MC1069A1 - Derives de l'acide 5-acetylsalicylique et medicament contenant ces substances - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des composés acétylés ayant des propriétés médicinales, la synthèse de ces composés et leur utilisation en médecine.

La Demanderesse a en effet trouvé que les composés 5 acétylés de formule I définie ci-dessous exerçaient chez les mammifères,et in vitro sur des préparations de mammifères, une action inhibitrice de réactions allergiques liées à la présence d'anticorps réaginiques du type responsable de l'asthme chez l'homme, et que cet effet pouvait être attribué à la tO suppression de la libération de médiateurs anaphylactiques.

Dans la formule I

CH^CO —y_y— OH ( i )

15

X désigne un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxycarbonyle dont la partie alkylique peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, ou bien un groupe carboxamide éventuellement substitué sur l'azote 20 par un ou deux groupes alkyles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, ou par un groupe acyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone„

L'activité inhibitrice des composés de formule I a été montrée (a) par des essais utilisant la réponse d'ana-25 phylaxie cutanée passive (essai APC) dans lesquels on mesure la réaction cutanée produite par l'interaction entre l'antigène spécifique injecté par voie intraveineuse et l'anticorps réaginique fixé par les cellules,qui a été préalablement injecté dans la peau d'un mammifère (voir par exemple Z. Ovary: 30 Fedne Proc. Amc Soc. exp. Biol0 24, 94 (1965))i 0>) par la mesure de la quantité d'histamine libérée par le dextrane et la phosphatidyl-sérine de mastocytes péritonéales (voir par exemple 1. Britc J. Pharmac0 £0 137 (1974) et 2„ Science 121 1034 (1971 )» e"k (°) Par la détermination de l'histamine 35 libérée par des tissus pulmonaires humains broyés qui ont été passivement sensibilisés in vitro avec un anticorps réaginique introduit avec l'antigène homologue (Brc î£ed0 J. £,272 (1968)). L'action anti-allergique observée est indépendante de tout effet inhibiteur sur la prostaglantine synthétase. L'activité

s

2

des composés de formule I a été montrée par les essais ci-dessus avec des solution de l'anion carboxylate.

Pour une raison de commodité, les composés de formule I dans lesquels X est un groupe alcoxycarbonyle seront 5 appelés -par la suite "esters" de formule I, et de même, on appellera "amides" de formule I les composés dans lesquels X est un groupe carboxamide éventuellement substitué, et "sels" de formule I ceux dans lesquels X désigne un sel du groupe carboxyliqueo 10 Les sels de formule I pouvant être utilisés en pharmacie sont par exemple les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme magnésium et le calcium, ainsi que les sels de bases organiques, par exemple des sels d'aminés comme 15 la triétlianolamine et la diéthylamino-éthylamine, la pipé-razine et la morpholine0 Particulièrement intéressants sont les sels solubles dans l'eau, en particulier ceux dont la solubilité est d'au moins 1 mg/mle

L'activité anti-allergique des sels de formule I 20 réside dans l'anion, la nature du cation ne contribuant pas à son activité, mais naturellement le cation doit convenir aux usages médicaux0

Des cations pharmaceutiquement acceptables pour les composés de formule I sont par exemple les cations hydrogène .et 25 ammonium,les cations de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium, ainsi que de bases organiques, par exemple des cations alkylammoniums d'alkylamines comme la triéthanolamine et la diéthylamino-éthylamine, ainsi que les cations pipéra-30 zinium et morpholinium0

Des groupes carboxamides ayant des substituants appropriés sont par exemple les groupes N-alkyl- et N,N-diallcyl-carboxamides dont la partie alkyliaue peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 40 35 D'autres groupes carboxamides substitués sont les groupes N-acyl-carboxamides dont le radical acyle a de 1 à 7 atomes de carbone, y compris le radical benzoyle.

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La préparation des composés de formule I peut se faire par toute méthode connue pour ces composés et pour des composés ayant une structure analogue, par exemple par les méthodes décrites dans la publication Berichte ^0, 1776 5 (1897) et ftZî 156 (1914-). On les prépare en général en traitant l'acide acétylsalicylique avec un acide de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium, ou par ac.étylation d'un composé 2-Z-PhOH, Z ayant la signification indiquée pour la formule I. Les amides,esters et sels de l'acide peuvent être obtenus 10 directement par la méthode d'acétylation ou bien formés à

partir de l'acide, avec ou sans isolement préalable de celui-ci„

Les esters et les amides peuvent être préparés par toute méthode traditionnelle comprenant 1'estérification de l'acide ou du chlorure d*acide avec un alcanol ou un a.lcool 15 arylique pour former l'ester alkylique ou arylique correspondant, et la réaction de l'acide ou du chlorure d'acide avec l'ammoniac ou une aminé pour obtenir 15amide correspondant éventuellement substituée

Les composés de formule I sont intéressants pour 20 le traitement ou la prophylaxie d'états allergiques chez les mammifères, comme l'asthme et autres états allergiques de la poitrine, le rhume des foins (rhinite allergique), la conjonctivite, l'urticaire et l'eczéma,, Ils sont particulièrement utiles pour le traitement de l'asthme d'hyper-25 sensibilité du type I à médiateurs réaginiques (asthme dit "extrinsèque"), ainsi que de l'asthme dit "intrinsèque" pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être montréeo

L'importance d'une dose prophylactique ou théra-30 peutique d'un composé de formule I dépend naturellement de la nature et du degré de l'état allergique à traiter ainsi que du composé particulier choisi et de la voie d'administration. En général, la dose sera comprise entre 2 /ig et 100 jig par kg de poids corporel d'un mammifère,,

35 Dans le cas d'un état allergique tel que défini ci-dessus, par exemple de l'asthme de type allergique, une dose convenable sera de 20jig à 0,5 mg, par exemple d'environ 0,1 à 0,5 mg de corps actif, par kg de poids corporel du malade à traiter, lorsque le traitement se fait par une administration

pulmonaire telle que décrite ci-après. Dans le cas d'un médicament pour l'administration par voie intraveineuse,

les doses appropriées sont de 0,2 à 10 mg/kg (de préférence de 1 à 5 ms)j et dans le cas d'une administration par la voi.e 5 orale, les doses appropriées sont de 1 à 50 mg/kg, de préférence de 5 à 40 mg/kg mieux, encore d'environ 10 mg/kg.

Si l'on utilise une composition pour l'administration nasale ou oculaire, par exemple dans le traitement de la rhinite allergique, des doses appropriées sont de 0,5 à 10 25 mg d'un composé de formule I par patient0

Les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon la présente invention comprennent un composé de formule I comme matière active et peuvent aussi contenir un véhicule pour usages pharmaceutiques, avec éventuellement d'autres ingrédients 15 ayant une action thérapeutique0 Ces médicaments comprennent des compositions pour l'administration par la voie orale, rectale,

ophtalmique, pulmonaire , nasale, dermique, topique ou pa-rentérale (hypodermique, intramusculaire et intraveineuse),

mais la meilleure voie d'administration, pour un cas parti-20 culier donné, dépend de la nature et du degré de la maladie

à traiter, ainsi que de la nature du corps actif. Ces médicaments peuvent être facilement présentés sous forme d'unités de prise et préparés suivant toutes les méthodes bien connues de la pharmacie«

25 Les présents médicaments pour l'administration orale peuvent se présenter sous forme d'unités de prise telles que capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée du corps actif, en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou dans une émulsion JO huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Chaque unité de prise contiendra avantageusement de 50 à 500 mg de l'ingrédient actif.

Une forme de médicaments particulièrement intéressante pour le traitement de l'asthme allergique est une composition pour l'administration par voie pulmonaire, par la cavité ^ buccale, de préférence en particules ayant un diamètre de 0,5 à 7 microns, mieux encore de 1 à 6 microns, contenant l'ingrédient actif, qui sont introduites dans les poumons du malade. Ces compositions sont avantageusement présentées sous forme de poudres sèches pour l'administration au moyen d'un appareil s/'jy

V

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d'inhalation de poudres ou de récipients autopropulseurs de poudres, la poudre comprenant de préférence des particules contenant l'ingrédient actif, dont au moins 98 % en poids contre un diamètre supérieur à 0,5 p- et au moins 95 C,° eo 5 nombre un diamètre inférieur à 7 /u. De préférence, au moins 95 % poids des particules auront un diamètre supérieur à 1 ^ et au moins 90 % en nombre un diamètre inférieur à. 6 p.o

L&s compositions sous forme de poudres sèches 10 comprendront de préférence une fine poudre solide comme diluant et seront avantageusement présentées dans des capsules perçables, par exemple de gélatine.

Les compositions autopropulsives peuvent fournir soit une poudre, soit l'ingrédient actif sous forme de gcutte-15 lettes d'une solution ou d'une suspension, celles fournissant une poudre comprenant un propulseur liquide dont le point d'ébullition est inférieur à 18°C à la pression atmosphérique, propulseur qui peut, d'une manière générale, constituer de 50 à 99>9 eri poiûs de la composition, le corps actif en 20 représentant de 0,1 à 20 % en poids, par exemple environ 2 %. Dans de telles compositions, le véhicule peut comprendre d'autres constituants, en particulier un surfactif liquide non ionique ou un surfactif solide anionique, ou un diluant solide (de préférence en particules du même ordre de grandeur 25 que celles du corps actif), ou bien les deux à la fois. Le surfactif peut représenter jusqu'à 20 % du poids de la composition, mais de préférence il représentera moins de 1 %.

Les compositions autopropulsives dans lesquelles l'ingrédient actif est en solution comprennent, avec celui-ci, 30 un propulseur et un cosolvant, avec avantageusement un stabilisant anti-oxydant. Le cosolvant peut constituer de 5 à 40 % du poids de la composition, mais de préférence moins de 20 %.

Les médicaments selon la présente invention peuvent aussi être présentés sous forme de solutions aqueuse 35 ou de solutions alcooliques diluées, éventuellement de solutions stériles, de l'ingrédient actif, destinées à être utilisées dans un appareil de nébulisation ou d'atomisation0

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Les médicaments selon l'invention pour l'administration par la voie parentérale comprennent avantageusement des solutions aqueuses stériles du corps actif, qui sont de préférence isotoniques avec le sang du malade à traiter 5 et qui comprendront avantageusement un agent de conservation comme le thiomersalateo

Les présents médicaments pour usages locaux comprennent des compositions convenant pour l'administration sur la peau, dans les yeux, le nez et la bouche,, Les médicaments 10 destinés à être utilisés'sur la peau comprennent des lotions et crèmes contenant des émulsions liquides ou semi-solides,

huile dans l'eau ou eau dans l'huile, ainsi que des pommades, contenant de préférence de 0,2 à 5 /« en poids par volume du corps actifo II est "bon que les crèmes et pommades contiennent 15 un agent de conservation, par exemple l'hydroxybenzoate de mé'thyle.

Les médicaments destinés à être mis dans l'oeil comprennent des gouttes ophtalmiques contenant l'ingrédient actif en solution aqueuse ou huileuse, ainsi que des pommades 20 contenant de préférence de 0,2 à 5 % en poids par volume du corps actif. Les gouttes ophtalmiques seront avantageusement fongistatiques et "bactériostatiques et elles seront de préférence préparées d'une manière stérile0

Les médicaments pour l'administration dans le nez 25 comprennent des poudres, compositions autopropulsives et à pulvériser semblables à celles qui ont été décrites pour l'administration par la voie pulmonaire mais ayant, lorsqu'elles sont dispersées, des particules un peu plus grosses, de l'ordre de 10 à 200 microns. D'autres compositions pour l'admi-30 nistration nasale comprennent une poudre grossière en particules de 20 à 500 microns, que l'on prend comme une poudre à priser, c'est-à-dire par une inhalation rapide par les narines au moyen d'un récipient que l'on maintient près du nez. Une autre composition pour l'administration nasale est constituée 35 par des gouttes contenant de 0,2 à 5 ^ en poids par volume du corps actif en solution aqueuse ou huileuse»

Les médicaments pour usages locaux dans la bouche comprennent des pastilles contenant de 10 à 100 mg du corps actif dans un véhicule aromatisé, en général du

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saccharose avec de la gomme arabique ou de la gomme adragante, ainsi que des pastilles comprenant 10 à 100 mg du corps actif dans une "base inerte comme de la gélatine et du glycérol,

ou du saccharose et de la gomme arabique.

3 D'autres ingrédients ayant une activité théra peutique, pouvant être inclus dans les préseiits médicaments, en particulier dans le cas où ceux-ci sont destinés au traitement de l'asthme allergique, sont par exemple des bronchodilatateurs comme l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénaline, 1'isoéthanine ou leurs sels d'addition avec des acides tolérés par l'organisme, notamment le sulfate d'isoprénaline, la proportion du bronchod.ilateur pouvant être avantageusement de 0,1 à 50 °/o du poids de l'ingrédient actif présent.

Sont'esslus du domaine de la présente invention ^3 les mélanges non stériles qui sont de simples solutions ou suspensions des composés connus de formule I dans des solvants ou liquides connus pour être utilisés dans la synthèse et l'isolement des composés par les méthodes qui ont été décrites plus hauto Cette invention comprend les solutions et suspensions 20 connues qui peuvent être données aux malades à traiter et qui contienent en plus au moins un autre ingrédient pharmaceuti-quement acceptable0

En résumé, l'invention comprend notamment, la liste 2'étant pas limitative :

2^ 1. Les composés de formule I tels qu'ils ont .été

définis plus haut, dans la mesure où ,il s'agit de produits nouveaux.

2<> La synthèse de ces composés suivant toutes les méthodes connues pour leur préparation ainsi que pour la pré-20 paration de composés ayant une structure chimique analogue.

3. Les médicaments comprenant un composé de formule I avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, mais à l'exclusion des solutions aqueuses connues du 5-acétylsalicylate de sodium ne contenant pas d'autre ingrédient pharmaceutiquement accepta-33 . ble.

4. Les compositions injectables stériles comprenant un composé de formule I avec un véhicule pour usages pharmaceutiques et de préférence un agent de conservation.

8

10

5o Les compositions pour 11 administrâtion par la voie orale, constituées par des unités de prise contenant chacune une quantité déterminée d'un composé de formule I,

avec un véhicule pour usages pharmaceutiques0 60 Un médicament comprenant de l'acide 5-acétyl-

salicylique en mélange avec un véhicule pour usages pharmaceutique s o

7o Un médicament comprenant du 5-acétylsalicylate de sodirai en mélange avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, à l'exclusion des solutions aqueuses ne contenant pas d'autre ingrédient pharmaceutiquement acceptable <, 8» La préparation des médicaments ci-dessus par toutes les méthodes traditionnelles de la pharmacie0 90 L'utilisation des composés et médicaments ci-

15 dessus pour le traitement ou la prophylaxie de maladies allergiques chez les mammifères.

10c Les médicaments solides ou semi-solides comprenant un composé de formule I sous la forme d'une matière solide finement divisée avec un véhicule solide ou semi-solide pour 20 usages pharmaceutiques.0

11o Les comprimés comprenant un composé de formule I

en mélange intime avec un véhictile pour usages pharmaceutiques.

Les exemples ci-après illustrent la présente inventiono 25 EXEMPLE 1 s

Sirop

Sel sodique de l'acide 5-acétyl-salicylique 5*0 S

Saccharose 50,0 g

JO Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g

Glycérol 10,0 g

Agent aromatisant q.s.

Eau purifiée pour 100,0 ml.

On dissout 1'hydroxybenzoate de méthyle dans 35 50 ml d'eau purifiée à 80°C, on ajoute le saccharose et on le dissout puis on laisse refroidir la solution. On ajoute ensuite le glycérol, le 5-acétylsalicylate de sodium et l'agent aromatisant avec le reste de l'eau, le sirop ainsi obtenu contenant 250 mg d'acide 5-acétylsalicylique dans 5 ml*

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EXEMPLE 2 s

Suspension sirupeuse Acide 5-*a°étylsalicylique en poudre fine 5?0 g

5 Saccharose. 50,0 g

Glycérol 10,0 g

Saccharine sodique 0,1 g

Poudre de gomme adragant.e • 0,3 g

Poudre de gomme arabique 0,3 g

10 Hydroxybenzoate de, méthyle 0,1 g

Agent aromatisant q.s.

Eau purifiée pour 100,0 ml.

Les poudres de gomme adragante et de gomme arabique sont dispersées dans le glycérol, le mélange est ajouté à 15 une solution dans l'eau de 1'hydroxybenzoate de méthyle, de la saccharine sodique et du saccharose puis on ajoute l'acide 5-acétyl.salicylique et on le disperse et finalement on ajoute l'agent aromatisant et on dilue le mélange au volume voulu. EXE3&PLE 3 s 20 Gouttes nasales

Sel sodique de l'acide 5-acétylsalicylique 0,5 g Chlorbutol . 0,5 g

Chlorure de sodium 0,5 g

Eau distillée pour 100,0 ml. 25 Les ingrédients sont dissous ensemble dans

90 % de l'eau nécessaire puis la solution est diluée au volume voulu et filtréeo EXEMPLE 4- s

Gouttes ophtalmiques 30 Sel sodique de l'acide 5-acétyl-

salicylique 0,5 g

Chlorure de sodium 0,6 g

Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g

Alcool phényl-éthylique 0,5 ml

35 Eau distillée pour 100,0 ml.

On dissout 1'hydroxybenzoate de méthyle dans 90 ml d'eau à 80°C, on laisse refroidir la solution puis on ajoute les autres ingrédients, on dilue la solution au volume voulu et on la stérilise par filtration»

10

EXEMPLE 5 s

Solution injectable

Sel sodique de l'acide 5~acétyl-salicylique 10,0 g

5 Eau pour injections pour 100,0 ml

Chlorocrésol 0,1 g.

On dissout le sel sodique dans l'eau et on le dilue au volume voulu puis on stérilise la solution par fil-tration et on la répartit aseptiquement dans des flacons que 10- l'on ferme avec un "bouchon de caoutchouc approprié et que l'on scelle0 EXEMPLE 6 â

Pomma de

Acide ^-acétylsalicylique en poudre fine 5,0 g

15 Paraffine blanche molle 95,0 g.

On mélange l'acide avec un peu de la paraffine et on triture le mélange pour former une pâte lisss que l'on incorpore progressivement au reste de la paraffine, puis on répartit la pommade ainsi obtenue dans des tubes métalliques. 20 EXEMPLE 7 î

Comprimé

Acide 5-acétylsalicylique 250 mg

Lactose 100 mg

Amidon 60 mg

25 Polyvinyi-pyrrolidone 10 mg

Stéarate de magnésium 5 mS

30

425 mg.

On mélange l'acide avec le lactose et l'amidon, on granule le mélange avec une solution dans l'eau de la polyvinyl-pyrrolidone puis on sèche les granules, on leur mélange le stéarate de magnésium et on presse le mélange pour former .des comprimés de 4-25 mg contenant 250 mg d'acide 5-acétylsalicylique.

EXEMPLE 8 î 35 Capsule

Acide 5-acétylsalicylique 250 mg

Lactose 100 mg

Amidon 30 mg.

11

On mélange intimement: les poudres entre elles et avec le mélange on remplit des capsules de gélatine dure qui contiennent chacune 250 mg d'acide 5~acétylsalicylique.

EXEMPLE 9 î cj ' Activité anti-allergique

A» En opérant sur des rats Y/istar, on prépare des suspensions de cellules péritonéales contenant des mastocytes et on les fait incuber avec un mélange de dextrane et de phosphatidyl-sérine et du composé à examiner, à savoir "I0 l'acide 5-acétylsalicylique, en suivant les procédés de Garland, L.G. & Mongar, J0L. , Brit Jc Pharmac £0 137-154 (1974) (voir également Goth et al Science 175 1034-5 (1971))» puis on titre l'histamine libérée et l'histamine résiduelle sur l'iléon de cobaye atropinisé suivant la méthode de Boura, A.L.A., Mongar, 13 J.Lo & Schill, H0O0 Drit, J. Pharmac, Chemother, 2. 24-30 (1954). Résultats

L'histamine libérée est exprimée en pourcentage de l'histamine totale initialement présente (libérée + résiduelle),

avec correction pour la libération spontanée en l'absence de

20 dextrane et de phosphatidyl-sérine. Pour une concentration -4

10 molaire en acide 5_acétylsalicylique, on obtient un degré d'inhibition de la libération d'histamine de 77 %•

B0 On étudie l'activité anti-allergique de l'acide 5-acétylsalicylique par administration orale à des rats, 25 suivant la méthode de Go-os e, J., et al., Immunology, 16, 749 (1969)» mais modifiée pour un haut titre dilué d'anticorps réaginiques produits suivant Orr T.S.Co, et al., Immunology, 20, 185 (1971)-

On a obtenu les résultats suivants :

Dose : mg de médicament

, , - . , t Degré d'inhibition %

30 par kg de poids corporel & '

Voie

300 orale 60

100 orale 57

35 30 orale 35

10 orale 28.

j^y

12

EXEMPLE 10 ;

5,N-Diac étylsalicylamide

On chauffe au reflux pendant 2 heures 1g de 5-acétylsalicylamide avec 10 ml d'anhydride acétique puis on 5 évapore la solution à un faible volume à 60°G et on lui ajoute 20 ml d'éthanolo II se forme par refroidissement des aiguilles blanches de ^jO-diacétylsalioylam.ide qui, après séchage,

fondent à 117~119°G.

On dissout le 5p-diacétylsalicylamide dans de 10 l'hydroxyde d'ammonium aqueux binormal et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré. Le 5»N-diacétylsalicylamide précipite, on le sépare par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol,, Point de fusion 198-200°Co EXEMPLE 11 s 15 Acide 5-acétylsalicylique

On le prépare par hydrolyse de l'ester éthylique au moyen d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, pendant 5 heures» Une acidification au moyen d'acide chlorhydrique concentré donne le composé cherché, point de fusion 218-219°0 20 après recristallisation dans l'éthanol»

EXEMPLE 12 S

5-Acétylsalicylamide

On traite le 5-acétylsalicylate de méthyle avec de l'ammoniac, on filtre et on acidifie le filtrat avec de 25 l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne le composé cherché, point de fusion 228-230°C après recristallisation dans l^thanolo EXEMPLE 13 ï

5-Acétylsalicylate d'éthyle

30 On ajoute lentement du salicylate d'éthyle à un mélange agité de chlorure d'acétyle et de sulfure de carbone auquel on a ajouté rapidement du chlorure d'aluminium. Après chauffage au reflux et élimination du sulfure de carbone par distillation, on ajoute de l'eau glacée acidifiée par de l'acide 35 chlorhydrique puis on extrait l'huile formée à l'éther, on lave l'extrait éthéré a l'eau et on le sèche puis on évapore l'éther et on cristallise la matière solide restante dans de l'éthanol, ce qui donne le composé cherché, point de fusion 62-64° C.

13

EXEMPLE 14 :

gi-Aoétylsalicylate de sodium

On dissout l'acide 5-acétylsalicylique dans de l'eau contenant un équivalent d'hydroxyde de sodium, on filtre la solution et on l'évaporé à siccité, Le 5-acétyl-salicylate de sodium ainsi formé cristallise dans de l'éthanol par addition d'éther et il fond alors à 270-275°C en se décomposant. Son spectre dans 11 infra-rouge présente de fortes absorptions à 1359, 1392, 1450, U97, 1587, 1629 et 1670 cm-1.

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Claims (12)

1. REVENDICATIONS 1 o - Médicament ayant notamment une action antiallergique, caractérisé en ce qu'il comprend comme matière active un composé de formule I ci-dessous

   CH-CO (\/) OH (I)

   dans laquelle X désigne un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxycarbonyle dont la partie alkylique 10 peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe carboxamide

   éventuellement substitué sur l'azote par un ou deux radicaux alkyles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe acyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, avec un véhicule pour usages pharmaceut ique s 0
2. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le composé de formule I, X est un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxycarbonyle ou bien un groupe carboxamide éventuellement substitué sur l'azote par un ou deux radicaux alkyles ayant chacun de 1 à 20 6 atomes de carbone.
3. 3o- Médicament selon la revendication î, dans lequel le composé de formule I est l'acide 5-acétylsalicylique ou un sel de cet acide pharmaceutiquement acceptable.
4. 40- Médicament selon l'une quelconque des reven-25 dications 1 à 3, dans lequel le sel est choisi parmi les sels de sodium, de potassium, d1ammonium et de calsium.
5. 5«- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4-, caractérisé en ce qu'il comprend une dose d'un composé de formule I efficace pour la prophylaxie anti-30 allergique «
6. 60- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5> dans lequel la proportion du composé de formule I convient pour l'administration à l'homme à line dose ne dépassant pas 10 mg par kg de poids corporel, en parti-35 culier à une dose de 2 à 5 mg par kg.
7. 7o- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, présenté sous forme d'unités de prise séparées ne contenant chacune pas plus de 600 mg du composé de formule I, en particulier pas plus de 300 mg.
8. 1580- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7» présenté sous forme de comprimés, de capsules ou cachets ou "bien de compositions stériles injectables.
9. 5 dications 1 à 7j présenté sous une forme convenant pour l'administration par la voie intrapulmonaire, dans laquelle le composé de formule I est sous forme de particules de 0,5 à 7 microns de diamètre, en particulier sous la forme d'une composition autopropulsive.
10. 10 10o~ Comprimé comprenant une dose anti-allergique d'acide 5-"a°étylsalicylique ou d'un sel de cet acide pharma-ceutiquement acceptable0

    les composés de formule I définie dans la revendication 1, 15 dans la mesure où ces composés sont nouveaux.

    OBIGIML comprenant 16 feuillets sans renvoi ni mots nul ni mot ajouté

    9o- Médicament selon l'une quelconque des reven-
11. 11.-A titre de produits industriels nouveaux,
12. 12.- Le 5,N-diacétylsalicylamide

    J4'h