférence de 0,03 à 0,07 %•

De plus, la solution peut contenir des agents destinés à ajuster la tonicité, par exemple du chlorure de sodium qui peut être utilisé à raison^ de 0,3 à 1,2 g pour 100 ml de solution, avantageusement à raison de 0,6 à 1,0 g 35 pour 100 ml.

Des agents élevant la viscosité et filmogènes comme le lûethocel 65 HG, 4000 cps (Hydroxypropyl—méthyl-cellulose) peuvent aussi être ajoutés aux solutions aqueuses selon l'invention pour prolonger le contact entre la solution

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et la membrane muqueuse.

D'autres excipients facultatifs, par exemple des agents de conservation comme le thiomersal (Eli Lilly and Co.), le chlorure de benzalkonium et le 2-phényl-éthanol, peuvent 5 aussi être ajoutés.

Des véhicules appropriés pour des pommades sont par exemple la paraffine molle blanche et les polyéthylène-glycôls.

On peut aussi incorporer dans les pommades d'autres 10 excipients facultatifs tels que des agents de conservation.

Aux deux types de formules, il peut être souhaitable d'ajouter des anesthésiques locaux.

La présente invention comprend aussi un procédé de préparation du médicament spécifié, procédé consistant à 15 mélanger la triméthoprime avec le sulfacétamide et une polymyxine sous la forme d'un sel hydrosoluble ainsi qu'avec un véhicule pour usage ophtalmique et/ou otique.»

Pour préparer les solutions aqueuses, le sulfacétamide et la triméthoprime à l'état de sel sont avantageuse-20 ment dissous à chaud dans l'eau, entre 85 et 90°C ou à des températures plus basses, auquel cas le sulfacétamide peut être ajouté à l'eau avec ou sans le sel de triméthoprime.

Il est cependant préférable d'assurer que dans tous les cas le pH et le volume de la solution soient suffisants pour 25 empêcher la formation d'un sel insoluble.

La polymyxine peut être facilement dissoute dans la solution à la température ordinaire, avec ou sans agitation.

Pour préparer des pommades ophtalmiques ou otiques, 30 on peut mélanger la polymyxine à l'état de sel, le sulfacétamide et la triméthoprime à l'état de base libre ou de sel, avec la base pour pommade qui sera avantageusement du Methocel, du glycérol, du propylène-glycol ou une base molle dérivant du pétrole (paraffine) et on broie le mélange, par exemple 35 dans U21 broyeur à billes, pour obtenir la consistance voulue.

Il va de soi que les solutions aqueuses ou pommades selon l'invention à usage ophtalmique et otique sont stériles et que l'eau servant à leur préparation doit être de préférence de l'eau distillée.

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La présente invention comprend aussi un procédé de traitement ou de prévention d'infections microbiennes de l'oeil et de l'oreille de mammifères et des zones voisines, consistant à. administrer le médicament antibactérien qui a 5 été défini.

Les solutions aqueuses selon l'invention sont normalement appliquées dans l'oeil ou l'oreille ou autour en gouttes de 0,02 à 0,1 ml contenant les ingrédients actifs aux concentrations qui ont été indiquées. En général, une ou 10 deux gouttes de la solution seront appliquées 1 à 4 fois par jour. Par exemple, pour le traitement d'infections bactériennes dans l'oeil ou autour de l'oeil, par exemple d'une-conjonctivite, on peut appliquer deux à quatre fois par jour deux gouttes de 0,07 ml d'une solution contenant 15 1 mg/ml de triméthoprime, 5 mg/ml de sulfacétamide et 10.000 unités/ml de polymyxine B.

Les pommades ophtalmiques sont en général appliquées dans la paroi du sac lacrymal de l'oeil à raison d'environ 0,02 à 0,1 ml une à quatre fois par jour. 20 Les exemples suivants, qui ne limitent aucune ment la portée de l'invention, sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail.

EXEMPLE 1 :

Solution ophtalmique ou otique.

25 Sulfacétamide 0,50 g

Héaisulfate de triméthoprime monohydraté équivalait à î

Triméthoprime base 0,10 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 °/o) .... 1.200.000 uni-

30 tés (0,15 g)

Thiomersal 0,001 g

Chlorure de sodium 0,83 g

Eau pour injections, q.s

100,00 ml.

35 Le sulfate de polymyxine B est ajouté à 10 ml d'eau et on le laisse dissoudre sans agiter.

7

Dans un récipient séparé on dissout 1'hémisulfate de triméthoprime monohydraté et le sulfacétamide dans 35 ml d'eau et on chauffe à 85-90°0 puis on ajoute 35 ml d'eau froide et on agite continuellement la solution pour assurer une 5 dissolution complète des matières, après quoi on ajoute le chlorure de sodium.

On ajoute alors la solution du sulfate de polymyxine B à la solution du sel de triméthoprime et du sulfacétamide avec 10 ml d'eau pour rincer le récipient ayant contenu 10 la première solution puis on ajoute le thiomersal et on ajuste le volume de la solution juste au-dessous de 100 ml avec l'eau. La solution est ensuite refroidie à la température ordinaire (25°G) et son pH est ajusté à 5»0 + 0,3 avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium. 15 On ajoute ensuite de l'eau pour compléter à 100 ml,

on mélange pendant 10 minutes et on revérifie le pH.

Finalement on fait passer la solution sur un filtre et on en met des portions de 10 ml dans des flacons ambrés que l'on scelle et que l'on passe à l'autoclave à 20 120°G pendant 20 minutes pour les stériliser.

On peut aussi stériliser la solution par filtrat ion à travers un filtre stérile approprié puis la diviser aseptiquement pour en remplir des flacons stériles.

EXEMPLE 2 î

25 Solution ophtalmique ou otique.

Sulfacétamide « 0,50 g

Hémisulfate de triméthoprime monohydraté équivalant à :

Triméthoprime base 0,10 g

30 Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 1.200.000

unités (0,15g)

Thiomersal 0,001 g

Hydroxypropylméthyl-cellulose 0,25 g

Chlorure de sodium 0,83 g

Eau pour injections, q.s..

35 100,00 ml.

On ajoute le sulfate de polymixine B à 10 ml d'eau et on le laisse dissoudre sans agiter.

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Dans un récipient séparé on dissout 1'hémisulfate de triméthoprime monohydraté et le sulfacétamide dans 70 ml d'eau qui ont été préalablement chauffés à 70°0 puis on ajoute le chlorure de sodium et après que celui-ci est dissous, 5 on ajoute et on disperse l'hydroxypropylméthyl-cellulose. On refroidit la solution à 5°C tout en agitant constamment puis on la laisse reposer jusqu'à ce qu'elle soit devenue claire.

On ajoute alors la solution du sulfate de poly-10 myxine B à la solution du sel de triméthoprime et du sulfacétamide avec 10 ml d'eau pour rincer le récipient ayant contenu la première solution puis on ajoute le thiomersal et on ajuste le volume avec de l'eau juste au-dessous de 100 ml.

On ajuste ensuite le pïï à 5j0 + 0,3 au moyen 15 d'hydroxyde de sodium 2N et on complète à 100 ml avec de l'eau. Après avoir mélangé pendant 10 minutes, on revérifie le pH.

Finalement on fait passer la solution sur un filtre et on en met des portions de 10 ml dans des flacons 20 ambrés que l'on scelle puis que l'on stérilise en autoclave à 120°C pendant 20 minutes.

EXEMPLE 3 :

Solution ophtalmique ou otique.

Sulfacétamide 0,05 g

25 Lactate de triméthoprime équivalent à :

Triméthoprime base 0,01 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 1.200.000 uni tés (0,15 g)

30 Eau pour injections, q.s

100,00 ml.

On prépare cette formule en procédant de la même manière que dans l'exemple 1.

J

■-C-

9

EXEMPLE 4 :

Solution ophtalmique ou otique.

Sulfacétamide 0,50 g

Lactate de triméthoprime 5 équivalant à :

Triméthoprime base 0,10 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 1.200.000

unités(0,15 g)

Eau pour injections, q.s. .

100,00 ml.

10 On prépare cette formule en procédant de la même manière que dans 1'exemple 1.

EXEMPLE 5 ï

Solution ophtalmique ou otique.

Sulfacétamide 0,50 g

15 Hémisulfate de triméthoprime monohydraté

équivalant à :

Triméthoprime base 0,1 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 1.200.000

■unités (0,15 g)

20 Thiomersal 0,001 g

Chlorure de sodium 0,83 g

Eau purifiée, q.s .

„ , ,, _ n ,, , , 100,00 ml.

On préparé cette formule en procédant de '

la même manière que dans l'exemple 1. La solution obtenue

23 est claire, brillante et incolore et son pH est compris entre 5}0 à 595-

EXEMPLE 6 :

Pommade ophtalmique.

Sulfacétamide 0,5 g

30 Triméthoprime base 0,1 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 10 %) 1.100.000

unités

Paraffine blanche molle, q.s

100,0 g.

35 On stérilise la paraffine par chauffage à 160°C

pendant 1 heure puis on la laisse refroidir aux environs de 40°C et on lui incorpore dans des conditions aseptiques

10

les ingrédients actifs qui ont été préalablement stérilisés par irradiation gamma» On mélange bien la formule obtenue pour obtenir une bonne dispersion et une bonne homogénéité puis on la met dans des tubes métalliques écrasables qui

5 ont été stérilisés.

EXEMPLE 7 î

Pommade ophtalmique ou otique.

Sulfacétamide . 0,5 g

Triméthoprime base 0,1 g

10 Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 1.200.000

unités

(0,15 g)

Propylène-glycol 20,0 g

Polyéthylène-glycol 300 25,0 g

15 Polyéthylène-glycol 1500 54,25 g

100,0 g

On fond le polypropylène-glycol avec les polyéthylène-glycols à une température ne dépassant pas 60°C puis on refroidit le liquide chaud à 40°C, dans une petite 20 partie de cette base on disperse les ingrédients actifs et on mélange jusqu'à ce que l'en obtienne une pâte bien lisse que 11 on incorpore ensuite au reste de la base et on mélange bien jusqu'à homogénéité. La pommade ainsi obtenue est mise dans des tubes métalliques écrasables qui ont été

25 stérilisés.

EXEMPLE 8 :

Solution otique.

Sulfacétamide 0,50 g

Hémisulfate de triméthoprime monohydraté .......

30 équivalant à :

Triméthoprime base 0,1 g

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) .... 1.200.000

unités (0,15 g)

35 Polysorbate 80 0,5 g

2-Phényléthanol 0,5 ml

Chlorure de sodium 0,5 g

Eau pour injections, q.s

100,0 ml

11

On prépare cette formule en procédant comme dans l'exemple 1 mais en ajoutant le 2-phényléthanol à la place du thiomersal ainsi que le polysorbate 80.

EXEMPLE 9 î

5

Pansement de gaze à la paraffine pour usages otiques ou ophtalmiques.

On prépare une pommade de la manière qui a été

décrite dans l'exemple 6.

En procédant dans des conditions aseptiques, 10 on imprègne avec cette pommade des gazes de coton ou d'un mélange de coton et de rayonne à une température ne dépassant pas 55°0 et après refroidissement, on emballe les gazes individuellement ou bien on les met en paquets dans une feuille scellée ou dans des récipients métalli-15 ques.

EXEMPLE 10 :

Traitement de l'otite chronique réfractaire.

On traite les oreilles infectées en commençant par les nettoyer avec du coton hydrophile puis on introduit 20 8 gouttes de la solution aqueuse décrite et préparée dans l'exemple 1 et on bouche les oreilles avec du coton.

On répète deux fois par jour ce traitement pendant 21 jours.

Dans 21 cas sur 26, les oreilles sont alors 25 sèches et sans infection.

EXEMPLE 11 :

Pommade ophtalmique ou otique.

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %).... 10.000 unités Hémisulfate de triméthoprime monohydraté 30 équivalant à :

Triméthoprime base 1 mg

Sulfacétamide 5 mg

Vaseline blanche spéciale q.s. 1 g.

On prépare cette formule en procédant de 35 la même manière que dans l'exemple 7j sauf que la vaseline remplace les glycols et aussi que le chauffage est facultatif.

12

EXEMPLE 12 ï

Pommade ophtalmique ou otique.

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) .... 10.000 unités

Hémisulfate de triméthoprime monohydraté 5 équivalant à :

Triméthoprime base 3 mg

Sulfacétamide 15 mg

Vaseline blanche spéciale, q.s. 1 g.

On prépare cette formule comme dans l'exemple 7? 10 sauf que la vaseline remplace les glycols et aussi que le chauffage est facultatif. •

EXEMPLE 13 :

Pommade ophtalmique ou otique»

Sulfate de polymyxine B (surdosage de 20 %) 12.000 unités

13 Hémisulfate de triméthoprime monohydraté

équivalant à :

Triméthoprime base 10 mg

Sulfacétamide 50 mg

Vaseline blanche spéciale, q.s 1 g .

20 On prépare cette formule de la même manière que dans l'exemple 7, sauf que la vaseline remplace les glycols et aussi que le chauffage est facultatif.

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Claims

REVENDICATIONS

1.- Médicament caractérisé en ce qu'il comprend une polymixine sous la forme d'un, sel hydrosoluble pharmaceuti-quement acceptable, de la triméthoprime, du sulfacétamide

5 et un véhicule pour usages ophtalmiques et/ou otiques.

2.- Médicament selon la revendication 1,

dans lequel le véhicule est un véhicule qui convient pour un usage ophtalmique.

3.- Médicament selon la revendication 1 ou 2,

10 dans lequel les proportions du sulfacétamide et de la polymyxine sont suffisantes pour un traitement antibactérien efficace et la proportion de triméthoprime est suffisante pour potentialiser efficacement le sulfacétamide.

4.- Médicament selon la revendication 35

15 dans lequel la proportion de sulfacétamide est de 0,05 à 0,66 % en poids par volume, la proportion de triméthoprime de 0,005 à 1,0 % en poids par volume et la proportion de polymyxine de 0,01 à 0,3 % en poids par volume.

5.- Médicament selon la revendication 4, dans

20 lequel proportion de sulfacétamide est de 0,1 à 0,5 %,

celle de triméthoprime de 0,01 à 0,5 % et celle de polymyxine de 0,05 à 0,15 %.

6.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la polymixine est

25 la polymixine B.

7.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la triméthoprime est sous la forme d'un monosel d'addition d'un acide, hydrosoluble et pharmaceutiquement acceptable, constitué

30 par la triméthoprime avec un proton et un anion d'un acide pharmaceutiquement acceptable.

8.- Médicament selon l'une quelconque des. revendications précédentes, présenté sous la forme d'une pommade.

35 9.- Médicament selon la revendication 7?

présenté sous la forme d'une solution aqueuse.

10.- Médicament selon la revendication 9»

caractérisé en ce que le pH de la solution aqueuse est compris entre 4 et 6,5» cle préférence entre 4,5 et 5)5

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et mieux: encore le pH est de 5?0 + 0,3.

11.- Procédé de préparation d'un médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on mélange la triméthoprime, le sulfacétamide et le sel de polymyxine avec ua véhicule pour usages ophtalmiques et/ou otiques.