MC1114A1

MC1114A1 - Medicament comprenant une association d'un agent anti-inflammatoire et d'un imidazole ou d'un benzimidazole

Info

Publication number: MC1114A1
Application number: MC761209A
Authority: MC
Inventors: P Throgood; S Ferreira; R Vinegar; R Clark; N Mehta
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1975-06-30
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1977-05-18

Description

I

La présente invention concerne la prévention et/ou l'inhibition de lésions gastriques induites par l'administration orale de substances anti-inflammatoires non-stéroï-diques comme l'aspirine, autres salicylates et l'imido-5 méthacine, prévention et inhibition qui sont obtenues grâce à l'administration orale d'un imidazole ou d'un benzimidazole. Elle a pour objet l'association d'un agent anti-inflammatoire et d'un imidazole ou d'un benzimidazole et elle comprend les compositions pharmaceutiques ou médicaments contenant une 10 telle association.

L'administration de doses thérapeutiques de médicaments anti-inflammatoires s'est avérée provoquer des affections gastriques chez l'homme, affections qui peuvent être: (1) des lésions hémorragiques superficielles et involutées 15 de la muqueuse gastrique, avec seulement une légère pénétration de la muqueuse musculaire, (2) des ulcères gastriques qui pénètrent la muqueuse gastrique et la muqueuse musculaire et (3) l'induction ou 1'exacerbation d'ulcères peptiques, conduisant à des hémorragies gastro-intestinales franches et/ou à la 20 perforation de l'estomac (Goodman, L.S. et Gilman, A., The

Pharmacological Basis of Therapeutics, 4-ème édition, MacMillan, New York, 1970 ; Martindale - The Extra Pharmacopoeia, 26ème édition, The Pharmaceutical Press, London 1972). Dans tout le présent mémoire descriptif, les termes "lésion gastrique" ou 25 "lésion" sont utilisés comme termes génériques pour désigner l'une des trois formes ou les trois formes d'affections gastriques provoquées par des médicaments anti-inflammatoires.

La nature des lésions gastriques produites chez l'animal par des agents anti-inflammatoires varie avec 30 chaque médicament,sa dose et la voie d'administration. Par-exemple, il a été observé qu'à la suite d'une administration orale à des rats, l'aspirine provoquait des lésions identifiées à la fois comme ulcères gastriques et comme lésions hémorragiques superficielles de la muqueuse gastrique, tandis qu'une 35 administration par la voie intrapéritonéale ou la voie intraveineuse ne donne que des ulcères . Le salicylate de sodium par la voie orale induit des lésions qui ne sont identifiées que comme étant des lésions hémorragiques superficielles de la

muqueuse gastrique, tandis que 11indométhacine donnée par la voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse ne produit que des lésions identifiées comme ulcères gastriques*

Le nombre et la dimension des lésions hémor-5 ragiques de la muqueuse gastrique et des ulcères gastriques induits par l'aspirine dépendent de l'importance de la dose orale (Pfeiffer, C.J. &nd Lewandowski, L.G., Arch. Into Pharma-codyn., 190:5» 1971)» Les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique provoquées par l'administration orale d'aspirine 10 peuvent être décelées déjà 15 minutes après la prise et ce sont ces lésions apparaissant rapidement qui sont sans doute liées à l'irritation de l'estomac et à l'hémorragie fécale masquée qui suit l'ingestion orale de comprimés d'aspirine par l'homme. L'aspirine provoque aussi l'apparition d'ulcères 15 gastriques chez le rat à la suite d'une administration par la voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale , mais ces ulcères sedéveloppent plus lentement que les lésions hémorragiques de la muqueuse. Une certaine perte de sang est associée à la formation d'ulcères gastriques, perte qui peut aussi contribuer 20 à l'hémorragie fécale masquée d'ensemble qui suit l'ingestion orale d'aspirine.

Les lésions gastriques sont connues pour être induites par d'autres substances anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques, mais pour des raisons de concision, 25 ces substances seront appelées dans le présent mémoire descriptif agents ou composés "anti-inflammatoires", même si leur principale ou leur seule action pharmacologique est une action analgésique et/ou anti-pyrétique.

Un certain nombre de composés anti-inflamma-30 toires sont connus pour donner une irritation gastrique, et de tels composés non-stéroîdiques comprennent par exemple les suivants s

Acide salicylique, sels et dérivés, par exemple l'aspirine (acide acétylsalicylique), l'acétylsalicylate d'alumi-35 nium et autres sels et le salicylate de sodium.

Indométhacine ou acide 1 -(p-chlorobenzoyl)-5-Biéthoxy-2-méthyldione acétique

Phénylbutazone ou 4~butyl~1,2-diphényl-3,5-pyrazolidine-

dtLone

5

Ibuprofen ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique Naproxen ou acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionique Oxyphenbutazone ou 4—buty 1-2- (4-hydroxyphény1)-1-phényl-pyrazolidine-3,5-cLione 5 Alclofenac ou acide 4—allyloxy-3-chlorophényl-acétique

Acide flufenamique ou acide N-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl) anthranilique

Ketoprofen ou acide 2-(3-benzoylphényl)propionique Probenecide ou acide p-(dipropylsulfamyl)benzoîque. 10 Pour déterminer si line substance anti-inflamma toire induit la formation de lésions stomacales chez des animaux d'expériences comme le rat, on peut procéder suivant les techniques qui sont décrites dans le présent mémoire et suivant celles qui ont déjà été publiées dans la littéralmre pour l'aspirine 15 (par exemple Pfeiffer, C.J. et. al. supra) et pour 1•indométhacine (par exemple Okabe, S., Ohtsu, K., Takeuchi, K. and Takagi, K., Japan J. Pharmacol 24:169* 1974)•

La présente Demanderesse a trouvé que la formation de texles lésions chez le rat, à la suite d'une administra-20 tion par la voie orale de certains composés anti-inflammatoires non-stéroîdiques, pouvait être prévenue ou inhibée grâce à l'administration orale simultanée d'un certain nombre de dérivés de substitution de 1'imidazole ou du benzimidazole, dérivés qui seront appelés ci-après composés protecteurs. 25 Les imidazoles et les benzimidazoles qui se sont avérés efficaces pour prévenir ou empêcher la formation de lésions stomacales induites par des agents anti-inflammatoires comprennent les composés de formule générale I ci-dessous :

30

(I)

35 dans laquelle représente l'hydrogène, ou bien vin groupe mercapto facultativement substitué par un radi-

4

cai hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe céto, ou encore un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, amlrLoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano-5 amino, trifluorométliyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle ;

p

E représente l'hydrogène ou un radical alkyle,

aryle ou aralkyle, et

1 2

Z et Z sont tous les deux l'hydrogène ou forment 10 ensemble la partie restante d'un cycle benzéni-

que condensé, ou encore Z^ est l'hydrogène et

2

Z un groupe carboxyalkyle.

1 p

Si, dans la formule I ci-dessus parmi E , E ,

1 2

Z et Z , l'un quelconque d'entre eux est un radical hydrocar-

15 boné, ce radicax pourra avoir de 1 à 6 atomes de carbone.

Des radicaux aryliques appropriés sont par exemple les radicaux naphtyle, phényle, pyridyle et thiazolyle,

tandis que des radicaux aralkyliques appropriés sont par exemple les radicaux benzyle et pyridyléthyle,chacun de ces radicaux

20 pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ,

par exemple chlore ou fluor, ou groupes alkyle, alcoxy, nitro

1 2

et amino. De même, si Z et Z forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé, ce noyau peut être substitué par exemple par un. ou plusieurs atomes d'halogènes ou grou-25 pes alkyle, alcoxy et amino, un tel substituant occupant de préférence la position 5.

Les composés de formule I ci-dessus comprennent aussi les sels d'addition formés entre ces bases et des acides,

2

ainsi que, dans le cas ou Z est un radical carboxyalkyle, les 30 sels, esters et amides du groupe carboxylique.

La formule générale I comprend les composés

1

dans lesquels R est l'hydrogène, un groupe mercapto facultativement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre un groupe céto, ou bien un groupe mercapto-35 alkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle,

5

pyridylalkyle, et p

R est l'hydrogène, ou un radical alkyle ou 1 2

Z et Z sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé,

1 2

5 ou encore Z est l'hydrogène et Z un groupe carboxyalkyle, et un radical phényle, thiazolyle ou pyridyle ou un cycle benzénique condensé peut être substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle.

Une autre catégorie de composés de formule I 10 sont ceux dans lesquels R^ est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthioalkyle, un groupe mercapto substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comporter facultativement un groupe ceto, ou encore un groupe cyanoamino, tri-

fluorométhyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle, et

2

15 R est l'hydrogène ou un radical pyridylalkyle,

1 2

Z et Z sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé fa-

1

cultativement substitué par un groupe aïkyle ou encore Z est

2

20 l'hydrogène et Z un groupe carboxyalkyle.

Une autre classe encore de composés de formule I sont ceux dans lesquels R^ est l'hydrogène ou un groupe mercapto, mercaptoalkyle, alkylthio, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyalkylthio,

p

25 R est l'hydrogène ou un groupe alkyle, et

1 2

Z et Z sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé, facultativement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle.

30 Dans le présent mémoire descriptif, la dose efficace 50 (DE^q) est la dose d'un composé de formule I qui, donné à des rats ayant reçu une dose d'aspirine induisant des ji lésions gastriques (3 x 10 mole/kg de poids corporel), protège 50 % des animaux contre la formation de lésions gastriques par 35 1'aspirine.

Les composés de formule I auxquels on donne la

_4

préférence sont ceux pour lesquels la DEest de 15 x 10 mole/kg de poids corporel ou moins, par exemple les composés suivants :

6

imidazole

2-(thiopn?opane-2-one)benzimidazole 2-méthoxybenzimidazole 2-trifluorométhyl-benzimidazole 5 2-(3-hydroxypropylthio)benzimidazole

2-hydroxyméthylb en zimidaz oie 2-méthyl-5-chlorobenzimidazole 2-méthylthiobenz imidaz ole 2-(o-aminophényl)benzimidazole 10 1-(2-(2-pyridyl)éthyl)-2-méthylbenzimidazole

2-méthylimidazole et acide imidazole-4-acétique.

Des composés de formule I particulièrement actifs sont ceux dont la DE^q est inférieure à 5 x 10 mole/kg 15 de poids corporel, par exemple les suivants :

benzimidazole 1,2-diméthylbenzimidazole 2-aminométhylbenzimidazole 2-pbénylbenzimidazole 20 2-(4-thiazolyl)benzimidazole

2-cyanoaminobenzimidazole 5,6-diméthylbenzimidazole

1-mé thylimidazo1e

2-(2-pyridyl)imidazole et

25 2-(j)-fluorophényl)benzimidazole.

La formule I ci-dessus comprend la catégorie 1 2

de composés dans lesquels Z et Z sont chacun l'hydrogène,

1 2

et celle des composés dans lesquels Z et Z forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé. 30 La protection conférée par les composés xde formule I est liée à la dose et elle peut être déterminée sur un composé de formule I lui-même ou sur un sel d'addition d'un acide. L'action anti-inflammatoire de l'aspirine dans le modèle de pleurésie à la carraghénine d'inflammation aiglie n'est pas 35 modifiée par l'administration d'un composé de formule I à une dose supérieure à celle empêchant la formation des lésions. Les études conduites sur d'autres aminés biogènes et d'autres composés basiques ont montré que ces substances ne donnent que

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peu ou pas de protection, tandis que d'autres recherches ont montré que l'action protectrice des composés de formule I n'était pas liée à leur basicité.

Les présents composés protecteurs peuvent être 5 obtenus par des méthodes connues, par exemple celles qui sont décrites dans l'ouvrage "The Ohemistry of Heterocyclic Compounds" Yol. 6, Parto 1, 1953> Edition K. Hofmann, Sériés editor A. Weissberger, John Wiley & Sons, New York et Londres.

De plus, la dose d'un composé de formule I qui 10 donne une forte protection contre l'apparition de lésions gastriques induites par l'aspirine chez le rat normal, ne diminue pas la sécrétion gastrique ni le nombre d'ulcères gastriques observés chez le rat Shay, ce qui laisse penser que la protection conférée ne procède pas d'une sécrétion gastrique réduite. 15 L'hispathologie exacte des divers types de lésions stomacales qui sont induites ou exacerbées chez le rat par des substances anti-inflammatoires,à la suite d'une administration orale, n'a pas été pleinement estimée dans tous les cas, mais l'induction ou 1'exacerbation de ces lésions sont prévenues 20 ou inhibées par l'administration oraie simultanée d'un composé de formule I.

Ainsi, cette invention comprend l'association d'un présent composé protecteur avec les agents anti-inflammatoires indiqués ci-dessus ou d'autres substances anti-inflamma-25 toires non-stéroïdiques induisant des lésions gastriques, et l'administration d'une telle association par la voie orale à des mammifèreso

Les présents composés protecteurs peuvent être utilisés avec un agent anti-inflammatoire non-stéroïde provoquant des lésions chaque fois qu'un tel agent est donné par la voie orale à des mammifères,y compris l'homme, à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou autres. Les emplois auxquels sont destinés les agents anti-inflammatoires sont naturellement bien indiqués dans la littérature médicale, mais ces agents sont d'une 35 manière générale précieux pour le soulagement de céphalées,

douleurs musculaires, arthrite rhumatoïde, spondylite rhumatoïde, ostéoarthrites, arthrite goutteuse et autres états arthritiques, pyrosis et autres affections inflammatoires.

30

t)

Les composés efficaces, à savoir uxl composé protecteur selon l'invention et un agent anti-inflammatoire, peuvent être donnés par la voie orale soit successivement, soit sous la forme d'une simple combinaison des deux substances , 5 combinaison ou association qui est appelée ci-après "ingrédient actif1, à l'état solide , par exemple en poudre, ou bien en solution ou en suspension, et suivant le choix particulier d'ingrédient actif et le mode d'administration, ces composés efficaces peuvent être sous forme ionique, par exemple à l'état 10 salifié.

De préférence, l'ingrédient actif ou chacun des composés efficaces sont administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant l'ingrédient ou ses constituants avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques. 15 Le plus favorablement, un composé protecteur selon l'invention est donné par la voie orale juste avant l'administration orale de l'agent anti-inflammatoire, et il est très souhaitable que le temps qui s'écoule entre ces deux administrations ne dépasse pas 15 minutes environ. Une telle admi-20 nistration successive est particulièrement utilisée lorsque l'agent anti-inflammatoire est l'aspirine, car il est bien connu d'après la littérature que les substances basiques ont tendance à désacétyler l'aspirine, ce qui réduit son efficacité pharmacologique, et on notera que les imidazoles et les benzimidazoles 25 à© formule I sont, d'une manière générale, des substances basiques. Il est donc particulièrement préférable que l'aspirine et le composé protecteur soient gardés séparément, mais d'autres moyens commodes de le faire consistent à formuler des médicaments comprenant l'aspirine par exemple dans une partie d'une capsule 30 ou d'un comprimé et le composé protecteur dans une autre partie, avec une barrière physique entre les deux, par exemple un enrobage ou une couche d'une matière soluble dans le suc gastrique» On peut par exemple employer une capsule ou un cachet comportant au moins deux logements ou compartiments ne communiquant 35 pas entre eux.

Les présents médicaments ou compositions pharmaceutiques sont avantageusement présentés sous forme d'unités de prise séparées contenant chacune une quantité déterminée

y de l'ingrédient actif, et ils peuvent être préparés par toutes les méthodes bien connues de la pharmacie galénique, qui consistent à associer l'ingrédient actif ou les composés efficaces avec le véhicule comprenant un ou plusieurs ingrédients auxiliai-^ res, ces Compositions pouvant contenir de l'ordre de 1 à 95 % de l'ingrédient actif.

Les médicaments pour l'administration orale dans lesquels le véhicule est une matière solide seront de préférence présentés sous la forme d'unités de prise telles que pas-tilles, capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée de l'ingrédient actif ou des composés efficaces. Les comprimés peuvent être faits par compression ou moulage, avec éventuellement un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, par exemple par compression dans une machine appropriée 15 de l'ingrédient actif dans un état fluent, par exemple en poudre ou en granules, éventuellement mélangés avec des liants, charges, matières effervescentes, lubrifiants, surfactifs, édulcorants, correcteurs de goût ou agents dispersants, ou bien par moulage dans une machine appropriée d'un mélange des matières actives 20 en poudre humidifiées avec un diluant liquide inerte. Les comprimés peuvent être facultativement enrobés et, si ce n'est pas le cas, ils peuvent être munis d'une entaille. On peut préparer des capsules en mettant l'ingrédient actif,seul ou mélangé avec un ou plusieurs ingrédients accessoires, dans des capsules qui 25 sont ensuite fermées de la manière habituelle. Les cachets sont analogues aux capsules, l'ingrédient actif, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, étant enfermé dans une enveloppe en papier de riz.

Les médicaments pour l'administration orale 30 poux lesquels le véhicule est un liquide peuvent être présentés en solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou bien sous forme d|émulsions huile-dans-l'eau ou eau-dans-1'huile. Enfin, les ingrédients contenus dans des comprimés, capsules ou cachets peuvent être ajoutés à de l'eau au moment de l'adminis-35 tration et pris ainsi à l'état liquide.

Certains agents anti-inflammatoires sont ou peuvent être donnés aux mammifères associés avec d'autres substances thérapeutiques ou véhicules, et la présente invention

10

comprend aussi l'association de telles substances thérapeutiques ou véhicules avec le présent ingrédient actif ou les présents composés efficaces, l'ensemble étant de préférence formulé en un médicament ou une composition pharmaceutique. De telles substances thérapeutiques sont par exemple des analgésiques, des hypnotiques, des sédatifs, des stimulants, des agents expectorants ou contre la toux, des anti-histaminiques, anti-pyrétiques, anti-émétiques, sympathomimétiques, vitamines et autres agents anti-inflammatoires. Des exemples de telles substances pouvant être employées conjointement avec de l'aspirine dans un médicament selon cette invention sont la phéna-cétine, la codéine, la caféine, la diphénhydramine, la quinine, 1'allobarbitone, la chlorphéniraminé, la phényléphrine, l'amphétamine, la pholcodine, le nicotinamide, l'acide ascorbique, 1'acétoménaphtone, la butobarbitone, le chlorhydrate d'aneurine et la prednisone.

inflammatoire ou l'ingrédient actif ou une composition pharmaceutique de ces substances, sont donnés par voie orale aux doses habituelles de telles substances. La dose est naturellement dictée par la nature des composés chimiques, la maladie à traiter et l'état du patient, et en dernier ressort elle reste à la discrétion du médecin traitant. La proportion du composé protecteur à utiliser avec l'agent anti-inflammatoire dépend de la nature de ce dernier, ainsi que de la nature et de l'activité du composé protecteur, mais d'une manière générale il a été trouvé que pour 1 partie en poids de l'agent anti-inflammatoire il fallait employer de 0,01 à 100 parties en poids d'un composé de formule (I) (calculé en base), et avantageusement de 0,1 à 50 parties efficaces à des doses de 20 à 500 mg, de préférence de 50 à 350 mg,mieux encore de 100 à 250 mg . En particulier, 1'imidazole s'est montré efficace à des doses de 20 à 350 mg, de préférence de 100 à 300 mg et mieux encore de 200 à 300 mg.

est l'acide acétylsalicylique ou le salicylate de sodium, des unités de prise comprendront de 4-0 à 650 mg d'une telle substance.

Pour 1'administration aux mammifères, l'anti-

Les composés de formule I se sont avérés

Avantateusement, si l'agent anti-inflammatoire

11

Dans les compositions comprenant de l'acide acétylsalicylique avec un imidazole, ces composés se trouveront dans un rapport pondéral compris entre 20:1 et 1:20, de préférence dans le rapport d'environ 5:4.

5 Dans des compositions comprenant du salicylate de sodium avec un imidazole, ces composés se trouveront dans un rapport pondéral compris entre 20:1 et 1:20, de préférence dans un rapport voisin de 2.

Les composés protecteurs qui sont employés conformément 10 à la présente invention se sont montré avoir l'efficacité

maximale lorsqu'ils sont donnés par la voie orale jusqu'à 15 minutes environ avant l'administration orale de l'agent antiinflammatoire, et de préférence juste avant cette administration, mais néanmoins une pratique commode, s'il n'y a pas à craindre 15 une instabilité ou d'autres difficultés de formulation pharmaceutique, consiste à donner ensemble les composés efficaces. L'administration orale du composé protecteur plus de 15 minutes après l'administration orale de l'agent anti-inflammatoire ne donne que peu de protection ou même aucune protection ,contre la 20 formation de lésions hémorragiques.

D'après la description précédente et les exemples qui sont donnés ci-après, on peut noter que la présente invention comprend notamment, d'une manière non exclusive :

(a) L'association d'un composé de formule (I) ou d'un sel 25 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec une substance anti-inflammatoire, analgésique ou anti-pyrétique, susceptible d'induire des lésions gastriques, ainsi que cette association combinée avec un véhicule pour usageSpharmaceutiques sous la for-30 me d'un médicament administrable par la voie orale.

(b) Un moyen pourprévenir ou empêcher l'induction de lésions gastriques, chez les mammifères, y compris l'homme,

lésions résultant de l'administration orale aux mammifères d'une substance anti-inflammatoire, analgésique

35 ou antipyrétique, moyen qui consiste à administrer simultanément par la voie orale une quantité d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour prévenir ou em-

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pêcher l'induction de lésions gastriques par cette substance.

(c) Une préparation administrable par la voie orale comprenant la combinaison d'une quantité efficace d'une subs-5 tance anti-inflammatdire, analgésique ou anti-pyrétique,

mais susceptible d'induire des lésions gastriques chez les mammifères, avec une quantité d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour prévenir ou 10 empêcher l'induction de telles lésions par cette subs tance, ainsi qu'une combinaison de ce genre associée avec un véhicule pour usage pharmaceutique.

La présente invention sera maintenant décrite plus en détail par les modes d'exécution suivants, qui ne sont 15 donnés qu'à titre d'exemples.

SECTION A

Détermination de l'effet des composés de formule I dans la protection contre les lésions induites par l'aspirine

On fait jeûner pendant au moins 18 heures des or. rats mâles de la souche Wistar de 80 à 100 g avant de leur

-4

donner par la voie orale une dose d'aspirine de 5 x 10 mole/kg.

Aussitôt après cette dose d'aspirine on donne aux rats, toujours par la voie orale, soit la dose appropriée d'un composé de formule I,soit le véhicule seul. L'aspirine et 25 le composé de formule I sont mis en suspension/solution séparément dans du celacol par broyage dans un broyeur à billes, ou bien dans de l'eau distillée avec une goutte de Triton-X-100 par désagrégation aux ultrasons. Le composé de formule I est donné à raison de 1 ml/100 g de poids corporel au moyen d'une 30 aiguille pour animaux arrivant par l'oesophage dans l'estomac. Chaque composé de formule I est donné à un groupe de neuf rats à des doses différentes, et à un groupe témoin comparatif de neuf rats on donne oralement soit du celacol seul, soit de l'eau distillée seule. La capacité du composé de formule I de prévenir 35 les lésions induites par l'aspirine est déterminée 90 minutes après son administration.

Quinze minutes avant d'être tués par un coup sur la tête, les rats reçoivent une injection intraveineuse de

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100 mg/kg de poids corporel de pontaminé bleu ciel pour colorer les lésions gastriques. Après le sacrifice, les estomacs sont retirés et les duodénums ligaturés, ils sont distendus avec du soluté a!u formol sensiblement à la dimension à l'état vivant et conservés pendant une nuit dans du soluté au formol. Les estomacs sont ensuite ouverts suivant leur plus grande incurvation, et un observateur professionnel entraîné, ignorant les traitements qui ont été appliqués, note la présence ou l'absence de lésions. Les résultats relatifs à la protection sont examinés par analyse des probits et la dose protégeant 50 % des rats est calculée.

La dose d'aspirine de 3 x 10 mole/kg de poids corporel provoque des lésions sur environ 90 % des rats quand un composé de formule I n'est pas administré. La dose d'un composé de formule I qui protège 50 % des rats contre les lésions induites par cette dose d'aspirine est indiquée -dans le tableau 1 ci-après.

TABLEAU 1

Effets des composés de formule I sur les lésions gastriques produites par l'aspirine

Ex. N°

Composé de formule (I)

Dose (mole/kg) protégeant 50 % des rats contre les lésions induites par une dose d'aspirine de 3 x lO-^mole/kg

1

1-Méthylimidazole

4,6 x 10"4

2

1 ,2-Dimétliylbenzimidazole

2,0 x 10"4

3

2-(3-Hydroxypropylthi0)benzimidazo1e

7,9 x 10"4

4

2-Hydr0xymétbylbenzimidaz01e

9,2 x 10""4

5

2-Méthyl-5-cb.lorobenzimidazole

9,2 x 10-4

6

2-Méthyl-5-méthoxybenzimidazole

6,9 x 10"4

7

2-Ethylb enzimidazole

1,1x1O"5

8

2-Aminométhylb enz imidazole

2,7 x 10"4

9

2-Méthylbenzimidazole

1,2 x 10-4

C

10

2-Méthylthiob enzimidaz01e

9,1 x 10""^

l ^

14

TABLEAU 1 (suite)

Ex. N°

Composé de formule (I)

Dose (mole/kg)protégeant 50 % des rats contre les lésions induites par une dose d'aspirine de 3 x 10-4 mole/kp;

11

2-Phénylbenzimidazole

1,2x10""4

12

2-(4-Thiazolyl)benzimidazole

2,5 x 10"4

13

2-(Thiopropane-2-one) "benzimidazole

6,9 x 10"*4

14

2-(2-Pyridyl)benzimidazole

3,6 x 10"4

15

2-Allylthio benzimidazole

6,5 x 10"4

16

2-Cyanoamino benzimidazole

2,5 x 10""4

17

2-Méthoxy benzimidazole

8,6 x 10"4

18

2-Trifluorométhyl benzimidazole

8,2 x 10~4

19

2-Méthylthiométhyl benzimidazole

2,7 x 10"4

20

5,6-Diméthyl benzimidazole

1 ,8 x 10""4

21

2-Propyl benzimidazole

5,0 x 10"4

22

1-[2-(2-Pyridyl)éthyl]-2-méthylbenzimidazole

5,4 x 10*"4

23

2-Mercapto benzimidazole

1 ,04 x 10-5

24

1-[2-(2-pyridyl)éthyl]imidazole

—/i

4 x 10

25

2-(o-nitrophényl)benzimidazole

10 xlO"4 .

26

2-(£-fluorophényl)benzimidazole

2 x 10"4

27

Imidazole

6,0 x 10"*4"

28

I

Benzimidazole

3,8 x 10""4

SECTION B

Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par l'aspirine

On utilise des rats mâles de la souche Sprague-Dawley de 180 + 20 g provenant de ARs/Sprague-Dawley, Madison,

15

Les animaux sont placés dans des cages individuelles et la nourriture leur est supprimée une nuit avant l'essai, de l'eau leur étant cependant donnée à volonté. Chaque étude de lésions gastriques comprend uil groupe positif d'animaux 5 avec médicament et un groupe témoin négatif avec le solvant seul, et l'observateur chargé d'examiner et dé déterminer les résultats ignore les traitements thérapeutiques qui ont été appliqués aux animaux* Les médicaments sont mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose de viscosité moyenne à 0,5 % 10 (Hercules, Inc., Wilmington, Delaware), et tous les animaux témoins comparatifs reçoivent 1.000 ml/100 g de poids corporel du milieu de suspension.

par Brodie et Chase (Brodie, D.A. and Chase, B.J. Gastroentero-15 1ogy, 53*604) est utilisée pour évaluer l'effet protecteur des divers composés contre les lésions hémorragiques de la moqueuse stomacale produites à la suite d'une administration orale de 60 mg/kg d'aspirine. Les composés essayés sont mélangés à l'état pulvérulent avec l'aspirine et le milieu de suspension 20 puis on ajoute de l'eau apyrogène et la solution ou la suspension formée est donnée oralement dans les 15 minutes qui suivent sa préparation. Une heure et demie après l'administration du médicament, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont retirés, fendus longitudinalement, retournés, et légèrement lavés, puis 25 on détermine le nombre des lésions et la longueur de l'axe principal de chacune d'elles au moyen d'un stéréo-microscope de dissection. On évalue le nombre des lésions gastriques hémorragiques de chaque estomac suivant la méthode décrite par Pfeiffer et Lewandowski (Pfeiffer, C.J. et Lewandowski, L.G. Àrch. Int. 30 Pharmacodyn., 190:5» 1971)» on. détermine ensuite le nombre moyen des lésions pour chaque groupe d'animaux et on calcule le degré de protection en pourcentage par rapport au groupe d'animaux témoins qui n'ont reçu que le solvant. Les résultats sont groupés dans le tableau 2 ci-après.

D'une manière générale, la technique décrite

16

TABLEAU 2

Effets des imidazoles et benzimidazoles sur les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique produites par l'aspirine

5

Ex. !N°

Composé

Protection contre les lésions gastriques produites par 60 mg/kg d'aspirine, p.o.

Lésions gastriques DP^o mg/kg

10

Dose mg/kg p.o.

Equiv. mol. d'asp.

%

protection

; 29

2-Méthylimidazole

54

27

? X

1 x

73 35

21,7

15

30

2-Méthylbenzimidazole

44 22 8,8

1 x

0,5 x 0,2 x

98 81 0

19,6

31

1-Méthylimidazole

54

27

13,5

2 x 1 x 0,5 x

95 74 50

17,6

20

32

5-Méthylbenzimidazole

88 44

2 x 1 x

85 49

45

33

Acide imidazole-4-acétique

122 61

30

2 x 1 x

0,5 x

100 60 43

75,7

25

34

Imidazole

44 22 11

2 x 1 x 0,5 x

87 22 0

28,5

30

I

35

Benzimidazole

78 39 19,5

2 x 1 x 0,5 x

100 94 0

38,6

Chaque groupe comprend 5 rats. La DP^q est la dose qui abaisse le compte des lésions à 50 % du compte maximal trouvé lorsque l'aspirine est donnée seule.

SECTION C :

Détermination de l'effet de composés de formule (I) dans la 35 protection contre le* lésions induites par le salicylate de sodium

Par le procédé décrit dans la section B ci-dessus. on détermine la dose (DP™) d'un composé de formule I

17

pour la protection contre les lésions hémorragiques de la muqueuse stomacale induites par une dose de salicylate de sodium de 90 mg/kg. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3.

5 TABLEAU 3

10

Ex. N°

i

I Composé

Protection contre les lésions gastriques produites par 90 mg/kg de salicylate de sodium

Lésions gastriques

DP50 mg/kg

Dose mg/kg p.o.

Equiv. mol.

%

protection

36

2-Méthylbenz imida-

37

P

0,5 x

84

17,7

zole

18

0,25 x

55

15

9

0,12 x

59

37

2-Méthylimidazoie

108

2,0 x

96

29,4

27

0,5 x

51

38

Acide imidazole-4-

104

1 ,0 x

89

55,9

acétique

26

0,25 x

2

20

39

Imidazole

38

1 x

100

24,4

19

0,5 x

38

9,5

0,25 x

0

40

Benzimidazole

33

.0,5 x

98

6,6

25

16

0,25 x

82

8

0,12 x

78

|

4

0,06 x

11

Chaque groupe comprend 5 rats. La DP^q est la dose qui réduit le compte des lésions à 50 % du compte maximal 30 trouvé lorsque le salicylate de sodium est donné seul.

SECTION D

Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par 1'indométhacine

Par le procédé décrit dans la section B ci— 35 dessus, on détermine la dose (DP^q) d'un composé de formule (I) pour la protection contre les lésions hémorragiques de la muqueuse stomacale induites par une dose d'indométhacine de 10 mg/kg. Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 4.

18

TABLEAU 4

5

Ex. N°

Composé

Protection contre les lésions gastriques provoquées par 10 mg/kg d'indométhacine

Lésions gastriques DP^o mg/kg

Dose mg/kg p.o.

Equiv. mol.

%

protection

10

41

2-Méthylbenzimidazole

30 15

7,5

8X 4X 2X

89 40 0

16,1

42

2-Méthylimidazole

120 60

36X 18X

i

43 3

80,7

Chaque groupe comprend 5 rats. La DP^q est la dose qui 15 abaisse le compte des lésions à 50 % du compte maximal .observé lorsque 1'indométhacine est administrée seule.

SECTION E

Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection des lésions induites par 1'indométhacine. 20 Dans des essais effectués sur des rats, on a déterminé qu'une dose d'indométhacine de 3*55 x 10~^ mole/kg de poids corporel provoquait des lésions chez 90 % des rats

(•^90^ *

La capacité des présents composés d'empêcher 25 la formation de lésions par une dose orale d'indométhacine de 3,0 x 10-5 moie/]£g de poids corporel a été évaluée chez le rat deux heures après l'administration de la dose d'indométhacine et d'un composé de formule (I). On applique la même méthode générale que dans la section A. ci—dessus, sauf que l'indométha-30 cine est dissoute, dans un tampon au phosphate à pïï 7,5*

Les résultats sont donnés dans le tableau 5»

19

TABLEAU 5

Effets de 1'imidazole et du benzimidazole sur les lésions gastriques produites par 1'indométhacine i

Dose protégeant 50 % des rats

5 *ro ^ -p ~ cr1! contre les lésions induites

N Composé de formule (I) par x.indométhacine

(3 x 10-3 moie/kg)

43 Imidazole 1,2 x 10"^ mole/kg

44 Benzimidazole 1,8 x 10"^ mole/kg

10 SECTION F

Détermination de l'effet des composés de formule (I) dans la protection contre les lésions induites par la phénylbutazone

Dans des essais effectués sur des rats, une dose dô phénylbutazone de 223,13 mg/kg de poids corporel 15 entraîne des lésions chez 90 % des rats (DE^q).

La capacité de 1'imidazole d'empêcher la formation de lésions à la suite d'une dose orale de phénylbutazone de 200 mg/kg de poids corporel a été évaluée chez le rat 90 minutes après l'administration de cette dose de phénylbutazone 20 et du composé de formule I . On a appliqué pour cela la même méthode générale que dans la section A ci-dessus, sauf que la phénylbutazone a été dispersée dans de l'eau distillée par traitement aux ultrasons.

Les résultats obtenus sont groupés dans le

25 tableau 6.

TABLEAU 6

Effet de 1'imidazole sur les lésions gastriques produites par la phénylbutazone

Dose protégeant 50 % des rats 30 contre les lésions induites Ex. N° Composé de formule (I) par 200 mg/kg de phényl- butazone

45 Imidazole 5,9 x 10~^ mole/kg

20

EXEMPLE 46 :

Capsule

Acide acétylsalicylique 325 mg

Imidazole 260 mg

5 Ca H P04 200 mg

On place l'acide acétylsalicylique à une extrémité d'une capsule de gélatine dure de dimension N° 00 puis on ajoute le phosphate de calcium et ensuite 1'imidazole de manière que le phosphate forme une barrière efficace entre 10 l'acide acétylsalicylique et 1'imidazole, et on ferme la capsule.

EXEMPLE 47 :

Capsule

Acide acétylsalicylique 325 mg

15 Imidazole 260 mg

On met l'acide acétylsalicylique dans une capsule de gélatine dure N°1 puis on place cette capsule,

avec 1'imidazole, dans une capsule en gélatine dure, de dimension N° 00 et on ferme cette dernière.

20 EXEMPLE 48 :

On prépare des comprimés contenant chacun 325 mg d'aspirine et 240 mg de 1,2-diméthylbenzimidazole. EXEMPLE 49 :

On prépare des comprimés contenant chacun 25 325 mg d'aspirine et 130 mg de 2-méthylbenzimidazole.

EXEMPLE 50 :

3-(2-Benzimidazolylthio)propanol

On met en agitation un mélange de 7*5 S de 2-thiobenzimidazole et de 7 S de 1-bromo-3-propanol dans 30 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 20 heures 0 Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne une matière gommeuse dont la trituration avec de l'éther donne le 3-(2-benzimidazolyl-thio)propanol sous la forme d'une substance solide de couleur 35 chamois, point de fusion 160-165°C.

EXEMPLE 51 t

On prépare des comprimés contenant

21

(a) 325 »ig de salicylate de sodium et 130 mg de 2-méthyl-

benzimidazole.

(b) 325 mg d'aspirine et 260 mg de 2-métliylth.iobenzimida-

zole.

5 EXEMPLE 52 :

On prépare des compositions pour comprimas et capsules contenant par unité 325 mg de salicylate de sodium et 162 mg d'imidazole.

22

Claims

REVENDICATIONS

1.- Médicament pour la voie orale comprenant une substance anti-inflammatoire non-stéroîdique susceptible d'induire des lésions gastriques, associée avec un imidazole ou

5 un benzimidazole ou un sel de ceux-ci pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable, qui sont destinés à prévenir ou à inhiber l'effet inducteur de lésions gastriques de l'agent anti-inflammatoire, et un véhicule pharmaceutique.

2.- Médicament selon la revendication 1,

10 dans lequel 1'imidazole ou le benzimidazole est un composé de formule générale (I) ci-dessous

Z

1

R2

.i

15

•R1 (I)

dans laquelle

R^ représente l'hydrogène, ou bien un groupe mercapto facultativement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou insaturé pou-20 vant comprendre un groupe céto, ou encore un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano-amino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle,

2

25 R représente l'hydrogène ou un radical alkyle,

aryle ou aralkyle, et

1 ?

Z et Z sont tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé, ou encore est l'hydrogène

O

30 et Z un groupe carboxyalkyle éventuellement salifié, estérifié ou amidé,

un radical aryle ou aralkyle ou un cycle benzénique condensé pouvant être facultativement substitué par un ou plusieurs atomes 35 d'halogènes ou groupes alkyle, alcoxy et amino.

23

3.- Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule CD R^ est l'hydrogène,' un groupe mercapto .facultativement substitué par Tin radical hydrocarboné saturé ou insaturé pouvant comprendre 5 un groupe céto, ou bien un groupe mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alcoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyano-amino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle,

2

R est l'hydrogène, ou -un radical alkyle ou pyridyl-10 alkyle, et

Z^ et Z2 sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un cycle benzénique condensé, ou encore

1 2

Z est l'hydrogène et Z un groupe carboxyalkyle, et un radical phényle, thiazolyle ou pyridyle ou un 15 cycle benzénique condensé peut être substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle.

4-.- Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans le composé de formule (I) , R^ est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthioalkyle, 20 un groupe mercapto substitué par un radical hydrocarboné

saturé ou insaturé pouvant comporter facultativement un groupe céto, ou encore un groupe eyanoamino, trifluorométhyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle,

2

R est l'hydrogène ou un radical pyridylalkyle, et

1 2

25 Z et Z sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble la partie restante d'un noyau benzénique condensé facultativement substitué par un groupe alkyle ou encore Z^ est l'hydro-

2

gène et Z un groupe carboxyalkyle.

5.- Médicament selon la revendication 2, 30 caractérisé en ce que dans le composé de formule (I), R^

est l'hydrogène ou un groupe mercapto, mercaptoalkyle, alkyl-

thio, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyalkylthio,

2

R est l'hydrogène ou un groupe alkyle, et

1 r*;Z et Z sont chacun l'hydrogène ou forment ensemble 35 la partie restante d'un noyau benzénique condensé, facultativement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy ou alkyle.;6«- Médicament selon la revendication 2,;dans lequel le composé de formule (I) est l'un des suivants :;d*

Imidazole 1-Méthylimidazole

1-(2-(2-Pyridyl)éthyl)imidazole Benzimidazole

5 2-Ethylbenzimidazole

2-Méthylbenzimidazole 2-Méthylthiobenzimidazole 2-Phénylbenzimidazole 2-(4~Thiazolyl)benzimidazole

10 2-(2-Pyridyl)benzimidazole

2-Méthylthiométhylbenzimidazole 5,6-Diméthylbenzimidazole 2-(E-Fluorophényl)benzimidazole 1,2-Diméthylbenzimidazole 15 2-Aminométhylb enzimidazole

2-Cyanoaminobenzimidazole ou Acide imidazole-4-acétique.

7.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel 1'imidazole ou le benzi-

20 midazole a une DE,-n de 15 x 10""^ mole/kg ou moins, de préfé-

—4

rence inférieure à 5 x 10 mole/kg

8.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire est choisi® parmi les suivantes :

25 Acide salicylique

Acide acétylsalicylique Indométhacine Phénylbutazone Ibuprofen 30 Naproxen

Oxyphenbntazone Alclofénac Oétoprofen Acide flufénamiqme 35 Probenecide et leurs sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables.

9.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire est choisie parmi les suivantes :

Acide salicylique 5 Acide acétylsalicylique

Indométhacine Phénylbutazone Ibuprofen Naproxen 10 Oxyphenbutazone

Alclofénac Cétoprofen Probenecide et leurs sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement 15 acceptableso

10o- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire est choisie parmi les suivantes :

Acide salicylique 20 Acidë acétylsalicylique et leurs sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables.

11.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le véhicule est une

25 matière solide.

12.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance antiinflammatoire et le composé protecteur sont séparés par une barrière physique.

30 13o- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, présenté sous forme d'unités de prise telles que comprimés ou bien capsules ou cachets comprenant au moins deux logements ou compartiments ne communiquant pas entre eux.

35 14o- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 sous la forme d'une suspension.

15«- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance anti

26

inflammatoire et le composé protecteur se trouvent dans un rapport pondéral compris entre 100:1 et 1:100, plus particulièrement entre 10:1 et 1:50.

16,- Médicament selon l'une quelconque des 5 revendications précédentes comprenant de 20 à 500 mg de

1'imidazole ou du benzimidazole, de préférence de 50 à 350 mg et mieux encore de 100 à 350 mg.

17#- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant de 40 à 650 mg de 10 salicylate de sodium ou d'acide acétylsalicylique.

18.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une association d'acide acétylsalicylique ou de salicylate de sodium et d'imidazole dans un rapport pondéral compris entre 1:20 et 20:1. 15 19.- Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 20 à 350 mg d'imidazole, de préférence 100 à 300 mg et mieux encore 200 à 300 mg»

un imidazole, un benzimidazole ou un sel de ces composés 20 pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable, associé à un véhicule pharmaceutique, ce composé étant présent en une quantité efficace pour prévenir ou empêcher la formation de lésions gastriques chez les mammifères à la suite de l'administration d'une substance anti-inflammatoire non-stéroïdique. 25 21.- Médicament selon la revendication 2 0 dans lequel le véhicule est une matière solide.

22.- Médicament selon la revendication 20 ou 21, comprenant 20 à 500 mg de 1'imidazole ou du benzimidazole, en particulier 40 à 325 d'imidazole.

DUPLICATA conforme à 1» ORIGINAL comprenant 27 feuillets sans revoi ni mot nul ni mot ajouté.

20o- Médicament pour la voie orale comprenant

Monaco le 30 Juillet 1976