MC1277A1

MC1277A1 - Esters et ethers de cephalosporine

Info

Publication number: MC1277A1
Application number: MC791394A
Authority: MC
Inventors: M Montavon; R Reiner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-11
Publication date: 1980-05-23
Also published as: DK295279A; ES482574A0; EP0008372A1; IL57795A0; HU183012B; ATE2331T1; AU529233B2; AU4888079A; KR830000678B1; CA1151641A; DE2964607D1; GR72943B; NO782998L; ZA793501B; US4292428A; PH15899A; PT69939A; EP0008372B1; JPS5515492A; IL57795A

Description

1

L'invention concerne des esters et éthers de céphalospo-rines facilement hydrolysables de formule générale

10

R

I

r ,ON=C—CONH

CH2—S-

cooh dans laquelle F est un groupe furyle, thiényle ou un groupe ph^y.l e éventuellement substitué par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou gro\ipe alcoyle inférieur, un grou-15 pe alcoyle inférieur ou un groupe amlnocarbonylrnéthyle et X un groupe de formules

25

b

30

5 H 4\ ,<,0

N

R4X

OU

^nh2

N N

!I

35 dans lesquelles l'un des deux radicaux R^ et R^ est l'hydrogène et l'autre un groupe alcoyle inférieur, et R^ un groupe alcoyle inférieur, ainsi que les sels de ccs composés et les hydrates de ces

2

esters, éthers et sels.

Par esters facilement hydrolysables des composés de formule I, il faut entendre des composés de formule I dont le groupe carboxyle se présente sous la forme d'un groupe ester faci-5 lenaent hydrclysable. Des exemples de ces esters son c x^.s alcanoyl-oxyalcoylesters inférieurs, par exemple 1 • acétoxyir.é chylester , le pivaloyloxyr.iéthylester, le 1-acétoxyéthylester et le 1-pivaloyio-xyéthylester ; les alcoxycarbonyl^yalccylesfcars inférieurs, par exemple le méthoxycarbonyloxyméthylester , le 1- éthoxycarbonylexyéthyl-10 ester et le 1-isopropoxycarbonyloxyéthylester ; les lactcniylester^ , par e;:^.mple le phtalidylester et le thiophtalidylester , les alco-xyméthylescsrs inférieurs, par exemple le méthoxyméthylester : ~!-les alcanoylaminométhylester:?, par exemple 1'acétamidométhylester. D'autres esters, comme par temple le benzylester et cyannéthyl-15 ester, peuvent aussi être utilisés.

tar éthers facilement hvdrrlysables des composés cle formule I, il faut entendre des composés de formule I avec X = dent le groupe énolique OH se présente sous la forme d'un groupe éther facilement hydrolysable. Comme groupes éthers, sont a mentionner 20 les mêmes jrouj.es que ceux cités plus haut pour les groupes esters facilement hydrolysables r Dec représentants de ces échf=i. c sont donc, par exemple, les alcanoyloxyaiccyléthers inférieurs, par exemple 11acétoxyméthyléther, le pivaloyloxyméthyléther, le 1-acétoxyéthyl-éther, et le 1-pivaloyloxyéthyléther ; les alcoxycarbonyloxyalcoyl-25 éthers, par exemple le méthoxycarbonyloxyméthyléther, le 1-éthoxy-carbonyloxyéthyléther et le 1-isopropoxycarbonyloxyéthyléther ; les lactonyléthers, par exemple, le phtalidyléther et le thiophtalidy-létLor ; les alcoxyméthyl éthers inférieurs, p~r exemple le métho-xyméthyléther ; et les alcanoylam.'.nométhyléthers, p^r exemple l'acé-30 tamidoroéthyléther.

Comme exemples de sels des esters et éthers conformes à l'invention, on peut citer des sels avec des bases, par exemple des sels de métaux alcalins comme le sel de sodium et le sel de potassium ; le sel d'ammonium ; des sels de métaux alcalinoterreux comme 35 le sel de calcium ; des sels avec des bases organiques comme les sels avec des aminés, par exemple des sels de N-éthylpipéridine, procaïne, dibenzylamine , 1J jN-Ldibenzyléthyléthylènediamine , alcoyla-

3

mines ou dialcoylamines, ainsi que des sels avec des acides aminés, par exemple des sels d'arginine ou de lysine. La condition de formation des sels avec des bases est qu'au moins un des groupes carbo-xyle ou énolique OH du composé de formule I existe à l'état libre, 5 Les esters et éttXjLf conformes à l'invention forcer t éga lement d'=s sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques. Des exemples de tels sels sont des hydrohalogénures, par exemple les hydrochlorures, hydrobromures, hydroiodures, ou d'autre;: sels d'acides minéraux comme les sulfates, nitrates, phosphates, 10 etc. , des alcoyl- et monoarylsulfonates comme les éthaiie^ulfonates . toluènesulf onates , benzènesulfouates. etc., ou encore «3 ' autres sels d1 a<~iues organiques comme les acétates, les tartrates, les maléates les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates, etc.

Les produits objets de l'invention peuvent être hydratés. 15 L'hydratation peut s'effectuer soit durji-t la préparation, soit progressivement en tant que phénomène découlant des propx'ienés hygro.=copiques d'un produit d'abord anhydre.

Les groupes alcoyle inférieurs nommés dans la définition des composés de formule I scv/c soit à longue chaîne, soi-*: à chaîne. 20 ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 7 atomes de carbone, ir exemple les groupes méthyle, éthy.'i^, n-propyle, isopropyle, n-pentyle. n-heptyle. Les groupes alcoxy inférieurs ont une signification analogue. Le terme halogène représente le fluor, le chlore, le brome, et l'iode ; le chlore et le brome étant des halogènes préférentiels 25 Les groupes R préférentiels sont les groupes furyle,

thiényle et phényle, en particulier furyle. Comme groupe , le groupe méthyle est préférentiel. Les groupes X préférentiels sont les groupes d et a, i'-jn des deux radicaux et R^ étant l'hydrogène et .'L1'autre un groupe méthyle, puis viennent les groupes b et 30 c^ ou c2# où R^ représente le groupe méthyle. Les groupes X particulièrement préférentiels sont le groupe 1, 2 , 5 ,6-tétrahydro~2-ïud-thyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yle, sa forme tautomère correspondante qui est le groupe 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl- 5-oxo-as-triazine 3-yle (lequel, comme mentionné plus haut, est éthérifié sur le grou 35 pe hydroxyle) et le groupe 1,4,5,6- tétrahydro-4~ méthyl-5,6- dioxo as-triazine-3-yle.

Les esters et éthers des composés de formule I ainsi que

4

* -i leurs sels et hydrates peuvent exister sous la forme syn-isomère r—C—CONH-

N

\

OR-,

ou sous la forme anti-isomère

R—G—CONH-

10

N

R-jC

15

20

25

30

35

ou encore en tant que mélanges de ces deux formes. L<=6 formes préférentielles sont la forme syn-isomère et les dans lesquels elle c-sc prépondérante.

/■es composés préférentiels sont :

Le Méthylène ~(6R, 7R) -7-/2-( 2-y.v^yl) -2- (rnéthoxyiminc î acétamido/ -8-oxo-j- /fil,4,5,6-tétrahydro-4-mcthy1-5, 6-dioxo-as-triazine-3--yi) •;,nio/méthyl/-5-thia-l-H3abicyclo/4. 2 .0/oct-2-èn-2-carboxylate-pivalate(7,-isomère).

Le méthylène-(6R,7R) -3--1//2 , 5-dihydro-2-mothyl-5- ^-/"(pivaloylo-xy ) métliox^Z-as-trlazine-S-yl/t'hio/méthyl j -7 -/~2-( 2-f uryi ) -2- ( métho-xyimino)acétamido/-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/4.2.0/ oct-2-èn-2-carboxylate-pivalate(Z-isomère), et leurs sels ainsi que les hydrates correspondants.

Les esters et éthers de céphalosporine? de l'invention sont préparés selon l'invention par un procédé dans lequel a) un acide carboxylique ou un énol de formule I crt soumis à une estérification ou éthérification correspondante ou b) un ester ou éther facilement hydrolysable d'un acide carboxylique de formule générale h h h0n-

c/-N

-x cooh n

#

5

dans laquelle X a la signification donnée dans la formule I, est mis à réagir avec un acide de formule générale

10

R

R.|0N=C—COOH

II!

dans laquelle R et R^ ont les mêmes significations que clans la formule I

ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, ou c) pour préparer un cther facilement hydroly^ablc d'un composé de formule I, on fait réagir un acide carboxylique de formule générale

15

20

R

R -,0N;

■conh

—ch2-—y

IV

cooh

25

dar.s laquelle R et R^ ont la même signification que Juiis la formule I et où Y représente un groupe sortan^ avec un thiol de formule générale r4\

N

I

0RC

V

dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule I e 1: jO où R^ représente un groupe éther facilement séparable, le produit de la réaction étant ensuite transformé, le cas échéant, en un sel, en un hydrate ou en un hydrate de ce sel.

Pour préparer les esters facilement hydrolysables des acides carboxyliques de formule I suivant la variante a), on fait 35 réagir un acide carboxylique de formule I de préférence avec l'ha-logénure correspondant contenant le groupe ester, le iodure en particulier. La réaction peut être accélérée au moyen d'une base, par

6

f

' )

exemple un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin ou encore une aminé organique comme la triéthylamine. Lorsque le groupe c^ est présent avec sa fonction énolique, celui-ci est éthérifié avec formation d'un éther correspondant facilement hydrolysable. On 5 utjlise à cet effet de préférence rn excès d'halogé v.re correspondant, La réaction d1estérification/éthérification s'opère de préférence dans un solvant organique inerte comme le diméthylacétamide, 1'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthvlsulfoxyde ou de préférence, le climéthylformamide. La température favorable s<= situe 10 entre O et 40°C enviror.

Les esters ou éthers facilement hydrolysables d'acides carboxyliques rie formule II, qui pour la variante o) sont à considérer comme composés de départ, sont préparés en variante a) de façon tovic à fait analogue 15 Coaime .lérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule

III. il faut prendre en considération des halogénures, 'est-a-dire dco chlorures{ bromures, fluorures ; des azothydrures, des anhydrides, en oarticulier mélangés à der> acides -forts ; des esters réacLifs, par exemple le K-Hydrcxysuccinimidester, et des amides, 20 par exemple 1'imidazolide.

La réaction d'un ester ou éther f aciJ e*,;?,~iiydrolysable d'un acide carboxylique de formule II avec un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci conforme à la variante b) peut être conduite selon la technique connue. C'est ainsi que 25 l'on peut, par exemple, condenser un acide libre de formule III

avec l'un des esters ou éthers mentionnés au moyer^ d'un carbodiimi-de, comme le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant inerte comme .1'acétate d'éthyle, 1 ' acétoniti lie, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthyle, le benzène ou le diméthylformamide. A la place 30 de carbodiimides, on peut utiliser aussi comme agents de condensation des sels d'oxazolium, par exemple le N-éthyI-5-phényl-isoxazo-lium-3'-suifonate.•

Selon une autre forme d'exécution de la variante b), on utilise comme composé de départ un halogènure d'acide, de préféren-35 ce le chlorure d'un acide de formule III. Cette réaction s'opère de préférence en présence d'un agent de fixation d'acides, par exemple en présence d'une solution aqueuse d'alca2i (qui neut être

I

7

une lessive de soude), ou encore en présence d'un carbonate d'un métal alcalin comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une aminé alcoylique inférieure comme la triéthylamine. Le solvant est de préférence l'eau ; on peut toutefois travailler dans 5 un solvant organique aprotlque comme le diméthyIferMamide, le diméthylsulfoxyde ou 11hexaméthyIphosphorotri amide.

d'un composé de formule II avec un composé de formule III ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci peut s'effectuer favorable-10 ment h. des températures comprises entre -40 °C et la température ùe la Se/" le, par exemple entre 0 et 10°C.

peut citer des halogènes comme .Le chlore, le brome ou l'iode, des radicaux acyloxy, par exe^io des radicaux alcanoyle inférieurs 15 comme le groupe acétoxy, des radicaux alcoylsulfonyJo^y ou a.-:yl fonyloxy inférieurs, comme le groupe mésyloxy ou tosyloxy, ou le radical ^zido.

formule V conforme à la variante c) peut être réalisme selon une 2o techniqi1-: connue, par exemple à -une température comprise prr;re 40 et 80° C environ. de prof oireace à environ 60°C, dans vi solvant polaire, un alcool par exemple un alcanol inférieur comme l'éthanol ou le propanol, dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, de préférence dans l'eau ou dans une solution tampon d'un pH d'en-25 viron 6 à 7, de préférence 6,5.

ses 7 - aminés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés avec un thiol de formule TT on partant d'un ester ou éther d'un composé de formule

La réaction d'un ester ou éther facilement hydrolysable

Comme groupe Y sortant d'un composé de formule IV

La réaction d'un composé de formule IV avec e th-'ol de

Les esters ou éthers facilement hydrolysables des compo

30

h h

VI

35

cooh

8

dans laquelle Y représente un groupe sortant. La réaction peut s'opérer dans les mêmes conditions que celles des composés de départ IV et V.

Un mélange syn/anti, obtenu au besoin, d'un ester et 5 d'un éther conforme à l'invention, peut être séparé la façon habituelle en formes correspondances syn et anti, par exemple par recristaljJ sation ou par des mcthodes chromatogi-aphiques avec utilisation d'un solvant ou d'un mélange de solvant approprié»

Les produits conformes à l'invention ont une action anti-10 bioticiue en particulier bactéricide. Ils possèdent un large spectre d'activité contre les microorganismes gram-positifs et gi-am-négatifs, y compris les staphylocoques formant des lactamases p différentes bactéries graru -réga i;ives formant des lactamases B,

comme par exemple Haemoph; inriuenzae, Escherichia coli et les 15 bactéries des genres Proteus et Kletsiella.

lies produits conformes à l'invention peuvent être- utilisés au traitement et à la prophylaxie des maladies infectieuac^, La dose pour un jour et pour un adulte est d'environ I à 4 n Les produite peuvent être administrés par voie orale ou ^urentérale 20 pour vérifier l'activité anti-microbienne de™ conv-iosés conformes à l'invention, .Les produits représentatif.'-, vivants ont été testés :

Produits A : Le méthylène-(6R, 7R)-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido/-8-oxo-3- //( 1,4,5,6 -tétrahydro—4-méthyl-5,6-25 dioxo-as-triazine-3-yl)thio/méthyl/-5-thia-l-azabicy-

clo/4.2.0/oct--2-èn-2-carboxylate-pivalate(Z-isomère) Produits B : Le méthylène-(6R, 7R)-3-^//2,5-dihvdro-2-méthyl-5-oxo-5-/ipivaloyloxy)métho>ry/~as-tria?"'„r^-3-y2/thio/méthyl{ -7-/2-(2 -furyl ) —2-( raé '.hoxyimino ) - acétamido/-8-oxo-5-30 thia-l-azabicyclo£4.2.oj oct-2-èn -2-carbcxylate-piva-

late(Z-isomère).

Activité in viyo

Des groupes de 5 souris sont infectés par voie intrapé-ritonéale par une suspension aqueuse de E. coli. Une heure, deux 35 heures et demi et quatre heures après l'infection, la substance à tester est appliquée par voie orale ou sous-cutanée. Les animaux survivants au quatrième jour sont comptés. Les doses appliquées

9

sont diverses et par interpolation, la dose grâce à laquelle 50%

des animaux survivent est déterminé (dC^q, mg/kg).

Substance à tester A(ora3^ A(sous- B(orale) B(sous- cutanée) cutanée)

DC^, mg/kg 0,0? 0,02 0,03 0,0?

Toxicité (Souris, valeurs -A heures)

Substance à tester A B

DL50 ' n9-/k3 ~~

p.o. 2500-5000 1250-2500

Les produits conforma à l'invention peuvent être utiii-sés comme médicaments, par exemple sou? forme de préparations pharmaceutiques les contenant, eux ou leurs sels, en mélange avec un excxpj c-iit pharmaceutique approprié pour l'application entérale ou parenté raie, inerte, organique ou inorganique, comme l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le laci-ose, l'amidon, le s-céax-ate de magnésium, 3e talc, les huiles végétales, les polyalcoy.1 èr.^lycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être réalisées sous forme solide (comprimés, dragées, suppositoires, gélules) sou sous forme liquide (solutions, suspensions or. expulsions). Elles peuvent éventuellement être stérilisées et/ou conte-2° ii-'r dos produits auxiliaires comm^ des produits de conservation,

de stabilisation, des agents gélifiants ou émulsionnants, des sels modifiant la pression osmotique, de produits de présentation ou de tampons. Elles peuvent contenir d'autres substances thérapeutiques. Exemple 1

, -1- ,

25 Méthylène-( 6R,7R) -7-/2-( 2-furyl) -2- (méthoxyimino ) acéta-

amido/-S-oxo-3 • //< 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5 t6-dioxo-as-triazi-ne-3-yl) thiq/méthyl/-5~tnia l-azabicyclo/4.2.0/oct^-èn-^-carboxyl^te pivalate(Z-isomère) :

5,2 g d'acide (7R)--7-/2--(2-furyl)-2-(méthoxyiminc)acéf:amidq/-3-//(l ,4,5,6~tétrahydro-4-méthyl-5 , 6-dioxo-as-triazin-3-_;/-. ) thio/ méthyl/-3-céphem-4-carboxylique sont versés dans 30 ml de diméthyl-formamide à 0° avec 2,8 ml de triéthylamine et 5,3 g de iodométhyl-pivalate et agités durant 10 minutes sous insufflation d'azote. On dilue la solution avec 250 ml d'acétate d'éthyle et l'on extrait 35 avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et de l'eau. La solution d'acétate d'éthyle est séchée au sulfate de magnésium et condensée par évaporation. L'huile obtenue est diluée dans un peu

10

d'acétate d'éthyle et séparée par précipitation avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition. La substance filtrée est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et soumise à chromatographie avec l'acétate d'éthyle sur gel de silice. Les fractions homogènes sort 5 concentrées par évaporatioi1 et l'huile obtenue précipite ce partir de 1'acétate d'éthyle avec le n-hexane. Après essorage et séchage, on obtient la substance pure.

= -66,1° (c = 1 dans l'acétate d'éthyle)

RMN : Spectre en concordance avec la structure 10 substance contient 0,3 mole de n-hexane

D'après les calculs : C 48,35% H 4,84% N 2 2,76% S 9,74% Effectivement trouvé: C 48,17% H b/• 5% N 12,39% S 9,60% Sxfcrr.pl2

Lé '.:hy lène -(6R,7R)-3-£/(2,5-di hy dr o - ? -mé t hy 1 - 5 - ox o - 6-fpivaloyloxy) 15 méthoxy/-ao--triazine-3-yl) thio/méthvlj - 7 — ( 2-furyl ) -2- ( méthoxyi-mino)acétanido/-8-oxo-5-thia-l-azabi cyclo/4.2.0/oct-2-èn«2-carboxy-latt=-pi valate ( Z-isomère ).

5,7 g du sel disodiqut; Je l'acide (Z)- (7R)-£2°(2 fury!) xyimino) acétamido/~3-^( 2 , 5-c.J hydro-6-hydroxy-2-méthyl--5 oxo-as-2o tria7?n-3-yl)thio/méthyl/-3-céphem-4-carboxylique sont refroidi."? h 0° dans 30 ml de diméthyiformamide, additionnés sous agitation de 2,8 ml de triéthylamine, puic de 5,3 g de iodométhylpivalate, puis à nouveau agités durant 10 minutes sous azote. Après dilution avec 250 ml d'acétate d'éthyle, la solution est lavée avec une 25 solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, séchée au sulfate de magnésium et concentrée par évaporation sous vide de 12 torrs. L'huile obtenue est diluée dans un peu d'acétate d'éthyle et séparée par précipitation =vec de l'éther de pétrole à bet^ point â'é-bul-lition. La substance filtrée est dissoute dans de l'acétate d'éthy-30 le et soumise à chromatographie avec l'acétate d'éthyle "ur gel de silice. A partir des fractions homogènes, on obtient, apre.^ vaporisation et séparation à partir de l'acétate d'éthyle avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition la substance indiquée sous le titre.

35 = -200,2° (c = dans l'acétate d'éthyle)

Pf : à partir de 105"

RMN : Spectre en concordance avec la structure.

11

D'après les calculs : C 49,59% H 5,10% N 11,19% S 8,54% Effectivement trouvé : C 50,08% H 5,22% N 11,00% S 8,41% Exemple 3

Préparation d'ampoules sèches pour administration paren-

5 teraie :

On prépare et en;ne-t en ampoules de façon habituelle un lyophilisât de 500 mg de méthylène-(6E,7R)-7 -/2- (2-furyl)-2-(métho-xyimino)acétamidoj ~8-oxo-3- //< 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine-3-yl) th.io/méthyl/-5-thia-l-azabicyclo/4e 2.0/oct-2-èn-2-10 carbcxylate-pivalate(Z-isomère)

Exemple 4

On prépare de façon habituelle une capsule en gélatine ayant le contenu suivant :

K^4-'hylfïne( 6R,7R)-3-|/( 2 , 5-dihydro- 500 mg

15 2-méthyl-5-oxo-6/"[pivaloyloxy)méthoxy)-as-triazin-3-vl^ thio/méthyl/'-7 -/*2~

( 2-iuryl) -2-méthoxyimino) ~cétamido/-8 -oxo-5-thia-l-azabicyclo/"4.2 .c/oct-2-èn-2-carboxylate pivalate (Z-ibomère)

Luviskol

(polyvinylpyrrolidon.e soluble dans l'eau)

20

• T

Ù

Mannite

20

mg

Talc

15

mg

Stéarate de magnésium

2

mg

557

mg

V\

12

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'esters et d'éthers de Cépha-losporines facilement hydrolysables de formule générale

10

CH2—s-

cooh danc la<ruelle R est un groupe furyle, thiényle ou un groupe phényle é*. rituellement substitué par un halogène, un groupe hydroxy, un 15 groupe alccxy ini'érieur ou un groupe alc^le inférieur, R^ un radical alcoyle inférieur ou un groupe arainocarbonylméthyle oc X un groiïpe de formules

FU

20

25

30

h n

OH

ou fl y

N

' J

'NH,

I

35

dans lesquelles l'un des deux radicaux R2 et R^ est l'hydrogène et l'autre un groupe alcoyle inférieur et R^ un groupe alcoyle inférieur ainsi que des sels de ces composés et des hydrates de ces esters, éthers et sels, caractérisé par le fait

± J

10

a) qu'un acide carboxylique ou un énol de formule I est soumis à une estérification ou éthérification correspondante ou b) qu'un ester ou un éther facilement hydrolysable d'un acj.de carboxylique de formule générale

H h

HoN—t

-c h 2—s—x cooh

II

15

dans laquelle X a la signification donnée dans le. f.oririu.'.c I est mis à réagir avec un acido de formule générale

R

r10n=c—cooh il!

2o dans laquelle R et R,l ont les merr-f f significations que la formule I

ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, ou c) que pour préparer un éther facilement hydrolysable d'un composé de formule I, on fait réagir un acide carboxylique 25 de formule générale

R

H h

R^N^C-

■conh-

50

!

CH2~

v /y

-y

I

I

cooh

IV

dans laquelle R et R^ ont la même signification que dans la formule 35 I et ou Y représente un groupe sortant avec un thiol de formule générale t

14

R4N^V0Rs v

... "V^O •

dans laquelle d la signification donnée dans la formule I et 5 dans laqu'-lle représent*, un groupa éther faciles jnt séparable le produit de la réaction étant éventuellement transformé en un sel, ou en un hydrate, ou en un hydrate de ce sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet un acide carboxylique ou un énol de formule I

2_q à une cstérification ou éthérification correspondante.

3, Procédé selon la revendication 2, caractérisé p.^r le fait que l'on fait réagir l'acte carboxylique ou l'énol de rormuxe I, on présence d'une base, avec un halogénure contenant le croupe ester ou éther.

15 4» Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que 1'on utilise comme base la triéthylamine et comme halogénure l'icdure correspondant.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à pour

, inférieur^

13 préparation d'alcanoyloxyalcoylesters ou -ethers ^ e Cephalospo-rines de formule I, ainsi q"e du leurs sels et des hydratcc de ces esters, éthers et sels, caractérisé par le fait que 1: on ûiot en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

6. Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de pivaloyloxyméthylesters ou -éthers de Céphalosporines de formule

25 I, ainsi que de leurs sels et des hydrates de ces esters, éthers et sels, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des composés ue départ substitués de façon correspondante.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'esters et d'éthers d.-j Céphaloc-per: nés de formule I,

30 où R représente un groupe furyle, ainsi que de leurs s.=ls et des hydrates ces esters, éthers et sels, caractérisé par le fait q^ie l'on met en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, pour la

35 préparation d'esters et d'éthers de céphalosporines de formule I,

où R^ représente un groupe méthyle., ainsi que de leurs sels et des hydrates de ces esters, éthers cl; sels, caractérisé par le fait que

15

l'on met en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, pour la préparation d'esters et d'éthers de Céphalosporines de formule

5 I, où X représente le groupe (d), le groupe (a), où l'an des deux radicaux E9 et représente l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, ou le groupe (b), dans lequel R^ représente un groupe méthyle, ou encore le groupe (c^) ou °ù R^ représente un groupe méthyle, ainsi que de leiits sels ou d'hydrates de ces esters ]_0 éthers et sels, caractérisé par le fait que l'on met en réaction •les composés de départ substitués de façon correspondante.

10. Procédé selon la v-evendication 9, pour la prépai d'esLers et d'éthers de Céphalosporines de formule I, où X ropré-trente le groupe 1, 2 ,5 , 6-térra.iiy>uro-2-méthyl-5 ,6-dioxo-as--ri.c>zine-

15 3-yle ou le groupe 2,5.-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl~5-Dxo-as-triazi-ne-3-yle, ainsi que de leurs sels e-c des hydrates de ces es':nrs, éthers et sels, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des composée de départ substitués de façon correspondante.

11. Procédé selon la revendication 9, pour 'a préparation 20 d'esters et d'-::.thers de Céphalosporines de formule I, où X représente le groupe 1, 4, 5 , C~té"urahydro-4-méthyl-5 , 6-dio^.o-as-triazine-3-yle, ainsi que de leurs sels et des hydrates de ces esteis, étherf et sels, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

25 12. Procédé selon la revendication 10, pour la préparatior de méthylène -(6R, 7R) -3~j//"2 ,5-dihydro-2-méthyl~5-oxo-6-,/'(pivaloy~ loxy )méthoxv/-as-triazine-3-yl/( thio/méthylej 2-furyle) -2-

(méthoxyimino) acétam.ido/-8-oxo-5-thia-l-asabi- y-lo/~4. 2.0/oct-2-èn-

2-carboxyJate-pivalate(Z-isomère), ainsi que àe ses sels et des 30 hydrate?; de ce pivalate ou de ses sels, caractérisé prr le fait que l'on xaet en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

13. Procédé selon la revendication 11, pour la préparation de méthylène -(6R, 7R)-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétami-35 do/-8-oxo-3-//"[1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl -5,6-dioxo-as-triazine-

3-yle) thio/méthyle/-5-thia-l -azabicyclo/*4. 2 eo/'oct-2-èn-2-carboxyla-te-pivalate ( 2-isornore ) , ainsi qv.~. de ses sels et des hydrates de ce

16

pivalate ou de ses sels, caractérisé par le fait que l'on met en réaction des composés de départ substitués de façon correspondante.

14. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé par le fait que l'on mélange un ester ou éther 5 facilement hydrojysable d'rr>e Céphalospor.ine de la formule générale

15 dans laquelle R est un groupe furyle, thiényle, ou un groupe phor-yie éventuellement substitué par un halogène, un groupe hydroxy un groupe a .7 coxy inférieur ou un groupe alcoyle inférieur, R^ v.n groupe alcoyle inférieur ou un groupe aminocarbonylméthyle er. X un groupe de formules

R

H H

10

cooh

20

25

a

»

D

30

O

35

C

d

17

dans lesquelles l'un des deux radicaux et est l'hydrogène et l'autre un alcoyle inférieur, et R^ un groupe alcoyle inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet ester ou éther, ou un hydrate de cet ester, de cet éther ou de ce sel, en tant que 5 constituant actif, à une raatiere de support phariaaceutiqueDt,iir acceptable.

ORIGINAL

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José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle

26 bl*. Bout. Princesse Charlotte

MONTE-CARLO P,r ""ocuratio,, ,f„

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