BE844773A

BE844773A - Compositions heterocycliques anti-inflammatoires

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Publication number: BE844773A
Application number: BE169465A
Authority: BE
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1977-01-31
Also published as: ZA764620B

Description


  Compositions hétérocycliques anti-inflammatoires.

  
La présente invention se rapporte à la prévention

  
et/ou à l'inhibition des lésions gastriques induites par l'administration orale de composés anti-inflammatoires non stérol-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
vention se rapporte en outre à la combinaison d'un composé anti-inflammatoire avec un imidazole ou benzimidazole et à des compositions pharmaceutiques contenant la combinaison. 

  
L'administration de doses thérapeutiques d'agents anti-inflammatoires s'est révélée endommager l'estomac chez l'homme. L'endommagement peut être (1) superficiel et comprendre une lésion hémorragique de la muqueuse gastrique avec une faible pénétration de la tunique musculaire; (2) un ulcère gastrique qui pénètre la muqueuse gastrique et la tunique musculaire et

  
(3) l'induction ou l'accentuation d'.ulcères peptiques conduisant à une hémorragie gastro-intestinale franche et/ou à une perforation de l'estomac (Goodman L.S. et Gilman A., The Pharmacological

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Martindale - The Extra Pharmacopoeia, 26ème édition, The Pharmaceutical Press, Londres 1972). Aux fins de la présente invention, par "lésions gastriques' ou"lésions", on entend de manière générique l'une quelconque des trois formes d'endommagement gastrique ou les trois formes d'endommagement gastrique provoquées par des médicaments anti-inflammatoires.

  
La nature des lésions gastriques induites chez les ani-  maux par des agents anti-inflammatoires varie avec la nature du médicament ainsi que la dose et le mode d'administration. Par exemple, il s'est avéré que,lors de l'administration orale à des rats, l'aspirine induit des lésions identifiées comme des ulcères gastriques et des lésions hémorragiques superficielles de la muqueuse gastrique, cependant que,lors de l'administration par voie intrapéritonéale ou intraveineuse, seuls des ulcères . apparaissent; le salicylate de sodium provoque des lésions qui, après administration orale,sont simplement des lésions hémorragi, ques superficielles de la muqueuse gastrique et l'indométhacine

  
n'induit des lésions qui ne sont que des ulcères gastriques après l'administration tant par voie orale qu'intrapéritonéale ou intraveineuse.

  
Le nombre et l'importance des lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique et des ulcères gastriques provoqués par l'Aspirine dépendent de l'importance de la dose prise par voie orale
(Pfeiffer C.J. et Lewandowski L.G., Arch. Int. Pharmacodyn.,

  
190:5, 1971). Les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique provoquées par l'administration orale d'Aspirine peuvent &#65533;tre décelées à peine 15 minutes après l'absorption. Ce sont ces lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique à développement rapide qui sont probablement associées à l'irritation gastrique

  
et font apparaître des pertes de sang fécales après l'ingestion

  
de comprimés d'Aspirine par l'homme. L'Aspirine provoque en

  
outre des ulcères gastriques après administration intrapéritonéale, intraveineuse ou orale chez le rat. Ces ulcères apparaissent plus lentement que les lésions hémorragiques de la muqueuse. On constate une certaine perte de sang associée à la formation d'un ulcère gastrique. Cette perte de sang peut également contribuer dans l'ensemble à l'apparition de pertes de sang fécales après l'ingestion d'Aspirine.

  
On sait que les lésions gastriques sont induites par  d'autres agents anti-inflammatoires, antipyrétiques ou analgésiques et pour la commodité, ces divers agents sont appelés simplement dans le présent mémoire "agents anti-inflammatoiresll,même lorsque leur principal ou leur seul effet pharmacologique est

  
un effet analgésique et/ou antipyrétique.

  
On connaît divers composés anti-inflammatoires qui provoquent de L'irritation gastrique. Ces composés non stéroïdes 

  
sont notamment : 

  
l'acide salicylique, ses sels et ses dérivés (par exemple l'acide acétylsalicylique ou Aspirine, l'acétylsalicylate d'aluminium.._ et d'autres sels, de même que le salicylate de sodium) ; l'indométhacine ou acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyldioneacétique ; 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
dione ; 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
le probénécid ou acide p-(dipropylsulfamyl)benzolque.

  
Il est possible de déterminer si un composé anti-inflammatoire induit la formation de lésions gastriques chez les animaux expérimentaux comme le rat en appliquant les techniques décrites ici, de même que celles déjà mentionnées dans la littérature à propos de l'acide acétylsalicylique (par exemple Pfeiffer C.J. et al, référence précitée) et pour l'indométhacine (par exemple Okabe S., Ohtsu K., Takeuchi K. et Takagi K., Japan J. Pharmacol. 24:169, 1974).

  
La Demanderesse a découvert à présent qu'il est

  
ble de prévenir ou d'inhiber la formation de telles lésions chez l'homme lors de l'administration orale de certains composés anti-inflammatoires non stéroïdes,par administration orale conjointe des divers imidazoles et benzimidazoles substitués appelés ci-après "composés protecteurs".

  
 <EMI ID=5.1> 

  
efficaces pour empêcher ou inhiber la formation de lésions gastriques induites par des composés anti-inflammatoires sont notament les composés de formule :

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
tant éventuellement un radical hydrocarboné saturé ou non qui peut comprendre un radical céto),mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alkoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle; R <2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle et

  
 <EMI ID=8.1> 

  
alkyle.

  
Lorsque,dans la formule 1,1'un quelconque des symboles

  
 <EMI ID=9.1> 

  
R , R , Z et Z représente un radical hydrocarboné, celui-ci compte 1 à 6 atomes de carbone.

  
Des radicaux aryle appropriés sont notamment les radicaux naphtyle, phényle, pyridyle et thiazolyle, cependant que des radicaux aralkyle appropriés sont notamment les radicaux benzyle et pyridyléthyle, chacun pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, ou radicaux alkyles

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ble le reste d'un noyau benzénique condensé, ce dernier peut porter, par exemple, un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle, alkoxy et amino, le substituant occupant de préférence la position 5.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ter sous forme de sels d'addition d'acides formés par les bases de cette formule ainsi que sous forme de sels, d'esters et

  
 <EMI ID=12.1> 

  
carboxyalkyle.

  
Une classe de composés de l'invention comprend les com-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
radical mercapto(éventuellement substitué par un radical hydrocarboné saturé ou non qui comprend éventuellement un radical céto), mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alkoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble le.reste d'un noyau benzénique condensé ou bien Z représente l'atome d'hydrogène et Z<2> représente un radical carboxyalkyle, le radical phényle, thiazolyle ou pyridyle ou le cycle benzénique condensé pouvant porter des atomes d'halogène et radicaux alkoxy ou alkyle.

  
Une autre classe de composés comprend les composés de

  
 <EMI ID=15.1> 

  
alkyle, alkoxy, alkylthioalkyle, mercapto substitué(dont l'atome d'hydrogène est remplacé par un radical hydrocarboné saturé ou non comprenant éventuellement un radical céto), cyanoamino, trifluorométhyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle; R<2> représente

  
 <EMI ID=16.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble le reste d'un noyau benzénique condensé portant éventuellement un

  
 <EMI ID=17.1> 

  
drogène et Z<2> représente un radical carboxyalkyle.

  
Une autre classe encore comprend les composés de for-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
drogène ou forment ensemble le reste d'un noyau benzénique condensé portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Aux fins de l'invention, par !'DE 50 18, on entend la dose d'un composé qui,administrée à des rats ayant reçu une dose

  
 <EMI ID=20.1>  gastriques par l'Aspirine.

  
Des composés préférés de formule I sont ceux ayant une

  
 <EMI ID=21.1> 

  
exemple l'imidazole, le 2-(thiopropane-2-one)benzimidazole, le 2-méthoxybenzimidazole, le 2-trifluorométhylbenzimidazole, le 2-(3-hydroxypropylthio)benzimidazole, le 2-hydroxyméthylbenzimidazole, le 2-méthyl-5-chlorobenzimidazole, le 2-méthylthio-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
pyridyl)éthyl7-2-méthylbenzimidazole, le 2-méthylimidazole et l'acide imidazole-4-acétique.

  
Des composés spécialement actifs de formule I sont ceux

  
 <EMI ID=23.1> 

  
comme il en est du benzimidazole, du 1,2-diméthylbenzimidazole, du 2-aminométhylbenzimidazole, du 2-phénylbenzimidazole, du 2-(4-thiazolyl)benzimidazole, du 2-cyanoaminobenzimidazole, du 5,6-diméthylbenzimidazole, du 1-méthylimidazole, du 2-(2-pyridyl)imidazole et du 2-(p-fluorophényl)benzimidazole.

  
D'autres composés de formule I sont ceux dans la formule desquels chacun des symboles Z1 et Z <2> représente l'atome d'hydro-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
d'un noyau benzénique condensé. 

  
La protection exercée par les composés de formule I dépend de la dose administrée et peut être apportée par un compos. de formule I-ou.l'un de ses sels d'addition d'acides. L'activité anti-inflammatoire de l'Aspirine,dans le cas d'une pleurésie induite par la carrageenine comme exemple d'inflammation aiguë, n'est pas modifiée par l'administration d'un composé de formule I en une dose excédant celle qui permet d'inhiber la formation des lésions. Des études réalisées avec d'autres amines biogéniques et composés basiques ont montré que ces composés n'apportent que peu ou pas de protection et de même que l'activité protectrice des composés de formule I n'est pas liée à leur alcalinité. 

  
Les composés protecteurs peuvent être obtenus suivant des procédés classiques, par exemple ceux décrits dans "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", volume 6, partie 1, 1953, Editeur K. Hosmann, Séries editor A. Weissberger, John Wiley & Sons, New York et Londres.

  
En outre, la dose d'un composé de formule I qui exerce une protection forte à l'égard des lésions gastriques induites par l'Aspirine chez le rat normal ne diminue pas la sécrétion gastrique ni n'inhibe le nombre d'ulcères gastriques observés chez le rat de type Shay. Ces résultats suggèrent que la protection apportée ne résulte pas d'une moindre sécrétion gastrique.

  
On n'a pas encore une connaissance parfaite dans tous les cas de l'histopathologie exacte=des divers types de lésions gastriques chez le rat induites ou accentuées par des composés anti-inflammatoires après administration orale, cependant l'induction ou l'accentuation de ces lésions est empêchée ou inhibée par l'administration orale conjointe d'un composé de formule I.

  
La combinaison des composés anti-inflammatoires ci-dessus ou autres substances anti-inflammatoires non stéroïdes induisant des lésions gastriques avec un composé protecteur et l'administration orale conjointe de ces combinaisons à des mammifères font l'objet de la présente invention.

  
Les composés protecteurs peuvent être utilisés avec un .  composé anti-inflammatoire non stéroïde induisant des lésions, lorsqu'un composé de ce dernier type est administré par voie orale à des mammifères, notamment à l'homme, à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou autres. Les applications des divers composés anti-inflammatoires sont évidemment décrites dans la littérature médicale, mais en règle générale ces composés trouvent des applications utiles pour le soulagement des maux de tête, des douleurs musculaires, de la polyarthrite rhumatoïde,

  
de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrose, de la goutte et des autres états arthritiques, de même que de la pyrexie

  
et d'autres états inflammatoires.

  
Les composés efficaces, à savoir un composé protecteur et un composé anti-inflammatoire, peuvent être administrés par voie orale, soit successivement, soit sous forme d'une simple combinaison (cette combinaison étant appelée ci-après "agent actif") à l'état solide, par exemple sous forme de poudre, ou

  
à l'état de solution ou de suspension. Suivant la nature de l'agent actif et le mode d'administration, les composés efficaces peuvent se présenter sous une forme ionique, par exemple à l'état de sel.

  
Dé préférence, l'agent actif est administré ou chacun des composés efficaces est administré sous forme de composition pharmaceutique comprenant l'agent actif ou les composés efficaces en association avec un ou plusieurs véhicules pharma-ceutiquement acceptables. Le ou les véhicules doivent être acceptables en ce sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres constituants de la composition et ne pas nuire au patient.

  
Le plus avantageusement, un composé protecteur est administré par voie orale juste avant l'administration orale du composé anti-inflammatoire. Il est le plus favorable que la durée entre l'administration du composé protecteur et l'administration du composé anti-inflammatoire n'excède pas environ 15 minutes. L'administration distincte successive est utilisée en particulier lorsque le composé anti-inflammatoire est l'Aspirine, du fait que, comme on le sait,les substances basiques tendent à provoquer la désacétylation de l'Aspirine et ainsi à réduire son  efficacité pharmacologique et il convient de noter que les imidazoles et les benzimidazoles de formule I sont généralement

  
des composés basiques. Par conséquent, il est spécialement préférable que l'Aspirine et le composé protecteur soient maintenus séparés l'un de l'autre et d'autres moyens commodes à cette fin consistent a préparer des compositions pharmaceutiques contenant un tel agent actif de manière, par exemple, à ce que l'Aspirine se retrouve dans une partie d'une capsule ou d'un comprimé et

  
le composé protecteur dans une autre partie, une barrière physique entre les deux parties, comme un enrobage ou une couche soluble dans le suc gastrique, étant ménagée. Par exemple, il est possible d'utiliser des capsules ou cachets comprenant au moins deux compartiments non communicants.

  
Les compositions sont avantageusement présentées sous forme de doses unitaires distinctes contenant chacune une quantité déterminée au préalable d'agent actif et peuvent s'obtenir suivant l'un quelconque des procédés classiques. Tous les procédés comprennent la mise en association de l'agent actif ou des composés efficaces avec le véhicule qui comprend un ou plusieurs constituants accessoires. Les compositions peuvent contenir environ 1 à 95% d'agent actif.

  
Les compositions convenant pour l'administration orale dont le véhicule est un solide.sont le plus avantageusement présentées sous forme de doses unitaires, comme des pastilles à sucer, capsules, cachets ou comprimés, contenant chacune une quantité déterminée au préalable de l'agent actif ou du composé efficace. On peut obtenir des comprimés par pressage ou moulage, éventuellement en présence d'un ou plusieurs constituants accessoires. Les comprimés obtenus par pressage peuvent être préparés par compression dans une machine appropriée de l'agent actif sous forme meuble, comme une poudre ou des granules, éventuellement en mélange avec des liants, charges, agents effervescents, lubrifiants, agents tensio-actifs, édulcorants, aromatisants ou dispersants. Les comprimés formés par moulage peuvent s'obtenir par moulage dans une machine convenable d'un mélange du composé

  
à l'état de poudre humectée par un diluant liquide inerte. Les comprimés peuvent éventuellement être enrobés et, au cas con-traire, peuvent être entaillés. Les capsules peuvent s'obtenir par remplissage de l'enveloppe de capsules avec l'agent actif isolément ou en mélange avec un ou plusieurs constituants accessoires, puis par fermeture des capsules de la manière habituelle. Les cachets sont analogues aux capsules,mais contiennent l'agent actif associé à un ou plusieurs constituants accessoires dans une enveloppe en papier de riz.

  
Les compositions convenant pour l'administration orale et dont le véhicule est un liquide peuvent s'obtenir à l'état de solution ou de suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou à l'état d'émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile. Les constituants que contiennent les comprimés, capsules et cachets peuvent être ajoutés à l'eau au moment de l'administration et être pris à l'état liquide.

  
Certains composés anti-inflammatoires sont ou peuvent être administrés aux mammifères en association avec d'autres substances thérapeutiques ou véhicules et la présente invention a également pour objet l'association de telles substances thérapeutiques ou véhicules avec l'agent actif ou les composés efficaces, les constituants dans leur ensemble étant de préférence présentés sous forme d'une composition pharmaceutique. De telles substances thérapeutiques sont notamment les analgésiques, hypnotiques, sédatifs, stimulants, agents béchiques, antihistamini-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
mines et autres agents anti-inflammatoires. Des exemples de telles substances qui conviennent lorsque l'Aspirine est l'un des constituants de l'agent actif sont la phénacétine, la codéine, la caféine, la diphénhydramine, la quinine, l'allobarbitone, la chlorphéniramine, la phényléphrine, l'amphétamine, la pholcodine, le nicotinamide, l'acide ascorbique, l'acétomé-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
prednisone. 

  
Pour l'administration à un mammifère, l'agent anti-inflammatoire, l'agent actif ou la composition pharmaceutique est administré par voie orale en une dose courante pour l'administration d'un tel composé. La dose est de manière évidente imposée par la nature du composé, la maladie à traiter et l'état du patient et finalement est laissée à la discrétion du médecin.

  
La quantité de composé protecteur à utiliser avec le composé anti-inflàmmatoire dépend de la nature de ce dernier ainsi que de la nature et de l'activité du composé protecteur. En règle générale, la Demanderesse a découvert que,pour 1 partie en poids d'un composé anti-inflammatoire, il convient d'utiliser 0,01 à

  
100 parties-en poids d'un composé de formule I, à exprimer en base, et plus avantageusement 0,1 à 50 parties en poids, à expri mer en base, d'un composé de formule I.

  
Les composés de formula 1 se sont révélés efficaces lors de l'administration en une dose de 20 à 500 mg et de préférence de 50 à 350 mg, mais le plus avantageusement de 100 à 250 mg. En particulier, l'imidazole s'est révélé efficace en une dose de' 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
geusement de 200 à 300 mg.

  
Avantageusement, lorsque le-composé anti-inflammatoire est l'acide acétylsalicylique ou le salicylate de sodium, les

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Dans les compositions comprenant de l'acide acétylsali -cylique et un.imidazole, les composés sont présents -dans le rap-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
respectivement.

  
Dans les compositions comprenant du salicylate de sodium et un imidazole, ces composés sont présents dans le rapport pondéral de 20:1 à 1:20 et de préférence d'environ 2:1, respectivement.

  
Les composés protecteurs se sont révélés être le plus efficaces lors de l'administration par voie orale jusqu'à environ 15 minutes avant et de préférence juste avant l'administration orale des composés anti-inflammatoires. Il est cependant commode en pratique,lorsque les composés efficaces manquent de stabilité ou que d'autres difficultés apparaissent pour l'administration des compositions pharmaceutiques,d'administrer les composés efficaces ensemble. L'administration orale des composés protecteurs plus de 15 minutes après l'administration orale des composés anti-inflammatoires n'apporte que peu ou pas de' protection à l'égard de la formation des lésions hémorragiques.

  
Il ressort de la description ci-dessus de même que des exemples ci-après que les objets de l'invention sont principa-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
(a) La combinaison d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables

  
avec une substance anti-inflammatoire, analgésique ou antipyrétique induisant des lésions gastriques et cette combinaison en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous forme d'une composition pharmaceutique s'administrant par voie orale.

  
(b) Un procédé pour prévenir ou inhiber l'induction de lésions gastriques chez un mammifère, y compris l'homme, en conséquence de l'administration orale d'une substance anti-inflammatoire, analgésique ou antipyrétique, suivant lequel on administre par voie orale conjointement une certaine quantité d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables efficaces pour prévenir ou inhiber l'induction de lésions gastriques par cette substance.
(c) Une préparation s'administrant par voie orale et comprenant la combinaison d'une quantité efficace pour le traitement d'une substance anti-inflammatoire, analgésique ou antipyrétique qui induit des lésions gastriques chez un mammifère et d'une  <EMI ID=31.1> 

  
tion d'acides pharmaceutiquement acceptables efficaces pour prévenir ou inhiber l'induction des lésions par la substance, de même que cette combinaison en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

  
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

  
EXEMPLES 1 A 28.-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
protection contre les lésions induites par l'Aspirine

  
On fait jeûner pendant au moins 18 heures des rats mâles de souche Wistar pesant 80 à 100 g avant de leur adminis-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Immédiatement après avoir reçu l'Aspirine, les rats reçoivent, à nouveau par voie or-:le,la dose convenable d'un composé de formule I ou du véhicule. L'Aspirine et le composé de formule I se trouvent mis en suspension ou en solution séparément dans le produit appelé Celacol par broyage dans un broyeur

  
 <EMI ID=34.1> 

  
d'une sonde pour l'alimentation des animaux qui descend par l'oesophage jusque dans l'estomac. On administre chacun des com- <EMI ID=35.1>  cependant qu'on administre par voie orale à des groupes de 9 rats témoins, soit le Celacol, soit de l'eau distillée. On évalue,

  
90 minutes âpres l'administration) l'aptitude du composé de formule I à prévenir les lésions induites par l'Aspirine.

  
Pour colorer les lésions gastriques, on injecte par voie intraveineuse 100 mg par kg de poids du corps du bleu ciel pontamine, 15 minutes avant de sacrifier les rats en les assommant. Ensuite, on prélève les estomacs et on ligature les duodénums. 

  
On distend les estomacs au moyen de formol en solution physiologique jusqu'à à peu près le volume qu'ils ont lorsque l'animal est vivant et on les conserve dans le formol physiologique jusqu'au lendemain. On ouvre alors les estomacs suivant la plus grande courbure et on noté la présence ou l'absence de lésions en recourant à un observateur entraîné qui n'a pas connaissance des traitements appliqués. On examine les résultats concernant la possibilité de protection par analyse de probabilité et

  
 <EMI ID=36.1> 

  
d'Aspirine provoque des lésions chez environ 90% des rats lorsqu'aucun composé de formule I n'est administré. La dose de com-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
des lésions induites par une telle dose d'Aspirine est mentionnée au tableau I. 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Effet de composés de formule I sur les lésions gastriques

  
induites par l'Aspirine

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
à l'égard des lésions induites par l'Aspirine

  
 <EMI ID=41.1>  

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On dispose de rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant
180 &#65533; 20 g et provenant de la Société ARS/Sprague-Dawley, Madison, Wisconsin.

  
On maintient les animaux dans des cages individuelles

  
et on les 'prive de nourriture la nuit avant l'expérience. On leur donne de l'eau à volonté. Chaque étude sur les lésions gastriques est réalisée avec un groupe positif recevant le médicament et un groupe négatif témoin recevant le solvant. On réalise toutes les expériences de manière que l'observateur n'ait pas connaissance du traitement fait à chaque animal. On met le médicament en suspension dans de la carboxyméthylcellulose de viscosité

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Delaware. Tous les animaux témoins reçoivent l'agent de mise en suspension à raison de 1,00 ml par 100 g de poids du corps.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
pour évaluer l'effet protecteur de divers composés à l'égard des lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique résultant de l'administration orale de 60 mg d'Aspirine par kg. On mélange chaque composé soumis à l'essai à l'état pulvérulent avec l'Aspirine et 'l'agent de mise en suspension. On ajoute alors de l'eau apyrogène et on administre la solution ou suspension résultante par voie orale dans les 15 minutes de la préparation. On sacrifie les animaux 90 minutes après l'administration du médicament, on en prélève l'estomac qu'on fend longitudinalement, puis qu'on retourne, après quoi on lave .délicatement les estomacs et on mesure le nombre et la longueur suivant l'axe principal de chaque

  
lésion au moyen d'un microscope pour stéréodissection. On attribue la cote pour les lésions hémorragiques gastriques de chaque  <EMI ID=46.1> 

  
(Pfeiffer C.J. et Lewandowski L.G., Arch. Int. Pharmacodyn.,
190:5 1971). On détermine la cote moyenne pour chaque groupe d'animaux et on calcule les pourcentages de protection par rapport au groupe témoin recevant le solvant. Le tableau II reprend les résultats.

TABLEAU II

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
trouvée lorsque l'expérience est réalisée avec l'Aspirine seule. 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Détermination de l'effet de composés de formule I pour la protection contre les lésions induites par le salicylate de sodium

  
En appliquant le mode opératoire mentionné pour les

  
 <EMI ID=50.1> 

  
permettant de protéger contre les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique induites par une dose de 90 mg de salicylate de sodium'par kg. Le tableau III reprend les résultats.

TABLEAU I I I

  

 <EMI ID=51.1> 


  
&#65533; = Protection contre les lésions gastriques induites par

  
90 mg de salicylate de sodium par kg, par voie orale.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
trouvée lorsque l'expérience est réalisée avec le salicylate de sodium seul. 

  
EXEMPLES 41 ET 42.-

  
Détermination de l'effet de composés de formule I pour la protection contre les lésions induites par l'indométhacine

  
En appliquant le mode opératoire mentionné pour les

  
 <EMI ID=53.1> 

  
permettant de protéger contre les lésions hémorragiques de la muqueuse gastrique induites par une dose de 10 mg d'indométhacine par kg. Le tableau IV reprend les résultats.

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Protection contre les lésions gastriques induites par
10 mg d'indométhacine par kg, par voie orale.

  
Chaque groupe comprend 5 rats. La DP50 est la dose

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Détermination de l'effet de composés de formule I pour la protection contre les lésions induites par l'indométhacine

  
Lors d'expériences sur des rats, on constate qu'une dose de 3,55 x 10-5 mole d'indométhacine par kg de poids du corps donne des lésions chez 90% des rats (DE 90).

  
On évalue l'aptitude des composés de formule I à prévenir la formation de lésions lors de l'administration orale de 3,0 x 10-5 mole d'indométhacine par kg de poids du corps chez le rat, 2 heures après avoir administré l'indométhacine et un composé de formule I. On applique le mode opératoire général décrit aux exemples 1 à 28, mais en dissolvant l&#65533;indo--

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Les résultats sont repris au tableau V.

TABLEAU V

  
Effet d'imidazoles sur les lésions gastriques induites par

  
l'indométhacine

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
induites par l'indométhacine administrée à raison de 3 x 10-' mole par kg.

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Détermination de l'effet de composés de formule I pour la protection contre les lésions induites par la phénylbutazone

  
Lors d'expériences sur des rats, on constate qu'une dose de 223,13 mg de phénylbutazone par k g de poids du corps

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On évalue l'aptitude de l'imidazole à prévenir la formation de lésions lors de l'administration orale de 200 mg de phénylbutazone par kg de poids du corps chez le rat,90 minutes après l'administration de la phénylbutazone et du composé de formule I. On applique le même mode opératoire général que celui des exemples 1 à 28, mais en dispersant la phénylbutazone dans de l'eau distillée par désagrégation aux ultrasons.

  
Les résultats sont repris au tableau VI. 

TABLEAU VI

  
Effet de l'imidazole sur les lésions gastriques induites par

  
, la phénylbutazone

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
induites par la phénylbutazone administrée à raison de 200 mg par kg.

  
EXEMPLE 46.-

  
On prépare des capsules comprenant chacune les constituants suivants.:

  

 <EMI ID=63.1> 


  
On introduit l'acide acétylsalicylique par une extrémité dans des capsules de gélatine dure de type n[deg.] 00. On ajoute le monohydrogénophosphate de calcium, puis l'imidazole de manière que le monohydrogénophosphate de calcium forme une barrière efficace entre l'acide acétylsalicylique et l'imidazole, puis on ferme les capsules.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
On prépare des capsules comprenant chacune les constituants suivants :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
Oh introduit l'acide acétylsalicylique dans des capsules de gélatine dure de type n[deg.] 1. On place alors la capsule n[deg.] 1 garnie, en même temps que l'imidazole, dans une capsule de gélatine dure n[deg.] 00 et on ferme cette dernière.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On prépare des comprimés contenant 325 mg d'Aspirine et 240 mg de 1,2-diméthylbenzimidazole. 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
On prépare des comprimés contenant 325 mg d'Aspirine et 130 mg de 2-méthylbenzimidazole.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
On prépare du 3-(2-benzimidazolylthio)propanol de la manière suivante. On agite et on chauffe au reflux pendant

  
20 heures un mélange de 7,5 g de 2-thiobenzimidazole et de 7,0 g de l-bromo-3-propanol dans 100 ml de méthanol. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite pour obtenir une gomme. Par trituration de la gomme en présence d'éther, on obtient le 3-(2-benzimidazolylthio)propanol sous forme d'un solide jaunâtre fondant à 160 - 165[deg.]C.

  
EXEMPLE 51. -

  
On prépare des comprimés contenant :
(a) 325 mg de salicylate de sodium et 130 mg de 2-méthylbenzimidazole ou
(b) 325 mg d'Aspirine et 260 mg de 2-méthylthiobenzimidazole. EXEMPLE 52. -

  
On prépare des comprimés et capsules contenant 325 mg de salicylate de sodium et 162 mg d'imidazole. 

REVENDICATIONS

  
1.- Composition pharmaceutique s'administrant par voie

  
orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une substance anti-inflammatoire non stéroïde induisant des lésions gastriques,

  
en combinaison avec un imidazole ou benzimidazole, éventuellement

  
sous forme de sel, pharmacologiquement et pharmaceutiquement

  
acceptable, qui est efficace pour prévenir ou inhiber les lésions gastriques induites par la substance, en association avec un

  
véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Claims

2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée

en ce que l'imidazole ou benzimidazole est un composé de formule : <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>

tant éventuellement un radical hydrocarboné saturé ou non qui

comprend éventuellement un radical céto), mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alkoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio,

cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle;

R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle

<EMI ID=71.1>

drogène ou forment ensemble le reste d'un noyau benzénique con-

<EMI ID=72.1>

sente un radical carboxyalkyle�éventuellement sous forme de sole

d'ester ou d'amide; le radical aryle ou aralkyle ou le noyau

benzénique condensé pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène et radicaux alkyle, alkoxy et amino.

3.- Composition suivant la revendication 2, caracté-

<EMI ID=73.1> d'hydrogène ou un radical mercapto(pouvant porter un radical hydrocarboné saturé ou non qui peut comprendre un radical céto), mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, alkoxy, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkylthio, cyanoamino, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, phényle, thiazolyle ou pyridyle; R<2> représente un atome d'hydro-

<EMI ID=74.1>

sentent tous deux des atomes d'hydrogène ou forment ensemble

<EMI ID=75.1>

le radical phényle, thiazolyle, pyridyle ou le noyau benzénique condensé pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène et radicaux alkoxy et alkyle.

<EMI ID=76.1>

d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, alkylthioalkyle, mercapto substitué(dont l'atome d'hydrogène est remplacé par un radical hydrocarboné saturé ou non qui peut comprendre un radical céto),cyanoamino, trifluorométhyle, phényle, thiazolyle

<EMI ID=77.1>

pyridylalkyle; et Z<1> et Z<2> représentent tous deux des atomes d'hydrogène ou forment ensemble le reste d'un noyau benzénique

<EMI ID=78.1>

drogène ou un radical mercapto, mercaptoalkyle, alkylthio, alkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle ou hydroxyalkylthio; R<2> re-

<EMI ID=79.1>

ble le reste d'un noyau benzénique condensé éventuellement halogène, alkoxylé ou alkylé.

6.- Composition suivant la revendication 2, caractéri-sée en ce que le composé de formule I est l'inidazole, le

<EMI ID=80.1>

benzimidazole, le 2-éthylbenzimidazole, le 2-méthylbenzimidazole, le 2-méthylthiobenzimidazole, le 2-phénylbenzimidazole,

le 2-(4-thiazolyl)benzimidazole, le 2-(2-pyridyl)benzimidazole, le 2-méthylthiométhylbenzimidazole, le 5,6-diméthylbenzimidazole, le 2-(p-fluorophényl)benzimidazole, le 1,2-diméthylbenzimidazole, le 2-aminométhylbenzimidazole, le 2-cyanoaminobenzimidazole ou l'acide imidazole-4-acétique.

7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'imidazole ou benzimi-

<EMI ID=81.1>

8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'imidazole ou benzimi-

<EMI ID=82.1>

9.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance anti-inflammatoire est choisie parmi l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la phénylbutazone, l'ibuprofène,

le naproxène, l'oxyphènebutazone, l'alclofénac, le cétoprofène, l'acide flufénamique, le probénécid et leurs sels pharmacolo giquement et pharmaceutiquement acceptables.

10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance anti-inflammatoire est choisie parmi l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la phénylbutazone, l'ibuprofène, le naproxène, l'oxyphènebutazone, l'alclofénac, le cétoprofène, le probénécid et leurs sels pharmacologiquement

et pharmaceutiquement acceptables.

11.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance anti-inflammatoire est choisie parmi l'acide salicylique, l'acide <EMI ID=83.1>

ceutiquement acceptables.

12.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le véhicule est un solide.

13.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance et le composé sont séparés par une barrière physique.

14.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés.

15.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée en doses unitaires.

16.- Composition suivant l'une quelconque des revendi-

<EMI ID=84.1>

sous forme de capsules ou cachets comprenant chacun au moins deux compartiments non communicants.

17.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une suspension.

18.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance et le composé sont présents dans un rapport pondéral de 100:1 à 1:100.

19.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la substance et le

<EMI ID=85.1>

20.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 500 mg de l'imidazole ou benzimidazole.

21.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 50 à <EMI ID=86.1>

22.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 100 à 350 mg de l'imidazole ou benzimidazole.

23.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 40 à 650 mg de salicylate de sodium ou d'acide acétylsalicylique.

24.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'acide acétylsalicylique ou de salicylate de sodium et d'imidazole dans le rapport pondéral de 1:20 à 20:1.

25.- Composition suivant 1'.une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 350 mg d'imidazole.

26.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 100 à 300 mg d'imidazole.

27.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 200 à 300 mg d'imidazole.

28.- Composition pharmaceutique s'administrant par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un imidazole

ou benzimidazole, éventuellement sous forme de sel pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable,en une quantité efficace pour prévenir ou inhiber l'induction de lésions gastriques chez les mammifères suite à l'administration d'une substance anti-inflammatoire non stéroïde, en.association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

29.- Composition suivant la revendication 28, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un solide.

30.- Composition suivant la revendication 28 ou 29, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 500 mg de l'imidazole ou benzimidazole.

31.- Composition suivant l'une quelconque des revendi-

<EMI ID=87.1>

325 mg d'imidazole.

32.- Composition pharmaceutique,en substance comme décrit ci-dessus avec référence particulière aux exemples.

33.- Procédé pour préparer une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on met le ou les composés efficaces en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

34.- Procédé pour prévenir. ou inhiber la formation de lésions gastriques chez un mammifère après l'administration d'une substance anti-inflammatoire non stéroïde induisant des lésions gastriques, caractérisé en ce qu'on administre conjointement ou successivement avec cette substance une quantité efficace,prévenant ou inhibant les lésions, d'un imidazole ou benzimidazole éventuellement sous forme de sel pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable.

<EMI ID=88.1>

en ce que la substance est choisie parmi l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine, la phénylbutazone,

<EMI ID=89.1>

le cétoprofène, le probénécid, l'acide flufénamique et leurssels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables.

<EMI ID=90.1>

en ce que la substance est choisie parmi l'acide salicylique, l'acide acétylsalicylique et leurs sels.

37.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 34 à 36, caractérisé en ce que le mammifère est l'homme.

38.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica-

<EMI ID=91.1> est un composé de formule I comme défini à la revendication 2.

39.- Procédé suivant la revendication 38, caractérisé en ce que le composé de formule I est choisi parmi l'imidazole,

<EMI ID=92.1>

benzimidazole, le 2-éthylbenzimidazole, le 2-méthylbenzimidazole, le 2-méthylthiobenzimidazole, le 2-phénylbenzimidazole, le 2-(4-thiazolyl)benzimidazole, le 2-(2-pyridyl)benzimidazole, le 2-méthylthiométhylbenzimidazole, le 5,6-diméthylbenzimidazole, le 2-(p-fluorophényl)benzimidazole, le 1,2-diméthylbenzi-

<EMI ID=93.1>

midazole et l'acide imidazole-4-acétique.

40.- Procédé suivant l'une quelconque des revendica- <EMI ID=94.1>

ou benzimidazole jusqu'à 15 minutes avant d'administrer la substance.

<EMI ID=95.1>

efficace pour le traitement de la substance en vue de traiter un état inflammatoire, algésique, pyrétique, arthritique ou rhumatismal chez les mammifères.

<EMI ID=96.1>

non stéroïde induisant des lésions gastriques, par administration d'une quantité efficace propre à inhiber ou prévenir la formation de lésions gastriques d'un imidazole ou benzimidazole éventuellement sous forme de sel pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable.

43.- Procédé suivant la revendication 42, caractérisé en ce que le composé inhibant ou prévenant les lésions est l'imidazole.

<EMI ID=97.1> térisé en ce que la quantité de composé est de 20 à 500 mg.