MC1229A1 - Preparations detoxifiees d'alcoylants actifs comme cytostatiques et procede pour leur obtention - Google Patents

Description

" . j La présente invention concerne des préparations déto-

xifiées d*alcoylants actifs comme cytostatiques.

. Avec les alcoylants-cytostatiques comme le Melphalan, le Cyclophosphamide, le Trofosfamide, l'Ifosfamide, le Sufosfamide, le Chlorambucile, le Busulfan, le Triéthylènethiophosphamide ou la Triaziquone, et en particulier les 2-0xo~1 ,3,2-oxazaphosphorina-nène-Cyclophosphamide, Trofosfamide, Ifosfamide et Sufosfamide on observe comme effets secondaires indésirables de graves irritations des reins, des voies urinaires et/ou de la vessie du malade traité. On sait qu'après une première lésion ces effets secondaire.' apparaissent particulièrement facilement. Ces effets secondaires ii désirables peuvent alors être si forts, que le traitement du malade atteint de cancer peut être momentanément interrompu ou même tout à fait impossible. Le succès fondamental de ces cytostatiques est lié au rapide développement d'une résistance de la tumeur cancéreuse qui se produit également dans ce qu'on appelle le traite-ment-choc, dans lequel on administre les cytostatiques lors de leur première application à une dose unique, élevée par rapport à leur toxicité, pour obtenir la concentration initiale de cytostatiques la plus élevée possible sur le tissu tumoral. On administre ensuite les cytostatiques à des doses plus faibles, souvent sur un •long intervalle de temps. On sait que l'effet secondaire indésirable décrit est provoqué par les métabolites des cytostatiques formés dans le corps du malade. L'effet secondaire apparaît déjà souvent avec les alcoylants connus depuis plus longtemps comme le 2-(N,N~Bis-(2-chloroéthyl)-cUjmio)-2-oxo-1 ,3,2-oxazaphosphorinane connu sous le nom d'Endoxan ou cyclophosphamide et le 2-(N,N-Bis-(2-chloroéthyl)~amino)-3-(2-chloroéthyl)-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane connu sous le nom d'Ixoten ^ ou de trophosphamide. Cet effet secondaire a encore une plus grande signification lorsque l'on administre des alcoylants-cytostatiques à grande efficacité cytostatique et simultanément moins toxiques comme 1'Ifosfamide. Les possibilités d'utilisation thérapeutique qui sont ouvertes par cette faible toxicité sont restreintes de façon décisive par cet effet secondaire. On a même observé la formation d'un cancer de la vessie induit par ces excitations de la vessie.

On a entrepris de nombreuses recherches pour faire disparaître ou du moins alléger ces effets secondaires nuisibles et indésirables des alcoylants-cytostatiques, étant donné qu'on ne

peut plus renoncer à l'utilisation des alcoylants dans le traitement des maladies cancéreuses et qu'une interruption prématurée du traitement conduit à de graves lésions ou à une mort précoce du malade traité. Il faut donc arriver en augmentant l'absorption de liquide éventuellement en liaison avec des agents facilitant la formation de l'urine à obtenir le flux le plus rapide possible d'urine contenant les métabolites des cytostatiques dans les reins, les voies urinaires et la vessie et éviter la formation de hautes concentrations de métabolites, en particulier dans la vessie. Cette hydratation est généralement liée à une alcanilisation de l'urine, par exemple avec le complexe hexapotassium-hexasodium-pentacitrate hydraté que l'on trouve dans le commerce sous le nom d'Uralyt ® -t et en particulier avec l'introduction de solutions de composés contenant des groupes mercapto dans la vessie par un cathéter. Au sujet de ces .composés contenant des groupes mercapto,.on supposait que le groupe mercapto réagissait avec les groupes alcoylants et ainsi les inactivait. Comme composé de ce genre, on a utilisé en particulier la N-acétylcystéine et la cystéine. Les succès ne sont cependant que limités, en particulier lorsqu'on utilise des cytostatiques à des doses très élevées. En outre, les lavages vési-caux sont très pénibles pour les malades et sont pratiquement presque impossibles à effectuer lorsqu'on administre les cytostatiques pendant un long intervalle. En outre on ne peut pas du tout atteindre par ce moyen la partie supérieure des voies urinaires.

L'un des premiers travaux qui concernent l'application des composés SK à la détoxification générale dans le traitement par les alcoylants est celui de T.A. Connors, Europ. J. Cancer 2, 293 à 395 (1966). Ces expériences ont échoué sur un point, étant donné qu'avec les.composés SH utilisés l'effet antitumoral des alcoylants diminue simultanément /cf loc. cit. p 300 et p 303, avant-dernière phrase7.

Lorsqu'on a eu à déplorer avec l'utilisation des oxaza-phosphorines l'apparition d'effets secondaires urotoxiques (cysto-pyélonéphrite hémorragique), on a essayé d'introduire les composés SH de façon topique, c'est-à-dire à l'endroit de l'effet observé dans la vessie. Cette instillation d'acétylcystéine appartient à

la prophylaxie standard contre les effets secondaires urotoxiques lors de l'application à haute dose de cyclophosphamide et diphos-phamide (cf p. ex. HOEFER-JANKER, SCHEEF, GuNTHER, HiiLS, Med.

Welt 26, 972, 1975 i DRINGS, FRITSCH, Verh. Dtsch. Ges. inn. Med. & . 78, 166, 1972 ; COHEN, CREAVEN, TEJADA, HANSEN, MÏÏGGIA, MITTELMANN, SELAWRY, Cancer Chemother. Rep. Part 1, 59, 751, 1975 ï CREAVEN, ALLEN, COHEN, NELSON, Cancer Treatm. Rep. 60, 445, 1976 ; et PRIMACK, J. Hat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).

L'instillation de groupes SH dans la vessie n'a cepen-dant pas pu résoudre le problème de la détoxification générale. L'efficacité des composés SH utilisés est limitée à la vessie. Ce procédé (application au moyen d'un cathéter) est jugé peu positif. L'efficacité clinique de cette prophylaxie compliquée n'est pas du tout satisfaisante (cf. FALKSON, Suid-Afrikaanse Kankerbulletin 15,

9o yf 97, 1971).

De façon surprenante, le demandeur a trouvé que l'on peut faire disparaître de manière très facile et pratiquement complète l'effet secondaire urotox^que nuisible décrit, combattu depuis longtemps, des cytostatiques actifs comme alcoylants, sur les voies urinaires et la vessie des malades ainsi traités et détoxj.-fier les préparations de ces alcoylants actifs comme cytostatiques en mélangeant à ces préparations un sel utilisable en pharmacie d'un acide mercaptoalcane-sulfonique de formule générale

HS-alc-SO^H ,

ou aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6, et en particulier de 2 à 4 atomes de carbone, à une quantité'qui correspond à au moins 20% du poids de l'alcoylant actif comme cytostatique jusqu'à, au maximum, la plus haute dose compatible du sel de l'acide mercaptoalcanesulfonique.

La présente invention concerne donc les préparations détoxifiées de ce genre, d'alcoylants actifs comme cytostatiques, par l'application de sels pharmaceutiquement acceptables d'un acide mercaptoalcanesulfonique de formule générale

HS-alc-SO^H

l»® où aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée

«

ayant de 2 à 6 atomes de carbone, et un procédé de préparation de ces préparations détoxifiées.

Parmi les sels des acides mercaptoalcanesulfoniques,

ceux de l'acide 2-mercaptoéthanesulfonique ont donné des résultats particulièrement bons, et ils sont donc particulièrement appréciés. Les sels alcalins, en particulier le sel dè sodium de l'acide 2~mercapto-éthanesulfonique, sont ici tout particulièrement appropriés.

Pour obtenir une protection efficace des malades traitée avec les cytostatiques contre l'effet secondaire sur les reins, les voies urinaires et la vessie, il suffit de mélanger des quantités aussi faibles que 20% de la dose du cytostatique. Ceci vaut en particulier pour les doses les plus faibles du cytostatique.

Pour les doses de cytostatique plus élevées, on peut bloquer l'effet secondaire nuisible avec $0% de la quantité de cytostatique. Etant donné que l'effet secondaire est particulièrement marqué lors de l'administration des cytostatiques à hautes doses, on utilise de préférence la limite inférieure de 30% de la quantité de cytostatique. Lorsque l'on considère la très faible toxicité, connue, des sels utilisables en pharmacie des acides mercaptoalcanesulfoniques, la limite supérieure de l'intervalle quantitatif -pour le sel de l'acide mercaptoalcanesulfonique a une significatioï secondaire. Il est surprenant et important que l'efficacité cytostatique des alcoylants ne soit pas atteinte. Dans des expériences effectuées chez l'animal, ceci a été établi pour l'Ifosfamide même à une dose du sel de sodium de l'acide bêta-mercaptoéthanesulfoni-que cent fois supérieure à la dose de cytostatique. Etant donné que l'on obtient même généralement une disparition quasi totale de l'effet secondaire pour de hautes doses de cytostatique avec les mêmes quantités de sel de l'acide mercaptoéthanesulfoniquc, on préfère employer le sel de l'acide mercaptoéthanesulfonique à une quantité correspondant à 30 à 100% de la quantité de cytostatique.

Alors que l'on peut utiliser les sels des acides mercaptoalcanesulfoniques en liaison avec tous les alcoylants et ainsi bloquer les effets secondaires nuisibles et particulièrement indésirables décrits ci-dessus, ils ont une importance particulière

en liaison avec les 2-0xo-1,3,2-oxazaphosphorinane Cyclophosphamide, Ifosfamide, Trofosfamide et Sufosfamide, utilisés dans une tÇo 'large mesure pour combattre les maladies cancéreuses les plus différentes.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides mercaptoalcanesulfoniques utilisés selon l'invention sont des composés connus (cf brevet américain n° 2 69*f 732). Cependant ils ISC n!ont pas été employés jusqu'ici pour faire disparaître les effets secondaires - des alcoylants-cytostatiques, et on n'a pas non plus utilisé de composés analogues.

Jusqu'à présent on pensait que les alcoylants ou métabolites des alcoylants provoquant les effets secondaires étaient interceptés au niveau régional à l'endroit de la lésion et que c'est donc là qu'il fallait appliquer les composés contenant des Vf groupes mercapto (par exemple - par instillation dans la vessie des malades traités), afin qu'ils puissent déployer leur effet. Il faut ter ajouter que les composés contenant des groupes mercapto utilisés Si* jusqu'ici.se sont révélés inefficaces par application orale sur l'effet secondaire décrit. On pensait enfin que c'étaient les mé~ tabolites considérés qui étaient directement responsables de l'efficacité cytostatique des alcoylants et que les composés conte-)30 nant des groupes mercapto ne devaient donc être employés que suffise samment tard pour que l'efficacité cytostatique ne soit pas influencée de façon négative. Même lorsque l'on utilise les composés contenant des groupes mercapto employés jusqu'ici, l'effet ainsi obtenu n'est généralement que limité. On ne peut pas non plus contrecarrer de façon plus précise les effets secondaires décrits.

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Exemple 1

On mélange de manière homogène dans des conditions asep-tiques dans un mélangeur stérile une partie en poids d'Ifosfamide (2~^î?~ (2-chloroéthyl)-amino7-3- (2-chlor oéthyl ) -2-oxo~1 ,3,2-oxaza-phosphorinane)et 0,63% ©n poids du sel de sodium de l'acide 2-mer-captoéthanesulfonique, chacun sous forme purement stérile, et on répartit le mélange dans des ampoules injectables de manière que celles-ci contiennent pour 10 ml de liquide injectable 500 mg d'Ifosfamide et 315 mg du sel de sodium de l'acide 2-mercapto-éthanesulfonique.

«

'*"* En utilisant des quantités correspondantes d1 Ifosfamide cU> BQÏ de sodium de l'acide 2-mercaptoéthanesulfonique on prépa

%

^ dos solutions injectables qui contiennent pour une partie en .*s d'Ifosfamide, 0,20, 0,50, et 1,00 partie en poids du sel de v,Mum de l'acide 2~mercaptoéthanesulfonique.

On prépare de la même façon des solutions injectables, contiennent respectivement, pour une partie en poids d'Ifosfa-•io, 1»3 partie en poids du sel de sodium de l'acide 3-mercapto-1 rcoanesulfonique, de l'acide 3-mercapto-2~méthyl-1-propanesulfo-„;ue ou de l'acide 6-mercapto~1-hexanesulfonique.

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On prépare de la même façon des solutions injectables ;ntenant, pour une partie en poids de Cyclophosphamide (2~/ft,N~ Ls~(2-chloroéthyl)-amino7-2-oxo-l ,3,2-oxazaphosphorinane) 0,63 irtie en poids du sel de sodium de l'acide 2-mercapto~éthane-ilfonique.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1 - Préparations pharmaceutiques détoxifiées d'alcoy-lants actifs comme cytostatiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, pour une partie en poids de l'alcoylant actif comme cytostatique, au moins 0,20 partie en poids d'un sel pharmaceuti-quement acceptable d'un acide mercapto-alcanesulfonique de formule générale

   HO HS-alc-SO^H ,

   où aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone.

   2 - Préparations selon la revendication 1, caractérisée* ' en ce qu'elles contiennent un sel de l'acide 2-mercaptoéthanesulfo-

   \|V nique.

   3 - Préparations selon la revendication 2, caractérisée;: en ce qu'elles contiennent un sel alcalin de l'acide 2-mercapto-

   éthanesulfonique.

   4 - Préparations selon la revendication 3, caractérisée): no en ce qu'elles contiennent le sel de sodium de l'acide 2-mercapto-

   éthanesuifonique.

   5 - Préparations selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce qu'on utilise le sel de l'acide mercaptoalcanesulfonique en liaison avec le 2-(N,N-Bis~(2-chloroéthyl)-ami-

   nf no )-3-(2-chloro éthyl)-2-oxo-1,3 , 2-oxazaphosphorinane (Trofos famide] le 2-(N-(2-chloroéthyl)-amino-3-(2-chloroéthyl)-2-oxo-l,3,2-oxaza-phosphorinane (Ifosfamide), le 2-(N,N-Bis-(2-chloroéthyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinane (Cyclophosphamide) ou le 2-(2~Mésyl-oxyéthylamino)-3-(2-chloroéthyl)~2-oxo-1 ,3,2-oxazaphosphorinane . (Sufosfamide).

   6 - Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques là détoxifiées d'alcoylants actifs comme cytostatiques, caractérisé er ce qu'on mélange intimement et en ce que l'on prépare, dans un j rapport pondéral d'au moins 1:0,20 l'alcoylant actif comme cytosta-tv> tique et un sel pharmaceutiquement acceptable d'un acide mercaptoalcanesulfonique de formule générale

   & HS-alc-SO^H

   ✓a où aie représente un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, avec les additifs habituels.

   7 - Procédé selon la revendication 6, caractrisé en ce qu'on utilise un sel de l'acide 2-mercapto-éthanesulfonique.

   8 - Procédé selon la revendication 7» caractérisé en ce qu'on utilise un sel alcalin de l'acide 2-mercapto-éthanesulfo-nique.

   9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise le sel de sodium de l'acide 2-mercapto-éthanesulfoni que.

   10 - Procédé selon l'une des revendications 6 à 9» carac térisé en ce qu'on utilise le sel de l'acide mercapto-alcanesulfo-nique en liaison avec le 2-(N,N-Bis-(2-chloroéthyl)-amino)-3~(2-chloroéthyl)-2-oxo-1,3»2-oxazaphosphorinane (Trofosfamide), le 2-(N-(2~chloroéthyl)-amino)-3-(2-chloroéthyl)-2-oxo-1,32-oxazaphos-phorinane (Ifosfamide), le 2-(N,N~Bis~(2-chloroéthyl)-amino)-2-oxo 1,3,2-oxazaphosphorinane (Cyclophosphamide) ou le 2-(2-Mésyloxy-éthylamino) -3- (2-chloroéthyl )-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinane (Sufosfamide).