MC1116A1

MC1116A1 - Procede et composition pour reduire la dose d'une substance biologiquement active tout en maintenant son effet biologique

Info

Publication number: MC1116A1
Application number: MC761221A
Authority: MC
Original assignee: Kockums Chem
Priority date: 1976-06-29
Filing date: 1976-12-03
Publication date: 1977-08-12
Also published as: GR63669B; DK518476A; ZA773259B; FI763304A7; AR221686A1; IL52243A0; PL199237A1; FI61637B; AU2611177A; PT66663B; JPS533512A; DD130984A5; LU76238A1; NO146974C; IN145766B; CA1080500A; SE421042B; NL7613404A; SE7607389L; IL52243A

Description

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La présente invention se rapporte à un procédé pour réduire la quantité d'une substance biologiquement active requise pour produire un effet biologique détermine, la substance biologiquement active.ou un agent précurseur de celle-ci, éven-5 tuellement avec des additifs, étant repartie uniformément sur un support solide inorganique inactif finement divisé ayant une su-perficie,de prëf erence,d! au moins 50mVg. L'invention concerne également une composition biologiquement active pour la mise en oeuvre du procédé et aussi à l'utilisation d'une telle composite tion en vue de réduire la quantité requise de la substance biologiquement active lors du traitement d'un système biologique.

Par l'expression "substance biologiquement active" on entend normalement, et en l'occurrence, tout généralement les compositions contenant des médicaments, des produits employés pour lutter contre les parasites, des pesticides, des désinfectants (par exemple, les phénols, les phénols chlorés, tels que p-chloro-m-xylénol, tétrabromo-o-crésol), des biocides et des désodorisants.

En ce qui concerne les pesticides par exemple (insecte ticides, herbicides, fongicides, microbicides, rodenticides etc.), tels que le DDT (dichlorodiphényltrichloréthane), l'emploi en est toujours très étendu. Toutefois, on a réalisé de plus en plus qu'un tel emploi entraîne beaucoup de risques différents. Ainsi, les autorités de bien des pays ont réglé l'utilisation des pesti-£5 cides en y imposant une limite maximum admissible ou bien ont tout simplement défendu l'utilisation de certains pesticides qui ont été considérés comme particulièrement dangereux. Or, une défense d'utiliser un certain pesticide doit être considérée en tenant compte du besoin existant de ce pesticide. Dans plusieurs °>Q cas, par exemple en ce qui concerne le DDT, les effets négatifs résultant de la non-utilisation du pesticide peuvent apparaître au moins aussi défavorables que les risques associés à son utilisation.

Afin d'éclaircir les problèmes à ce propos, il convient 35" de faire remarquer que malgré la pulvérisation de pesticides sur les légumes, tels que les tomates, les attaques d'insectes résultent en ce qu'une grande partie.des tomates sera détruite au cours de la distribution. Néanmoins, on considère l'introduction d'une défense de traiter les tomates par pulvérisation eu égard Ixo aux risques y associés pour le consommateur. Ces risques pro

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viennent, du fa it que le pesticide apparaît sur les Loi:ia .rey en u n e e o nc e n tr a t i on o .1. ev é e e t qu ' i 1 e s t d i 1: £ i a i 1 e d e 1 1 G .1. i ni i n e r par lavage avec de l'eau et, de plus, que le pesticide pénétré dans une certaine mesure dans la tomate propre. Bien entendu, 5 une défense de traiter les tomates par pulvérisation mènerait à une production considérablement réduite avec une offre diminuée et un prix plus élevé des tomates comme résultat logique. Il en est de même des autres fruits et légumes qu'on traite par pulvérisation, tels que les orangesf les pommes, les poires, -4o la laitue et les choux-fleurs.

En raison de l'offre à peine suffisante des produits alimentaires qui existe déjà, une production d'aliments encore diminuée, telle que suggérée ci-dessus, comme résultat d'une défense de pulvérisation de certains pesticides, ne serait pas ■A5 acceptable. En effet, il est extrêmement désirable de trouver une solution du problême qui réside dans les exigences apparemment contradictoires portant, d'une part, sur la lutte, par voie de pulvérisation, contre les attaques d'insectes et de maladies et, d'autre part, sur une réduction des risques de santé et dfaltération de l'environnement, en raison de la propagation de poisons pesticides.

Conformément à ce qui a été indiqué ci-dessus pour les pesticides, on connaît pour les médicaments qu'une pluralité d'entre eux donnent lieu à des effets secondaires indésirés, par exemple l'hémorragie stomacale, lors de l'utilisation de l'acide acétylsalicylique, étant donné que la muqueuse de l'estomac est exposée localement à de fortes concentrations de l'agent en cause. En raison des processus biochimiques des organes corporaux, il faut souvent recourir à un plus ."fort dosage médicamental qui ne 3c- serait requis autrement pour produire l'effet spécifique voulu. Une certaine portion du médicament se décompose ou se transforme en d'autres composés, dits "métabolites", qui donnent lieu dans bien des cas aux effets secondaires indésirés. Dans des cas particuliers, le dosage requis peut être très voisin de la dose pro-35"duisant un effet toxique, notamment dans les personnes sensibles.

Par conséquent, il est évident, également pour les médicaments, qu'il est besoin dans bien des cas de réaliser un procédé pour réduire, si possible, la dose nécessaire de la préparation considérée tout en conservant son effet curatif afin de pouvoir ainsi réduire où éliminer les effets secondaires indésirés.

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D'ailleurs, une demande réduite de la quantité des substances médicamenteuses actives, qui sont coûteuses, donnerait bien entendu des avantages sur le plan économique.

Ce qui a été indigyé ci-dessus pour les pesticides 5 et les médicaments s'applique également aux autres substances biologiquement actives mentionnées par voie d'introduction, c'es-;-<i-dire ce serait d'un, très grand intérêt non seulement sur le plan économique mais aussi sur celui de l'aménagement de l'environnement et de la santé, si l'on pouvait limiter l'usage et Ao la propagation de ces substances biologiquement actives d'une façon appropriée, '

Selon la présente invention, on a cherché et même réussi à trouver une solution du problème sus-indiqué en partant de l'idée fondamentale impliquant qu'en augmentant en quelque ^5 sorte l'activité de la substance biologiquement active, on pourrait en réduire la quantité requise pour l'obtention d'un résultat envisage et pcir là réduire ou même éliminer les effets négatifs indésirés.

Conformément au procédé de l'invention, la réduction ■%c la quantité de substance biologiquement active requise pour produire un certain effet est réalisée en ce qu'une certaine quantité de la substance biologiquement active est combinée avec un support particulier dans des proportions définies. De même,

même si la substance biologiquement active est utilisée dans une ^concentration normale, mais combinée avec un support conformément à l'invention, il est possible d'obtenir une réduction des effets négatifs en même temps qu'un effet positif augmenté. Comme il ressort du tableau 5, même sans changer la concentration de DDT normalement utilisée, la pénétration du DDT dans le fruit décroît Vconsidérablement lorsque, conformément à l'idée de l'invention, le DDT est combiné avec un support.

Les préparations biologiquement actives classiques peuvent être obtenues sous forme de liquides ou de poudres. Lorsque la préparation active est une poudre, le composant biologiquement 35"actif est mélangé avec un support. Les préparations antérieures diffèrent de celles de l'invention en ce qu'elles se servent d'une quantité beaucoup plus élevée de substance active par rapport à la quantité de support, que n'est le cas dans l'invention. Une autre différence essentielle réside en ce que les "supports" de ^cla technique antérieure sont utilisés seulement comme charges ou

nabières de remplissage, c'est-à-dire la substance active est mélangée physiquement avec le support au lieu d'être repartie en une couch-e uniforme sur le support comme dans la présente invention. De plus, les supports de la technique antérieure ont le S plus souvent une très petite surface spécifique, sensiblement in~ férieure à 50m /g, bien qu'on ait eu recours aux gels de silice

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d'une superficie supérieure à 50m /g. Or, dans ce cas-ci, le gel de silice a servi de matière de remplissage et non pas de support proprement dit.

Ao A la différence de la technique antérieure, l'inven tion fait appel à une substance biologiquement active qui, éventuellement avec des additifs complémentaires, est répartie uniformément sur un support solide .inorganique inactif finement divisé ayant une superficie, de préférence, <3 ' au moins 50rn~/g, l'invention À5 se caractérisant par le fait que la substance biologiquement ac-

r tive est combinée avec le support dans un rapport en poids de 1:10

4 2

a 1:1, de préférence de 1:10 à 1:10 , la quantité de la substance

-5

biologiquement active étant de 1/2 à 10 de la quantité requise pour produire le même effet en utilisant la substance biolo-giquement active seule.

(Les valeurs de superficie données dans cette description sont en accord avec la spécification du manufacturier. En général, la superficie est déterminée par adsorption de ^ conformément à la méthode BET).

$5 II convient de faire remarquer que, tandis que la description ci-dessous se rapporte notamment aux pesticides et aux médicaments appliqués sur des supports ayant une surface spécifique

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supérieure à 50m /g, il est quand même possible de faire appel à

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des substances de support d'une superficie inférieure à 50m /g.

3c Or, lors de l'emploi de tels supports le rapport de pesticide à

support ne peut pas être si faible que lorsqu'on utilise des sup-

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ports de plus grande superficie, c'est-à-dire supérieure à SOm /g. En outre, les supports dont on s'est servi antérieurement, ont été physiquement mélangés avec la substance active et utilisés 35uniquement en tant que matières de remplissage, tandis que l'essentiel de l'invention consiste à fournir un support portant une couche uniforme de substance biologiquement active en une quantité absolument minimale requise pour produire l'effet voulu.

On peut choisir les supports inorganiques efficaces tjo parmi les éléments et oxydes inorganiques, acides, sels et polymères

de ceux-ci. En particulier, il convient d'indiquer les genres suivants de supports inorganiques: métal colloïdal ou oxydes métal-loïdiçues, par exemple l'alumine et la silice; divers silicates et d'autres composes siliceux, tels que l'amiante, le talc, la 5 vermiculite, le kieselguhr, la' terre d1 infusoiros, 1 o mica, le mica expansé ; ainsi que les carbonates et les phosphates de métaux alca1ino-terreux, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium et le phosphate de calcium. Particulièrement avantageuses sont les silices pvrogénées et les silicates ces J[0 métaux alcalins ou alcalino--terreux, ce qui sera décrit plus en détail ci-après.

Selon l'invention, il est particulièrement préféré d'utiliser un support dont les particules sont d'une dimension d'environ 1 à environ 250 ym.

yj ç Pour les substances biologiquement actives déstinées a être administrées par voie orale, telles que les médicaments, des quantités trop élevées de support inorganique sont désavantageuses- Ainsi, dans ces cas on choisit le rapport en poids entre la substance biologiquement active et le support de 1:1 à 1:20, Jio la quantité de la substance biologiquement active étant de 1/2 à 1/10- de la quantité normalement requise quand on se sert de la substance biologiquement active seule.

Dans les autres cas normaux, par exemple lors de l'emploi des pesticides, il est possible d'utiliser une plus grande 15 quantité de support et une quantité réduite de substance biologiquement active, et ainsi, dans ces cas-ci, les limites sont avantageusement choisies de 1:10 à 1:10 et, de préférence, de 1:1 à 1:20 pour le rapport en poids de substance biologiquement active à support, et de 10 1 à 10 5 pour la quantité de substance 3o biologiquement active par rapport à la quantité normalement requise.

En l'occurrence, on entend par le terme "inactif" que le support propre n'influence pas défavorablement l'effet de la substance biologiquement active. Ainsi, le support ne doit pas '15 lier le composant biologiquement actif si solidement que l'effet en soit inhibé.. Toutefois, une certaine interaction de caractère liant peut se faire entre le support et la combinaison de la substance biologiquement active avec additifs facultatifs, comme cela sera décrit plus en détail ci-après.

o Dans un mode d'exécution préféré de l'invention, le o

support inorganique a une superficie d'au moins 200m /g.

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Dans un autre mode d'exécution préféré de l'invention, le support inorganique comporte la silice ou le silicate.

Dans un mode d'exécution particulièrement préféré de l'invention, la silice est une silice précipitée ou une si-if lice pyrogénée, préparée par lés procédés bien connus de précipitation ou procédés pyrogênés. Les silices précipitées et pvrogénées ayant une superficie d'au moins 200m2/g environ sont ob-tenabies sur le marché.

Dans le mode d'exécution ie plus préférable de 4o 1 ' invention,- le support est une silice pyrogénée pouvant être obtenue en quantités différentes ayant une superficie d'environ 200 à 100 0m2/g.

Conformément à l'invention, il est également essentiel de modifier le support utilisé, de façon qu'il, ne cause lui-4$ même aucun déséquilibre dans le milieu, le corps ou le système biologique auquel est ajouté le produit. Il est possible d'obtenir la silice ou les silicates de dimensions particulaires et de superficies différentes, mais il faut souvent modifier ces substances en ce qui concerne acidité, alcalinité, hydrophilie hydrophobie. On a montré expérimentalement que la silice acide peut être neutralisée par l'addition d'ammoniac ou d'hydroxyde d'ammonium, d'autres alcalis, d'hydroxyde de calcium, d'hydroxyde de magnésium ou de baryum, ainsi que d'autres oxydes métalliques. De façon similaire, la silice basique peut être neutralisée par <151'addition d'acide azotique, d'autres acides minéraux, tels que l'acide phosphorique, acides organiques etc. De cette façon, la matière du support peut être modifiée précisément en vue d'être adaptée à, et d'enrichir, le type de système biologique particulier en cause, par exemple une terre particulière. Par consé-3cquent, on comprend aisément que, tout en visant à obtenir une réduction de la dose de substance biologiquement active, la présente invention se propose également de favoriser l'équilibre naturel de l'environnement. Ainsi, lors de l'utilisation des pesticides il est possible d'ajouter, par exemple, des organismes 35fixant l'azote.

Dans sa forme la plus pure, l'invention comprend la combinaison de la substance biologiquement active et du support seuls, mais, comme on le comprendra aisément et comme indiqué d'ailleurs ci-dessus, il est possible, bien entendu, d'ajouter divers additifs, si souhaitable, sans sortir pour autant du cadre de

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l'invention. Toutefois, de tels additifs ne constituent que des composants secondaires, les composants primaires étant la substance biologiquement active et le support particulier. Divers additifs peuvent comprendre les colorants et les aromates (y 5 compris les agents attracteurs hormonaux) afin de donner à la préparation une couleur, une odeur ou un goût attractifs, ce qui peut être d'intérêt notamment pour les pesticides. En outre, les additifs comprennent de tels agents qui ont un effet inhibiteur ou accélérateur sur la libération de la substance bio-Ao logiquement active. Comme exemples de telles substances, on peut mentionner les substances ioniquement actives ainsi que les substances hydrophobes ou hydrophiles. Les additifs comprennent en outre des agents courants, plus ou moins "inertes", tels que les diluants et les dissolvants pour la substance biologi'que-J$ ment active. On peut utiliser comme additifs également les matières de remplissage classiques, par exemple le kaolin, le talc, 1'attapulgite et substances analogues. De plus, on peut se servir de substances de type hormonal comme additifs. .Etant donné qu'encore d'autres exemples d'additifs convenables doivent O être bien évidents à l'homme du métier, il n'est pas nécessaire, ici d'en apporter une plus vaste énumération.

Pour plus de clareté, l'invention sera décrite plus en détail ci-après en se référant seulement aux pesticides et aux médicaments en tant que substance biologiquement active et $5" à la silice en tant que support inorganique. L'applicabilité de l'invention aux autres catégories de substances biologiquement actives et aux autres types de supports inorganiques sera aisément comprise sans qu'il soit nécessaire ici de charger la demande d'une description détaillée particulière de chaque domaine 3o d'application séparé et de chaque type de support.

Selon la présente invention, on a découvert, de façon tout à fait surprenante, qu'en combinant de la manière sus-visée un composant pesticidement actif avec un support du type sus-indiqué, on obtient une composition pesticide produisant un ef-35fet- considérablement amélioré par rapport aux compositions pesti cides classiques correspondantes. En bref, l'effet amélioré de la composition selon l'invention peut être subdivisé comme suit a) Le même effet pesticide qu'avec les préparations classiques

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peut être atteint en utilisant une quantité considérablement réduite de composant pesticidement actif, cette quantité pou-

. • -1 ~S

vant être tellement faible que de 10 "à 10 " , ou intérieure,

de la quantité d'un agent classique.

5" b) L'effet selon a) est accentué davantage lorsque la composition a une plus faible concentration en pesticide, c'est-à-dire lors d'un rapport réduit de composant, pesticide à support,

c) Dans certains cas, la composition de l'invention peut produire des effets de stimulation, par exemple en ce qu'en utili-

/\osant des compositions herbicides, la végétation indésirée est inhibée e.n même temps que la végétation désirée est stimulée dans une mesure inattendue.

d) La composition pesticide préparée d'après le procédé de l'invention entraîne des risques minimaux en ce qui concerne la

Usante et l'environnement. La raison en est, d'une part, que la quantité totale de pesticide requise pour produire l'effet voulu est extrêmement petite - conformément à a) ci-dessus - et,

d'autre part, que la composition est facile à éliminer par lavage, par exemple à partir de légumes traités par pulvérisation. <&cEn outre, grâce à la faible teneur en pesticide de la composition pesticide il est également possible d'éliminer presque entièrement le risque que le pesticide pénètre dans les fruits ou légumes traités par pulvérisation.

En ce qui concerne le fait sus-mentionné que la com-4.5 position pesticide de l'invention est facile à éliminer du substrat sur lequel elle a été appliquée, il convient de noter, ici qu'une telle propriété, qui représente une mesure de la force de l'adhérence de la composition ou de sa liaison au substrat, importe pour l'applicabilité globale et l'effet du pesticide. 3cDonc, une très forte adhérence au siibstrat traité par pulvérisation n'est pas souhaitable - bien que ceci puisse sembler avantageux vu.que le pesticide restera à l'endroit voulu et il ne sera pas affecté par le temps - étant donné qu'il sera alors difficile ou impossible d'éliminer le pesticide du substrat avant 'iîfla consommation (par exemple lorsque le substrat est un fruit ou un légume). De plus, le pesticide peut être lié aussi solidement au substrat que son effet visé sera réduit, par exemple du fait que le pesticide n'est pas transféré aux insectes attaquant un fruit traité par pulvérisation.

D'autre part, l'adhérence de la composition pesticide f

y au substrat ne doit pas être trop faible, puisque la composition risque alors de ne pas adhérer au substrat du tout, ou'bien, si elle y adhèrer risque drêtre éliminée complètement du substrat par suite de l'influence extérieure la plus insignifiante, par 5 exemple par l'action de la pluie.

Selon la présente invention, on a trouvé que les supports inorganiques sus-indiqués, notamment les supports de silice et de silicate, offrent un compromis très avantageux en ce qui concerne l'adhérence de la composition pesticide en-Ao tière au substrat soumis à la pulvérisation. Il est également possible de modifier ces compositions d'après l'invention (en changeant le rapport entre la composition comportant l'ingrédient actif et le support) de telle sorte qu'elles puissent être éliminées par lavage avec de l'eau en même temps qu'elles AS adhèrent suffisamment au substrat pour maintenir 1"' effet biologique désiré pendant un certain"laps de temps. Ceci éliminerait le risque d'une accumulation indésirée de l'ingrédient actif dans le substrat traité par pulvérisation (par exemple, de DDT dans les tomates; les tableaux 5 et 6).

=&o Outre la variation du rapport entre le support et le constituant actif, comme indiqué ci-dessus, on peut également apporter d'autres modifications en choisissant des supports de caractère basique ou acide.

De préférence, le .support consiste de silice ou de 5îfsilicate des métaux alcalins ou alcalino-terreux Y compris les silicatesdoublescomportant des métaux alcalins ou métaux alcalino-terreux, ou d'autres métaux, tels que 1'aluminium, le bore, le zirconium et le bismuth (par exemple, silicate d'aluminium,

silicate d'aluminium - magnésium silicate de calcium),- possé-3 2

godant une surface spécifique supérieure à 50m /g. Plusieurs de ces produits sont commercialisés sous des marques de commerce différents, par/exemple Fluosil®

Cab-O-Sil '

^ Àerosil

HiSil Zeosil Brite Sorb Quso

, Manosil

4°

Felite etc.

Les compositions pharmaceutiques de 1 ' invention peuvent, aussi comporter une substance solide ou liquide non toxique qui est pharnaceu Liquoino.nl. acceptable. Connue: exemples de ces substance pharmaceutiques/ on peut mentionner les liquides stériles, tels i

5" q u e 1 ' o a u e t 1 e s h a i 1 e s, y c omp r i s cell e d ' o r i g i n e p o t: r olic r e, an.iir.aie, végétale ou synthétique, comme par exemple huile d'arachides, huile de soja, huile minérale et huile de sésame. Lorsque la composition pharmaceutique s 'administre par voie orale ou parentêrale, on se sert de préférence de l'eau en tant que milieu Ao de suspension. Il est également possible d'utiliser des solutions salines et des solutions aqueuses de dextrose et de glycérol en tant qu'additifs liquides, notamment pour solutions injectables. Les excipients phax'maceutiques convenables comportent amidon, glucose, lactose, saccharose, gélatine, agar, malt, riz, farine, A5 craie, gel de silice, carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, stéarate de sodium, mono-stéarate de glycérol, talc, chlorure de sodium, lait écrémé séché, glycérol, propylène-glycol, eau, éthanol, et substances équivalentes. Ces compositions peuvent être sous forme de suspensions, tablettes, pillules, capsules, JUi poudres, formulations à dégagement retardé etc. Des procédés de formulation convenables pour les produits pharmaceutiques de l'invention sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences' de E.W. Martin, auquel s'appuit l'invention dans ce contexte et qui est indiqué à titre de référence. Les compositions doivent #contenir une quantité thérapeutique efficace des préparations biologiquement actives de cette invention avec une quantité convenable de diluant de façon à obtenir la forme pour administration propre à l'hôte. Il est bien entendu que les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentêrale, ou topique aux mammifères.

L'invention et les avantages qui en résultent seront expliqués plus en détail ci-après à l'aide de quelques exemples. Dans 1'exemplification des pesticides il faut que les exemples suivants soient nécessairement restreints à un petit nombre de ^pesticides illustratifs seulement. Or, pour une liste exhaustive de pesticides on peut se référer à un article de D. Armstrong Lov/e et A.R. Stiles, intitulé "Pesticides, Nomenclature, spécifications, analysis, use, and residues in foods", Progress In Standardiza-tionrl WHO, Genève, 1974, auquel s'appuit cette description et qui sert ici de référence. L'homme du métier peut déterminer par

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simple expérimentation quels pesticides sont particu] iôrerr.ent efficaces et quel est le rapport le plus efficace de pesticide â support,

P r ëpnr a ti d e s u ppor t recouver t de subs tarie e bi o 1 o q iguement J acti_ve.

La substance biologiquement active peut être déposée comme une couche uniforme et égale sur le support en ce qu'on dissout la substance biologiquement active dans un dissolvant-approprié, mélange le support avec la solution obtenue et éva->^o pore le dissolvant du mélange obtenu. Le dissolvant est choisi de telle sorte qu'il soit inerte par rapport à la substance biologiquement active, c'est-à-dire le dissolvant ne doit pas anéantir l'activité biologique de la substance. De même, le dissolvant doit être susceptible d'évaporation ^ partir du ^5" mélange à une température sensiblement inférieure à la température à laquelle la substance biologiquement active serait dénaturée ou volatilisée ou sublimée, L'évaporation du dissolvant est effectuée de préférence sous agitation très douce du mélange, ce qui contribue à réaliser la couche égale et uniforme do sur le support. La vitesse de 1'évaporation peut être réglée convenablement par modification ce la température du mélange, du vide auquel est soumis l'appareil contenant le mélange et du temps d'évaporation. Ces facteurs qui bien entendu dépendent du volume d dissolvant à éliminer, sont choisis de façon à 45" éviter la dénaturation ou la volatilisation de la substance biologiquement active. Dans les exemples suivants, on a utilisé le chlorure de méthylene comme dissolvant, le temps d'évaporation, la température et le vide étant prédéterminés. On peut utiliser d'autres dissolvants et, par expérimentation minimale 3c déterminer les conditions optimales.

Dans les exemples suivants, on s'est servi d'un support recouvert de substance biologiquement active. Dans tous les cas, le support était l'aérogel de silice ayant une grande surface spécifique, la substance biologiquement active étant variée 35" et choisie parmi les insecticides, les herbicides et les médicaments. Le support et la substance biologiquement active seront décrits plus en détail dans les différents exemples Dans tous les exemples, on a fait appel à la même méthode générale pour recouvrir le support de la substance biologiquement active, me-

If

1./.

Ihode «écrite ci-dessous.

On a n;élangéf sous agitation, une quantité sélectionnée de support selon l'invention (300g) avec le chlorure de înéthylene (6 1), ou autre dissolvant approprié, pour la substance J biologiquement active. Puis, on a ajouté la quantité en grammes de la substance biologiquement active requise pour atteindre le

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rapport en poids prêscrit de 1:10 à 1:1 de substance biologiquement active à support. On peut éventuellement ajouter des additifs convenables, tels que ceux décrits plus haut. En vue d'éli-rainer complètement le dissolvant du mélange résultant, on en chasse le dissolvant par évaporation sous basse pression et à basse température (20 mm H g environ et 25 °C environ pour .1 o chlorure de méthylene) pendant la durée requise (environ 20 h). Puis, on broie le produit sec doucement de façon à former une poudre A'S d'une dimension particulaire préférée d'environ 1 à 250 )jni. Si le broyage risque d'altérer les caractéristiques du produit, on peut faire appel à des techniques, telles que celles employées dans la chromatographie de gaz pour revêtir des supports solides de phases solides. En principe, il est possible d'effectuer jtq 11 évaporation dans tout évaporateur convenable qui permet de contrôler la pression et la température de façon désirée. A ce propos, il est particulièrement avantageux d'utiliser un évaporateur à flacon rotatif du type dit "Rotavapor". Il convient d'effectuer 1'évaporation aussi doucement que possible de telle sorte que le support soit complètement revêtu de substance biologiquement active, c'est-à-dire tant à sa surface extérieure que sur ses parts intérieures. Si 1'évaporation est trop violente, par exemple si la température est portée à 35°C environ lorsqu'on •utilise le chlorure de méthylene comme dissolvant, il en résulte une concentration inégale de substance biologiquement active sur la surface du support.

Bien que dans les exemples suivants on ait utilisé la méthode sus-décrite d'après laquelle l'enduction se fait en solution et le dissolvant est évaporé, il est également possible de faire appel à encore d'autres méthodes selon l'invention en vue de recouvrir le support de substance biologiquement active. Ainsi, une solution de la substance biologiquement active peut être remplacée par une émulsion de celle-ci, la substance biologiquement active étant émulsionnée dans un milieu qui ne sert pas de ^©dissolvant de la substance. La méthode impliquant 11émulsionnage de la substance biologiquement active est particulièrement

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applicable quand la substance active est peu solubie dans les dissolvants ordinaires -

Une autre méthode qu'on peut utiliser mais qui n'est pas tellement préférée, consiste à revêtir le support i

5" directement de la substance biologiquement active. Dans ce cas, la substance active est pulvérisée directement sur le support sous agitation énergique, par exemple au moyen d'ultra-son ou d'un lit fluidisé en vue de maintenir ,1e support suspendu pendant l'application de la substance active.

A® Encore une autre méthode possible consiste à vapori ser la substance biologiquement active et à condenser la vapeur engendrée sur le support, d'où résulte un revêtement uniforme et égal de la substance active sur le support.

Indépendamment de la méthode qu'on choisit pour appli-A5 quer la substance biologiquement active sur le support, la condition essentielle et décisive pour obtenir un produit final satisfaisant réside en ce que la substance biologiquement active est appliquée sur le support comme une couche uniforme et égale. Exemple 1

Par la mise en oeuvre du procédé sus-décrit pour préparer des supports revêtus selon 11 invention,on a préparé trois portions différentes du support (Fluosil®200m2/g) recouvert de l'insecticide Malathion (S-/1,2-bis(éthoxycarboxyle)éthyle/-o,o-diméthyl phosphordithioate) en une teneur de revêtement variée.

S.'f'La. première portion était composée de 1% de Malathion/99% de support, la deuxième portion de 0,1% de Malathion/99,9% de support et la troisième portion de 0,01% de Malathion/99,99% de support.

En vue d'examiner les préparations obtenues, on a mis en ordre douze boîtes ouvertes en plastique PVC, les faces inté-

3crieures des parois latérales des boîtes étant recouvertes de papier abrasif rugueux. La surface de chaque boîte ainsi recouverte du o

papier abrasif s'élevait à 0,05 m . Les faces de boîte rugueuses, munies du papier abrasif ont ensuite été soumises à une pulvérisation utilisant 15ml des préparations sus-indiquées en suspension 35"dans de l'eau distillée en des quantités de revêtement différentes, ainsi que cela ressort du tableau 1. Une treizième boîte non traitée par pulvérisation a été employée comme boîte de contrôle.

On a mis 20 fourmis fauves vivantes dans la boîte de contrôle et dans chaque boîte traitée par pulvérisation de l'insec-U^ticide en cause, le côté supérieur des boîtes étant couvert d'un

i'i ict a trana serrée afin d ' empêchc-r les fourwi s de s ' en échapper . Puis, oji a examiné toutes les boîtes une ,J:ois par jour pendant une semaine pour tenir compte du nombre de fourmis mortes dans chaque boîte. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 1. 5" Tel qu'il ressort du tableau 1, le pesticide selon l'invention est extrêmement actif mène quand utilisé en de très faibles teneurs.

Exemple 2

Afin de démontrer l'effet supérieur du pesticide J[0 selon l'invention on a effectue des essais comparatifs en utili-

: i n I ] 1 i 11 : ;i - i • I i ( • i 111 ■ I ' i (>]">;-: 111 ( ;! - i : ;i ij > i i '] << >:: "j > 11< ' 11< > I ■ [ J pu -1 ! iv ! 1 . i i I '■ : m i I • ' ) ,

tel que commercialisé sous la dénomination de Baygon^ (obtenable de la Société Bayer Agro-Kemi AB, flalmô, Suède et applique sur un support de grande superficie (Fluosil® , 200m2/g).Les diffé-rentes préparations employées dans les essais ont été les suivantes .1). Composition classique comportant 1% de Propoxur sur un support (Baygon® ) , 2) 0,1% de Propoxur sur -support Fluosil® , et 3) 0,01% de Propoxur sur support Fluosil^ . A partir de chaque préparation on a réalisé des suspensions dans l'eau distillée dans trois con-âo centrations différentes qui apparaîtront à la lecture de ce qui suit.

1. Composition classique (Bavgon®)

500 mg a été finement broyé dans un mortier et suspendu dans 50 ml d'eau distillée. La suspension a été divisée en H les quantités partielles suivantes:

a) 14 ml sans dilution ultérieure,

b) 7 ml de suspension + 7 ml d'eau distillée, et c) 1,4 ml de suspension + 12,6 ml d'eau distillée.

2. 0,1% de Propoxur sur support Fluosil®

-$o 5 g de support recouvert de Propoxur a été finement broyé dans un mortier et suspendu dans 100 ml d'eau distillée. La suspension a été divisée en les quantités partielles suivantes:

a) 28 ml de suspension sans dilution ultérieure,

b) 14 ml de suspension + 14 ml d'eau distillée, et $fc) 2,8 ml de suspension + 25,2 ml d'eau distillée.

3. 0,01% de Propoxur sur support Fluosil®

5 g de support recouvert de Propoxur a été finement broyé dans un mortier et suspendu dans 100 ml d'eau distillée. La suspension a été divisée en les quantités partielles suivantes: L\0&) 28 ml de suspension sans dilution ultérieure,

\

TABLEAU 1

5~

Boîte

Préparation

Quantité (g/m ):

pulvéri sée

Quantité totala pulvéri s ée d'insecticide + support

Nombre de fourmis mortes

î

i 1

N°

d'insecticide •

i

+ support d'insecticide vmg ;

Jour 1

2

3

/

IX

5

6

7

1

100

1,0

5000

0

20

\o

2

1% de Mala-

10

0,1

500

0

20

3

thion/99% de

1

0,01

50

0

11

18

19'

20

4

support

0,1

0,001

5

0

12

16

18

19

20

4f

5

100

0,1

5000

o

20

6

0,1% de Mala

10

0,01

500

0

12

20

7

thion/99, 9% de support

1

0,001

50

0

11

14

18

20

8

0,1

0,0001

5

0

6

14

17

19

20

âo

9

100

0,01

5000

0

9

16

20

10

0,01% de Malar thion/99,99% de

10

0,001

500

0

8

12

18

19

20

11

support

1

0,0001

50

0

12

17

20

12

0,1

0,00001

5

0

11

14

17

18

19

15

13

-

1

0

i

3

5

Q

12

14

16

TABLEAU 2

Boîte

Prépara

Volume de solution pulvérisée

Concentration de préparation pulvérisée

Quantité totale (mg)

pulvérisée

Nombre de fourmis mortes

(%) après

N°

tion

V mi )

(g/m2)

Préparation

Substance active

20 h

44 h

72 h

1

le

14

0,2

14

0,14

10

30

50

2

lb

14

1

70

0,7

20

70

' 90

3

la

14

2

140

1,4

10

80

4

2c .

28

2

140

0,14

10

60

80

5

2b

28

10

700

0,7

10

50

90

6

2a

28

20

1400

1,4

20

90

100

7

3c

28

2

140

0,014

5

20

50

8

3b

28

10

700

0,07

20

50

70

9

3a

28

20

1400

0,14

20

90

10

-

20

b) 14 ml de suspension + 14 ml d'eau distillée, et c) 2,8 ml de suspension + 25,2 ml d'eau distillée.

On s'est servi des neuf quantités partielles différentes des suspensions préparées ci-dessus en vue de traiter par

5" pulvérisation l'intérieur de neuf boîtes plastiques dont les

2

parois et le fond avaient une surface totale de 0,07 m . Afin d'assurer que la suspension insecticide appliquée demeurait en place, on avait fixe du papier abrasif rugueux sur les parois et le fond des boîtes. Une dixième boîte, servant de contrôle, n'a ./topas été traitée avec les suspensions.

On a mis 30 fourmis fauves dans chacune des dix boîtes, le pourcentage de fourmis mortes étant ensuite observé dans les boîtes après 20 h, 4 4 h et 72 h.

Les résultats des essais sont indiqués au tableau 2, ■4 5'd'où ressort que la préparation de l'invention a été plus efficace que la préparation classique. De plus, il s'est avéré que par rapport à la préparation classique on a obtenu un effet égal ou même supérieur avec une quantité réduite de la préparation de l'invention. Il convient de noter en particulier qu'avec la même âo quantité totale pulvérisée de substance active de la préparation de l'invention il est possible d'obtenir un effet accru en utilisant la préparation ayant une plus faible concentration de substance active. Ainsi, la quantité totale appliquée de la substance active a été la même pour les boîtes 1, 4 et S. La boîte 9, traitée fcivec une suspension de 0,01% de Propoxur appliquée sur un support, a présenté après 20 h une proportion de fourmis mortes deux fois celle de la boîte 4 ou de la boîte 1. Après 72 h 90% des fourmis de la boîte 9 étaient mortes, 80% des fourmis de là boîte 4 et seulement 50% des fourmis de la boîte 1.

3cExemple 3

Dans cet exemple, on a fait des essais afin de constater le degré de l'adhérence et de la pénétration de l'insecticide DDT (dichlorodiphenyltrichloréthane) dans des tomates traitées par pulvérisation, d'une part de DDT pur (100%), c'est-à-dire non 35"appliqué sur un support, et d'autre part de DDT appliqué en teneurs variées sur un support selon l'invention. Comme dans les exemples précédents, le support de l'invention a été constitué par l'aéro-

2

gel de silice ayant une surface spécifique d'environ 200 m /g, ce support étant recouvert de DDT (de la même façon que décrite ci-4>odessus et utilisé pour recouvrir les supports dans les exemples

18

précédents) en vue de. réaliser des préparations constituées par 10% de DDT/90% de support, respectivement, 1% de DDT/99% de support. On a luis les trois préparations DDT en suspension dans de l'eau distillée. Puis, on a pulvérisé les suspensions sur des 5"tomates vertes non traitées placées dans des boîtes de 2 dm x 2 dm. Les quantités pulvérisées ressortiront du tableau 3.

TABLEAU 3

Boîte -,o

K

Préparation

Quantité de DDT +

totale support pulvérisée (mg)

Quantité totale pulvérisée de substance active (mg)

1

100% de DDT

-

80

2

t!

-

8

3

Il

-

0,8

4

10% de DDT/90%

800

80

5

de support tl

80

8

6

tî

8

0,8

7

1% de DDT/99%

800

8

de support

M

80

0,8

9

II

8

0,08

Les tomates ainsi traitées ont ensuite été analysées afin dé constater la teneur en DDT avant et après lavage des tomates ^5 avec de l'eau du robinet en vue d'éliminer la préparation insecticide appliquée par pulvérisation. Les résultats de ces analyses sont indiqués dans les'tableaux 4 et 5.

Comme il est montre dans le tableau 4, la pénétration de l'insecticide a diminué fort remarquablement lorsqu'on a utili-sé la préparation de l'invention par rapport à l'utilisation du DDT seul. Il ressort du tableau 5 que la préparation pulvérisée de l'invention est complètement éliminée par lavage avec de l'eau, tandis qu'une quantité considérable en est restée dans le cas de la pulvérisation classique du DDT seul.

TABLEAU 4

2

Restes de DDT dans des tomates traitées par.pulvérisation de DDT et de DDT applique sur un support (200 m /g)

Essai N°

Préparation

Quantité pulvérisée mg/kg x/ '

Teneur en DDT dans tomates ;

mg/kg (=ppm) ;

au total de substance active

1

DDT

(100%)

8

: i

0,284

2

DDT

(10%) +

support

(90%)

80

8

0,143

•3

DDT

(1%) +

support

(99,0%)

800

8

0,085

4

DDT

(100%)

0,8

i

0,342

5

DDT

(10%) +

support

(90%)

8,0

0,8

0,107

6

DDT

(1%) +

support

(99,0%)

80

0,8

0,062

x Après extraction et purification on a examine la teneur en DDT p-p' des extraits par chromatographie de gaz et par chromatographie en couche mince. La chromatographie de gaz a été effectuée au moyen d'un détecteur de capture d'électrons (electron-capture detector) et d'une colonne de mélange (SF 96 et QF1 sur Chromosorb W.H.P.)

TABLEAU 5

L'action par lavage avec de l'eau sur la^teneur en DDT dans des tomates traitées par pulvérisation de DDT et de DDT appliqué sur un support (200 m /g)

Quantité

pulvérisée

Reste de DDT dans les tomates

Essai N°

Préparation mg/kg mg/kg (=ppm)

au total ae ;

substance active j expérience T.

expérience II

1

DDT (100%)

80

0,118

0,069

• 2

DDT (10%)+ support (90%)

800

80

<0,024

<0,005

3

Sans traitement de pulvérisation

(contrôle)

0

<0,005

Cet exemple est destiné à montrer l'effet de l'invention lorsque le pesticide est un herbicide. Comme herbicide on a employé le Sima2in (N, N 1 -diéthvl-6-chloro-S-triazine-2, 4-dia.-mine), d'une part, sous forme d'une poudre contenant 50% de sub-Ç stance active (composition commercialisée sous le nom de Gesatop^ de la Société AB Plantex, Sodertalje, Suède), et d'autre part appliqué en teneurs différentes sur des supports d'aérogel de silice

2

de grande surface spécifique d'environ 30 0 m /g. Les préparations de Simazin/support de grandes surfaces ont été préparées de la façon décrite ci-dessus, employée pour la réalisation des préparations d'insecticide/support selon les exemples précédents. On a effectué des essais pour trois préparations différentes de Sima-

zin, à savoir:

fit}

A. Gesatop (50% de substance active).

45" B. 20% de Gesatop® sur 80% de support de grande surface,

c'est-à- dire la teneur en substance active est égale à 10%. C. 2% de Gesatop® sur 98% de support de grande surface,

c'est-à- dire la teneur en substance active est égale à 1%.

Outre les préparations herbicides sus-décrites, on a

0,25 m , en remplissant chaque boîte de terre et en y semant des graines de radis, d'épinard, de laitue et d'herbe.

Après la mise en ordre des boîtes, on les a traitées par pulvérisation de quantités différentes de suspensions aqueuses Xï> des préparations sus—indiquées, comme cela est indiqué dans le tableau 6. On a laissé une boîte (n° 13) sans traitement pour servir de contrôle. Pendant deux mois environ on a observé les différentes boîtes à l'égard de la végétation, aussi bien celle des mauvaises herbes que celle des légumes. On a pu constater que toutes les boîtes, sauf la boîte de contrôle 13, étaient sans mauvaises herbes, et que les légumes des boîtes traitées par pulvérisation ont présenté une croissance fort variée. La croissance des légumes est indiquée dans le tableau 6. Pour compléter les valeurs de végétation indiquées dans le tableau 6, on pourrait mentionner que ^l'impression visuelle générale de la végétation des boîtes a été celle que les boîtes 2, 3, 4, 5, 6 et 12 manquaient sensiblement de végétation et que la-végétation des boîtes 7 et 11 était fort insignifiante, tandis que la végétation des autres boîtes était considérablement plus forte. En outre, on a pu constater, contre toute

attente, que la végétation de la boîte n° 9 a été la plus forte. Outre qu'il n'y avait pas de mauvaises herbes dans cette boîte-ci, la végétation désirée a été stimulée, ce qui n'était pas à envisager. Une telle stimulation est apparue, quoique dans une moins

5" large mesure, également dans la boîte n° 10 traitée par une teneur

2

plus elevée en substance active (0,031 g/m"). Or, il est à remarquer que la stimulation accrue de la végétation n'a pas été obtenue seulement en réduisant la teneur en substance active pulvérisée, étant donné que la boîte n° 8 dont la teneur en substance 4c active (0,016 g/m^) se trouvait entre la teneur de la boite n° 10 et celle de la boîte n° 9, a présenté une plus faible végétation que la boîte n° 10 et la boîte n° 9. La stimulation de la végétation semble également dépendre de la quantité totale pulvérisée de substance active et de support, c'est-à-dire de la concentration en substance active de la préparation, une préparation à relativement plus faible concentration en substance active donnant une stimulation plus élevée de la croissance végétale par rapport à une préparation à plus forte concentration.

On peut tirer encore une conclusion importante du -io tableau 6, à savoir qu'en utilisant une préparation herbicide selon l'invention il est possible de faire appel à une quantité réduite de substance active par rapport aux préparations herbicides classiques, tout en obtenant des résultats égaux ou même meilleurs.

Cela implique non seulement des avantages économiques par suite de .la diminution de la quantité requise d'herbicides coûteux, mais aussi des avantages sur le plan de l'aménagement de l'environnement par suite d'une propagation réduite des poisons herbicides. Du fait que l'invention a rendu possible l'utilisation de quantités extrêmement réduites de la substance active, il est également de-3ovenu concevable de se servir de nouveau de pesticides qui sont tombés hors d'usage plus tôt en raison d'une défense de les utiliser ou parce qu'on a imposé à leur utilisation une valeur limite maximum considérée comme trop basse et inefficace.

TABLEAU 6

{Boîte/

l

.Carre

Substance actives + support ! (g/m2) ' !

... _.J DeSrg de végétation

Préparation

WU-L/O LU1LL.U,

active ' Radis (g/m")

l . i Ep-j nard ; Lai tue ; Herbe r i !

1

0,063

0,031

+

+ +

f

J ±

: ++

2

A

0,313 :

0,156

-

+

' 3

1,000

0,500

-

~

-

±

4

3,000

1,500

-

±

' 5

;

7,500

0,750

-

~

j ±

: 6

i

I 7

B

2,500 0,825

0,250 0,082

+ +

î ±

\

! ++

i 8

0,163

0,016

+ -Î-

+ + +

+

+++

;

i 9

i

0,625

0,006

+ + + +

++++

10

3,125

0,031

+ ++ +

+ + + *" + + + +

+++

11

C

10,000

0,100

i

±

+

12 1

25,000

0,250

-

±

+

13 !

i

0

+++

+ + +

+++

- = aucune végétation X5 ± = faible et mauvaise végétation

+ = végétation irrégulière mais nettement perceptible ++ = végétation relativement bonne +++ = bonne végétation ++++ = végétation excellente

Comme .indiqué précédemment, le procédé de l'invention est également applicable en vue de réduire la dose requise de divers médicaments et, dans certains cas, de rendre possible l'utilisation de médicaments qu'on a considérés plus tôt comme 5 inefficaces. Ainsi, à titre d'exemple, on a effectué précédemment des essais utilisant un nombre d'esters de pénicilline appliqués à des rats', dans le but de produire une décomposition enzymatique de l'ester dans l'appareil digestif du rat pour libérer ainsi la pénicilline sous forme active. Ces expériences ont éprouvé du 4c succès lorsqu.'appliquées -à des rats, mais appliquées à des êtres humains les expériences correspondantes ont échoué, raison pour laquelle on a suppose que l'homme manque le pouvoir de décomposer enzymatiquement les esters considérés. Or, procédant suivant la méthode de la présente invention, c'est-à-dire en combinant les /(ffesters médicamenteux avec un support du type actuel dans les proportions et quantités indiquées, on peut obtenir des résultats satisfaisants également en ce qui concerne les êtres humains,

comme cela sera évident des exemples suivants. Ceci peut s'expliquer, d'une part, par ce que le médicament expose une plus .}q grande superficie et, d'autre part, qu'une augmentation considérable de la vitesse de la réaction enzymatique est atteinte par la combinaison des substrats d'esters avec le support respectif de grande surface spécifique. Comme exemples des esters antibiotiques du genre sus-indiqué, on pourrait mentionner les ^"esters du chloramphénicol, les esters de la pénicilline et les esters de la céphalosporine. Deux exemples concrets en seront donnés ci-après.

Exemple 5

Dans une solution constituée par 1 ml de 1,0 M CaCl2; V0,1 ml de Tween 80; H^O distillée jusqu'à 100 ml; et 5 ml de 1 M Tris + HCl jusqu'à pH 8,0,

on a mis en suspension le palmitate de chloramphénicol (2 mg/ml), respectivement, le palmitate de chloramphénicol appliqué sur un support conformément à l'invention (Fluosil^, 200 m /g) dans un 35"rapport en poids de 50/50 (4 mg/ml) .

On a ajouté à chaque suspension le même volume d'une solution de l'enzyme lipase pancréatique (à partir de la Société Sigma) (5mg/ml) dans un tampon à pH 8,0.

Les préparations ont été essayées contre Escherichia L\o coli K12 après arrêt de la réaction enzymatique par exposition

25

à 50 °C pendant 3 ran. Le le tablûau 7.

g r e s u 11 a t s y relatif c TABLEAU 7

s o n t i n d i.. q u e 3 d a n

Temps de réaction en h de lipase pancréatique

Palmitate de 1 chloramphénicol (non appliqué sur support )

Zone d'inhibition en mm

Palmitate de ch 1 o r a m p h é n i c o 1 appliqué sur suppor t.

Zone d'inhibition en mm

0

!

0

o ;

2

0 !

18 !

4

o !

-

17

24

0 !

21 :

Il ressort du tableau 7 qu'on n'a obtenu aucun effet 45" antibiotique du tout avec les quantités utilisées du palmitate de chloramphénol lorsque cet antibiotique n'était pas appliqué sur un support, tandis qu'on a eu un effet antibiotique satisfaisant lorsque le palmitate de chloramphénicol était appliqué sur un support de grande surface spécifique conformément à âo l'invention. Comme il a été indiqué ci-dessus, ceci peut s'expliquer par la forte augmentation de la vitesse de la réaction enzymatique lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Par conséquent, pour obtenir le même effet antibiotique que par le procédé de l'invention, on serait obligé de se servir ■XS d'une quantité sensiblement plus élevée du palmitate de chloramphénicol lorsque cet antibiotique n'est pas appliqué sur un support conformément à l'invention.

, Exemple 6

L'essai de l'exemple 5 a été répété, mais on s'est 3c servi maintenant de l'ester phénacyle de.la benzylpénicilline respectivement de l'ester phénacyle de la céphalosporine en tant qu'antibiotique au lieu de palmitate de chloramphénicol, Sarcina lutea ATCC 9341 ayant servi d'organisme d'essai. Ici, on a obtenu pour l'antibiotique qui n'était pas appliqué sur un support, une zone d ' inhibition cfe 12 à 16 mm, pendant que la zone d'inhibition de l'antibiotique appliqué sur un support conformément a 1'inven-

/o tion a. été de 16 à 2 4 mm, c ' est-a-dii-e on a eu par la un effet antibiotique nettement amélioré. La raison de l'obtention d'une certaine- zone d'inhibition également pour 11 £intibiotique non appliqué doit être à trouver sans doute dans la présence de la 5 pénicilline de benzyle libre en raison d'une hydrolyse spontanée de l'ester de phénacyle. Or, en dépit de cet effet secondaire, l'effet amélioré obtenu par le procédé selon l'invention est évident„

Les exemples des antibiotiques spéciaux donnés ci-dessus ne doivent pas être considérés corrane limitant l'invention, mais il est également possible d'utiliser divers médicaments, vitamines, analgésiques, antibiotiques, parasiticides, préparations diabétiques, hormones, sédatifs, anesthésiques, sintihista-miniques, suppléments minéraux (par exemple, fer et composés

AS ferreux),agents antipyrétiques, agents prophylactiques, tels que les antipaludiques, alkaloxdes, antidotes, expectorants et substances similaires qui peuvent être mieux exploitées en combinaison avec un support de grande surface spécifique conformément au procédé de l'invention, en ce que les substances actives sont -Xo exposées d'une façon plus efficace et ainsi produisent un effet amélioré par rapport à celui obtenu par dosage normal.

En particulier, quand appliquée sur un support conformément à l'invention, la substance biologiquement active, par exemple un médicament, est distribuée plus uniformément et se =25"trouve répandue à un plus haut degré de façon à ne produire aucune forte concentration locale indësirée de la substance, ce qui pourrait entraîner des effets secondaires délétères, par exemple l'hémorragie gastrique lorsque l'acide acétylsalicylique est utilisé. Dans d'autres cas, il est possible d'obtenir une distribution plus uniforme et plus répandue de la substance active liée à un support, d'où résulte un meilleur effet thérapeutique que lorsque la substance active n'est pas adsorbée sur un support. Ceci peut s'avérer particulièrement important lors du traitement des infections entériques.

35" De plus, lorsque l'invention fait appel à une substance qui subit une réaction enzymatique afin de produire une substance biologiquement active, c'est-à-dire un agent précurseur de la substance biologiquement active (tel que les esters des exemples 5 et 6 ci-dessus), on obtient une libération améliorée de la sub-/^o stance biologiquement active par rapport à l'utilisation de la fr

27

s u b s t a n c e s a n s s u p p o r t.

Enfin, il convient de souligne!: encore une fois que l'invention, bien qu'elle ait été décrite notamment au sujet des insecticides, des herbicides et des médicaments, n'est pas 5 restreinte â ces groupes de substances mais peut être appliquée aux substances biologiquement actives en général en vue de produire un effet biologique prédéterminé en utilisant une quantité réduite de substance biologiquement active par rapport à la quantité requise dans les procédés classiques, ou bien, en vue >/|o de produire un effet biologique amélioré par rapport à celui obtenu par voie classique en utilisant la même quantité de substance biologiquement active. Ainsi, l'essentiel de l'invention ne réside pas dans le type particulier de substance biologiquement active utilisée mais dans le découverte fondamentale qu'il est possible d'atteindre le même effet qu'auparavant en utilisant une quantité réduite de substance biologiquement active, si la substance active est appliquée de la façon sus-décrite sur un support ayant une grande superficie spécifique conformément à l'invention.

Claims

REVENDICATION S

1- Procédé pour réduire la quantité d'une substance biologiquement active requise pour produire un effet biologique i

déterminé, la substance biologiqucment active ou un agent précurseur de celle-ci, éventuellement avec des additifs, étant distribuée uniformément sur un support solide inorganique inactif finement divise ayant une superficie,de préférence,d'au noies 50 m /g, caractérisé par le fait que la substance biologiquement active est distribuée sur le support dans un rapport en poids V,iv^ de 1:10^ S 1:1, et aue la cruantité de la substance biologicrue-

5

Ao&° ^ X ~ 5

■ ' ment active^est de __ 1/2 à 10 ' de la quantité 4-se*./*-

jire

'"H1'

% ■ /Par unité de poids qui es.t requise pour produis

3 e même efret en utilisanf: -J-a-tîirbs-t

) J- w _L O 'J _i_ v ; .... _il'.

* ù -, une composition classiqui ,t î,^o« active seule. UJ. M

i

, uo» aci.j.vy seuie. , , , ,

00 de la subtance
2.. Procédé selon 1a. revendication 1, caractérisé par le fait que. le support inorganique a une superficie d'au moins AS 20 0 m2/g.
3.. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'on choisit le support parmi les métaux et les métalloïdes,- les oxydes inorganiques, les acides, les sels et les polymères.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on choisit le support inorganique parmi la silice et les silicates.
5.•Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise la silice pvrogénée comme support.
UÇ 6. Procédé selon l'une -quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le support est neutralisé par traitement avec de l'-acide ou de l'alkali.
7-. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la substance biologique-Pia ment active est distribuée sur le support dans un rapport en poids de 1:104 à 1:102.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le support est d'une dimension particulaire d'environ 1 â 250 ym.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on choisit la substance biologiquement active parmi les agents pour lutter contre les parasites, les médicaments, les désinfectants, les biocides et

X par unité de poids de la composition comprenant la substance ^biologiquement active et le support

zy

1e s dé sodori s a nts c
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu1 on choisit l'agent pour lutter contre les parasites parmi les insecticides, les herbicides, les fongicides, les nicro-

i

6' bici.des et les rcdenticides.
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on choisit le médicament parmi les vitamines, analgésiques, antibiotiques, parasiticides, préparations diabétiques, hormones, sédatifs, anesthésiques, antihistaminiques, suppléments

Ao minéraux, agents antipyrétiques, alkaloïdes, antidotes et expectorants.
12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'on choisit le médicament parmi les esters de la pénicilline, les esters de la céphalosporine et les esters du chlor-

AS amphénicol.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la substance biologiquement active, avec un additif/ est distribuée sur le support, l'additif étant choisi parmi une au moins des substances du groupe tlo comportant les colorants,, les aromates, les substances ayant un effet inhibiteur ou accélérateur sur la libération de la substance biologiquement active, les diluants, les dissolvants, les

O

supports classiques d'une surface inférieure à 200 m /g, ainsi que les organismes fixant l'azote.

45"
14. Composition biologiquement active à effet biolo gique élevé, comportant une substance biologiquement active, ou un agent précurseur de celle-ci,répartie uniformément sur un support solide inorganique inactif finement divisé ayant une su-perfic.ie,de préférence, d ' au moins 50 m /g, caractérisée par le

3c fait que le rapport en poids entre la substance biologiquement active et le support varie de 1:10^ à 1:1, et que la quantité

de la substance biologiquement active^PestU c^eél/^ Paidft) ^ l|composition

. .. -/par unité de poids _ . . _ _ _ J , . . . /une camposit i quantité requise pour produire le meme effet en utilisant , . , c s classique d

^ ^ la substance biologiquement active seule.

/U"-\ 1$
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée f

par le fait que le support inorganique a une superficie d'au

2

moins 200 m /g.
16. Composition selon la revendication 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'on choisit le support parmi les métaux et l\o les métalloïdes, les oxydes inorganiques, les acides, les sels et les polymères.

30
17. Composition scion la revendication 16, car ac ter i par le fait qu'on choisit le support inorganique parmi la silice et les silicates.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée 5" par le fait que le support inorganique est la silice pyrogénée.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisée par le fait que le support est neutralisé par traitement avec de l'acide ou. de l'alcali.
20. Composition selon l'une quelconque des revendica-Ao tions 14 a 19, caractérisée par le fait que le rapport en poids de substance biologiquement active à support est compris entre 1:10 et 1:102.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 20, caractérisée par le fait que le support est' d'une

AS dimension particulaire d'environ 1 à 25 0 ym.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisée par le fait qu'on choisit la substance biologiquement active parmi les agents pour lutter contre les parasites, les médicaments, les désinfectants, les biocides et

âo les désodorisants.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu'on choisit l'agent pour lutter contre les parasites parmi les insecticides, les herbicides, les fongicides, les micro-bicides et les rodenticides.
£5 24. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu'on choisit le médicament parmi les vitamines, analgésiques, antibiotiques, parasiticides, préparations diabétiques, hormones, sédatifs, anesthésiques, antihistaminiques, suppléments minéraux, agents antipyrétiques, alcaloïdes, antidotes et expectore rants .
25. Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait qu'on choisit le médicament .parmi les esters de la pénicilline, les esters de la céphalosporine et les esters du chloramphénicol. •

95'
26. Composition selon l'une quelconque des revendica tions 14 à 25, caractérisée par le fait que la composition comporte en outre des additifs choisis parmi une au moins des substances du groupe comportant les colorants, les aromates, les substances ayant un effet inhibiteur ou accélérateur sur la libé-^oration de la substance biologiquement active, les diluants, les i*r r •

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dissolvants. les supports classiques d'une surface inférieure a 200 m"/cj, ainsi que les organismes fixant l'azote.
27. Utilisation d'une composition biologiquement active à effet, biologique élevé pour le traitement d'un système i

biologique, une composition biologiquement active étant prévue qui comporte une substance biologiquement active, ou un agent précurseur de celle-ci, répartie uniforraément sur un support solide inorganique inactif finement divisé ayant une superficie,

n de préférence, d'au moins 50 m"/g, caractérisée par le fait que J[o Ie rapport en poids entre la substance biologiquement active et suPPort esi- l;10^ & lîl/^et qu'on ajoute au système bio~ 1 • logique la composition en une telle quantité que la quantité

|f utilisée de la substance biologiquement active soit de 1/2 à

10 de la quantité requise pour produire le même effet en 4futili sant 1a. substance biologiquement active . seule .
28. Utilisation selon la revendication 27, caractérisée par le fait que le support inorganique a une superficie d'au

2

moins 200 m /g.
29. Utilisation selon la revendication 27 ou 28. carac-io térisée par le fait qu'on choisit le support parmi les métaux et les métalloïdes, les oxydes inorganiques, les acides, les sels et les polymères.
30. Utilisation selon la revendication 29, caractérisée par le fait qu'on choisit le support parmi la silice et les sili-cates.
31. Utilisation selon 1a. revendication 30, caractérisée par le fait que le support est i.la silice pyrogênée.
32. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 à 31, caractérisée par le fait que le support est neut-

3©ralisé par traitement avec de l'acide ou de l'alcali.

.
33. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 à 32, caractérisée par le fait que le rapport en poids

4

de substance biologiquement active à support varie de 1:10 à

1:10 2.
34. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 à 33, caractérisée par le fait que le support est d'une dimension particulaire d'environ 1 à 250 ym.
35. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 7 à 34, caractérisée par le fait qu'on choisit la substance

/j o biologiquement active parmi les agents pour lutter contre les

/Çj X la quantité de la substance biologiquement active, par unité de poids de 1.

composition, étant de 1/2 à iO 5 de la quantité par unité de poids qui est ^ requise pour produire le même effet en utilisant une composition classiqui de la substance- biologiqueinent active

32

parasites, J es médicaments, les désinfectants, les biocidt-w. c-t. les désodorisants -
36. Utilisation selon la revendication 35, caractérisée par le fait qu'on choisit l'agent pour lutter contre les para-

5 sites parmi les insecticides, les herbicides, les fongicides- les iTiicrobicides et les rodenticides.
37. Utilisation selon la revendication 35, caractérisée par le fait qu'on choisit le médicament parmi les vitamines, analgésiques, antibiotiques, parasiticides, préparations diabète tiques, hormones, sédatifs, anesthésiques, antihistaminiques,

suppléments minéraux, agents antipyrétiques, alcaloïdes, antidotes et expectorants.
38. Utilisation selon la revendication 35, caractérisée par ".'le fait qu'on choisit le médicament parmi les esters de la

Ji$ pénicilline, les esters de la céphalosporine et les esters du chloramphénicol.
39. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 7 à 38, caractérisée par le fait que la composition comporte en outre des additifs choisis parmi une au moins des sub-

°2o stances du groupe comportant les colorants, les aromates, les agents ayant un effet'inhibiteur ou accélérateur sur la libération de la substance biologiquement active, les diluants, les dissolvants, les supports classiques d'une surface inférieure 2

à 200 m /g, ainsi que les organismes fixant l'azote.

KOMMANDITBOLAGET KOCKUMS CHEMICAL AB & CO PdC procuration

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