CA1152061A

CA1152061A - Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique

Info

Publication number: CA1152061A
Application number: CA000324690A
Authority: CA
Inventors: Rene Heymes; Michel Vignau
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-03-31
Filing date: 1979-03-30
Publication date: 1983-08-16
Also published as: US4439433A; DK130879A; IT1120404B; SE7901203L; IT7948557A0; ES479037A1; JPH02138283A; SE448379B; PT69421A; CH642648A5; CH638811A5

Abstract

L'invention concerne notamment un procédé de préparation de nouvelles oximes O-substituées dérivées de l'acide 7-aminothiazolyl acétamido céphalosporanique. Les oximes obtenues par le procédé de l'invention sont douées de remarquables propriétés antibiotiques sur les bactéries gram (+) et gram (-).

Description

6~
L'invention concerne un procede de preparation de nouvelles oximes O-substituees, dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique.
L'invention a pour objet un procedé de préparation des produits de formule I':

S~

~ NH S (I~) \ OB ~ ~ ~

isomère s~, dans laquelle B représente:
a) un radical R qui est lui-même:
soit un radical -Cl-R' dans lequel X represente un atome X
d'oxygene et R' represente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, R
ou bien un radical - (CH2)n-N dans lequel n t represente un entiex de 0 a 4 et R2 et R3, identi-ques ou differents representent:
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, ou Rll soit un radical -C-CO2A' dans lequel ''-'' ~.

~2~6~
A' représente un atomc d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino~terreux, de magnésium, d'ammo-nium ou d'une base organique amin~e ou A' représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable, R4 represente un radical phenyle ou hydroxyéthyle, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit une ~ lactone de formule r \

~

soit un radical -(CH2)n,-R5 dans lequel n' represente un entier de 1 a 4 et R5 représente;R
\ R7 représentent:
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou . R et R forment ensemble avec l'atome dlazote un groupement phtalimido ou l-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 repré-sente un radical nitrile, ou bien un radical - C - NH dans lequel X' repré-sente un atome de soufre ou, lorsque n' est diffé-rent de 1, un atome d'oxygene, ou bien un radical 1, 2, 3, 4-tétrazol 5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone;
b) un radical R , qui est lui-même:
un radical -(CH2) ,-R5 dans lequel n' represente un entier 6~

de 1 à 4 et R5a représente:
ou bien un atome d'halogene, ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar repre-sente un radical phényle ou un radical heterocy-clique aromatique a 5 ou 6 chainons comprenant de 1 à 4 hetéroatomes choisis parml le soufre, l'azote et l'oxygene, lesdits radicaux phényle et héterocyclique etant, eventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux choisis dans le grou-pe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone O-l nitrile;
- c) un radical Rb, qui est lui-même:
un radical -(CH2~n,-R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:

/ 6b' -N \
7b dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquei ils sont lies un radical imidazolyle, morpholinyle ou ..
N-alkyl piperazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à

4 atomes de carbone, Rl represente:
ou bi_ un radical méthyle, ou bien un radical -C1~2-S-R12 dans lequel R12 repre-sente un radical heterocyclique cont.enant de l'azote, ou bien un radical acetoxymethyle ou carbamoyloxy-methyle, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A represente un groupement ester facilement clivablel ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques phar-,~' 6~
maceutiquement acceptables.
L'invention a donc notamment pour objet, un procédé
pour préparer les produits de formule I:

,~
S N
O (I) NH S ~

o ~ R

isomère syn, dans laquelle R, Rl et A ont la signification précitee, - les produits de formule I :

~ /
r~
ORa ~ \~//\ R

isomère ~y~, dans laquelle Ra, Rl et A ont la signification precitee, - les produits de formule Ib:

,.

6:1 N
\ ~ CONH (Ib) ~' "-1'5' ~Rb o~ `~ Rl co2~
isomère ~y~, dans laquelle Rb~ Rl et A ont la signiflcation précitee.
Parmi les valeurs de R on peut citer les valeurs ; acetyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valeryle, ; isovaleryle, tert-valeryle ainsi que les derives soufres correspondants tels que thioacetyle.
On peut egalement citer les valeurs methoxycarbo-nyle, ethoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxy-carbonyle, butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert~
butoxycarbonyle ainsi que les derives soufres correspondants tels que methoxythiocarbonyle.
On peut egalement citer entre autres ies valeurs carbamoyle, N-methyl carbamoyle, N,N-dimethyl carbamoyle, aminoacetyle, dimethylaminoacetyle, methylamino propionyle, dimethylamino propionyle, amino valeryle, dimethylamino valeryle, benzoyle.
: On peut egalement citer les valeurs acetylmethyle, acetylethyle, propionylmethyle, propionyle ethyle, methoxy-methyle, methoxyethyle, ethoxyethyle, methoxypropyle, methylthiomethyle, methylthioethyle, ethylthiomethyle, ethylthioethyle ainsi que les radicaux soufres dont l'atome de soufre est oxyde tel que par exernple, methylsulfinylme-thyle, methylsulfonylmethyle.

6~

On peut également citer les valeurs aminométhyle, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthy-le, diméthylaminopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridiny-léthyle, N-pyridinylpropyle, thiocarbamoylmethyle, carba-moyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-amino thiazol 2-yl-méthyl, 4-méthyl thiazol-2-yl méthyl, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-méthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl éthyle.
Parmi les valeurs de R5a on peut citer les valeurs fluoro, chloro, bromo ou iodo.
On peut citer par exemple, les valeurs phényle, 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 - ou 1,3,4-thiadiazolyle; l-H
tétrazolyle; 1,3-thiazolyle; 1,2,3, - 1,2,4 ou 1,3,4-tria-zolyle, 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle; 2,3 ou 4-pyridinyle; 2 ou 3-furyle; 2 ou 3-thi.ényle, 2 ou 3-pyrolyle. Ces radicaux peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle ou nitrile.
armi les valeurs de R5b on peut citer les ra-dicaux N-alkyl-pipérazin-l-yl et, notamment, les radicaux 4-méthyl, 4-éthyl, 4-propyl, 4-isopropyl, 4-butyl, 4-sec-butyl, 4-tert-butyl-pipérazin-1-yl.
Parmi les valeurs Rl on peut citer les valeurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido, valérylamido.
Parmi les valeurs de Rl, on peut egalement citer les radicaux -CH2-S-R12, dans lesquels R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle;
lH-tétrazolyle; 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4 oxadiazolyle, ces ra-dicaux étant non substitués ou substitués par un ou plu-sieurs radicaux choisi.s dans le groupe ~ormé par les radi-~-' ,~

)61 caux methyle, éthyle, p~opyle, isopropyle, méthoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxycarbonylmethyle, diméthylaminoethyle et diethylaminoethyle. Parmi ces va-leurs de R12 on peut citer les radicaux 3-methyl, 3-éthyl ou 3-propyl-1,2,4-thiadiazol-5-yle, ainsi que 3-methoxy, 3-ethoxy ou 3-propoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer les equiva-lents de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnesium, d'ammonium. On peut egalement citer, parmi les bases organiques la trimethylamine, la diethylamine, la triethylamine, la methylamine, la propylamine, la N,N-dimethylethanolamine, le tris thydroxymethyl)aminomethane, l'ethanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyla-mine, la N,N'-dibenzyl-ethylene-diamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-methylglucamine.
Les groupements esters facilement clivables peu-vent être les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, iso-propoxyméthyle, ~-methoxyethyle, ~-ethoxyethyle, méthylthio methyle, ethylthiomethyle, isopropylthiomethyle, pivaloy-loxymethyle, acetoxymethyle, propionyloxymethyle, isobuty-ryloxymethyle, isovaleryloxymethyle, propionyloxyéthyle, isovaleryloxyethyle, l-acetoxyethyle, l-acetoxypropyle, l-acétoxybutyle, l-acetoxyhexyle, l-acetoxyheptyle.
Les produits de formule I' peuvent se presenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifia-- ble.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifler les groupements amino des produits de formule I;, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maleique, tartrique,methanesulfonique, benzènesulfonique, ~,~, 'JL

p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydri-que, sulfurique ou phosphorique.
Les produits de formule I' dans laquelle B repré-sente un radical Rb peuvent egalement se presenter sous forme de sels internes~
L'invention a notamment pour objet un procede pour preparer les produits de formule I' dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 -1,2,4 ou 1,3,4-thi.a-diazolylc; lll-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadia-æolyle, ces radicaux étant non substitues ou substitues par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux methyle, ethyle, propyle, isopropyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, amlno, hydroxy-carbonylmethyle, dimethylaminoethyle et diethylaminoethyle, parmi ceux-ci les produits de formule I' dans laquelle R12 est choisi dans le groupe forme par les radicaux l-me-thyl-tetrazolyle, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyle, 3-methyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-methoxy 1,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 2-ami.no 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 3-hydroxy-carbonylmethyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-methyl 5-hydroxy-carbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle; l-diméthylamino-ethyl. 1,2,3, 4-tetrazol-5-yle.
L'invention a notamment pour objet un procede pour preparer les produits de formule I, telle que définie ci-dessus, dans laquelle soit R représente -~-R' dans lequel X represente un atome d'oxygene et R' represente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, ou un radical phenyle,ou un radical 36~

-(CH2)n~N dans lequel n est egal a 0 ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquee ci-dessus, R"
soit R represente -C-CO2A' dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" represente egalement un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle, soit R représente une y lactone de formule:_ soit R représente le radical -(CH2)n,-R5 dans le-quel n' égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical -N dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus, ou bien R5 represente un radical -C-NH2 ou un S
radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acetyle, Rl re-présente soit un radical méthyle, soit un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thia-diazolyle ou un radical l-methy~-tétrazolyle, soit Rl re-présente un radical acétoxymethyle et A represente un atome d'hydro~ène ou un equivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé pour préparer les produits de formule I definie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, ~-carboxyphenylmethyle,

2-oxo-3tetrahydropyrannyle, 1,4-dihydroxy 1-oxo-2-butyle, -- ~3 --aminoethyle, tétrazol-5-yl-methyl~, 2~amino 2~-thioxoethyle, 2-oxo-propyle, Rl représente un radical methyle, acetoxy-methyle, 2-methyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyle ou un radical l-methyltetrazolyl thiomethyle et A represente un atome d'hydrogène ou de sodium.
L'invention concerne particuli~rement un procede pour preparer les produits de formule I definis ci-dessus, dans laquelle R represente un radical acetyle, benzoyle, tétrazol-5-yl methyle, aminoethyle ou a-carboxyphenyl-methyle; Rl represente un radical acetoxymethyle, 2-methyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl-thiomethyle ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl thiomethyle.
L'invention concerne egalement, en particulier, un procede pour preparer les produits de formule I dans la-quelle R5a represente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phenylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1,3,4-thia-diazol-5-yl thio, l-methyl lH-tetrazol-5-yl thio, 2-amino phenylthio, 5-nitro 2-pyridinylthio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinylthio.
L'invention est plus particulierement dirigee vers la preparation des produits decrits en exemples et plus specialement de:
- l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~ (2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-aminoéthoxyimino) acety~7amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~y~ et ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium, l'ammonium et les bases organiques aminees et ses esters avec les groupements facilement cli-vables, -l'acide 3-acetoxymethyl 7-~C-(2-bromo ethoxy)imino72-(2-aminothiazol-4-yl)acety~7amin~7ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les metaux alcalin~, alcalino-terreux, le magnesium, l'ammonium et les bases organiques 6~

aminees et ses esters avec les groupement,s facilemen-t clivables, - 1'acide 3-acétoxymethyl 7-r~-rl2-iodoethoxy) imino~72-(2-aminothiazol-4-yl) acétylJ amino~ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~yn et ses sels avec les metaux alcali.ns, alcalino-terreux, le magnesium, l'ammonium et les bases organiques aminees et ses esters avec les groupements facilement clivables.
Il est entendu que les produits de formule I' prece-demment cites peuvent exister - soit sous la forme indiquee par ladite formule I', - soit sous la forme des produits de formule Iz NH

H O

~ ~ `NII

o ~
f ~ R

co2~

Le procede de preparation des produi-ts de formule I', objet de l'invention est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

~, , ~

6~

NH R

NH

/S ~ (II) C2A "

dans laquelle Rl a la signification indiquee ci-dessus, R16 représente un groupement de protection du radical amino et A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement eliminable, soit par un derive fonctionnel du radical -C-R'3 dans lequel X represente un atome d'oxygène et R'3 represente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone/ ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical Phenyle, ou bien un groupement -~[CH2)n N dans lequel n represente un entier de 0 à 4 \R 11 3 et R" 2 et R" 3 représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, etant entendu que l'un au moins des radicaux R" 2 et R" 3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, pour obtenir un produit de formule IIIA:

~ 12 -~ ,., ~iZ~l Rl 6 - S/~` o ~ ll \ NH IIIA

\ f _ R
X C2A "

soit par un roduit de formule X = C = NH dans lequel X
représente un atomed'oxygene ou de soufre, pour obtenir un produit de Eormule III'A:

,~
III ' A
f NH S

N O~ j~ \

f NH2 X C2A "

soit par un radical Y - C - C02A" dans lequel R" repré-R'4 sente un atome d'hydrogene, Y représente un atome d'halo-gene ou un groupe sulfate ou sulfonater R'4 représente unradical phényle et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule IIIB

~iL5~61 N}I R16 S ~ N O

~ ~ IIIB
H S
I ~ I I ~
\ O ~ N

~ 2 C2A"
R'4 soit par un radical Yl ? da~s lequel Yl a les memes valeurs que Y cite précedemment pour obtenir un produit de formule IIIC

~ l NH , IIIc \O ~ Rl ~ 2 \

O /~a produit de formule IIIC que l'on traite eventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C

III'C

NH ~

Rl C CO A
1 2 1 C2A'1 dans laquelle A'l représente un groupement ester facilement éliminable ou un equivalent de metal alcal.in et Al repre~
sente un equivalent de metal alcalin, soit l'on traite un produit de formule II par un radical Y2-(CH2)n,-R'5 dans lequel n' represente un entier de 1 à 4, Y2 a les mêmes valeurs que Y defini precedemment et R'5 represente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IIID

NH Rl6 ,~ , NH` 5~ I I ID

~ \Rl (cH2)nl R 5 2 soit l'on traite un produit de formule II par un produit de formule Y3-(CH2)n -CN dans lequel Y3 a les valeurs de-crites précedemment pour Y et n2 represente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE

NH Rl6 )~

20~ \ NH ,/ S IIIE

(CH2)n -CN 2 soit l'on traite un produit de formule IV

- 15 a -NH IV

~-~ \ R

C2A "
( 2 ) n ' - 15 b -6~

dans laquelle R16, Rl et A" ont la signification précédente et n' représente un entier de 1 ~ 4, ou bien par l'acide sulfhydrique, ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base pour obtenir les produits de formule IIIF

5~
y H ~ ~ ~

~ o~ N~ Rl I I I F

O ( CH2 ) n ~ H2 dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule IIIF
dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite le cas échéant par un produit de formule :
0 ~ '7 Hal dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG
~ R16 S ~ O

~N~
\o (~ N~ IIIG

/S 02A"
yC 2)n' ~ ",1 N R~7 6~L

soit l'on traite le produit de formule IV par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH
NH R

S~N
\I J
\ ~ NH
~r~S~
N ~ IIIH
\~N~ C2A"
(CH2)n,- ~ /N
~I
soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule : Hal (CH2)n,-Hal pour obtenir un produit de formule V:

~ .
S\ N

\o ~1 \ C0 A"
(CH2)n,Hal 2 produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIJ

IH Rl6 \~ ~il .
s ~ I I IJ

O ~ 1 C02A"

(CH2)n,-N

ou bien par un aæide pour obtenir un produit de formule IIIK

NH

~ I I IK
CO 2A"
(cH2)nl N3 produit de formule IIIK que l'on traite, si désiré, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'K

., J
\~
\~ CONH~ I I I ' K

\~\

CO2A"
~C~2)n' 2 ou bien l'on traite un produit de formule V par un dérivé
d'amine de formule ~H R18Rlg dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et Rlg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R18 et Rlg forment ensemble un groupement phtalimido, pour obtenir un produit de formule IIIL :

~l~Z~6~

R
CO 2A"

(CH2)n-NRlg R19 ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipé-razine, pour obtenir un produit de formule III'L:

~ 16 S N

CONH ~ Rl III'~

\ C0 A"

Rb 2 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule Rar-S-H dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM:

N
ONH~_~

\o o~ ~~ Rl IIIM
\ C2A"
(CH2)n-~S~Rar 6~

produits de formule IIIA, III'A~ IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, V , IIIJ, IIIK, III'K~ L, III'L
et IIIM que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir respectivement:
- les produits de formule générale IA:

S ~N

~ I ' ; Rl A

dans laquelle X, Rl et R'3 ont la signification précedente, - le~ produits de formule générale I'A:

~ \ O H

dans laquelle X, et Rl ont la signification précédente, - les produits de formule générale IB

,~
\~

CONH ~ S ~ IB

\ R~ ~
\ / C02H

R'4 C02H

~,~1, r~2~6~1 dans laquelle Rl, R" et R'4 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IC

S~
-- CON~ \ Rl IC

~ C02H

~
dans laquelle R1 a la signification précédente, - les produits de formule générale I'C

,~
S N
~CONH~ ~ C

dans laquelle Rl a la signification précédente et, si désiré, l'on traite les produits de formule IC par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule I'c, - les produits de formule générale ID

~ ~2 S ~1 \ ==~ ,--CONH . ~ ~, S~ ID

( 2)n' R 5 ~2~61 dans laquelle n', Rl et R'5 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IE

,-~
S\ ~ .
~ CONH ~ S ~ IE

( C~2 ) n2 CN

dans laquelle Rl et n2 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IF
N~I2 S
l~ CONE~ S

\O \~\ R1 I F

lCH2)n~ NH2 dans laquelle X, n" et Rl ont la signification précédente, - les produits de formule générale IG

J~
S N
co~ s ~R1 IG

o C02H

~ 2)n' 6~

dans laquelle n', Rl et R'7 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IH

~ CONH ~ C ~1 IH
( CH2 ~ ~ ~N ~,ll 2H

\~/
dans laquelle n' et Rl ont la signification précéden-te, - les produits de formule I'H :

g~
~--~,~CONH
S ~ I'H
\ 0 ~ ~ \ R

(C 2)n' dans laquelle Rl, n' et Hal ont la signification précédente et correspondant ~ un produit de formule I a dans laquelle Ra ( 2)n,R5a, R5a représentant un atome d'halogène - les produits de formule générale IJ

~2 -S N
CO

O O
\ ~ r - ~ C2H
(CH2)n,-N

dans laquelle n' et Rl on-t la signification précéden-te, - les produits de formule générale IK
"~
- S
~--~CON~ , N ~ S ~ K

0 0/~ ~~ Rl ( 2)n~ 3 o2H

dans laquelle n' et Rl ont la signification précédente, - les produits de formule I'K:

,-~ , S N
\I~co~ S~ I'K

\o \~ Rl \ C 2 (CH2)n~-NH2 dans laquelle Rl a la signification précédente, - le~ produits de formule IL

S'~
CO
~ \ 1 r S ~ IL

/~ ~~ R

~ CH2)n~NR 18R19 dans laquelle n', Rl et Rlg ont la signification précedente et R'18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les produits de formule I"b:

N~I2 S N
\~ ,, CO~U I "

\ CO 2H
Rb produit dans lequel Rl et Rb ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I b dans laquelle A représente un atome d'hydrogene, - les produits de formule IM

$
'\.~ 'CO
1~ N~_ ~,S~ IM

N \~
~ CO 2H
(cH2)nl-~ Rar dans laquelle Rl, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I a dans laquelle R5a représente -S-Rar, produits de formule IA, I'A, IB, Ic, ~ E~ IF' IG' IH' I'H~ IJ~ I K' L' b M
que l'on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R16 peut être,. par exemple, un radical alkyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone, tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle. R16 peut également représenter un ~ ~C.~2~6i groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ouhétérocyclique ou un groupe carbamoyle. Parmi les groupements acyles, on peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobutynyle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva loyle, les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur, tels que par exemple, méthoxy carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxy-carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, tels que par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro-acétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R16 peut également représenter UII
groupement aralkyle in~érieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle.

Le substituant R16 peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R16 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle ou acryloyle.
Le substituant R16 peut également représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que le thiocarbamoyles correspondants.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaus-tive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Parmi les valeurs de C02A", on peut citer le~ groupe-ments esters formés avec les radicaux facilement éliminables suivants:
- les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxymé-thylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-pro-pionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également un ester 2-mésyléthyliques, 2-iodo~thylique, ~ ~ ~ - trichloroéthylique, vinylique, ally-lique, éthynyli~ue, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophénylique, tolylique ou terbutylphénylique.
Le dérivé fonctionnel du radical - C - R'3 peut etre X
par exemple un halogènure d'acide tel que le chlorure ou le bromure, un anhydride symétrique ou mixte, un cétène, un acylazide. L'acylation peut également sleffectuer à l'aide d'un haloformiate lorsque R'3 représente un radical alkoxyle, par exemple un chloroformiate. On peut également utiliser un isocyanate lorsque R'3 représente un groupement / 2 dans \ R~
- lequel l'un des deux groupements R"2 ou R"3 représente un atome d'hydrogène.

De même qu'avec les isocyanates de formule X = C = N~I
l'acylation de la fonction hydroxyle est réalisée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple ~2~6~L

le chlorure de méthylène, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un nitrile tel que l'acéto-nitrile, un nitro hydrocarbure tel que le nitrométhane, un ester tel que l'acétate d'éthyle.
On opère de préférence, lorsqu'un haloganure d'acide est utilisé, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.
La préparation des produits de formule IIIB s'effectue par action des produits de formul2 Y --C-C02A" ' sur les produits de formule II.
Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate.
La réaction d'éthérification s'effectue éventuellement en présence d'une base par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium. On peut également opérer, par exemple, en présence de triéthylamine ou de pyridine.
La réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène , dans un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide N,N-disubstitué tel que le diméthylformamide ou dans le sulfoxyde de diméthyle~
La séparation éventuelle des isomères optiques créés par le carbone asymétrique peut s'effectuer soit avant, soit après l'éthérification.
La préparation des produits de formule IIIC s'effectue dans les memes conditions que la prépara-tion des produits IIIB. Le substituant Y 1 peut, de même que Y, représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate, tel que mésyla-l:e ou tosylate.

I.a transformation des produits de formule IIIC en - 2~ ~

produits de formule III'C est effectuée par une base alcaline telle que la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium.
La préparation des produits de formules IIID et IIIE s'effectue dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour les produits IIIB ou IIIC.
La transformation des produits de formule IV en produits dans lesquels X représente un atome de soufre et n"
est un entier de 1 à 4, est réalisée par action d'acide sulfhydrique sur les produits de formule IV. On ~père de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Le solvant dans lequel la réaction est conduite est de préférence le diméthylformamide.
La transformation des produits de formule IV en pro-duits de formule-IIIE~ dans lesquels X représente un atome d'oxygène et n" est un entier de 2 à 4 est réalisée par hydrolyse ménagée en milieu basique. On utilise de préférence la soude diluée.
L'action.sur les produits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome de soufre des produits de formule 0 ~ ~'7 - produits dans lesquels Hal représente de préférence \ Hal un atome de chlore ou un atome de brome, peut être réalisée sans catalyse~ On obtient alors un halohydrate de thiazole, produit que l'on peut transformer en la base libre par action d'une base telle que le carbonate acide de sodium. La réaction peut également être catalysée par une base telle que le carbo-nate acide de sodium. L'azide que l'on fait réagir sur le produit de formule IV pow~ obtenir un produit de formule IIIH
est de préférence l'azide de sodium. On peut également utiliser un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de potassium.
On peut également utiliser un azide de base organique aminée Z~61 tel que l'azide de tétraméthyl guanidine ou l'azide de triéthyl-amine. On peut également utiliser l'azide d'ammonium préparé
in-situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium.
La réaction est conduite de préférence dans le diméthyl formamide mais on peut également utiliser l'éthanol.
L'action, sur le produit de formule V, de la pyridine ou d'un produit de formule NH R18 Rlg est réalisée de préférence dans le diméthylformamide. On utilise de préférence les produits de formule V dans lesquels Hal représente un atome de brome ou d'iode, mais les produits dans lesquels Hal représente un atome de chlore peuvent etre utilisés.
Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R18 est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un groupement protecteur approprié désigné ci-dessus.
L'action d'un azide sur le produit de formule V pour obtenir un produit de formule IIIK est réalisée dans les mêmes ronditions que l'addition de l'azide sur le produit de formule IV.
L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule IIIK en produits de formule III'K est de préférence l'hydrogène sulfuré en présence de triethylamine ce qui revient à utiliser le sulfhydrate de triéthyl ammonium formé in situ, La réaction étant conduite dans un solvant tel que le diméthylformarnide.
On peut cependant faire appel à d'autres méthodes de réduction douce et spécifique telles que celles qui utilisent les sulfhydrates alcalins (de sodium, de potassium, d'ammonium) ou le chlorure stanneux La réaction d'un produit de formule V avec l'imidazole, la morpholine ou une N-al~yl pipérazine s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par 36~

exemple, employer une base organique telle que la triéthyl amine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'un autre métal alcalin.
On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V, tel que le sel de diéthylamine.
La réaction peut également être conduite en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaprylammonium.

La réaction d'un produit de formule V avec un produit de formule Rar-S-H s'effectue de préférence en présence d'un capteur d'acide halohydrique. On peut, par exemple, employer une base organique telle que la triéthylamine. On peut également employer une base minérale telle que le carbonate ou le carbonate acide de sodium~
- On peut également opérer avec un sel d'un produit de formule V tel que le sel de diéthylamine.
La réaction peut également être conduite en pxésence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de méthyl tricaprylammonium.

On peut également utiliser un dérivé d'un métal alcalin du produit de formule Rar-S-H tel que le dérivé lithien et conduire la réaction en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure de métal alcalin, par exemple, l'iodure de lithium.
La transformation des produits de formules IIIA à
IIIM et V, en produits de formules IA à IM correspondants a pour but de supprimer les groupements protecteurs tels que R16 dans tous les cas, éventuellement A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogene ainsi que les radicaux A"' ¦ B)' Al (III C) et R18 (IIIL)~
L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse.

6~

L'hydrolyse peut etre acide ou basique ou on peut utiliser de l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement su~stitués tels que t-pentyloxycarhonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éven-tuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupe-ments trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
Llhydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydxoxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R16 peut également ~être éliminé par le syst~me zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle).
Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont élimir,és de préférence par l'hydrogène en présence d'un cata-lyseur.

i~.2~6~

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968).
On peut é~alement utiliser d'autres moyens de déprotec-tion de l'amine connus de la littérature.
Parmi les groupements préférés on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoro-acétyle, chloroacétyle et trityle.
L'acide que l'on utilise est de préférence l'acide formique ou trifluoroacétique.
Bien entendu, en raison des substituants présents sur le radical oxyimino ~substituant R) certains groupements protecteurs doivent être évités dans certains cas. C'est ainsi que lorsque R représente un radical acétyle ou acyle, R16ne devra pas lui-même représenter un radical acyle car l'élimina-tion de R16 risqueraitd'entrainer l'élimination de R.
L'élimination du radical A" lorsque celui-cl est différent d'un atome d'hydrogène, ainsi que l'élimination des radicaux A"', Al, R"'l est réalisée dans des conditions sem-blables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide ou basique.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués, ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, tri-fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux A", A"', Al et R"'l sont eliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.
On op~re de préférence dans des conditions modérées c'est-a-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exemple R16 et A"

6~

sont des groupements éliminables appartenant ~ des types diffé-rents, faire agir sur les produits III plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.
La transformation éventuelle des produits de formule IC en produits de formule I'C est réalisée dans des conditions classiques, on utilise une base choisie, comme pour la trans-formation de IIIC en III'C, parmi le groupe constitué par exemple par la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium.
Lors des réactions décrites précédemment, de même que dans les suivantes, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème.
On procède dans ce cas ~ la transformation de la fraction de produits ~2 en produits ~3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau cephème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir le sul~oxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique. Le passage du sulfoxyde de ~2 au sulfoxyde de ~3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé
ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est effectuée en-présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits ~3 a été décrit par exemple par:
KAISER et Coll J.Org. 35, 2430 (1970) SPRY et Coll J~Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3 705 897 ou allemand 1 937 016.
Un exemple d'une telle réaction figure plus loin dans la partie expérimentale.

La salification des produits de formule I peut être

3~

effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvat. (Par exemple le solvat éthanolique) ou un hydrate de ces acides, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou d~
potassium. On peut également utiliser les sels d'acides mi-néraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphati-ques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygene ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, pré~érentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxy-liques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.
De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzo'iques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner:
- Les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproiquet isocaproique, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiényl-acétique, 4-éthylphénylacC~tique, glutarique, l'ester mono-6~

éthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, hepta-noique, décanolque, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxy-propionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4-éthyl benzoique, l-propyl benzoique.
On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N-~-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaine, l'histidine, la ~-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristal-lisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carbo~yliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
L'estérification éventuelle des produits de formule I
est effectuée dans les conditions classiques. ~n opère en général en faisant réagir l'acide de forrnule I avec un d~rivé
de formule :

dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome, iode et R20 déslgne le gro~pement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I'telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI

~I Rl 6 S'~
\ l 02H
~ ~ VI

~ ~I
dans lequel R16 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse so.it par un dérivé
fonctionnel du radical - t ~ R'3 dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement ~tCH2)n~N \ dans lequel n représente un entier de 0 à 4 Rl~3 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrog~ne ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que soit l'un au moins des radicaux R"2 et. R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, pour obtenir un produit de formule VIA

Z~6~

S N
~I ~ C02H VIA

. N\
X

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X
représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A
~ 16 S~

\ O-C-~H2 R"
soit par un radical Y-C - C02~"' dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protec-teur facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, pour obtenir un produit de formule VIB

/~ .
S ~1 \=~ ~ CO 2H VI B

IR"
\O-C-C02A" ' R'4 .

~Z~61 soit par un radical Y ~ 0 dans lequel Yl à les memes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIc S ~ N
\=~ I ~CO 2 VI C

soit par un radical Y2~(CH2)n,-R'5 dans lequel Y2 a les memes valeurs que Y , n' représente un entier de 1 à 4 et ~'5 re-présente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 ato~es de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de.~.ormule VID

",'~

S N

\ ~(CH2)n' R'5 soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n -CN dans laquelle Y3 a les valeurs decrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4, pour obtenir un:produit de formule VIE

NH R
~ 16 S N

O (CH2)n2 soit l'on traite un produit de formule VII

Nl~ R16 S N

2~ VII
N

\ 0-(CH2)n,-C~

ou bien par l'acide sulfhydrique ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule VIF:

NH R
~ 16 S
~ ~ ~ C02H VIF

\ o-(CH2)n~ -NH2 dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygene et n" représente un entier de 1 ~ 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule VIE~ dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite ~ventuellement par un produit de formule 0 ~ Rl7 Hal 6~

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VIG :

S N
\ C02H G
0-(cH2)n ~ 3 N - R' soit l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH

,/~
S N
=~_ " CO 2EI

20 ( 2)n' ~ ~ VI~

soit l'on traite un produit de formule VIII

NH Rl 6 S N
C02H . VIII

0 -(CH2)n~-Hal ou bien par la pyridine pour obtenix un produit de fo.rmule VIJ

S N
~=~ CO 2H VIJ

'\ ~3~
~(CH2)n'-ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VI

~H R16 S N
\J~ co 2H VIK

N
o -(CH2)n, N3 ou bien par un dérivé d'amine de formule NH R1~3 Rlg, dans la-quelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et Rlg représente un atome d'hydro-gène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et Rlg représentent ensemble un groupement phtalimido pour obtenir un produit de formule VIL

NH Rl 6 S /N VIL

~/C 2H

\ o-(CH2)nl -NR18 Rl9 ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine pour obtenir un produit de formule VI'L :

~ '2~6 S N
~ C02H VI L
~/~

\o Rb dans laquelle ~ a la signification indiquée ci-dessus, ou bien par un produit de formule Rar-SH dans laquelle Rar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule VIM :

~.
S N
\= /~,," CO 2 VIM

N
\ _0-(CH2)n~ S R

produits de formules VIA , VI'~ , VIB , VIC , VID , VIE , VIF , VIG , VIH , VIII , VIJ , VIK , VIL , VI'L et VIM
ou leurs dérivés t que l'on fait agir sur un produit de formule:

/~ ~ R

CO2A"
dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse et Rl a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir respectivement les produits de formule IIIA , III'A , IIIB ~ IIIC , IIID ~ IIIE , IIIF ~ IIIG, IIIH ~ V, IIIJ, IIII,~, IIII
III'L, et IIIM tels qu'indiqués ci-dessus, produits de formule Z~61 IIIC que, si désiré, l'on transforme en produits de formule III'C par actio~ d'une base alcaline et produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'c, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, III'L, IIIM et V,que selon le procédé décrit ci-dessus, l'on transforme en produits de formule I correspondants.
La préparation des produits de formule VIA à partir des produits de formule VI est réalisée dans les mêmes condi-tions que la préparation des produits de formule IIIA à partir des produits de formule II.
De même, la préparation des produits de formule VI'A

à partir des produits de formule VI est réalisée de la même fac~on que la préparation des produits de formule III' partir des produits II.
On peut également opérer pour la préparation des produits de formule VIB , VIc , VID , VIE , VIF , VIG , VIH , VIJ , VIK , VIL , à partir des produits de formule VI de la même manière que pour la préparation des produits IIIB , IIIC , IIID , IIIE , IIIF , IIIG , IIIH , IIIJ , IIIK , IIIL ~ partir des produits de formule II.
L'action sur les produits de formule VIII de l'imida-zole, de la morpholine ou d'une N-alkyl pipérazine est effectuée dans les mêmes conditions que lors de l'addition de ces pro-duits sur les produits de formule V.
L'action des produits de formule Rar-S-H sur les produits de formule VIII est effectuée dans les mêmes conditions que l'action des mêmes produits de formule Rar-S-H sur les produits de formule V.

Dans un mode préférentiel d'exécution du procedé on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d'un des produits de formule VIA à VIL , VI'L , VIM et VIII cités ci-dessus.
Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un 6~
halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer, par exemple, celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou le l-hydroxy-benzo-l-triazole. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure où le bromure.
On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimides NN'-disubstitués, par exemple la N,N-dicyclohexyl carbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra-hydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un annydride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine.
La température de réaction est en géneral inférieure ou égale à la température ambiante.
La transformation des produits de formule IIIA à
IIIL , III'L , IIIM et V en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.
L'invention a plus spécialement pour objet le procédé
décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloro~cétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxy-f~61 carbonyle.
L,es produits de formule VIII telle que définie ci-dessus, sont préparés comme suit : on traite un produit de formule VI' :

~ ~ .

~ 2Re VI' ~ H

dans laquelle R16 représente un groupement de protection du radical amino et Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule Hal-(CH2)n,-Hal dans laquelle n' représente un entier de 1 à 4 et Hal représente un atome d'halogene pour obtenir un produit de formule VI" :

~H R16 S N
~ \ C2Re VI"
~1/

N \o (CH2)n,-Hal dans laquelle R16 , Re , n' et Hal ont la signification précé-dente, produit de formule VI" que, lorsque Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, l'on traite par une base puis par un acide.
Le groupement protecteur du radical amino R16 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus.
L'action du produit de formule : Hal-(CH2)n,-Hal dans laquelle Hal représente de préférence un atome de brome ou ~2~Gl d'iode sur le produit de formule VI' est effectuée de préfé-rence en presence d'une base pour capter l'acide halohydrique formé. On peut opérer par exemple en présence d'une base mi-- nérale telle que le carbonate ou carbonate acide de sodium ou de potassium. On pourrait également opérer en présence d'une base organique aminée connue de l'homme de métier.
La saponification des produits de formule VI" dans lesquels Re représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est opérée dans les conditions habituelles connues.
On peut, par exemple, faire d'abord agir une base telle que la soude, la potasse ou encore la baryte. On fait ensuite agir un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué mais on peut également utiliser l'acide acétique ou llacide formique.
Les produits de formule générale I', possèdent une très bonne activité antibiotique, sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Teur efficacité
sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coli-formes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppu-rantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à I~lebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des i 2 ~

bactéries ~ gram (-).
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient notamment les produits de formule I' et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables, formule I' dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5, - 1,2,4 - 1,3,4 - thiadiazolyle, l-H tétrazolyle, 1,3-thiaæolyle, 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4 -triazolyle, 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, aminohydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle, les produits de formule I' dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle, 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 4-méthyl 5-hydroxy-carbonylméthyl 1,3-thiazol-3-yle, l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle, les produits de formule I' dans laquelle soit R
représente -C-R' dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, ou un radical (CH2)n \ dans lequel n est égal à 0 ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, R"
soit R represente - C - C02~' dans lequel A' représente un z~

atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydro-gène et ~4 représente un radical phényle ou un radical hydro-xyéthyle, / - \
soit R représente une ~ lactone de formule - ~ 0 soit R représente le radical -(CH2)n,R5 dans lequel n'est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical -N dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée \T~
~7 ci-dessus, ou bien R5 représente un radical -1-N~12, un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle, Rl représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical l-méthyl-tétrazolyle, soit Rl représente un radical acétoxyméthyle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.

Parmi les médicaments selon l'invention, on retient également les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle; benzoyle; phtalimidoacétyle; NN-diméthyl carbamoyle; ~-carboxy phényl méthyle; 2-oxo 3-tétrahydropyran-nyle, 1,4-dihydroxy 1-oxo-2-butyle; phtalimidométhyle; amino-éthyle, tétrazol-5-yl-méthyle; 2-amino 2-thioxo~thyle, 2-oxo-propyle; Rl représente un radical méthyle, acétoxyméthyle 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyle ou un radical l-méthyl-tétrazolyl thiométhyle et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium,, les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, 5-tétrazolyle, aminoéthyle ou ~-carboxyphénylméthyle; Rl repré-sente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-3~2~:161 yl-thiométllyle ou l-méthyl-tétrazol-5-yl-thiométhyle~
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient également les produits de formule Ia dans laquelle R5a repré-sente un atome de brome ou d'iode ou un groupement phénylthio, 2-pyridinylthio, 2-amino 1, 3,4-thiadiazol-5-yl thio, l-méthyl lH-tétrazol-5-yl thio, 2-aminophényl thio, 5-nitro 2-pyridinyl thio, 3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl thio.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient plus spécialement:
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(2-aminoéthoxyimino)acéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~y~, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, pharmaceu-tiquement acceptables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~2-(2-bromo éthoxy)imin~/2-(2-aminothiazol-4-yl)acéty ~ amin~Jceph-3-ème 4-carboxylique isom~re syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, pharmaceuti-quement acceptables, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-/(2-iodo~thoxy)imino/2-(2-aminothiazol-4-yl)acéty ~ amin ~ ceph-3-eme 4-carboxylique iso-mère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
Les composés de formule I' peuvent ainsi être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

~Z~6~
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde~
cine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommadès, les crèmes, ies gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène~
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 15, 38 ou 43 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Les produits de formule I' et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
Le procédé de l'invention permet de préparer les produits industriels nouveaux suivants :

- les produits de formula A :

Z ~ 1 S N n -- NH~ ~g \o ~
Ri C02A

dans laquelle R16 et Rl, et A" ont la signification indiquée, ci-dessus et Ri représente soit un radical -Cj - R'3 X

soit un radical -C - NH2 ' X R"
soit un radical - C - C02A"' , R~4 soit un radical \ ~

.
soit un radical (CH2)n,-R'5 , soit Ri représente un radical -(CH2)n -CN, soit un radical -(CH2)n" -C - NH2 ' X /S~
soit un radical -(CH2)n, ~ ~

N ~ N R 7 soit un radical -(CH2)n, ~ ¦¦

H
~ /=`\
soit un radical -(CH2)n, N

soit un radical (CH23n,-N3 soit un radical (CH2)n,-NR18 Rlg, radicaux dans lesquels R'3,

4 ' 5' 2' n , R 7, R18 et Rlg ont la signi-fication indiquée ci-dessus, étant entendu que R16 ne peut 2~

pas représenter un radical chloroacétyle lorsque Ri représente -e - R'3, R'3 étant le radical méthyle et X

Rl représente le radical : CH2-0-C-CH3 , O

- les produits de formule B , NH R
~ 16 S N
\--/ O

~ R"
dans laquelle R16 a la signification indiquée ci-dessus et R"i représente oit un radical -C - R'i danS lequel R i3 R'3 sauf la valeur mQthyle, soit un radical -I - NH2 R"
soit un radical - C - C02 A"' e _oit un radical soit un radical (CH2)n,-R'5 soit un radical -(CH2)n -CN
soit un radical -(CH2)n" C - NH2 .~ ~ r~61 soit un radical (CH2)n, N R' soit un radical (CH2)n~

~ /~
soit un radical (CH2)n,- N ~ , soit un radical -(CH2)n,-N3, soit un radical (CH2)nrNR18 Rlg radicaux dans lesquels R'3, 4 , 5, n2, n , R 7, R18 et Rlg ont la signification indiquée ci-dessus, - les produits de formule XII :

S ~ ~ XII

~ O~H

N N ~ R

\ C02A"
(cH2)nl Ra dans laquelle R16 représente un groupement protecteur du radical amino, A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, n', Rl et Ra ont la signification indiquée cl-dessus et particulièrement les produits de formule:

IN.H R'16 S ~ N

\ __ ~ CON~
N 0 N ~ CH2-Ri (CH2)nli-Hall dans laquelle R'16 représente un groupement protecteur du radical amino choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle et chloroacétyle, n'i représente un entier égal à 1 ou 2, Hall représente un atome de brome ou d'iode, A"
représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facile-ment clivable et Ri représente un atome d'hydrogene, un radical acétyloxy ou carbamoyloxy ou un radical l-méthyl tétrazol-5-yl ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl ;
- les prodults de formule III'L :
NH Rl6 S~

\-- ~ C~ ~ ~ III'L

N~ N ~ l Rb . CO 2A "

dans laquelle Rl, Rb, Rl6 et A" ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que les produits de formule VI'L:

NH R
, 16 S N

C02H VI'L

O
\Rb dans laquelle Rb et Rl6 ont la signification indiquée ci-dessus, ainsi que les produits de formule XIII :

NH Rl6 S N

\ J ~ C02H XIII
~0 \

(CH2)r~ l~Ra a.~2~6l dans laquelle R16 représente un groupement pro-iecteur du radical amino et n' et Ra ont ;a signification indiqu~e ci-dessus et particuLièrement les produits de formule:

~ 16 S N
_ ~ ~ 2 \ (CH2)n,i-Hall dans laquelle R'16 , n'i et Hallont la singification indiquée ci dessus.
Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés en particulier par action d'un produit de formule C

,~
S
\1 /C02H
~ 'C
\ I
C CH

ou un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique sur un produit de formule 2 ~ S ~

O \~\R

pour obtenir un produit de formule :

6~

NH R
~ 16 ~ 5 \ CH3 ~/1R
\ I CO 2H
f CH3 que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produ.it de formule II.
Les produits de formule C peuvent être obtenus à
partir des produits de formule VI:

S ~ VI
\ ,f 0 2H

\OH
les produits de formule VI étant décrits dans le brevet belge 850 662, par action sur ces produits du 2-méthoxypropène.
Les produits de formule V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit :
On traite un produit de formule VI :

~H R16 ~ .
S N -,C02H VI
' ~\
OH
par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produit de formule :

2~61 S N

N
\l 3 ~H3 que l'on fait agir, par exemple SOllS forme d'un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique, sur un produit de formule :

\ ~ S ~ IX

O ~ 1 CO2A" ., pour obtenir un produit de formule :

S' ~ ~

f ~ ~
O\fH3 12A~I 1 . CH3 que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule :
~ R16 S N
\ ~ CONH ~ S

OH o ~ ~ R
CO2A"

^~ ~,5;~6~

~ue l'on traite par un produit de formule :
Hal (C 2)n' pour obtenir un produit de formule V.
Les produits de formule IIIK utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I'K peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un azide tel que l'azide de sodium sur un produit de formule V.
On peut également faire agir un azide sur un produit de formule VIII et condenser le produit obtenu avec un produit de formule IX. Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'inven-tion sans toutefois la.limiter, les produits suivants consti-tuent des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention:
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-a~inothiazol-4 yl)2-(carbamoyloxyimino)acéty ~ amin~Jceph-3-ème 4-carboxylique., isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnsium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.
Exemple 1 : ~cide 3-acétoxyméthyl 7-~ / /2-(2-amino thiazol 4-yl)Z-acétocy imin~Jacéty ~ amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On agite 30 minutes à température ambiante, une solution de 0,756 g de 3-acétoxyméthyl 7- r ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimin~ acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxy-late de diéthylamine isomère syn, préparé ci-dessous dans 1 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 3 ml d'eau puis de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1. On 3~ essore, lave à l'eau, sèche et obtient 0,750 g de produit acylé brut. On agite 5 minutes au bain marie à 45C la suspension de 0,520 g de produit obtenu ci-dessus, dans 1 ml ~i2~1 d'acide formique aqueux (HC02H/H20 2-1). Ensuite, on ajoute 0,5 ml d'eau et poursuit 10 minutes l'agitation au bain marie à 45C. Après l'addition de 5 ml d'éthanol, on concentre sous pression réduite. On reprend à l'éther puis essore, lave, sèche et obtient 0,304 g de produit impur (présence de dérivé
désacétylé). On le dissout dans 1 ml d'anhydride acétique et 2 gouttes de pyridine. On précipite par 10 ml d'éther et obtient 0,300 g de produit attendu.
Microanalyse : C17H1708N5S2 Calculé : C% 44,80 ~/O 3,75 ~/O 14,70 S% 12,26 Trouvé : 44,6 3,8 14,5 11,7.
Spectre R.M.N.
2,05 p.p.m. : OAc 6,75 p.p.m. : H5 du thiazole Préparation du sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imin~/acéty~J
amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-methyl 1-methoxy ethoxy imino) acetique isomère syn.
On agite 20 minutes à température ambiante 12,9 g d'acide 2-~(hydroxy)imin~/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de métho~cy propène. On concentre à sec SOUS pression réduite.
On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état.
Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-_______ ____________ __________________~_______ __._ ___.
r~- ( 2-tritylamino thiazol 4-yl)2-~ -méthyl l-méthoxy éthox~
________ _________________ ____ ..._____ __________ ______ imin~ acéty ~ amino ce~h-3-ème 4-carbo,cyli~ue isomère syn.
- _-___ -_ __~_________ _ On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au Stade A à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène~ On ajoute 12,5 g de dicyclo-hexyl carbodiinlide et agite une heure à température ambiante.
On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de methylène (onen obtient 9,82 g). On ajoute au filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amlno céphalos-poranique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures ~ température ambiante.

On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristal-lisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère

5,5 g de produit de départ. Le ~iltrat est concentré à sec et le résidu est agité 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropyli-que. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut. Pour le purifier, on procède ainsi:
Le produit est dissous dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle.
On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxieme jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M.
Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite:
Spectre RMN (CDC13) 60 MHz C 3(a) (a) = 1,54 p.p.m.
0 ~ CH3(a) (b) = 3,27 p.p.m.
OCH3(b) proton du cycl? thia~ole: 6,78 p.p.m.

Stade C Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl _______ ____________ __________________________ _____ _ 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy iminoZacety~
an~no ce~h-3-èm~ 4-carboxyll~ue isomère syn

6~

On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acéto~y méthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-~1)2-Jl-méthyl l-m~thoxy éthox ~imin~ acéty~ amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade B ci-dessus, dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à temp~rature ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 30C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formé, le lave ~ l'éther et obtient 6 g de produit pur.
AnalYSe : C38H4007~6S2 Calculé : C~O 60,30 ~/O 5j33 ~/O 11,10 S% 8,47 Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.
S~ectre_RMN (CDCl ) 60 MHz 6,63 p.p.m. : proton du thiazole,

7,33 p.p.m. : proton du trityle.
Exemple 2 : Acide 3-acétoxy _ thyl 7-/ /2-t2-amino thiazol-4-yl) 2-phtalimido acétoxy imin~jacéty~Jamino ceph-3-ème 4--carboxylique isomère syn.
Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imin~ acéty ~ amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine, isomère syn préparé à
l'exemple 1. On ajoute 0,335 g de chlorure de phtalimido acé~
tyle. Après 5 minutes à température ambiante, on précipite par 10 ml d'éther isopropylique, essore, empâte à l'eau et sèche. Le produit brut obtenu est agité 20 minutes à 35-40C
dans 2 ml d'acide formique aqueux (acide formique/eau 2-1). On ajoute ensuite 10 ml d'eau, essore, reprend à l'éther, essore, sèche. On dissout dans 4 ml d'acétone, essore l'insoluble et précipite par 10 ml d'éther. On obtient 0,280 g de produit ~2~61 attendu.
AnalYSe : C15H2010N6 2 Calculé : ~/O 13,77 S/O 10,20 Trouvé : 12,5 10,4.
S~ectre U.V. (éthanol) Max. 217 - 218 nm E = 782 Inf. 230 nm El = 844 Inf. 238 nm El = 453 Inf. 260 nm El ~ 242 Inf. 300 nm El = 107 HCl N/lo (éthanol) Max. 217 - 218 nm El = 773 Inf. 231 nm El = 429 Max. 239 nm El = 352 Max. 258 nm El = 286 Inf. 280 nm El = 230.
Spectre RMN DMSO
7,18 p.p.m. thiazole.

Exem~le 3 : Acide 3-acétoxy méthyl 7-~ /2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-diméthylamino carbamoyloxy imin~/acétyl~amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, Dans 4 ml de chlorure de méthylène on met en suspen-sion sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imin ~ acéty ~ amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine isomère syn préparé à
llexemple 1.
On ajoute 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure .t..~61 de diméthylcarbamoyle. Après dissolu-tion, on lave à l'eau puis à l'eau acidulée à pH 2. La phase organique est séchée, concentrée ~ sec puis triturée ~ l'éther. On essore et obtient 0,600 g de produit brut. Ce produit est ensuite agi-té 15 minutes ~ 40C avec 2 ml d'acide formique aqueux (acide formi-que-eau 2-1). On ajoute 5 ml d'éthanol, concentre à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,384 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans un m~lange acétone-méthanol (1/1)., puis addition d'éther jusqu'à floculation légère, on essore l'insoluble et précipite le filtrat à l'éther.
On obtient 0,213 g de produit attendu.
AnalYSe : C18~I2008N6S2 ~ ' Calculé : N % 16,4 Trouvé : N % 15,2.
Spectre I.R. Nujol.
lactame 1770 cm~l C=0 1724 cm 1 Amide 1667 cm 1 Amide II 1532 cm 1, Spectre U.V. EtOH.

Max. 230 nm El = 357 ~ 18 300 Inf. 251 n~ El = 261 Max. 300 nm El = 87.
EtoH HCl N/lo Max. 256 nm El = 270 ~13 800 Inf. 280 nm El = 218.
Spectre RMN DMSO

10,3 p.p.m. = thiazole.
E m~e 4 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-phtalimido méthyl oxy imin~ acéty ~ amino ceph-3-ème 4-~Z~6~

carboxyli~ue isomère svn sous forme de trifluoroacétate.
Stade A : 3-acétoxymethyl 7-~ ~2-(2-tritylamino th~azol 4-yl)2-phtalimido m~thyl o~y imin~ acétylZamino ceph-3-ème 4-__~____________~_ ____ ___ _ ____ _ ________ ____ _____ carboxylate de diphényl méthyle.
______ __________ ___ ______ __ On agite vivement 15 minutes à température ambiante,0,085 g de 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-~2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imin~ acéty ~ amino ceph-3-ème 4-carboYylate de diphényl méthyle préparé ci-dessous, 0,12 g de bromométhyl phtalimide, 0,069 g de carbonate de potassium et 0,4 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,lN.
On essore le précipité forméj lave à l'eau, sèche et obtient 0,121 g de produit brut. On le dissout dans 1 ml d'acétate d'éthyle et traite au charbon acti~. Le solvant éliminé, on délite le résidu à l'éther, essore et obtient 0,075 g de produit acylé.
Spectre I.R. CHCl NH 3408 cm ~lactame ) -1 ) 1782 cm phtalimide phtalimide II ) 1730 cm ester amide 1665 cm 1 C=C, C=N ) 1614 cm aromatique ~ 1599 cm amide II ) 1511 cm NH ) 1493 cm C=N-OR 1033 cm S~ectre RMN CDCl 7,03 p.p.m. aromatiques trityle -dibenzyle, 7,8 p.p.m. phtalimide, 6,9 p.p.m. C02 CH

3,4 p.p.m. CH2S

Stade B : Acide 3-acetoxy methyl 7-~ /2-(2-amino th1azol 4-yl) 2-~htalimido methyl ox~ imin~ acetylZamino ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère s~n sous forme de trifluoroacétate.
______ __ ____________ ________________________________ A 0,32 g du produit obtenu au stade A, on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique et agite vivement 10 minutes ~ tempé-rature ambiante. On concentre à 30C sous pression réduite et ajoute 30 ml d'éther isopropylique, délite, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 0,21 g de pro~uit attendu.
Préparation : 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imin~ acéty~ amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn.
A) 3-acétoxyméthyl 7-~ ~ -(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-! -________ ____ ____ _ _________ ________________ ____ __ méthyl l-méthoxy éthox ~ imin~ acétylZamino ceph-3-ème 4-____ __________ ______ ____ ____ ________ __________ carboxylate de diphén~l méthyle isomère syn.
______ __________ ___ ______ ____________ _ On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade B de la préparation de l'exemple 1 dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN.
On agite 10 minutes à température ambiante, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène.
On intro~uit en dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane à 8 % dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite ~ 30. On reprend à l'éther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince.
Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu.
Spectre RMN (CDC13) 60 MHz ~ 66 -Z~6~

(e) ~ 3 C NH

S N

= ~ ~ ~ ~H~ ~

/ \ ~ CH2ollcH3(b) CH3(C~ CH3(a) ¦ O
C02CH ~2 a = 1,53 p.p.m, b = 2,01 p.p.m, c = 3,26 p.p.m, d = 6,78 p.p.m, e = 7,33 p.p.m B) 3-acétoxymethyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(hydroxy)imino/acety~ amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn.
__ __ ______ ___________ __ On place 2,775 g de produit obtenu précédemment dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite deux heures à température ambiante et chasse l'acétone sous pression réduite.
On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince ~ l'acétate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à
l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther.
Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
Spectre RMN (CDC13) 60 I~Hz 6,88 p.p.m : proton du cycle thiazolique, 7,33 p.p.m : proton des noyaux phényles.

Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone).

~ t'9Z~61 _xemple 5 : _l de sodium de l'acide 3-acétoxvméthyl 7-/ ~2-(2-amino thiazol 4-yl)2-phtalimido méthyl oxy imino7acét~
amino cePh-3-ème 4-carboxvlique isomère syn.
On dissout 0,21 g de trifluoroacétate obtenu ~
liexemple 4 dans 0,4 ml de méthanol puis on ajoute lentement, en agitant, 0,6 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute lentement 2 ml d'éthanol. On essore le sel de sodium précipité, rince à l'éthanol puis à
l'éther, On obtient 0,127 g de produit attendu.
S~ectre U.V. HC1 N/lo (éthanol) Max. 217 nm E 46 500 Inf. 237 nm ~ 20 000 Max. 252 n~ ~ 16 300 Inf. 301 nm ~ 7 400 Inf. 320 nm ~ 5 850.
Spectre R.M.N. DMSO

8,05 p.p.m. aromatiques, 2 p.p.m OAc Spectre I R. en nuio1 C=0 1776 - 1764 - 1724 cm~
Amide 1689 cm C=C, C=N ) 1659 cm Aromatique ) 1611 cm 1 Amide II ) 1545 cm 1 C-2 ) 1525 cm~l 1511 cm 1 Exem~le 6 : T fluoroacétate de l'acide 3-acétoxvméthY1 7-~ 2-(2-amino thiazol 4-yl)2- ((~ carboxy)phényl methoxy imino) acéty ~ amino7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn.

Stade_A : Sel de diethylamine de l'acide 3-acetoxymethyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-((~-terbutoxycarbonyl)benzyl oxy imino) acety~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.

2i~6~

On agite à température ambiante 1,37 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2~(2-trityiamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimin~
acéty ~ amino ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau puis, lentement 2,8 ml de triéthylamine. A l'émulsion obtenue, on ajoute une solution de 4,8 g d'~-bromophénylacétate de terbutyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et agite durant 23 heures à
température ambiante. On acidifie à pII 1 par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N. On extrait au chloroforme, lave à
l'eau, sèche et distille ~ sec sous pression réduite à 30 maximum. On obtient 6,1 g d'huile brune que l'on dissout dans S ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,25 ml de diéthyl-amine puis 50 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 1/11 g de sel de diéthylamine. Les liqueurs mères donnent un deuxième jet de 0,1 g d'un produit identique au premier. Les deux fractions réunies sont dissoutes dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la solution, évapore à sec le solvant.
Le résidu est repris par l'éther, essoré, rincé à l'éther, puis séché à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,96 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant.

Spectre I.R. CHCl NH ~ associé 3372 cm~
lactame 1781 cm~l AcO 1738 épaulement, Cester 1729 cm 1 o amide 1681 cm 1 COO 1602cm 1 1526cm amide II 1493 cm C=N-OR 1063 cm ~ ~lr,~

Spectre U.V. EtOH
Inf. 230 nm El = 304 Inf. 260 nm El = 189 Inf. 303 nm El =60 ~ 9 700 Max. 447 nm El =8 Inf. 515 nm El =3 EtOH HCl N/lo Max. 267 nm El =160 15 ooo Spectre RMN
6,8 p.p.m. thiazole.
Stade B : Tri~luoroacétate de l'acide 3-acétyloxy méthyl _______ ___ ______________________________ ___ _____ _ 7-~ /2-(2-amino thiazol 4-yl)2-(~ carboxy hényl méthoxy __ _ _____________________ _____________ _ ___ ________ imino) acéty Zamino~ce~h-3-ème 4-carboxyli~ueL isomère syn.
___________ ___ __ ________________ __ __ __________ _ ~
On agite à température ambiante, durant 10 minutes 0,882 g du sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 8,9 ml d'acide trifluoroacétique. Après dissolution, on concentre sous pression réduite, à 30C maximum, jusqu'à un volume de 3 ml en-~iron. On refroidit et reprend le résidu par 30 ml d'éther isopropylique et agite à température ambiante pendant encore 10 minutes. On essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 20-25, et obtient 0,512 g de produit.
On reprend ce produit par 2 ml d'acétone ~ 1 % d'eau, agite 5 minutes à température ambiante puis on dilue lentement par 20 ml d'éther sous agitation. Après 10 minutes, on essore rince à l'éther, sèche sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 0,443 g de produit purifié.
Exem~le 7 . Sel de sodium de l~acide 3-acétoxy méthyl 7-/ -____ ____ __________ ______________________ _____ ____ _ (2-amino thiazol 4-yl)2-(~a carboxy) ~enyI methoxy imlno) acety_ZaminoZce~h-3-ème 4-carboxyli~ueL isomère syn.

On dissout à température ambiante, 0,421 g du tri-fluoroacétate obtenu à l'exemple 6 dans 2,1 ml d'une solution méthanolique d'acétate de sodium 1 M et 2,1 ml de méthanol.
On traite avec 40 mg de charbon actif puis essore sur silice et concentre le filtrat sous pression réduite à 30C maximum jusqu'à un volume de 1 ml. On ajoute 10 ml d'éthanol à 100 %
pour précipiter le sel de sodium. On essore, rince d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche sous pression réduite à
température ambiante. On obtient 0,275 g de produit attendu.
Analvse : C23H1909N5S2Na2 : 619,5 Calculé : C/O 44,59 H% 3,09 N% 11~3 S% 10,35 Trouvé : 44,8 3,5 11~3 10,2 Spectre U.V. EtOH/HCl N/lo Max. 260 nm El = 266 ~ 16 500 Inf. 276 nm El = 222 ~ 13 700 Inf. 395 nm El = 8 Spectre I.R. Nujol lactame 1761 cm 1 Amide II 1532 cm 1 C=N-OR 1027 cm Exemple 8 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-amino thiazol 4-yl) 2_~ / ~2-oxo 3-tétrahydro furanyl~ ox ~ imin~ acéty~ amin~
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A : melange dlisomères~2 et~3 de 3-acétoxymethyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazo-l 4-yl)2-~ ~ /2-oxa 3-tetrahydro-furany~ ox~ imin~ acet ~ amin~ce~h-ème 4-carboxylate de di-~henylmethyle~ isomère syn~
On dissout, à temp~rature ambiante, 1,7 g de 3-acétoxy méthyl 7-/ ~ -(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/hydroxyimin~/
acéty~ amino/ceph-3-eme 4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu ~ la préparation de l'exemple 4 dans 8,5 ml de diméthyl-formamide~ Sous agitation, on ajoute 0,69 g de carbonate de potassium anhydre puis 3,2 ml ~ bromo ~ butyrolacto~e. On poursuit l'agitation de la suspension durant 45 minutes à
température ambiante et sous atmosphère inerte. On y verse 20 ml d'eau, 12 ml d'acide chlorhydrique N, 30 ml d'acé-tate d'éthyle. On décante, lave la phase organique jusqu'à neutra-lité avec de l'eau contenant du chlorure de sodium. On sèche, évapore à sec le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35. On obtient 6,6 g d'une huile brun clair.
On reprend cette huile par 20 ml d'éther isopropylique, agite 5 minutes à 40, décante l'éther isopropylique et recommence l'op~ration pour obtenir un extrait sec de 2,5 g environ que l'on traite de la même manière avec de l'éther éthylique. Le résidu est repris par 20 ml d'éther à température ambiante sous agitation pendant 15 munutes. On essore l'insoluble, le rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 1,513 g de produit jaune amorphe utilisé tel quel pour le stade suivant.
Spectre I.R.
NH 3395 cm 1 lactame ) -1 1785 cm ~lactone ) OAc + ester 1744 cm Amide 1691 cm 1 C=C C=N ~ 1655 cm ~mide II 1599 cm Aromatique 1588 cm 1515 cm 1 ~ 1493 cm 1 Spectre RMN CDC13 6,80 p.p.m thiazole.

Stade B : l-oxo_3-acetoxymethyl 7-~ ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2- r ~ /2-oxo 3-tétrahydrofurany~ ox ~ imin~ acétyl~amino7 __ ____ _ _ ______________ ________ __ ____ ____ ____.
ceph-3-eme 4-carboxylate de diphenyl methyl isomere syn z~

Sous atmosphère inerte et SOU5 agitation, on dissout 1,525 g de mélange d'isomères ~2 et ~3 obtenu au stade précédent, dans 8 ml de chlorure de méthylène. On refroidit à 0 ~ 5C par un bain d'eau glacée et ajoute en 20 minutes 0,420g d'acide métachloroperbenzoique dans 8 ml de chlorure de méthylène à 0 + 5C. On agite une heure ~ cette température, concentre sous pression réduite sans chauffer puis reprend par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec une solution de bicar-bonate desodium puis une solution de chlorure de sodium jusqu'à

neutralité.

On sèche la phase organique et distille ~ sec sous pression réduite à une température inférieure à 30C. On reprend le résidu par 10 ml d'éther. On essore l'insoluble à température ambiante, rince à l'éther et obtient 1,390 g de produit jaune.
Spectre IR. (CDC13) NH 3386 cm c=o r lactone ~ ~ lactame : 1797 cm 1 OAc ) 1737 cm ester conjugué

amide ) 1691 cm 1 C=C C=N
aromatique ) 1634 - 1599 - 1587 - 1523 - 1595 cm~
Amude II

S=0 possible ) 1044 - 1035 - 1023 cm éther d'oxime Spectre U.V. (EtOH) Inf. 257 nm El = ~ 196 Inf. 305 nm El = ~ 53 ~ 5 000 (EtOH - HCl N/lo) Max. 265 nm E~ 200 ~- 19 000 Inf. 300 nm E~ 85 ~ _ 8 100.
.

Spectre RMN (CDC13) 2 p.p.m OAc 6,73 et 6,77 p.p.m thiazole /~
6,7 p.p.m. ~C00 CH
\~
7,3 p.p.m. aromatiques Stade C : 3-acétox~méth~l 7-/ /2-(2-tritylamino thiaæol 4-yl) _______ ________ ____ ____ ________ _______~_________ __ 2- r r /2-oxo 3-tétrahydrofurany~ ox ~ imin~ acéty ~ amin~
__ _ ______________ ________ __ ____ ____ ____ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl methyleL isom~re syn.
On dissout 1,328 g du produit obtenu au stade précédent dans 6,6 ml de dimé-thyl formamide. On refroidit à -20C et sous atmosphère inerte, ajoute en 30 secondes 0,6 ml de tri-chlorure de phosphore. On agite 5 minutes à -20C et verse 30 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 15 g de glace. On extrait, décante, réextrait par 20 ml d'acétate d'éthyle et lave, jusqu'à
neutralité, par une solution de chlorure de sodium. On sèche distille à sec, sous pression réduite, à une température infé-rieure a 40C. On reprend par 10 ml d'éther, essore, rince,sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1,039 g de produit que l'on purifie sur silice en eluant avec du chlorure de méthylène à 10 % d'éther.
On distille à sec et reprend à l'éther, essore à température ambiante et sèche. On obtient 0,751 g de produit.
Spectre RMN CDC13 2 p.p m OAc 6,8 p.p.m thiazole .
6,9 p.p.m COOCH
-\~
7,3 p.p.m aromatiques.

&63l Stade D . Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol 4-yl) _______ ____ _________ ____ ____ _ _____________________ __ 2-~ ~ ~2-oxo 3-tetrahydrofurany~ ox ~ imin~ acety ~ amino_ceE~-3-ème 4-carboxyll~ue.
On agite à 20-25C pendant 10 minutes 7,2 ml d'acide trifluoroacétique et 0,720 g de 3-acétoxy méthyl 7- r /2-(2-trityl-amino thiazol 4-yl)2-/ / /2-oxo 3-tétrahydrofurany~/oxy ~imin~) acétyl7amin~ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn obtenu au stade précédent. On concentre sous pression réduite ~ une température inférieure à 30C jusqu'à
un volume de 2 ml environ. En refroidissant par un bain d'eau et de glace, on reprend par 30 ml d'éther isopropylique. On agite 10 minutes à température ambiante, essore et obtient 0,483 g de produit.
On reprend 0,480 g du produit avec 0,5 ml d'anisole et 4,8 ml d'acide trifluoroacétique et agite 5 minutes à
température ambiante. On concentre jusqu'à environ l ml et reprend par 20 ml d'éther isopropylique. On essore e-t obtient 0,472 g de produit. A 0,458 g de ce dernier, on ajoute 1,8 ml d'acide formique à 50% d'eau.
On chauffe à 50C, 10 minutes sous atmosphère inerte.
On filtre à chaud un léger insoluble et concentre ~ sec le filtrat sous pression réduite et sans dépasser 30C ex-térieure-ment. On reprend par 3 ml d'eau. On essore, rince avec très peu d'eau puis ~ l'éther. On obtient 0,283 g de produit que l'on utilise tel quel pour l'exemple suivant.
Exem~le 9 : Sel de sodium de l'acide 3-acetoxymethyl 7-~ ~ -(2-amino thiazol 4-yl~2-~ ~ ~2-oxo 3-tétrahydrofuranylZoxy7 ___________________ ___ _ _____________ ________ _ _ imin~ acetylZamin~ ce~h-3-ème 4-_arboxyli~ue isom~re syn.
On dissout 0,283 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/ / /2-oxo 3-tétrahydrofurany ~ oxy~
imin~ acéty y amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu à l'exemple 8 dans l ml de solution méthanolique d'acétate de sodium l M et 1 ml de méthanol. On traite la solution par 30 m~ de charbon actif, filtre sur silice, rince 3 fois au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à 1 ml à une température inférieure à 30C. On dilue avec 10 ml d'éthanol à 100, essore rince à l'éthanol à 100 puis à l'éther. On obtient 0,165 g de produit.
Analyse 19 18 9 5 2 Calculé : C% 41,68 H~/o 3,31 ~/O 12,79 S% 11,72 Na% 4,1 Trouvé : 43,8 3,5 11,8 10,74,2 Spectre U.V EtOH/HCl N/lo Inf. 220 nm El = 255 Max. 260 nm El = 302 f 16 500 Spectre I R. Nujol lactame ) 1765 cm 1 lactone Amide 1673 cm 1 C=C C=N
) 1611 cm~
COO
Amide II 1535 cm 1 Spectre RMN DMSO
- 1,98 p.p.m. : OAc 6,78 p.p.m. : thiazole 4,33 p.p.m. : COOCH2 Exemple 10 : Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol 4-yl)2-t / /1,4-dihydroxy l-oxo 2-butyl J ox -imin~ acéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On agite 0,257 g de sel de sodium obtenu à l'exemple

9 avec 2,7 ml de solution aqueuse de carbonate de soude à

0,0865 M pendant 4 heures à température ambiante. Après 16 heures, on distille à sec sous pression réduite à 30C maximum On reprend le résidu par 2 ml de méthanol, élimine l'insoluble brun et distille à sec le filtrat. On reprend le résidu par ^~c~z~

2,5 ml d'éthanol. On essore l'insoluble, rince avec de l'éthanol puis à l'éther. On obtient 0,226 g de produit attendu.
Anal~e : ClglllgloNa2 2 5 Calculé : C/O 38,84 ~/O 3,26 ~/O 11,92 S% 10,91 Na% 7,82 Trouvé : 39,8 3,7 10,7 10,1 7,6 Spectre U.V. EtoH/HCl N/1o Inf. 224 nm El = 198 Max. 262 nm El = 225 ~ 15 000 Spectre RMN D20 7,03 p.p.m thiazole.
Spectra I.R.
lactame 1763 cm 1 amide 1667 cm 1 C00 1575 cm 1 Exemple 11 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol 4-yl)2-~ ~ /2-oxo 3-tétrahydrofuranyl)oxyJimin~Jacéty~/amin~
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade ~ : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl _______ ____________ __________________________ ____ _ 7-/ -(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-~ ~ ~ -oxo 3-tétrahydro-__ ________ _________________ ____ __________________ furan~ ~ ox ~ imin~ acéty ~ ami ~ ceyh-3-ème 4-carboxyli~ue.
_____ __ ____ ____ ___ __ ________________ __ __ Sous agitation et sous atmosphère inerte, on dissout 1,367 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-~hydroxyimin~Jacéty~Jamin~/ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple-l dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau, 2,8 ml de triéthylamine puis 1 ml d'a bromo bytyrolactone et agite 17 heures à température ambiante; on ajoute 1 ml d'a bromo ~Y butyrolactone et trois heures après, 1,4 ml de triéthylamine, agite 5 heures, rajoute 1,5 ml d'a bromo a butyrolactone et 1,4 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation durant 16 heures. On acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, décante et lave ~ l'eau jusqu'~ neutralité.
On sèche la phase organique et distille à sec, sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'acétate d'éthyle, essore l'insoluble, rince, sèche le filtrat, distille à sec, reprend le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute lentement 0,2 ml de diéthylamine. On essore à température ambiante le sel de diéthylamine du produit de départ, rince à
l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On distille à sec les liqueurs mères, reprend le résidu par 2 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 20 ml d'éther isopropylique. On essore le précipité
et obtient 0,500 g de produit.
Spectre U.V. EtOH - HCl N/lo Max. 265 nm El - 179 ~ 15 000 Spectre RMN (CDC13) 6,76 p.p.m. : Thiazole Stade B : Trifluoroacetate de l'acide 3-acetoxymethyl_7-~ ~2-(2-amino thiazol 4=yl)2-/ ~ ~2=oxo 3=tetrahydrofurannyl)ox iminozacétylzaminozceph-3-ème 4-carboxyli~ueL isomère syn.
___ , ____ _ ___ ~ __ ________________ __ __ __________ _ On introduit 0,5 g de sel de diéthylamine obtenu précédemment dans 5 cm3 d'acide trifluoroacétique On agite 15 minutes à température ambiante. On distille sous pression réduite jusqu'à environ 2 cm3 et ajoute en une fois 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes à température ambiante, essore le produit et rince par 5 fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient le produit attendu.
Stade C : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ ~2-(2-amlno thiazol 4-yl) 2-/ ~ /2-oxo tetrahydrofurann ~ ox~ imin ~ acetyl~amin ~ ceph-3 ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On place le trifluoroacétate obtenu précédem~ent dans i!
un mélange constitué d'une part, par 2 cm3 d'une solution méthanol chlorure de m~thylène 1- 1 et 0,5 cm3 d'une solution 36~
éthanolique molaire de pyridine. On empâte 15 minutes ~
température ambiante. On dilue en deux minutes par 8 cm3 d'éther sulfurique ~ 2 % d'éthanol. On agite, essore, rince par de l'éther éthylique, sèche sous pression réduite jusqu'~
obtention du produit attendu.
Exemple 12 Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino thiazol 4- 1 2-(tétrazol 5- l)méth 1 ox imino7 y ~ Y Y Y
acétyl amino ceph-3 ème 4-carboxylique, isomère syn.
St_de A : Acide 2-(2-trltylamino thiazol 4-yl)2-5tetrazol 5-yl)méthyl oxy imino acéti~ue isomère syn.
__ ______ ____ ____________ __________,._ _ On agite 2,43 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-cyanométhyl oxy imino acétique dont la préparation est donnée ci-dessous dans 12 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,5 ~
d'aæoture de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium. On chauf-fe 5 heures à 75C, laisse refroidir à température ambiante et ajoute 120 ml d'eau distillée, 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide formique. On essore le précipite formé, rince à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, sèche et obtient 1,275 g de produit attendu. On récupère dans le filtrat 0,127 g de produit.

Analvse : C H O N S = 511,55 Calculé : C/O 61,0 H% 4,1N% 19 ~ 2 S% 6,3 Trouvé : 61,1 4,6 17,8 5,8 Spectre U.V (EtOH)(+ DMSO) Inf. 259 nm Inf. 265 nm~ 11 000 Inf. 271 nm Inf. 294 nm~ 6 600 EtOH / HCl N/lo Inf. 270 nm Max. 275 nm~ 13 700 Spectre R~M.N. DMSO

7,28 p.p.m. trityle 6,88 p.p.m. thiazole~
S~ectre I.R.
Aromatique 1608 cm 1 NII 1624 cm C=N ~=N 1580 cm (1557 cm 1 CO -- ( 2 (1491 cm Stade B : 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) _______ ________ ____ ____ _________ _________________ __ 2-(tetrazol 5-yl)méthyl oxy imino~acétyl amino ce~h 3-ème ______________ ______ ____ ______ ____ __________ _______ 4-carboxylate de terbutyle isomère syn.
________ ______________ ____________ _ A 1,024 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino acétique préparé au stade précédent, on ajoute 0,656 mg de 7-amino-3-acétoxy méthyl cèph 3-ème 4-carboxylate de terbutyle et 2 ml~ de pyridine. Après l'addition de 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite une heure à température ambiante, on élimine le précipité de dicyclohexylurée formée par essorage On ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite 5 minutes, décante et lave par 25 ml d'eau, on seche la phase organique, distille le solvant sous pression réduite et reprend le résidu ~ l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,778 g de produit brut. Ce produit est dissout dans 4 ml d'acétate d'éthyle, traité par du charbon acitif, filtré sur silice. En 5 mlnutes, on ajoute au filtrat, sous agitation, 20 ml d'éther isopropylique, on agite encore 5 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique. Après sèchage, on obtient 1,412 g de produit blanc.

F = 158C.
~1Y~ C40H3907N9S2 Calculé : ~/O 58~ 5 lP/o 4~ 8 ~/O 15,3 S% 7,8 Trouvé : 58,5 5,0 14,7 7,6 Spectre U.V. (EtOH - HCl N/lo) Max. 267-268 nm ~ = 19 400 Inf. 290 n~
Spectre I.R~ (CHC13) ~ lactame 1787 cm~
Esters 1738 cm Amide 1686 cm 1 1673 cm 1 0 Spectre R.M.N. (CDC13) 7,2 ppm trityle 6,75 ppm thiazole 1,5 ppm terbutyle 2,05 ppm acyie Stade C : Acide 3-acetoxy methyl 7-~ -(2-amino thiazol 4-yl) 2-(tetrazol-5-yl) methyl oxy imin~ acetyl amino cèph _3eme 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de trifluoroacetate.
On agite 30 minutes à température ambiante 1,226 g de 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-trityl amino thiazcl 4-yl) 2-(tétrazol 5-yl)méthyl oxy imin ~ acétyl amino cèph 3-eme 4-carboxylate de terbutyle et 12 ml d'acide trifluoroacétique.
On évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 ml d'éther isopropylique. On essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,061 g de produit contenant une impureté, le produit de départ, qui a partiellement réagi. On devra recommencer deux fois l'opération avec l'acide trifluoroacétique pour obtenir 0,879 g de produit attendu.
Stade D : Sel de,sodium de l'acide 3-acetoxymethyl 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl) 2-(tetrazol 5-yl) méthyl oxy imin_Zacetyl amino cèph-3ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
Le trifluoroacétate obtenu au stade précédent est dissout dans 1,8 cm3 de méthanol. On ajoute lentement sous agitation, à température ambiante, 2,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, puis, en 5 minutes, 18 cm3 d'éthanol. On maintient l'agitation 15 minutes en refroidissant par un bain d'eau glacée. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique, et sèche 0,447 g de sel de sodium cristallisé~
AnalYse : C17H1707NgS2 PM = 523,5 Calculé ~/O 37,4 ~/O 3,0 ~/O 23,1 S% 11,8 Trouvé : 37,8 3,2 21,1 11,1 Spectre R.M.N. (deutérochloroforme) - 6,73 ppm.: thiazole 7,25 ppm.: trityle L'acide 2-/ / /cyanométhy~JoxyJimin~/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn utilisé comme produit de départ de l'exemple 12 a été préparé comme suit:
1) 2 ~ / /cyano m,~thy~Jox ~ imin ~ 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate de cyano méthyle isomère syn.

., On m~lange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-/thydroxy)imin~J2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile.
On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince ~ l'acétate d'éthyle et à
l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther.
On chasse l'éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.

z~

Sp2ctre R.M.N.: CDCl 60 ~IZ
__ 3 Proton du thiazole : 6,8 p.p.m Proton du trityle : 7,37 p.p.m.
2) Acide 2-~ / /cyanométhY~/ox ~ imino72-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.
On place 8,69 g de produit obtenu au 1) dans 52 cm3 de dioxane, on refroidit dans un bain de glace et ajoute en vingt-minutes, goutte à goutte, 17,1 cm3 de soude normale.
On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, chasse le dioxane et la presque totalité de l'eau.
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et à
l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. Fusion avec décomposition environ 180C.
Spectre R.M.N.: CDC13 60 MHZ
4,7 ppm. : 0CH2CN
6,7 ppm. : proton du thiazole 7,34 ppm. : proton du trityle.
Exem~le 13 : Ac e 3-acétoxyméthyl 7- r /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) acéty ~ amino7cèph 3-ème 4-carbo-xylique isomère syn.
Stade A : Sel de diethylamine de l'acide 3 acetoxymethyl 7--(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) ________ _________________ ______ ___ ________ ____ _______ acety~ amin~ cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On ajoute à une solution de 0,683 g d'acide 3-acétoxy-méthyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(hydroxy imino) acéty~ amin ~ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, 0,2 cm3 de pyridine et 0,2 cm3 de chlorure de benzoyle. Après 10 minl1tes d'agitation à tempéra-ture ambiante on lave en ampoule par de l'eau acidifiée à pHl, sèche, essore et concentre ~ sec. On obtient 0,737 g de produit 2~61 brut que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,1 cm3 de diéthylamine et essore après 10 minutes, 0,27 g de sel de diéthylamine attendu.
Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7- ~ /2-(2-amino thiazol 4-~1) _______ ______________ ____ ____ _____________________ __ 2-(phényl carbonyl oxy imino)acétyl2amino7cè~h-3ème 4-carboxy-~__ ___ ________ ____ ___________ _ ___ __ _______________ _ lique isomère syn.
__ ___________ __ Les 0,27 g de sel de diéthylamine sont agités 10 minutes à 45C avec 2 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On distille à sec et triture à l'éther, sépare 0,155 g de produit brut que l'on dissout dans 0,5 cm3 de m~thanol et précipite par 5 cm3 d'éther. On obtient 0,14 g de produit attendu.
AnalYSe : C22H1906~5S2 PM = 513,5 Calculé : ~/O 13,64 Trouvé : 13,4 Exemple 14 o Acide 3-acétoxy-méthyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(2-amino éthoxy imino) acétamid ~ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate.
Stade A : 2-(2-trityl amino éthoxy imino) 2-(2-trityl amino _______ _________ _____________ _________________ _______ thiazol 4-yl)acétate d'éthyle isomère syn.
__________ _______________ ____________ _ On introduit sous atmosphère inerte, 12,2 g de 2-(2 iodo éthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn dans 80 cm3 de diméthyl formamide anhydre et 12,4g de triéthylamlne. On porte à 100C pendant 5 heures et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 heures à 100C.
On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec six fois 250 cm3 de benzène, lave à
l'eau, puis avec une solution saturée de carbonate acide de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium.

On sèche et obtient 23,5 g d'une résine que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-éther (95-5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur.

On obtient 3,6 g de produit pur.
Spectre R.M.N. (CDC13) Proton du thiazole = 6,46 ppm.
CH2-NH triplet centré sur 2,45 ppm (J = 5 Hz) Stade B : Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino) 2-(2-tritylamino _______ _______________ ____________ _________________ ______ thiazol_4-yl) aceti~ue isomère syn.
On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé
au stade A, dans 10 cm3 de dioxane et 66 cm3 d'éthanol absolu.
On rajoute 3 cm3 de soude normale. Aù bout de 65 heures, on essore le précipité formé et le lave par trois fois 3,5 cm3 du mélange dioxane-éthanol(1-6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium.
LeS liqueurs mères sont saponifiées à nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent ~ 0,440 g de sel de sodium. On verse les 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 30cm3 de chloroforme et sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à ob-tention d'un pH2 (environ 1,9 cm3). On décante la phase organique, lave jusquà neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est réextraite par 3 cm3 de chloroforme.
Le total de la phase chloroformique est sèché e-t évaporé à
sec. On empâte la poudre blanche obterlue par deux fois 2 cm3 de dichloroéthane puis par deux fois 2 cm3 d'éther isopropyli-que. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit.
F - 176C avec décomposition.
La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu.
F = 176C avec décomposition.
On obtient en tout 1,527 g du produit. F = 176C.
Spectre R.M.N. (C~C13) 6,65 ppm. proton en 5 du thiazole ~Z~l 2,95 ppm. CH2-N
Stade C : 3-acetoxymethylL 7-~ ~ -(2-tritylamino othoxylmino) 2-(2-tr_tylamino thiaæol-4-yl) acety ~ amin~cè~h-3-eme 4-car-boxylate de di~hényl m~thyl isomère syn.
___ __________ ___ ____~_ ___________ _ On introduit sous azote 0,286 g d'acide préparé
au stade B dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. On agite la suspension et ajoute, goutte ~ goutte, 0,4 cm3 d'une solution ~réparée extemporanément en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et la quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.
On refroidit par un bain acétone-carboglace à
-20C., laisse 5 minutes pour équilibrer la solution et ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle à une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.
Le bain est ensuite ramené à -10C. et laissé
cette température pendant 30 imnutes.
La solution est portée à 10C. en 10 munutes puis on ajoute en une seule fois 0,176 g d'ester de diphényl méthyl de l'aclde 7-amino céphalosporanique et laisse remonter température ambiante. Après une heure et 20 minutes, on rajoute 17,6 mg de ce meme ester. On agite 30 minutes à
température ambiante, laisse 15 heures en glacière et laisse revenir à température ambiante, évapore à sec sous pression réduite, filtre sur silice en éluant avec un m~lange benæène-ac~tate d'éthyle (8-2).

On recueille 0,208 g de produit attendu.
Spectre R.M N. (CDC13) 1,99 ppm. = 0-11 CH3 4,38 ppm. = N-O-CH2 6,71 ppm. = proton en 5 du thiazole 6,88 ppm. = C02CH ~2 Stade D : Bls trifluoroacetate de l'acide 3 acetoxy-methyl 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino ethoxy imino)acétamid cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
__ _______________ __ ____________ _ On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-trityl-amino thiazol 4-yl) 2-(2-tritylamino éthoxyimino) acétamid cèph-3-ame 4-carboxylate de diphényl méthyl préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 minutes à température ambiante puis sous atmosphère inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche. F=210C.
environ (décomposition).
Spectre R.M.N. DMSO
2,03 ppm = 0-C-CH3 O
3,17 ppm = =N-O-CH2 6,85 ppm = proton en 5 du thiazole.
Le 2-(2-iodo ~thoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 14 a été préparé comme suit:
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-Z{~6~
hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acé-tique isom~re syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit ~ température ambiante en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromo éthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5%
d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristal-lise dans le méthanol après dissolution à 50-60C. et essorage à 0,+5C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
Spectre R.M.N. = ppm. (CDC13) triplet = 3,55 J = 7 Hz CH3 Br triplet = 4,51 J = 6 Hz N-0-CH2 singulet 6,55, proton cycle thiazolique.
b~ 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.
On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn préparé en a) dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2 r 141 g d'iodure de sodium.
On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évap~re sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de m~thylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée a sec. La résine obtenue est additionnée d'~ther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F = 110C.
Spectre R.M.N. = (CDC13) C~2 I = triplet centré à 3,31 ppm. (J = 7 Hz) Z~61 Proton en 5 du thiazole : 6,53 ppm.
Exemple 15 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino éthoxyimino) acétamid~) cèph 3-ème 4-carboxylique isomère syn.

On introduit 220 mg de bis trifluoroacétate préparé
à 17exemple 14, dans un tube et ajoute 1,6 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On agite jusqu'~
dissolution complète et rince les parois avec 0,66 cm3 de méthanol. On ajoute 18,6 cm3 d'éthanol absolu. Il y a précipi-tation et on ajoute le même mélange obtenu de la même fa~onà partir de 100 mg de bis trifluoroacétate. Après 1 heure 50, on essore, lave l'insoluble à l'éthanol puis à l'éther et seche à poids constant sous pression réduite. On obtient 181 mg d'une poudre blanche fondant à 270C avec décomposition.
Rf = 0,12 (acétate d'éthyle-éthanol-eau : 60-25-15) Le produit est purifié comme suit:
On intro~uit 120 mg du produit précédent dans 1 cm3 d'eau distillée. On agite 5 minutes puis ajoute lentement de la pyridine jusqu'~ obtention d'un p~ = 7,0 à 7,2. Après 15 minutes d'agitation, on essore, rince avec 0,5 cm3 d'eau, ajoute 40 cm3 d'acétone au filtrat, agite 5 minutes, laisse au repos 20 minutes, essore, lave à l'acétone trols ~ois et sèche. On obtient 99,5 mg d'une poudre blanche.
Spçctre U.V. max = 261 nm El = 348 Exemple 16 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxo éthoxyimino)acéty ~ amino7cèph-3-ème __ 4-carboxylique isomère syn.

On place 0,502 g de sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- r /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2~cyanométhoxyimino) acéty ~ amino7cèph-3-èrne 4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide et 0,14 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale on introduit du sulfure d'hydrogène gazeux, .

t~61 bulle ~ bulle, pendant 15 minutes puis abandonne sous agitation à température ordinaire pendant 30 minutes. On ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, agite, sépare la phase d'éther isopro-pylique, ajoute à l'huile restée au fond du récipient 7 cm3 d'éthanol agite et obtient un insoluble que l'on essore, rince ~ l'éthanol, sèche et isole 0,388 g de produit brut que l'on purifie comme suit: On dissout 0,309 g de produit brut dans 1,5 cm3 d'eau, ajoute 30 mg de noir, agite, essoxe, rince à
l'eau et ajoute au filtrat 5 gouttes d'acide formique pur.
Le produit précipité est rincé à l'eau, sèche et on obtient 0,195 g de produit purifié.

Spectre R.M.N. : (CH ) SO

H2 (e) S N
J=/~ ,~_ NH ~ ~

\~H20C-CH3 ( C ) H 2 ~ ~S CO 2H
20 (a) singulet 2,02 ppm IIH2 (b) " 3,55 ppm (c) " 4,75 ppm (d) " 6,83 ppm (e) " 7,25 ppm (f) doublet centré sur 9,73 ppm. (J=8 Hz).

Spectre Ultra-Violet (dans éthanol, acide chlorhydrique N/lo) max. = 265 nm El = 468 = 24 100 Le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7/ /2-(2-amino thiazoL-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acéty~ amin ~

cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, utilisé à l'exemple 16 a été préparé comme suit:

A) 3-acétoYyméthyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) ________ ____ ____ _ _________ _________________ _ ._ _ _ _ _ 2-/ ~ cyanomethyl)ox ~ imun~ acetyl~amin~ ce~_3-~me 4-carboxy-late de tert-butyle isomère syn.
________________ ____________ _ On ml~lange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-/ / /cyanométhyl70x ~ imin ~ 2-(2-trityla~ino thiazole 4-yl) acétique isomère syn obtenu comme à la préparation de l'exemple 12 et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalos-poranique dan.s 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.
On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclo-hexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylàne sec.
On agite,abandonne à temp~rature ambiante pendant une heure 45, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg.
On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis ~ l'éther.
On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à 0C. par empâtage et sèche. On isole 776 mg de produit at-tendu. F = 180C. ~vec decomposition.
0 Spectre R.M.N. : 60 MHz CDC13 4,9 ppm. : 0-CH2- CN
6,8 ppm. : proton du cycle thiazole 7,31 ppm.: proton du trityle.
B) Acide 3-acetoxymethyl 7-~ ~ -(2-amino thiazol 4-yl) 2-/ ~ cyanomethyl)ox ~ imln~ acety~ aminoZce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de trifluoroacétate.
________ __ ____________ ________________________________ On introduit 779 mg de produit obtenu en A) dans 4 cm~
d'acide trifluoroacétique. On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 minutes en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropy-lique. On-agite, essore, s~che et isole 523 mg de produit attendu.
C) Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymethyl_7-~ ~2-(2-aminothiazol-4-yl)2-~ ~ cyanométhyl)oxy/iminozacéty~
__________________ ____ _ _ _______ ___ _____ ____ amin~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus en B dans 2 cm3 de solution m~thanolique normale d'acétate de soude. On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, essore l'insoluble, rince à l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 200C, environ avec décomposition.
Spectre R~J~_ : CDC13, 60 MHz 4,98 ppm. : 0-CH2- CN

6,86 ppm. : proton du cycle thiazole.
Ana~Se 17 15 7 6 2 Calculé : ~/O 40,64 ~/O 3,01 Na% 4,57 Trouvé : 40,2 3,3 4,5 Exem~le 17 : Aclde 3-acétoxvm-thvl 7- r~2-(2-amino_thiazol-4-vl) 2- ~2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétvl/amino7ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-am1no _______ _______________ _________________ ____________ 2-thioxoéthoxyimino)acétique.
_____________ ___________ __ On introduit 2,814 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acétique obtenu à la préparation de l'exemple 12, dans 12 cm3 d'une solution comprenant 1,6 cm3 de triéthylamine dilué par 20 cm3 de diméthylformamide.
On introduit à température ambiante du sulfure d'hydrogène gazeux pendant 30 minutes. On bouche et abandonne 2 heures 10 minutes sous agitation. On verse dans 100 cm3 d'eau et 14,4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite vigoureusement, essore l'insoluble, rince à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, obser~e une cristallisa-tion, essore, _ 92 -,Z~l rince, sèche et isole 2,47 ~ d'acide attendu. F~ 180C.
Spectre R.M.N - (CH3)2S0 ~,96 ppm trityle, 7,33 ppm. proton en 5 du thiazole Stade B : Acide 3-acetoxymethyl 7-/ /2-(2-trityl amino thia-zol-4-yl) 2-t2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétylZamin~ce~h-3-______ _._________________________ __________ ____ __ ____ ème 4-carboxyligue isomère syn.
____________ __ ____________ __ On introduit 1,01 g d'acide obtenu au stade A et 0,656 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 2 cm3 de pyridine.
Après dissolution on ajoute 0,5 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante. Après précipitation, on essore, rince au chlorure de méthylène. On sèche, isole 0,5 g environ de dicyclohexylurée. On verse le filtrat dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite 5 minutes, décante et lave par 25 cm3 d'eau. On sèche, essore, chasse le solvant et reprend à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince.
On obtient le produit attendu sous forme impure. Le produit est dissous dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,18g de charbon actif, essore et rince à l'acétate d'éthyle.
On place le filtrat sous agitation et introduit en 5 minutes 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite encore 5 minutes puis essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient le produit purifié après sèchage.
Stade C : Acide 3-acetoxymethyl 7 ~ /2-(2-amino_thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxo~thox~imino)acety Zamlnozce ~ -3-ème 4-car-boxyli~ue isomère syn.
___ __ ____________ _ .
On introduit le produit obtenu au stade B dans 12 cm3 d'acide trifluoroac~tique. On agite 30 ~nutes à -temp~ra-ture ambiante, évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 cm3 d'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique.
Apres sèchage, on obtient un produit identique à

6~
celui de l'exemple 16.
Exemple 18 : Acide 3-acét~ ~ 7-~ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~ /2-oxo _ropyl-ox ~ imin~Jacéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxy-lique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.
_ _ _ Stade A : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ ~2-(2-trityl amino thia-zol-4-yl)2-/ ~(2-oxo ~ropyl)ox ~imin~ acety ~ am1n~ ce~h-3-eme 4-carboxyli~ue isomère syn.
On introduit 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~ -(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(hydro~y-imino)acéty ~ amin ~ceph-3-~me 4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple 1 dans 114 cm3 de chlorure de méthylène et 114 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite à 20C. sous agita-tion 14 cm3 de triéthylamine. On agite 5 minutes et ajoute toujours à 20-25C. 8,45 cm3 de bromoacétone. On agite à 25~C.
pendant 5 heures, acidifie à pH 1-2 à 15C. par 6 cm3 d'acide chlorhydrique. On decante et réextrait par deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, réextrait les lavages, sèche, distille à sec et obtient 8,48 g d'une résine.
On dissout l'extrait dans 8,5 cm3 de chlorure de méthylè~ne et précipite par addition de 85 cm3 d'éther éthylique. On agite 2 heures à température ambiante, essore, rince, par trois fois 10 cm3 d'éther, sèche et obtient 6,27 g de produit attendu.
Pur_ ication par passa~e au sel de di_ h~lamine.
Le produit obtenu ci-dessus est repris dans 62 cm3 d'acétate d'éthyle, on empâte à température a~iante pendant 5 minutes. On essore l'insoluble et rince par l'acétate d'éthyle.
On concentre le filtrat à 50 cm3 et introduit en une seule fois 0,6 cm3 de diéthylamine. Après agitation, on rince par trois fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle les gommes formées.
On dilue le filtrat par 130 cm3 d'éther lsopropylique. On agite 15 minutes le précipité, essore et rince par de l'éther 6~

isopropylique. On sèche et obtient 3,27 g de sel attendu.
3,25 g de ce sel sont dissous dans 25 cm3 d'eau distillée et 98 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Une gomme se décante, on la recueille avec la phase aqueuse. On acidifie ~ pH 1-2 en présence de 50 cm3 de chlorure de m~thylène par 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On réextrait au chlorure de méthylène (2 fois 50 cm3). On lave à l'eau, on sèche, essore rince et distille le filtrat.
On obtient 1,79 g de produit. On dissout la résine dans 4 cm3 de chlorure de m~th~lène, dilue par 40 cm3 d'éther sulfurique. On essore, rince ~ l'éther.
On sèche et obtient 1,22 g de produit attendu.
Spectre R.M.N. - CDC13 2,03 ppm. 0-C-CH3 o 2,13 pp~. CH2-1CI-CH3 o 6,8 ppm. proton en 5 du thiazole.
Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino thiazol-4-~1) ____ __ __~___________ __ _ ___ _ _____________________ __ 2 ~ ~ 2-oxopro~yl~ox~ imin ~ acét ~ amino~ce~h-3-ème 4-carboxy-_____ _. ___ ____ ____ _____ __ ________________ _ lig~e isomère synL sous forme de trifluoroacetate.
On introduit 1,22 g de produit obtenu au stade ~
dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 minutes à
20-22C. On distille sous vide jusqu'à 6 cm3 et dilue par 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite le précipité à température ambiante pendant 15 minutes. On essore et rince par cinq fois 5 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 0,97 g de produit brut.

Ce produit est purifié comme suit : Le produit est dissous dans 4 cm3 d'acé-tone à 1% d'eau. On ajoute 0,2 g de charbon actif et agite 5 minutes a 20-22C. On filtre et rince z~

par cinq fois 1 cm3 d'acétone a 1% d'eau. On ajoute, à 20-22C, 90 cm3 d'éther éthylique. On agite de nouveau à 20-22C
pendant une heure, essore, rince à l'éther éthylique sèche et obtient 0,57 g de produit attendu.
Exemple 19 : Sel de sodium de l'aclde 3-acetoxymethyl 7-~ ~ -(2-am_no thiazol-4-yl) 2-~ ~(2 oxo~ropyl)ox~ imin~/acety~
amino~ceph-3_ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
On dissout 0,57 g de trifluoroacétate obtenu ~
l'exemple 18 dans un mélange de 0,25 cm3 d'eau distillée, 2,3 cm3 de méthanol et 2,3 cm3 d'une solution méthanolique normale d'acétate de sodium. On essore le léger insoLuble et rince par 2,3 cm3 de méthanol. On concentre jusqu'a environ 3 cm3 et obtient une solution colorée aue l'on dilue par 20 cm3 d'étha-nol. On agite à 20-22C pendant 10 minutes, essore et rince par trois fois 3 cm3 d'éthanol. On sèche le sel de sodium obtenu et obtient 0,38 g.
En concentrant les liqueurs mères on essore un deuxième jet de 0,12 g de produit qui est empâté ~ 20C.
pendant 5 minutes dans 0,6 cm3 de méthanol. On dilue par 6 cm3 d'éthanol puis rince. On obtient finalement 0,07 g de produit.
Le produit est purifié comme suit:
On dissout à température ambiante les deux jets, soit 0,45 g dàns 2 cm3 d'eau distillée. On ajoute, lentement, sous agitation à 20C, 12 cm3 d'acétone. On essore les gommes précipitées et amène le filtrat à sec. On répète le traitement avec 1,5 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'acétone. On reprend par 5 cm3 d'éthanol pur, essore à 20C. rince par trois fois 1 cm3 d'éthanol. On sèche sous pression réduite et obtient 0,26 g de produit attendu.

Spectre R.M.N. (CH3)2 S0 2 pp.~. : 0-C-C~3 o z~

2,13 ppm. : CH 2-C- CH3 Il = .

6,78 ppm. proton en 5 du thiazole.
Exemple 20 : ~cide 3-méthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino éthox~_imino _ ami ~ h-3-ème 4-carboxylique __ isomère s n sous forme de bis trifluoroacétate.
Y ~
Stade A : 3-méthyl-7-/ /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-_______ ______ ____ _ _________ _________________ _______ trityl amino éthoxy imino)acéty~ amino~ceph-3-ème 4-carboxylate ____ _____________ ___________ ____ .__ ________________ ____ de di~hénylméthyle isomère syn.
_____ ___ _____ ____________ _ On introduit 0,923 g d'acide 2-(2-trityl amino thia~ol-4-yl)2-(2-tritylaminoéthoxy imino)acétique isomère syn préparé selon la méthode décrite au stade B de l'exemple 14, dans 6,5cm3 de chlorure de méthylène et 1,3 cm3 d'une solution de triéthylamine. La solution de triéthylamine est préparée en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et une quantité su~fisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution.
Après solubilisation on refroidit à -20C. et ajoute 1,3 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle(préparée en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle et une quantité
suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution).
On laisse remonter à -10C. et maintient à cette température pendant 35 minutes. On laisse remonter à + 10C. et ajoute 0,494 g d'ester dibenzylique de l'acide 7-2mino désacéto-xycéphalosporanique. On laisse remonter à température ambiante et agite 1 heure 20 minutes. On rajoute alors 77 mg d'ester dibenzylique de l'acide 7~amino desacétoxy-céphalosporan~que.
On agite une heure, évapore à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice en éluant par UIl mélange benzène-acétate d'éthyle 8-2. On recueille 504 mg de produit attendu~
S~ectre R.M.N. ~CDC13) 2,1 ppm. m~thyl en 3 6,93 ppm. proton du diphényl méthyl C11~2 Stade B : Acide 3-méthyl 7-~ ~2-(2-amino éthoxy imino)2-(2-_______ ____________ ____ ________________ ____________ amino thiazol-4-yl)acetyl~amln~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomare syn sous forme de bis trifluoroacétate.
___ ____ _ _ _L __ _____ _ _____ __ ___ _ ____ __ ___ ___ __ _ _ On introduit 357 mg de produit obtenu au stade A, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique On agite la solution 2 heures 30 minutes puis place dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement sous agitation, 40 cm3 d'un mélange 50-50 éther isopropylique-éther de pétrole (fraction 64-75C). On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther ordinaire, sèche à poids constant et obtient 200 mg de poudre blanche. F = 250C. environ avec décomposition.
~E~__re R-M-N. (CH3)2SO
2,03 ppm. méthyl en 3 6,88 ppm. proton en 5 du thiazole.
Exemple 21 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino thiazol-4-yl) -2- ~ 2-bromoéthoxy)imin~ acéty~Jamin~Jceph-3-ème 4-carbo~ylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.
....
Stade A : Ester tert-butylique de l'acide 3-acetoxymethy-1 7-/ /2-(2-tritylamino (thiazol-4-yl)2-/(2-bromoethoxy)imin~
acéty ~ amin~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère __._ ___ __ ________________ __ ___ _______ On introduit 1,185 g d'acide 2-(2-bromoéthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn et 0,725 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit, introduit lentement sous atmosphère inerte 4,75 cm3 de solution de dicyclohexylcarbodiimide 0,5M dans le chlorure de méthylène.
On agite à 0 ~ 5C une heure 30 minutes. La dicyclohexylurée cristallise. On agite ensuite une heure à 20-25C., on l'essore à 20C., la rince à l'aide de chlorure de méthylène et en obtient 0,293 g. On amène le filtrat à sec sous pression réduite, obtient 2,09 g de produit qui est purifié par chroma-6~

to~raphie sur silice avec un éluant constitué par un mélan~e benzène-éther sulfurique ~1;1) On recueille 1,129 g de produit attendu.
Stade s : Acide 3-acetoxymethyl 7-/ ~2-(_-amino thiazol-4-yl) 2-~(2-bromoéthoxy)imin~ acéty ~ aminoZceph-3-ème 4-carboxyli~ue __ _____________ _____ ____ ____ __ ________________ __ __ isomère syn so~s forme de trifluoroacetate.
On introduit 1,301 g de produit obtenu selon le procédé du stade A, dans 13 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite à température ambiante pendant 10 minutes. On observe la dissolution totale après une minute d'agitation SO'lS
atmosphère inerte. On distille sous pression réduite au bain d'eau à une temp~rature inférieure à 35C. l'acide trifluoro-acétique jusqu'à un volume résiduel de 5 cm3 environ~ On refroidit par un baln de glace et introduit, sous agitation en une fois, 42 cm3 d'éther isopropylique. On obtient un précipité
jaune et agite à température ambiante pendant 30 mimltes. On essore et rince par 3 fois 2,6 cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit obtenu SOllS pression réduite à température amblante et obtient 0,893 g de produit attendu.
L'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thlazol-4-yl)acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamuno thiazol-4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique iso~ère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température am~iante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes ~ 20C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, _ 99 _ z~61 réextrait au chlorure de méthylène, lave ~ l'eau distillée, réextrait sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chroma-tographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther.
On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60C et essorage à 0,+ 5C.
et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
b) Acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère ~y~.
On introduit sous argon 2,88 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn obtenu comme décrit précédemment en a) dans 4,3 cm3 de dioxanne. On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite, en 3 minutes à 20-25C, à la solution, 30,6 cm3 de solution 0,5M de potasse dans l'éthanol. On agite à température am~iante sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Le sel de potassium cristallise après 2 à 3 heures de réaction. On essore à tem-pérature ambiante le sel formé et le rince par 1 cm3 d'éthersulfurique puis par trois fois 2 cm3 de chlorure de méthylène.
On obtient 1,6 g de sel attendu. Ce sel est repris par un mélange de 10 cm3 d'eau distiIlée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite en ampoule pendant quelques minutes puis ajoute 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase chlorométhylénique à
neutralité par trois fois 20 cm3 d'eau distillée. On réextrait les eaux de lavage avec 10 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche, essore, rince et distille ~ sec. On obtient 1,465 g de résine. Ce produit est purifié comme suit : Le produit sec est repris par 15 cm3 de 1,2-dichloroéthane. On dissout en chauf-fant à 40C environ. On ramène à 20C, amorce la cristallisationet agite pendant 3 heures à 20C. On essore, rince par 0,5 cm3 de l,2-dichloro~thane, sèche et obtient 1,1~35 g de produit blanc. F = 150C. Rf= 0,65 (acétone à 5% eau).
Analyse :
Calculé : C/O 58,21 ~/O 4,13 ~/O 7,82 S% 5,98 Br% 14,89 Trouvé : 58,0 4,2 7,8 5,9 15,2 Spectre R M.N. CDcl ppm.

3,44 : (triplet) -CH3-Br J=7,5 Hz 4,3 : (triplet) -N-O-CH2-J=7 Hz 6,55 singulet : proton en S du thiazole Exemple 22 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~(2-aminothiazol-4-yl)2- ~ 2-bromo éthoxy)imin~ acé-ty ~ amin~
___ _ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère_~y~
On introduit 0,893 g de trifluoroacétate obtenu à
l'exemple 21 et 3,5 cm3 d'une solution méthanolique molaire d'acétate de sodium.
On agite à température ambiante sous atmosphère inerte jusqu'à dissolution. On filtre et rince par 1 cm3 puis par deux fois 0,5 cm3 de méthanol pur anhydre. On ajoute ensuite 40 cm3 d'éthanol absolu. On observe un trouble puis une préci-pitation du sel de sodium. On agite 2 heures à température ambiante, essore le sel formé, le rince par trois fois 1 cm3 d'éthanol absolu puis trois fois 3 cm3 d'éther éthylique. On sèche a température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,545 g de produit. Rf= 0,6 (acétone 10% eau) r~ D = +45~ 1,5 (c = 1% dans H20) Analyse:

Calculé : C/O 35,80 ~/O 3,00 N% 12,28 S% 11,24 Br% 14,01 Trouvé : 36,0 3,1 11,9 11,2 13,7 ~E~ -N. (CD3)2S0. ppm 2 0 : 0-C-CH3 o 6~

3,62 (triplet) : -CH2-Br J~ 6 Hz 4,33 (triplet) : =N-0-CH2- J= 6 Hz 6,75 proton en 5 du thiazole.
Exemple 23 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~2-J ~2-(2-amino phényl thio3 éthox~ imin~ 2-(2-amino thiazol-4-yl) acéty~Jamin~Jceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

-Stade A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~ -/ /2-(2-amin~ phényl ________ ___________________ ____ _ _ _ ________________ thiol éthoxy ~ imln~ 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétyl~
___ ______ ____ __________ _______________ ________ amino7ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère ~y~
On introduit successivement 790 mg d'acide 3-acétoxy-méthyl-7- ~ /2-/(2-bromo)éthox~ imino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acéty ~ amin~ceph-3-ème 4-carboxylique, 8 ml de benzène et 0,28 ml de triéthylamine pure. Après dissolution totale, on ajoute 0,14 ml de 2-amino thiophénol, 5 ml d'eau distillée et quelques m,~ de chlorure de méthyltricaprylammonium. Le mélange est agité vivement pendant une nuit. On ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique ~/1 et extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Le résidu est repris par l'éther éthylique. On essore et obtient 690 mg d'acide 3-acétoxy méthyl-7-/ /2-/ /2-(2-amino phényl thio) éthoxy/imin~
2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acéty~Jamin ~ceph-3-ème 4-carboxy-lique.
Stade B : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ ~ -/ /2-(2-am~no ~henyl thio) ethox ~ imin ~2-(2-amino thiazol-4-yl) acety~ amin ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère ~y~.
__ ________________ __ ___________ Au produit obtenu précédemment, on ajoute 5,3 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe à 55C. pendant 15 minutes, refroidit, essore et chasse les solvants du filtrat par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éthanol puis on distille à sec sous pression réduite.
On obtient le produit attendu que l'on utilise tel que pour l'exemple suivant.

~2~36t L'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-bromo éthoxy)i~in~ acétyl/amino ceph 3-ème 4-carboxy-lique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 3 a 3té préparé
comme suit.
On mélange 26,85 g d'acide 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imin~Jacétique isomère syn préparé à
l'exemple 1, 7,25g de l-hydroxy 1 H-benzo-triazole, 12 g de dicyclohexylcarbodiimide et 350 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 23 heures à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée et lave le filtrat avec de l'eau, une solution aqueuse de bi~arbonate de sodium (lM/l) puis avec de l'eau. Le filtrat est séché puis concentré à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'éther et obtient 25,4 g de cristaux que l'on dissout dans 235 ml de chlorure de méthyl~ne anhydre. On ajoute 10,56 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 200 ml de chlorure de méthylène anhydre et 10,9 ml de triéthylamine. Le mélange est agité 65 heures. On ajoute alors 350 ml d'eau, 45 ml d'acide chlorhy-drique 2N et agite pour extraire. La phase organique est lavée puis séchée, concentrée ~ sec sous pression réduite.
On reprend le résidu par 75 ml d'acé-tate d'éthyle et dilue avec 520 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 24,75 g de produit.
Exemple 24 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-~r- ( 2-amino phényl thio)éthox ~ imin ~ 2-(2-amino thiazol-4-yl) acéty~ amino~ceph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn).
_ Au produit obtenu à l'exemple 23, on ajoute 1,5 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium méthanolique plus 1 ml ~e méthanol. On mélange, puis dilue avec 6 ml d'éthanol.
On essore le produit précipité, lave à l'alcool, puis empate à
l'éther et recueille 235 mg de produit attendu.

Analvse : c23H23o7N6s3Na pM 614,65 2~36~

Calculé : C/O 44~94 ~I~/o 3~77 N% 13,67 S% 15,65 Trouvé : 44,8 3,7 13,3 14,8 Spectre R . M . N . ( CD3 )2S0 p.p.m.

o 4,08 =N-0-CH2-6,73 : proton en 5 du thiazole.
Exemple 25 : Acide 3-acétoxyméthyl 7- r /2-(2-amino -thiazol 4-~ 2-amino 1,3 ~ 5-yl)thio éthoxy/imin~ acéty~J7 amino ceph-3-ème 4-carboxy~_que isomère syn.
Stade A : Acide 3-acetoxymethyl 7~ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-~2-amino lL3L4-thiadiazol 5-yl) thio ethoxy imin~
acety~7aminozceph-3-ème 4-carboxyli~ue.
a) On mélange 1,9 g de 2-amino 5-thiol 1,3,4-thiadia-zole dans 15 ml d'une solution molaire de méthylate de lithium dans le méthanol. Après dissolution totale on concentre à sec sous pression réduite et obtient le dérivé lithié du 2-amino 5-thiol 1,3,4-thiadiazole sous forme de résine qu'on utilise telle quelle.

b) On introduit 7,91 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-bromoéthoxy-imino) acéty~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé
à l'exemple 3, dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et 670 mg de iodure de lithium. Après dissolution du mélange on ajoute le dérivé lithié obtenu ci-dessus et 15 ml de diméthyl-formamide. On agite 5 heures 1/2 à température ambiante, puis on ajoute 450 ml d'eau et 1 ml d'acide formique. On extrait à

l'acétate d'éthyle, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange : acétate d'éthyle-méthanol-eau-triéthylamine 70-20-10-1. On obtient 2,36 g du produit attendu.
Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ _~2-(2=amlno thiazol-4-yl)2-1 ~, r,~ 4;1 /(_-_mLno 1,3L4-thiadiazol 5-yl)thio-ethoxy im~n~ ace-tyl/
aminoZce~h-3-ème 4-carboxyli~ue.
_____ __ ________________ __ __ On agite 15 minutes à 55C. 843 mg de produit tritylé
obtenu précédemment et 6,4 ml d'acide formique aqueux (66%).
On concentre ~ sec sous pression réduite et reprend le résidu avec 5 ml d'éthanol et 50 ml d'éther On essore et obtient 606 mg du produit brut attendu.
Exemple 26 : _1 de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-amino th_azol-4-yl) 2-/ /2-amino 1,3,4- hiadiazol 5-yl7 _io-éthoxy-imino7acétyl7amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On mélange le produit obtenu à l'exemple 25 avec 1,5 ml d'acétate de sodium molaire dans le méthanol et 0,5 ml de diméthylformamide. On ajoute 5 ml d'éthanol, essore le préci-pité formé que l'on reprend par 7 ml de méthanol, porte au reflux, refroidit, essore les impuretés. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite, délite le résidu dans l'étha-nol, essore, sèche et obtient 146 mg du produit attendu.
Analyse ClgH1907N8S4Na PM : 622,66 Calculé : C% 36,65 H% 3,08 ~/O 17,99 S% 20,60 Trouvé : 37,0 3,7 17,5 19,8 Spectre R.M.N. (CD3)2SO p.p.m.
1,99 : -0-C-CH3 o ~4,25 : =N-O-CH2 6,76 : proton en 5 du thiazole Exemple 27 : Ac d 3 acétox léth 1 7- r /2-(2-amino thiazol-4-e - y~ y ~
itro 2-pyridinyl~thi ~éthoxy iminc7 acetyl7 _.
amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique.
Stade A : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ /2-(_-tritylam_no_th_azol-4-yl) 2-~2-~ /5-nitro 2-~yridlny_Zthiozethoxy _mino~acéty amin~ ceeh 3-ème 4-carboxylique.
____ __ ______________ _ _ __ r~ 6.1 On introduit successivement 396 mg d'acide 3-acétoxy-méthyl 7-/ /2-/2-bromo ~thoxy imin~J2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétyl7amin~ ceph 3-ème 4-carboxylique préparé ~ l'exemple 3, 4 ml de benzène et 0,14 ml de triéthylamine.
Après dissolution on ajoute 92 mg de 2--thiol 5-nitro pyridine, 5 ml d'eau distillée et quelques mg de chlorure de méthyltricaprylammonium. On agite 72 heures à température ambiante. Puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée ~ sec sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éther éthylique, essore et obtient 416 mg de produit tritylé.
Stade B : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ /2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/2-~ ~5-nitro 2-pyridiny~ thi ~ éthoxy imin~ acétylZamin~
__ _ _ __________ _____ ___ _____ _____ ____ ____ ce~h-3-èm~ 4-carboxyli~ue.
__ ________________ __ ___ Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 3,2 ml d'acide formique aqueux (66%) et chauffe à 55C. pendant 15 minutes. On essore le triphénylcarbinol form~ et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend par l'étha-nol et concentre à sec à nouveau pour obtenir le produitattendu.
Exemple 28 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- ~ /2-_ (2-amino thiazol-4-yl) 2-~2- ~ ~5-nitro 2-pyridiny~/thi~/
éthoxy imin~ acéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On ajoute un peu de méthanol au produit obtenu à
l'exemple 27, puis 2 ml d'acétate de sodium en solution molaire dans le m~thanol. On essore les traces d'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de l'éthanol. On essore et obtient 153 mg du sel de sodium attendu.
Analyse : 22 20 9 7 3 PM = 645,63 Calculé : C/O 40,93 ~/O 3,12 ND/o 15,19 S% 14,90 ~ 2~6 ~

Trouvé : 39,0 3,3 13,2 12,9 Spectre R.M.N~. (CD3)2S0 p-p-m-2,0 : -0-C-CH3 o ~ 3,86 ~ 4,3 - 4,4 : =N-0-CH2-6,76 : proton en 5 du thiazole.
Exemple 29 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-3-cyano 6-m~thyl 2-pyridinyl) thi ~éthoxy/imin_7 acétyl7amino7ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Stade A . Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol-_______ ______________ ____ ____ _________ _______________ 4-yl)2-/2-/ ~ 3-cyano 6-methyl 2-~yridinyl)thioZ ethox ~imlno7 acet ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique.
On mélange 791 mg d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~ -(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- ~ -(bromoéthoxy)imino7acéty~J
amino7 caph 3-ème 4-carboxylique préparé à l'exemple 23, 326 mg de 2-thiol 3-cyano 6-méthyl pyridine, 10 ml de benzène, 0,42 ml de triéthylamine, 10 ml d'eau et quelques milligrammes de ch~orure de méthyltricaprylammonium. On agite 44 heures à
température ambiante. On acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydri-que N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organiqueest séchée, concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'éther, essore et isole 877 mg de produit brut~
Stade B : Acide 3-acétoxymethyl 7- ~ ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2- r ~T3-cyano 6-methyl 2-pyridinyl)thi ~ ethoxyZimino7 acety~ amin ~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 7 ml d'acide formique aqueux (66%), chauffe a 55C. pendant 15 minutes sous agitation. On refroidit, essore, chasse les solvants du fil-trat par distillation sous pression réduite, reprend par de l'éthanol et concentre à sec pour obtenir un produit brut quel'on peut purifier en faisant le sel de sodium puis en traitant par l'acide formique.

Analyse : C24TI237N7 3 PM - 617,69 Calculé : C~/O 46,67 ~P/O 3,75 ~/O 15,87 S~/O 15,57 Trouvé : 46,2 3,8 15,2 14,5 Spectre R.M.N. (DMS0) p.p.m.
2,0 : -0-C-CH3 ~4,2 - 4,3 - 4,4 : =N-0-CH2--6,8 : proton en 5 du thiazole.
Exemple 30 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/2-~ ~(3-cyano 6-méthyl 2-pyridinyl) thio7éthox ~ imin~Jacéty~/amin~7 ceph-3-ème 4-carboxylique isomère s _ .
On ajoute, au produit obtenu à l'exemple 29, 5 ml de méthanol puis 4 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, concentre à sec sous pression réduite, délite avec de l'éthanol, essore et obtient 505 mg de sel de sodium attendu.
Exemple 31 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/2- ~ l-méthyl tétrazol 5-yl)thi~/éthox~ imin~/acétyl7amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
.
Stade A : Acide 3-acétoxymethyl 7-~ /2_(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-~2-~ l-methyl tétrazol 5-yl)thio~éthoxy~imLn~ acety ~ amino ceph 3-eme 4-carboxyli~ue isomère syn.
On mélange 432 mg de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/2-(bromo éthoxy)imin~ acéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, 64 mg de l-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4 tétrazole et 2,2 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe lh50 mn. au bain-marie à 50C~ et sous agitation puis lh30 minutes à la tempéra-ture ambiante enfin lhlO minutes ~ 55C. On refroidi-t, dilue avec 20 ml d'eau, agite, essore le précipité formé et obtient 406 mg de produit brut.

Stade B Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino -thiazol-4-yl) ______~ ______________ ___ ____ ____________________ __ 2- ~-/~1 methyl tétrazol 5-yl~ thi ~ éthox ~imln~ acety~ amlno ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn.
On dissout 406 mg du produit obtenu ci-dessus dans 3,2 ml d'acide formique aqueux (33% d'eau). On chauffe au bain-marie a 55C. pendant 15 minutes. On essore le triphénylcarbinol, chasse l'acide formique aqueux par distillation sous pression réduite, reprend le résidu par de l'éthanol et concentre de nouveau à sec. On ajoute 3 ml de méthanol pour dissoudre le résidu et dilue avec 30 ml d'éther puis essore le precipité
formé et obtient 201 my de produit brut que l'on dissout dans 1 ml de méthanol à chaud et précipite en ajoutant 5 ml d'éther.
On essore et obtient 171 mg de pro~uit attendu.

Analy~ : C H 0 N S

Calculé : C~/O 39,10 H~/o 3,63 ~/O 21,6 S% 16,48 Trouvé : 38,6 3,7 20,9 16 Spectre de R.M.N. (CD3)2S0 p.p.m.

2,03 -0-C-CH3 O
4,33 (triplet) =N-0-CH2- J=6 Hz 6,76 : proton en 5 du thiazole 3,91 (singulet) =N-CH3 Le sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxym~thyl 7- r ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imin~/
acéty~/amin ~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn a été préparé
comme suit:
On introduit 0,79 g de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-r /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/2-(bromoéthoxy)imin~
acéty~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, observe la dissolution totale, ajoute 0,12 cm3 de diéthylamine.
On agite , essore, rince avec de l'acétate d'éthyle .5'~

et obtient le sel attendu après sèchage.
Exemple 32 : Acide 3-acétoxy-méthyl 7- r~2-(2-amino thia~oL-4-.
yl)2-(2-az do éthoxy)imin~ acety~ amino ceph-3-ème 4-carboxy-lique isomère syn.
_ Stade A : Aride 2-~2=tritylamino thlazol 4-ylZ2-(2-azido éthoxy)imino acéti~ue isomère syn.
_____ ____________ ____________ _ On agite une heure dans un bain-marie à 50C, 24,8 g de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-bromoéthoxy)imino acétate de sodium, 125 ml de diméthylformamide et 7,6 g d'azidure de tétraméthylguanidine. On ajoute encore 0,8 g d'azidure de tétraméthylguanidine, agite 45 rninutes et obtient une solution limpide brune. On refroidit à température arnbiante et ajoute 500 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On essore, empâte trois fois avec de lleau puis triture avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est décanté, lavé à l'eau puis sèché.
On concentre sous pression réduite jusqu'à 50 ml et ajoute doucement 250 ml d'éther éthylique. On essore et obtient 15,58 g d'acide.
Le sel de sodium de l'acide 2-(2-bromoéthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn a eté
préparé comme suit:
On introduit 6 g de soude en pastilles dans 280 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 28,2 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétique isomère syn tel que décrit à l'exemple 21.
On agite 65 heures à température ambiante, le sel de sodium se sépare. On l'essore, le lave à l'éthanol et sèche sous vide.
On obtient 29,82 g de produit atten~u solva-té ~ 12%.
Stade B . Acide 3-acétoxyméthyl 7 ~ ~2-(2-tritylamino thiazol-_______ ______________ ____ ____ _ _________ _______________ 4-yl)2- ~ 2-azido ethoxy)imino~acét~l~amino~ceph-3-eme 4-carboxy-lique isornère syn sous forme de sel de diéthylamine.
_________________________________________ __________ Z~

On agite 15 minutes ~ température a~biante, 2,54 g d'acide 7-amino céphalosporanique, 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et ~,6 ml de triéthylamine.
On ajoute 6,02 g de 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-azido ~thoxy)imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole et agite 45 heures à température ambiante. On ajoute 25 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique N. On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 30 ml d'acétate d'éthyle.
Apr~s dissolution on ajoute 2,4 ml de diéthylamine. On refroidit à 0C. et essore 5,9 g de sel de diéthylamine.
Le 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(2-azido Qthoxy) imino acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole utilisé au départ du stade B a été préparé de la façon suivante :
On mélange 9,84 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4 yl)2-(2-azido éthoxy)imino acétique, 2,93 g de l-hydroxy lH-benzotriazole, 4,88 g de dicyclohexylcarbodiimide et 130 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite 20 heures à tempéra-ture ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée. Le fil-trat est lavé à l'eau additionnée de bicarbonate de sodium,puis à l'eau seule. On sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. On refroidit une demie heure à 0C. puis essore. On obtient 7,31 g de produit. On en récupère encore 1,5 g des liqueurs mères.
Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ /2-(2-qmino thiazol-4-yl) _______ ______________ ____ ____ _ _____ __________ ____ _ 2- ~ 2-azido ethoxy)imin~ acetyl~amln~ ce~h-3-ème 4-carboxyll~ue isomère synr _________ _ On agite 15 minutes à 50C. 1,238 g du produit obtenu au stade précédent et 6 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par de l'eau, délité.
On essore , sèche et obtient 0,358 g d'acide.

Z ~ 61 Exemple 33 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy)imin~/acétyy a~in~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomere syn.
On mélange 0,385 g de l'acide obtenu ~ l'exemple 32 et 1 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. A la solution limpide obtenue on ajoute, lentement, 5 ml d'éthanol. On essore, rince à l'éthanol puis a l'éther éthylique et obtient 0,215 g de sel de sodium.
Analyse : 17 17 7 8 2 Calculé : ~/O 38,4 H% 3,2~/O 21,0 S% 12,0 Trouvé : 38,3 3,2 20,4 12,1 Spectre R.M.N./(C~3)2S0 p-p-m-o 4,18 ttriplet) : =N-0-CH2- J=5 Hz 6,76 : proton en 5 du thiazole.
Exemple 34 : _cide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol -4-yl)2-t2-amino éthoxy)imino7acétyl7amino ceph-3-ème 4-carboxy-lique isomère syn.

Stade A : Acide 3-acétoxym-thyl 7-/2-~2-tritylamino thiazol-________ ______________ ____ ____ _ ______ _______________ 4-yl)2-(2-aminoéthoxy)imin ~ acéty~ amino ce~h 3-ème 4-carboxy-__ ___ _____________ _____ ____ ________ ________________ _ lique isomère syn.
__ ____________ __ On mélange 0,752 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-/2-tritylamino thiazol 4-yl)2-~2-azido éthbx ~ imino7acéty ~
amino ceph 3-ème 4-carboxylique préparé dans l'exemple 32, 4ml de diméthylformamide et 0,7 ml de triéthylamine anhydre.
L'hydrogène sulfuré est introduit dans le mélange par barbotage durant 15 minutes. On ajoute 40 ml d'eau puis 0,7 ml d'acide acétique. On essore et obtient 0,707 g de produit brut.

Stade B : Acide 3-acetoxymethyl 7-~ /2 (2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino~thoxy)imin~ acety~ amino ceph-_-ème 4-carboxylique isomère syn.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6~

On chauffe 15 minutes à 50C. 1,054 g du produit obtenu précédemment dans 5 ml d'acide formique à 70%. On essore le triphényl carbinol formé et concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu sec est repris par l'eau, on élimine un insoluble. Le filtrat concentré à sec est repris par de l'é-thanol. On dé]ite, essore et obtient 0,125 g d'acide.
Exemple 35 . Sel _ sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino thiazol 4-yl)2-~2-/amino éthoxy7imino7acétyl7amino ce_h -ème-4-carboxylique isomère syn.

On dissout dans 0,2 ml d'une solution molaire de bicarkonate de sodium, le produit obtenu à l'exemple 34. On ajoute doucement 0,4 ml d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à l'éthanol, délité.
On essore et obtient 0,047 g du sel attendu.
Exemple 36 : Acide 3-~(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhy~
7-/ ~2-~2-aminothiazol 4-yl~2- ~ 2-azido éthoxy)imin~ acéty _ _ _ _ amino7ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
__ Stade A : Acide 3-/(1-methyl lH-tetrazol 5-yllthiomethyl7 7-/ ~ -(2-tritylamlno thiazol 4-yl)2-/(2-az=do ethoxy)imino7 acety_Zamin~ ce~h-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On agite 15 minutes à température ambiante 0,652 g d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl-lH-tétrazol 5-yl)thio méthy~/ceph-3-ème 4-carboxylique, 6,5 ml de chlorure de méthylène et 0,56 ml de triéthylamine. On ajoute 1,29 g de ~-/(2-azido éthoxy) imin~ 2- ~ 2-tritylamino thiazol 4-y ~ acétate de l-hydroxy lH-benzotriazole préparé selon la technique décrite à l'exemple 32 stade B. On agite 20 heures à température ambiante. On ajoute

10 ml d'eau et 3 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante, lave la phase organique à l'eau, s~che et concentre ~ sec sous pressiion réduite. On reprend le résidu par 5 ml d'acétate d'éthyle puis ajoute 10 ml d'éther éthylique. On agite une ~ 113 -demie heure ~ température ambiante, essore et obtient 1,416 g de produit brut.
Stade B : Acide 3-~ methyl lH-tetrazol 5-yl)thiomothy~
7-/ ~2-(2-aminothiazol 4-yl)2-~(2-azido éthoxy)imin~ acéty~
__ ____________________ ____ ______________ _____ ____ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
____ __ ____________ _~_ __ ____________ _ On agite 15 minutes ~ 50C. 1,336 g du produit obtenu précédemment dans 7 ml d'acide formique. On essore le triphénylcarbinol formé et concentre a sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par l'eau. On délite, essore et obtient 0,77 g de produit brut que l'on dissout dans un minimum de solution de bicarbonate de sodium à 10%. On ajoute 0,07 g de charbon actif. On essore, ajoute au filtrat de l'acide formique jusqu'à pH2. On essore l'acide purifié et obtient 0,171 g du produit attendu.
Exemple 37 : S_l de sodium de l'acide 3-/(1-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhyl77-/ /2-(2-aminothiazol 4-yl)2-/(2-azido éthoxy) imin~ acéty~ aminoJ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On dissout 0,162 g d'acide purifié obtenu à l'exemple ~ 36 dans 0,3 ml d'une solution molaire de bicarbonate de sodium.
On ajoute 1 ml d'éthanol. On essore un insoluble et concentre sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris à liéthanol. On dolite, essore et obtient 0,09 g de sel de sodium.
AnalYSe : C17H175N12S3 PM - 588,584 Calculé : C~/O 34,7 H% 2,9 ~/O 28,5 S% 16,3 Trouvé : 34,5 3,2 25,3 15,3 Spectre R.M.N (CD3)2s P-p.m.
3,9 = N-C=H3 6,76 proton en 5 du thiazole 9,35-9,48 : -CONH-Exemple 38 : Acide 3- ~ l-méthyl lH-tétrazol 5-yl)thiométhy , 7~ r /2-(2-aminothiazol 4-yl)2- ~ 2-amino éthoxy)imin~ acéty 2~
amin~ cep~-3-~me 4-c rboxylique isom~re syn.
Stade A : Acide 3-/(1-methyl lII-tetrazol 5-yl) thiomethy~
7-~ r-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)2-/(2-amino éthoxy)imin~
_________ _________________ ____ ______________ _____ acét ~ aminoZce~h-3-ème 4-carbo~yli~ue.
____ _____ __ ________________ __ __ On dissout 3,91 g du 3-/(l-méthyl lH-tétrazol S-yl) thiométhyl J 7-/ ~2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2- r /2-azido éthoxy/imin~ acétyl7amin ~ ceph-3 ème 4-carboxylate de sodium dans 39 ml de diméthylformamide. On ajoute lentement 20 ml d'eau puis 9,75 ml de triéthylamine. De l'hydrogène sulfuré
est introduit, bulle à bulle, dans le mélange. Après 45 minutes, on ajoute 3,9 ml de triéthylamine et maintient le barbotage encore 15 minutes. On verse le mélange dans une solution à 10C. d'acide chlorhydrique dilué. Pendant 15 minutes on chauffe à 30C. sous agitation, puis refroidit, essore, lave le précipité jusqu'à neutralité, rince à l'éther éthylique et obtient 2g du produit attendu~
Le 3- ~ 1 méthyl lH-tétrazol 5-yl) thiom,~thy~/7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/ /2-azido éthox~ imino7acétyl7 amin~/ceph-3-ème 4~carboxylate de sodium utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit: `
On agite une heure à température ambiante 8,47 g d'acide 2 (2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-azido éthoxy) imino acétique isomère syn obtenu ~ l'exemple 32, 50 ml de chlorure de méthylène et 1,93 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On essore la dicyclohexylurée form~e. Le filtrat est ajouté, en 20 minutes , ~ un mélange constitué par 3,07 g d'acide 3-/(l-m~thyl lH-té-trazol 5-yl) thiométhy~/7-amino ceph 3-ème 4-car~oxylique, 40 ml de chlorure de mé-thylène anhydre et 3,9 ml de triéthylamine. On agite encore une heure et concentre à
sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle à 20C!, acidifie par 0,2 ml d'acide acéti-que. On essore ét lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis Z~61 à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée et ramenée à un volume de 50 ml. On ajoute 1,7 ml de diéthylamine.
Le sel de l'acide de départ cristallise, on l'essore. Puis on précipite le filtrat par 115 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 7,62 g de sel de diéthylamine. On reprend 5,9 g de celui-ci, le dissout sous agitation dans un mélange de 60 ml d'eau, 60 ml de chlorure de m~thylène et 3,5 ml d'acide chlorhydrique 2N. On décante et lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite~ On reprend le résidu par 20 ml d'éther isopropylique, essore et obtient 5,6 g d'acide libre. Ce dernier est dissous dans un mélange de 9,5 ml de méthanol et 6,7 ml de solution méthanolique lM
d'acétate de sodium. On précipite le sel de sodium par 27 ml d'isopropanol à 25% d'éthanol puis dilue par 270 ml d'isopro-panol. On obtient 4,21 g du produit attendu.
Stade B : Acide 3 /(l-methyl lH-tetrazol 5-yl)thiom_thyl7 7-/ ~2-~2-amino thiazol 4-yl)2-/(2-amino ethoxy)iminoZacety amin~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn On chauffe à 40-45~C. sous agitation, 2 g du produit obtenu précédemment et-5 ml d'acide formique. On ajoute 5 ml d'eau et maintient la température durant 15 minutes. On refroidit, essore le triphénylcarbinol form,~ et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. On reprend le résidu par 10 ml d'éthanol, délite, essore, rince à l'éthanol puis à
l'éther éthylique et obtient 1,36 g de produit brut que l'on reprend par 15 ml d'acide chlorhydrique 2~. On essore l'insolu-ble. Le filtrat est ensuite ramené à p~4 avec 3 ml d'une solu-tion aqueuse d'acétate de lithium lM puis avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. On essore et concentre à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu est repris par 30 ml d'éthanol, délité et essoré. On obtient 51S mg de produit désiré. Dans les liqueurs mares on en récupère 133 mg. Les Z~l deux produits sont traités ~ nouveau de la même manière queprécédemment. On isole ainsi 430 mg de produit blanc.
Spectre R.M.N. (CD3)2S0 p-p-m-6,86 : proton en 5 du thiazole : Trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiaæol-4-yl)2- ~ 2-iodoéthoxy)imino/ac_ y~ amin ceph-3-ème 4-carboxylique isomè~ y~.
Stade A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl _______ ______________ __ ______________________ _____ _ 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imin~
__ _______.._ _________________ ____ ____________ _____ acety~ aminoZce~-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On introduit sous atmosphère inerte 1,28 g de l'acide 2-(2-iodo éthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane (soit en réalité 1,09 g de produit pur) et 1,45 g de l'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 22 cm3 de chlorure de méthylène anhydre.
On met dans un bain de glace et introduit, goutte à
goutte, 5 cm3 d'une solution 0,5 M (soit 103 g/litre) de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite ~ 0, + 5C. pendant une heure trente puis une heure à
25C. On essore la dicyclohexylurée qui a précipité, la rince au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat et les liquides de lavage à une température in~érieure à 40C., sous pression réduite. On obtient 2,98 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (92-8). On recueille 1,12 g de produit blanc.
Spec e U V. (Ethanol acide chlorhydrique N
max. = 269 mln El = 209 0 Spectre I~R~ (chloroforme) = ~-lactame : 1791 cm C=N-OR 1042 cm , C=C : 1638 cm Spectre de RoM~N (CDC13) : proton en 5 du thiazole: 6,75 ppm.

6~L

Stade B: Trifluoro acétate de 1'acide 3-acétoxym~thyl ________ ______________________________ ______ ____ _ 7-~ ~2-(2-amino thiazol-4-yl)2-~(2-iodo<--thoxy)iminoZacety~;/

aminoZceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
_____ __ ________________ __ ___~_______ On introduit 960 mg de produit obtenu au stade A
dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 minutes à température ambiante, refroidit une minute dans un bain de glace puis précipite par addition de 100 cm3 d'éther isopropy-lique glacé. On agite lO minutes à température ambiante, essoxe le précipité, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite et obtient 460 mg de produit attendu F # 214C.
Analyse : C17H18N507SI, C 3 2 Calculé ~ /o 9,87 S% 9,04 Trouvé : 9,7 9,2 Spectre U.V. ~Ethanol, N acide chlorhydrique) max.: 262 nm El = 290 Spectre R.M.N. /(CD3)2s~7: proton en 5 du thiazole: 6,83 ppm.
L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère svn utilisé au départ de l'exemple 39 a été préparé comme suit:
a) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn.
On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino)2-(2-trityl-amino thiaæol-4-yl)acétate d'éthyle isomère ~ préparé ;~
l'exemple 1 dans 60 cm3 de méthvléthylcétone et 2,141, g d'iodure de sodium. On porte au relfux une heure et 10 minutes.
On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec.

La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pres-sion réduite et obtient 6,22 g de produit. F= 110C.

b) Acide 2-(2-iodo~thoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétique isomère syn.
On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthylique préparé au stade a) dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'~thanol absolu. On ajoute ensuite,goutte à goutte, 5,5cm3 d'une solution 2N de soude. On ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit ~ température ambiante, essore le sel de sodium formé. On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On traite le produit obtenu en ampoule à décanter avec 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH2 avec de l'acide chlorhydrique normal. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40C. dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à
température ambiante pendant 72 heures, essore le précipité
formé, rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté
au dichloroéthane (soit 4,61 g de produit pur) F = 161C.
Analyse C26H223N3SI = 583~35 Calculé : N% 6,16 S% 4,70 Trouvé : 5,9 4,8 Spectre U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) 278 nm E1 = 235 Spectre R.M.N. (CDC13) : proton en 5 du thiazole : 6,58 ppm.
Exemple 40 : Sel double (iodure et trifluoroacét~te) de N-/2-2-carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo/4.2.07 oct 2-en 7-yl7amino71-(2-amino thiazol-4-yl)2-oxo-éthyl/imin~
ox ~ éthyl7pyridirlium isomere syn.
Stade A : Ester de benzhydryle de l'acide 3-methyl 7-~ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/~2-bromo~thoxy)iminoZacetyl7 amino7ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomèxe syn.
__ ________________ __ ____________ _ On introduit sous atmosphère inerte 536 mg d'acide z~
2(2-bromoéthoxyimino)2-(2-trityl amino thiazol-4-yl)acétique iso-mère syn, 380 mg d'ester de benzhydryle de l'acide 7-amino 3-desacétoxycéphalosporanique et 6 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit au bain de glace et après 5 minutes ajoute 230 mg de dicyclohexylcarbodiimide et rince avec 2 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient 2 heures à 0, + 5C, puis une heure à température ambiante. On essore, lave trois fois l'insoluble au chlorure de méthylène (on recueille 111 mg de produit). Le filtrat est amené à sec et on isole 1,02 g de résine. Ce produit est purifié comrne suit:
On le fixe sur 100 g de silice et élue par le mélange benzène-acétate d'éthyle 17-3. On recueille 548 mg de résine.
Rf = 0,27-0,28 avec éluant précédent.
Spectre R.M.N. proton en 5 du thiazole : 6t 75 p.p.m.
-CH2-Br - triplet centré sur 3,58 p.p.m. J= 7 Hz.
Stade B : Iodure de N-~2-~ ~ ~ 2-~ /2-di~hén~lméthylcarboxy _______ ____________ _ _ _ _ ____ ___ _____ ______.
3-méthyl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo /4.2.07Oct-2-en 7-y ~
______ _____________________ _ ___ _____ ___________ aminoZ1-~2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-oxo-éthy~ iminoZox~7 _____ _________ _________________ ___ _______ ____ _ ethy ~ ~yridinium lsomère s~n On introduit sous atmosphère inerte 500 mg de produit obtenu au stade A et 115 mg de iodhydrate de pyridine dans 5 cm3 de pyridine.
On chauffe à 50C. pendant 15 heures puis évapore sous pression réduite à une température inférieure ~ 40C.
On reprend par du méthanol et évapore quatre fois de suite pour chasser la pyridine résiduelle. On sèche sous pression réduite et obtient 620 mg de produit brut.
On purifie par chromatographie sur silice en eluant par un mélange chloroforme-méthanol 85-15. On recueille 348 mg de produit sous forme de résine.
Spectre R.M.N. /(CD3)2S~J proton en S du thiazole : 6,81 p~p.m.
_tade C : Sel double (iodure et trifluoroacétatel de N-~2-Z~61 -carboxy 3-méthyl 8-oxo 5-thia l-azabicyclo ~4 2. o7 oct-2-en 7-y ~ amin~ 1-(2-amlno thiazol-4-yl)2-oxo ethy ~ imin~
ox ~ethy ~ ~yridinium isomère ~y_~
On introduit 300 mg de produit obtenu au stade B, puis ajoute 3 cm3 d'acide trifluoroacétlque pur. La solution est agitée 3 minutes à température ambiante et refroidie 20 secondes dans un bain de glace.
On précipite par 40 cm3 d'un mélange (1-1) d'éther isopropylique et d'essence B (point d'ébullition compris entre 65 et 75C.) glacé. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique et sèche.
On obtient 152 mg d'une poudre F # 222C.
Rf = 0,05 (acide acétique-acétate d'éthyle-eau-70-35-10) Spectre U.V. (Ethanol , N acide chlorhydrique) max. = 260 nm El = 355 Spectre I.R. -1 0=N-OR 1038 cm Spectre R.M.N. /C~3)2S~/ proton en 5 du thiazole = 6,76 p.p.m.
Exemple 41 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-~-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)7imino acéty~Jamin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~y~.
Stade A : Iodhydrate de l'acide 2-(2-diméthylaminoéthoxy-_______ ____ ____________________________ ____._______ _ imino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acéti~ue isomère_~y~.
_______________ _ _______________ _______ __________ On agite à température ambiante, 3 heures environ un mélange de 120 cm3 de chloroforme et de diméthylamine (9:1) et de 10 g d'acide 2-(-2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)acétique isomère syn.
- On évapore à sec sans dépasser 40C. et reprend par 100 cm3 d'éther isopropylique, on triture, agite 15 minutes à
température ambiante, essore, rince. On reprend par 50 cm3 d'acétone, porte 5 minutes au reflux puis essore à température ambiante, sèche et évapore les solvants sous pression réduite.

On obtient 9,33 g de produit que l'on repr~nd par 46 cm3 d'eau, agi~e puis essore et rince. On reprend par 80 cm3 d'acétone, agite, essore et sèche sous pression réduite.
F = 208-210C. (décomposition) Spectre R.M.N. (D20 + C5D5~), p.p.m.
Triplet centré sur 4,55 (J = 5 Hz): =N-0-CH3-Singulet à 6,98 : proton en 5 du thiazole Singulet à 7,33 : -C(Ph)3 Spectre U.V. (Ethanol, N acide chlorhydrique) infl. 270 nm El = 271 max. Z75 nm El = 280 = 14000 infl. 284 nm El = 260 Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7- ~ ~2-(2-tritylamino thiazol-_______ ______________ ____ ____ _________ _______________ 4-yl)2-/(2-diméthylamino éthoxy)imin~ acét ~ aminoZce~h-3-ème __ ___ _________ ____________ _____ ____ ____ __ _______ 4-carbo~ylate de benzhydryle isomère ~
__. ____ _____________ __ ___________ On dissout 1 g d'acide préparé au stade A dans un mélange de 15 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3 de méthanol et ajoute 304 mg de chlorhydrate de triéthylamine. On chauffe 5 minutes à 60C. puis évapore à sec. On reprend dans 15 cm3 de chloroforme, amène a 0-~ 5C. à l'aide d'un bain de glace et ajoute, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle préparée en complétant à 10 cm3 par du chloroforme 1,25 g de chlorure de pivaloyle.
On laisse remonter à température ambiante.
Au bout de deux heures, on rajoute 1,1 g de 7-amino céphalosporanate de benzhydryle.
Au bout de une heure trente on évapore à sec et chromatographie sur silice en éluant par du chloroforme à 5%
de méthanol. On obtient 430 mg de produit attendu.
Stade C : TEifluoro cetate de_l'acide 3=acetoxyméthyl 7-/ /2-(2-3mino thlazol=4=yl)2-/(2-dimethylamlnoethoxy)imino~acety z~6l amin~ ce~h-3-ème_4-carboxyll~ue isomère syn.
On agite un mélange de 100 mg de produit obtenu au stade B, dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique pendant 3 minutes, à température ambiante, On fait précipiter a l'éther, reprend par 0,2 cm3 de méthanol, fait de nouveau précipiter avec 2cm3 d'éther. On empâte au chloroforme puis essore, rince au chloroforme puis ~ l'éther.
On obtient 40 mg de produit attendu. F = 230C.
Spectre R.M.N. /(CD3)2S~ p.p.m.

Singulet à 6,8 : proton en 5 du thiazole Spectre U.V. Ethanol max. 234 nm El = 305 ~ = 15600 infl. 254 nm El = 247 ~ = 12650 inf. 296 nm El = 103 ~ = 5300 Ethanol, N acide chlorhydrique max. 260 nm El = 279 ~ = 14300 infl. 276 nm El = 243.

Exemple 42 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(2-pyridyléthoxy)imino7acéty amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn (sous forme de _. _ _ _ sel interne de pyridinium).

Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~ 2-~yridyl-_______ _______________ _________________ _____ __ ___ __ éthoxy)iminoZ acétigue isomère syn (sous forme de sel de ~yridi-____ _____ ~ ______ ____________ _________________________ _____ nium interne)~
_____________ On chauffe à 60C pencant 24 heures 5 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy)imino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane, soit en pur 4,27 g obtenu comme décrit à l'exemple 39, dans 30 cm3 de pyridine puis laisse S6 heures à température ambiante. On essore le précipité
formé, rince ~ la pyridine puis ~ l'éther, sèche et obtien-t ~2~

1,66 g de produit F = 250C (décomposition)~

RMN (CD3COCD3, D20 = 1-1) 6,8 p.p.m. H5 du thiazole, 7,5 ~ 8 p.p.m. proton pyridyle, 4,58 à 5,08 p.p.m. = N-0-CH2-CH2 U.V. (EtOH-HCl N/10) Max. 260 nm El c/m = 324 I R (nujol) CO ~3 1639 cm~l C = C 1583 cm 1 C = N 1523 cm 1 Stade B : Iodure du 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-tritylamino _______ __________________ ____ ____ _ _________ ______ thiazol-4-yl) 2-(2-~yridyléthoxyimino)acétylZàmin~ce~h-3-ème __________ _ :
4-carboxylate de benzhydryleL isomère syn.
________ _____________ __ __ __________ _ On agite pendant 20 minutes, ~ temperature ambiante 540 mg du produit obtenu précédemment, 210 mg de iodhydrate de pyridine, 420 mg de dicyclohexylcarbodiimide 350 mg de 7-amino 3-acétoxyméthyl ceph 3-ème 4-carbo~ylate de benzhydryle et 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. On essore le précipité
de dicyclohexylurée form~, rince au diméthylformamide et verse le filtrat dans 60 cm3 d'éther. Il se forme une gomme. On agite 5 minutes à température ambiante, décante, enlève le surnageant. La gomme est reprise et triturée dans 60 cm3 d'éther. On essore le précipité formé et obtient 754 mg de produit brut. On le purifie par agitation pendant 20 minutes avec 1,6 g de silicate de magnésium dans 7,5 cm3 de dichlor-éthane. On essore l'insoluble, lave avec 0,5 cm3 de dichlor-éthane puis évapore à sec le filtrat. On obtient 368 mg du produit attendu.
Stade C : Trifluoroacetate de l'acide 3-acetoxymethyl 7- r /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- ~ 2-pyridiléthoxy)imin~ acéty ~ amino7 ___________________ _____ ___ __________ _____ ____ ____ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn.
__ ________________ __ ____________ _ ~ ~ ~2Z~ ~ ~

On agite pendant 3 minutes ~ température ambiante, les 368 mg du produit obtenu précédemment dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétiq~e pur. On essore rapidement l'insoluble et précipite le filtrat par 40 cm3 d'éther, agite 5 minutes, essore et rince à l'éther. Le produit hygroscopique est repris par 0,35 cm3 de méthanol et précipité par 4 cm3 d'éther. On essore, rince ~ l'éther et obtient 140 mg de produit attendu.
F = 205C (décomposition).
RMN (DMSO) 2,06 p.p.m. : OAc 6,86 p.p.m. : H5 thiazole 8,9-9,1 p.p.m. : H2 et H6 1 ~
8,55 à 8,78 p.p.m. : H
~3,03 à 8,26 p.p.m. : H3 et H5) U.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 260 nm El 318 I.R. (nujol) lactame : 1777 cm OAc ~ 1740 cm CO~ - : 1633 cm 1 C=N0-R : 1037 cm Exemple 43 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-aminothiazol-4- 1) 2-/(2-imidazol-1-yl éthoxy)imin~) acéty~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique lsomère syn.
Stade A . Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-imidazol-_______ _______________ _________________ _________________ l-yl) ethoxy imino) aceti~ue isomere syn (sous_forme de sel interne d'imidazolium).
Pendant 3 heures, on agite à température ambiante 3 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2 iodoéthoxy imino) acétique isom~re syn, solvaté au dichloroéthane, soit en pur :
2,56 g, 4,2 g d'imidazole et 10 cm3 de diméthylacétamide. On ajoute encore 10 cm3 de celui-ci et poursuit l'agitation pendant - 125 ~

~. Z~36~

40 heures ~ température ambiante. On verse dans 200 crn3 d'éther isopropylique, agite 30 minutes, laisse décanter, enlève le surnageant et reprend en triturant la gomme ainsi obtenue, avec 200 cm3 d'éther isopropylique, renouvelle ce traitement avec 300 cm3 d'éther éthylique. On agite 30 minutes, essore, rince à l'éther, reprend par 30 cm3 d'acétone, agite une heure, essore, rince à L'acétone puis ~ l'éther, sèche et obtient 1,243 g de produit. F = 280C (décornposition).
RMN. (DMSO) 4,35 p.p.m. N 0 CH2 C-H2 6,8 p.p.m. H5 du thiazole 7,82 p.p.m. H - </ ~

U.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 277 nm El : 259 I.R. tnujol) CO ~3 1614 cm 1 aromatiques 1492 cm~l hétérocycle 1527 cm 1 Stade B : 3-acetoxymethyl 7-~ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~(2-imidazol-1-yl ethoxy) iminoZacety ~ amin~ ce~h-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle.
_~______ _____________ __ __ On agite vigoureusement dans un bain d'eau glacée 780 mg de produit obtenu précédemment, 315 mg d'iddhydrate de pyridine, 630 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 600 mg de 7-amino 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 6 cm3 de diméthylformamide anhydre. La dicyclohexyl-urée précipite. On amene à température ambiante et poursuit l'agitation 20 minutes. On essore l'insoluble, rince au dim~thylformamide. Le filtrat est précipité par 120 cm3 d'éthex.

On agite 20 minutes, laisse décanter, enlève le surnageant, reprend et triture la gomme obtenue, dans 100 cm3 d'éther. On agite 10 minutes à température amblante, essore, rince à l'éther, Z~6~
sèche et obtient 1,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice. On élue par un mélange acétate d'éthyle-é-thanol et eau (8-1-0,5) et obtient 332 mg du produit attendu.
RMN (CDC13) 2 p.p.m. OAc 6,75 p.p.m. H5 thiazole syn.
I.R. (CHC13) ~ lactame 1788 cm~

ester et OAc 1759 cm hétérocycles 1525 cm 1 Stade C : Trifluoroacétate de 1'acide 3-acéto~yméthyl 7-~ ~ -~______ ____________________________________ ____ ____ _ (2-amlno thiazol- 4~yl)2-~ 2-imidazol-1-yl ethoxy) imin acéty~amin~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue iso~ère syn.
____ ____ __ ________________ __ ____________ __ On agite 3 minutes à température ambiante 230 mg du produit obtenu précédemment et 2 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On verse la solution obtenue dans un mélan,~e d'éther isopropylique-éther éthylique (1-1), agite 20 minutes à tempéra-ture ambiante, essore le précipité formé, rince à 1'éther éthylique, reprend dans 0,4 cm3 de méthanol et précipite à
zo nouveau par 4 cm3 d'éther éthylique, agite 10 ~inutes à tempéra-ture ambiante, essore, rince à 1'éther, sèche et obtient 140 mg de produit attendu. F = 205C (décomposition).
R~N (DMSO) 2,03 p.p.m. OAc 6,8 p.p.m. H5 thiazole syn 7,66 et 7,71 p.p.m. H4 et H5 ) imidazole 8,95 p.p.m. H2 U.V. ~EtOH, HCl N/10) Max. 260 nm El = 271.
Exemple 44 : Acide 3-acétoxyméthyl 7- r /2-(2-amino thiazol-4-~
yl~ 2-~(éthoxycarbonyloxy)imin~ acéty ~ amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.

~?~i~ 61 ' Stade A : Sel de diéthylamine-de l'acide 3-acétoxyméthyl _______ ____________ __________________________ ____ _ 7-~ /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonvloxy) __ _ _________ _________________ ~____ ______ ______~___ _ imlno~acety~ amin~ ce ~ -3-ème 4-carboxyli~u~ isom~re syn~
On dissout sous agitation et sous a-tm~sp~ère inerte 1,67 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ ~2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-hydroxyimino acéty~Jamin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,37 cm3 de pyridine. La solution est refroidie dans un bain de glace, On ajoute, en cinq minutes, 2,7 cm3 de chloroformiate d'éthyle en solution molaire dans le chlorure de méthylène. Après 10 minutes et, toujours à 0 - + 5C, on ajoute 20 cm3 d'eau et 2,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite puis décante. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée.
On distille le solvant sous pression réduite et le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,23 cm3 de diéthylamine. Le sel de diéthylamine précipite par addition de 10 cm3 d'éther isopropylique. On essore, rince avec un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle 1-1 puis à l'éther isopropylique. On obtient 1,60 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 10 cm3 d'acétate d'éthyle~
On concentre sous pression réduite pour avoir un volume final de ~ 6 cm3 et dilue par 5 cm3 d'éther isopropylique. On essore, rince comme précédemment et obtient 1,47 g de produit.
RMN (CDC13) 2,03 p.p.mO OAc 6,95 p.p.m. H5 du thiazole 7,66 p.p.m. trityle 4,13 - 4,25 - 4,36 - 4,48 p.p.m. C=H2 du C02Et I.R. (CHC13) ~ lactame 1781 cm 1 OAc 1740 cm 1 amide 1694 cm 1 2~61 co2~ 1634 cm 1 Stade B : Acide 3-acétoxymethyl 7-~ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(ethoxycarbonyloxy)imln~acety~amin_~ceE~h-3-ème 4-carboxy-ligue isomère syn SOllS i~orme de trifluoroacétate.
__ ____________. ________________________________ On agite pendant 20 minutes à température ambiante, 1,43 g du produit obtenu précédemment et 5,7 cm3 d'acide trifluo-roacétique. Rapidement, on ajoute 57 cm3 d'éther isopropylique, agite encore 15 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique.
On obtient 1,04 g de produit brut que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On ajoute 12 cm3 d'éther pour précipiter 0,69 g de produit attendu. On récupère 0,11 g de produit identi-que dans les liqueurs mères.
Exemple 45 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthvl 7-r~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(éthoxycarbonyloxy)imin~/acétylJ
amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère_yn On dissout 0,8 g du produit obtenu précédemment dans 4 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium lM et 2 cm3 de méthanol. La solution est traitée au charbon actif et diluée par 20 cm3 d'éthanol anhydre puis concentrée à un volume ~inal de 10 cm3 par distillation SOllS pression réduite à 30C maximum. On essore le préci pité obtenu, rince à
l'éthanol puis à l'éther et obtient 420 mg de pro,~uit. On reprend 580 mg de produit préparé comme précédemment, par 5,8 cm3 de méthanol, et ajoute lentement et en agitant, 1,2 cm3 d'éthanol. On essore le précipité formé et dilue le filtrat par 10 cm3 d'éthanol puis concentre par distillation sous pression réduite à 30C maximum, à un voIume final de 5 cm3.
On essore, rince à l'éther et obtient 460 mg de produit que l'on traite à nouveau comme précédemment pour obtenir 420 mg de produit attendu.

RMN ~DMSO) 1,13 - 1,25 - 1,36 p.p.m.
CO 2Et 4,03 - 4,16 - 4,28 - 4,4 p.p.m.

~Z~6P

1,98 p.p.m. : OA-7,03 p.p.m. : H5 du thiazole U.V. (EtOH/HCl N/10) Max. 259 nm EL = 324 ~ 17.350 Inflex. 278 nmEl = 252 I.R. (nujol) lactame : 1763 cm OAc : 1726 cm CO2~ : 1609 cm ;

C=N-0 : 1038 cm 1 1~ Exem~le 46 : Acide 3-acétoxvméthvl 7- r/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-~2-morpholino othoxy)imin~ acéty~/amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomare syn sous forme de sel interne Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-morpho-_______ _______________ ___~____ ________ ___._______ ___ linoéthoxy)imino acéti~ue isomère syn sous forme de sel _________ ______ _____ ____________ _______ ___________ interne _______:
On dissout 2 g de l'acide 2-(2-tritylamino ~hiazol-4-yl)2-(2-iodoéthoxy) imino acétique isomère syn solvaté au dichloroéthane soit en pur 1,71 g dans 7 cm3 de morpholine.
La solution est agitée une heure à température ambiante puis concentrée sous un courant d'azote. On reprend par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, agite vingt minutes a température ambiante, essore, rince à l'acétate d'éthyle. Le produit est agité
quinze minutes dans 15 cm3 de dimothoxypropane puis essoré
et rinc~ au même solvant. On reprend par 15 cm3 d'éther, ~gite 15 minutes, essore, rince ~ l'éther et obtient 2,3 g de produit F : 180C (décomposition), utilisé tel quel pour le stade suivant.
On purifie 100 mg de produit par recristallisation dans 0,5 cm3 d'éthanol et obtient 46 mg de pro~uit recristalLisé

F : 182~184C (décomposition).
RMN (CDC13) 7,33 p.p.m. trityle 6~

6,75 p.p.m. II5 thiazole syn U~V. (EtOH, IICl N/10) Max. 276 nm El = 172 I.R. (CHC13) C02~ et aromatiques 1606 - 1529 et 1495 cm -NH 3399 cm 1 Stade B : Iodhydrate du 3-acetoxymethyl 7-/2-(2-trltxlamino thiazol-4-yl~ 2-(2-morpholino ethoxy)imlno~acety_Zamino ce~h-3`ème 4-carboxylate de benzhydryle lsomère syn.
On dissout 1 g du produit obtenu précédemment, 0,38 g de iodhydrate de pyridine, 0,63 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,60 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. La solution est agitée 30 minutes à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, 100 cm3 d'éther sont ajoutés au filtrat. On agite dix minutes, essore, rince à l'éther et chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol (7-1). On obtient 0,524 g de produit.
F : 167C (décomposition).

RMN (CDCl ) 2,03 p.p.m. OAc 3,72 p.p.m. CH20 6,75 p.p.m. H5 thiazole syn.
U V. (EtoY~ HCl N/10) Max. 268 mn El : 165 ~ 15.900 I.R. (CHC13) ~ lactame 1791 cm~l ester et OAc 1740 cm 1 amide 1678 cm 1 Stade C : Acide 3-acetoxymethyl 7-/ /2-12-amino thiazol-4-yl) 2-~2-mor~hollno~thoxy)imin ~acety ~ amino/ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de sel interne On agite deux minutes à temp~rature ambiante, 0,42 g de produit obtenu au stade B et 3 cm3 d'acide trifluoroacétique, a2~6~L

~s~ore l'insoluble et rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 30 cm3 d'éther et agité 15 minutes à température ambiante. On essore le précipité formé, le rince à l'éther. On le dissout dans 0,5 cm3 de méthanol et le reprécipite par 5 cm3 d'éther. On agite 5 minutes, essore et obtient 208 mg de produit F : 212-214C (décomposition) salifié surtout par de l'acide trifluoroacétique.
_~N (DMSO) 2,05 p.p.m. OAc 3,17 à 4,66 p.p.m. C=H2 N et CH20 6,85 p.p.m. H5 thiazole syn U.V. (EtOH HCl N/10) Max. 260 nm El = 253 I.R. (CE~Cl ) lactame 1797 cm~1 C02~ 1634 cm 1 amide 1667 cm 1 Exemple 47 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- ~ ~4-méthyl pipérazin-l-yl)éthoxy/imin~Jacétyl amin~

ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de sel interne -(trifluoroacétate).
___ Stad~ A : Acide 2-(2-trltylamino thiazol-4-yl)2-/2-(4-methyl ~ipérazin-l-yl)ethoxy imin~ acetig~e isomère syn sous forme de sel interne.
____________________ On agite vigoureusement 16 heures à température ambiante 2,22 g de N-méthyl pipérazine dans 15 cm3 de dioxanne et 3,325 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodo éthoxy)imino acétique iso~ère syn solvaté du dichloro~thane, soit en pur 2,84 g préparé comme à l'exemple 39. On essore l'iodhydrate de N-m~thyl pipérazine formé et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 5 cm3 puis on ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique et agite 30 minutes. On I

essore et reprend le produit par 10 cm3 de diméthoxypropane, agite trente minutes, essore, reprend par 24 cm3 d'eau, agite dix minutes puis essore. L'insoluble est agité deux heures dans 100 cm3 d'un mélan~e éther isopropylique-éther éthylique :
1-1. On essore et recristallise dans l'éthanol 100. On obtient 1,47 g de produit. F : 220C (décomposition).
RMN (C~C13) 2,52 p.p.m. : -NCH3 3,0 p.p.m. : CH2N

6,7 p.p.m. : H5 du thiazole.
U.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 277 nm El = 257~ 14.300 I.R. (nujol) co2~ : 1602 cm 1 hétérocycle 1529 cm 1 absence de CO2H
Stade B : 3-acétoxyméthyl 7~ (2-tritylamino thiazol-4-_______ ________ ____ ____ ________ __ ______________ yl)2-/2-(4-méthyl ~i~erazin-l-yl)ethox ~ imin ~ acetyl amin ce~h-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn.
__ ________________ _____________ __ ____________ __ On chauffe à 60C pendant dix minutes 560 mg de produit obtenu précédem~ent et 140 mg de chlorhydrate de triéthylamino dans 5 cm3 de chloroforme et 5 cm3 de méthanol.
Les solvants sont évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 cm3 de chlorure de méthylène puis refroidi à -20C. On ajoute, en dîx minutes, 1 cm3 de solution chloro-m~thylénlque à 12,5 % de chlorure de pivaloyle et agite une heure à température ambiante. On refroidit la solution à -10C
et ajoute, en une seule fois, 350 mg de 7-amino 3-acétoxy méthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle. On agite trois heures puis concentre à sec sous pression réduite à
30C au plus. Le résidu est repris par 50cm3 d'un m~lange benzène-acétate d'éthyle (8-2). L'insoluble est éliminé

- 133 ~

et la solution évaporée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 25 cm3 de dichloroéthane, ajoute L,5 g de silicate de magnésium activé et agite 30 minutes. On essore, rince au dichloroéthane, évapore le filtrat s~us pression réduite à 30C au maximum et obtient 870 mg de résine blanche.
RMN (CDC13) 2,02 - 2,03 p.p.m. : OAc 6,87 p.p.m. : H5 du thiazole 2,45 p.p.m. : N-CH3 U.V. (EtOH, HCl N/10) Max. 267-268 nm ~ 14,700 Stade C : Acide 3-acetoxymethyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/ (4-methyl ~ razin-l-yl) ethox~ imin~ acetyl amin~
ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de sel __ ________________ __ ____________ ___________________ interne (trifluoroacétate).
__________________________ On dissout 524 mg du produit obtenu précédemment, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur et agite la solution pendant une minute à température ambiante. On précipite avec 30 cm3 d'éther isopropylique et agite encore 5 minutes, essore et obtient 320 mg d'un produit hygroscopique que l'on dissout dans 1 cm3 de méthanol et précipite avec 10 cm3 d'éther éthylique, agite 5 minutes, essore, rince à l'éther éthylique, empâte au chloroforme p~iq à l'éther et obtient 220 m~ de produit salifié (trifluoroacétate) F. 245C.
RM~ (DMSO) 2,03 p.p.m. : 0Ac 2,75 à 3,67 p.p.m. : CH2N

6,78 p.p.m. : H5 du thiazole U.V. (EtOH, HCL N/10) Max. 262 nm 14.200 I.R. (nujol) ~ 134 -lactame 1773 cm 1 OAc 1726 cm 1 C02~ 1627 cm 1 C = N0- 1035 cm Exemple 48 : Bis trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2~(2-amino thiazol-4-yl32-(2-amino étho~y imino)_acétamid~/
ceph-3-ème 4-carboxy~ique isomère svn.
Stade A : Acide 2-(2-tritylamino ~thoxy imino)2-(2-trityl-_______ _______________ ____________ ________________ __ amino thiazol-4-yl)acéti~ue isomère syn.
________________ _______ ____________ _ On place sous argon un m,-lange de 75 g de tritylamine, 50 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle et 100 cm3 de dim,~thyl sulfoxyde.
La suspension est agitée 82 heures à 60C. On ramène alors à température ambiante et précipite par 10 volumes d'eau. On essore, lave à l'eau~ Le précipité obtenu est mis en solution dans un litre de chloroforme, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, évapore sous pression réduite à une temp~rature inférieure 40C. On reprend le produit brut par un mélange de 320 cm3 de dioxanne, 2 litres d'éthanol absolu et 200 cm3 de soude 2N.
On agite 24 heures à temp~rature ambiante puis évapore a sec sous pression réduite ~ une température inférieure ou égale à 40C.
Ce produit est empâté par 5 fois 60 cm3 d'un mélange dioxanne-~thanol (1-7). On reprend le produit par un mélange d'un litre de chloroforme et un litre d'eau.
On ajoute sous agitation une quantité suffisante d'acide chlorhydrique normal pour obtenir le pH 2. On décante la phase organique, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodiu~. On sèche et évapore à sec sous pression réduite à une température inférieure à 40C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 300 cm3 de dichloro-.?~

éthane et chauffé 15 minutes ~ 50C. On essore après retour à température ambiante sous léger vide. On rince au dichloro-éthane puis à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique.
On sèche ~ poids constant et obtient 40 g de poudre. F = 176C.

RMN (CDCl ) 6,68 p.p.m. proton en 5 du thiazole 2,95 p.p.m. C~-N
Stade B : 2-(2-tritylamino ethoxy imino)2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'hydroxy benzotriazole isom~re syn.
__________ ______________ ____ ________________________ _ On intro~uit 6,97 g d'acide obtenu au stade A et 1,54 g d'hydroxy benzotriazole dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite dans un bain de glace et ajoute goutte à
goutte une solution de 2,44 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.
On laisse revenir ~ température ambiante et agite pendant trois heures trente. On essore la dicyclohexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène. Le filtrat est lavé au bicarbonate de sodium puis à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec sous pression réduite. La résine obtenuc est reprise par 50 cm3 d'éther isopropylique et agitée vigoureusement pendant une heure à température ambiante. On essore le précipité obtenu, le rince à l'éther isopropylique et sèche à poids constant. On obtient 8,046 g de produit.
F : 150 - 152C (d~composition).
RMN (CDC13) 6,68 p.p.m. : proton en 5 du thiazole 2,36 p.p.m. : -CH2-N
Stade C : 3-acetox~nethyl 7-/2-(2-tritylamino ~thoxy_imino) 2-(2-tritylamlno thiazol-4-yl)acetamidoZce~h-3-ème 4-carboxy-late de diphényl méthyl isomère syn ________ ___ ______ ___________ _ On introduit 11,55 g de produit ester activé préparé

.,1,~'.`,2~1 au stade B et l'équivalent de 7,65 g d'ester de diphényl m,~thyl de l'acide 7-amuno céphalosporanique dans 75 cm3 de chlorure de méthylène~ On agite pendant 18 heures à température ambiante, évapore sous pression réduite et chromato~raphie sur silice et sous pression en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15). On obtient 9,1 g de produit attendu.
Stade D : Bis trifluoroacétate de l'ac_de 3-acetoxymethyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-a~ino ethoxy imino)acétamid ce~h-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
__ ________________ __ ____________ _ On introduit 186 mg de 3-acétoxym~thyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-tritylamino éthoxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl m~-thyl préparé
au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 minutes à température ambiante puis sous atmosphère inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche.
F - 210C environ (décomposition).
Exem~le 49 : On a réalisé des préparations pour injection, de formules :
A - Acide 3-acétoxym~thyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(2-amino éthoxy imino)acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ............................................ ~. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p.......... .......5 cm3 B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-acétoxy imino7acéty~amino ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomere syn ............................................ ......500 mg - E~cipient aqueux stérile q.s p.......... ........5 cm3 _eEe~ On a réalisé des qélules répondant à la f rmule :
Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-an~no thiaæol 4-yl) 2-(2-amino éthoxy imino)acétamidoJceph-3-ème 4-carboxylique Z~61 isomère syn ........................ O................ 250 mg Excipient q.s.p. une gélule terminée à .. 400 mg Ex mple 51 : O a réalisé des préparations pour injection de formules :
A - Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7-/ /2-/(2-bromo~thoxy)imin~ 2-(2-amino thiazol 4-yl)acéty ~ amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .................................. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p................ 5 cm3 B - L'acide 3-/ /(l-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yl) thi ~ méthy ~ 7-/ /2-/(2-amino éthoxy)imin ~ 2-(2-amino thiazol-4-yl)acéty ~ amin~Jceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ................ 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p............. 5 cm3 C - Le trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxym~thyl 7-/ /2-/(2-iodoéthoxy)imin~J2-(2-amino thiazol-4-yl)acéty~ amin~Jceph-3-ème 4-carboxylique isomare syn ............................... 500 mg - E~cipient aqueux stérile q.s.p. ........... 5 cm3 _xemple 52 : On a réalisé des ~élules répondant à la formule.
- Acide 3-/ ~(l-méthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yl)thi~/
méthy~ 7-/ /2- ~ 2-amino éthoxy)imin~J2-(2-amino thiazol-4-yl)acéty ~ amin ~ceph-3 ème 4-carboxy-lique isomère syn........................... 250 m~
- Excipient q.s.p. une gélule terminée à . 400 mg Exemple 53 : On a réalisé des préparations pour injection de formules :
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-~ ~2-(2-amino thiazol-4-yl)2- ~ 2-imidazol-1-yl éthoxy)imin ~ acety ~ amin~/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ............................. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p............ 5 crn3 B - Sel de sodium de l'acide 3-acé-toxym,~thyl 7-/ /2-36~

(2-amino thiazol-4-yl)2- ~ 2-éthoxy carbonyloxy)imin~Jacéty ~
amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ........... 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p........... ..5 cm3 Exemple 54 : On a réalisé des qélules répondant à la formule :
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ /2-(2-amino thiazol-4-yl)2-/(2-éthoxy carbonyloxy)imin~Jacétyl/
amin~ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~y~............ 250 mg Excipient q.s.pour une gélule terminée ~. 400 mg ETUDE PHARMAC OGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION -Activité in vitro, méthode des dilutio liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étu-dier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérien-ne. A~rès incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à
l'étuve à 37C., l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concen-trations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en,ug/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus :

Z~
PRODUIl DE L~EXF,MP~E 22 ~ .
SOUCHES C.M I. en ~g/ml _ _ . _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 0~5 1 _______________~___________________________ ______ ._ _____~___ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 ___________________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus exp. N54 146.......... 1 ___________________________________________ ________ _________ Streptococcus pyogène B A 561................ ~ 0,02 ~0,02 10_____________________ ._____________________ ________ _________ Streptococcus faecalic 5 432................. 2 10 ___________________________________________ ________ ____.____ Streptococcus faecalis 99 F 74............... 10 ~40 _________~___________________ _____________ ________. _________ Bacillus subtilis ATCC 6 633................. 0~2 ___________________________________________ ________ _________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ~TCC 9 637.......... ,,...........,.............. 1 __________ _________________________________ _________ ________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............................................ 0,2 0,2 ___________________________________________ _______ _ ________ Escherichia Coli Exp. T026B6........................... 0,5 0~5 ___________________________________________ _________ ________ Escherichia Coli Rési~tant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D........... ...,........... 0,5 0,5 ____________________________________ ______ _________ ________ Eleb~iella pneumoniae Exp. 52 145............. 0,2 0,5 _______ _______.___________________________ _________ ________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine...................................... 2 2 _________________________________________ ._ _________ ________ Proteus mirabilis (indol-) A 235.............. 0,2 0,2 ___________________________________________ _________ _______ Salmonella typhimurium 420.................... 1 2 ________________ ________________________ _________ ________ Enterobacter cloacae 681...................... 5 - 10 ____ _________________________~__________._ _________ ________ Providencia Du 48............................. 5 5 _______________________________________ ___ _________ ._______ Serratia R~ tant Gentamycine 2 532...,... 5 6 ~
~'~O~UI'l' DE ~E~E,~P~3 24 SOUCHES C.M,I, en )l~/ml __________________ Staphylococcus aureu~ ~TCC 6 538 Pen-Sens. 1 ____________________________________________ ________ __________ Staphylococcus aureu~ UC 1 128 Pen-Résist. 1 ___________._________________________________ _______ __________ Staphylococcus aureu~ exp. N 54 146........ 1 1 ____________________________________________ _~_____ __________ Streptococcu~ pyog~nes A 561................ ~0,02 ~0,02 _________________________________. __. ______ _______.. _________ 1~ Streptococcu~ faecalis 5 432................ 2 20 ____________________________________________ _______ __________ Streptococcus faecalis 99 F 74.,............ 10 10 ____________________________________________ _______ __________ ., Bacillus subtilis ATCC 6 633.... ,............ 0,5 0,5 _____ _____________________________________ _______. ________ _ Escherichia Coli Sensible létracycline ATCC 9 637................ ,................... 2 2 ___________________~________________________ _______ __________ ~scherichia ~oli Résistant Tétracycline ATCC 11 303............... .~.................. 1 ____________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Exp. ~26~6 - - - 2 3 ____________________________________________ ________ ___ .______ E~cherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 1 2 _______ ________________ ___________________ ________ __________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 1 1 ___________________________________________ ________ ____~_____ ~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine.......... O...... O............. O........ 10 10 r-------------------------------____________ _______ _________ Proteus mirabilis (indol-) A 235.................. 1 1 _ __________________________________________ ________ __________ Salmonella typhimurium 420....~................. , 2 3 _______ __________________________________ _ _______ __ _______ Pro~idencia Du 48........................ ....... 20 20 ____________________________________________ ________ __________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532............ 10 10 _ , _ .~a ~
~ ODUIT DE ~F"~MP~E~6 -SOUCHES C.M.I. en ~g/ml .,_, . ~
Staphylococcus aureus ATC~ 6 538 Pen-Sens. 2 2 ___________________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Resist, 2 2 ___________________________________________ _______ __________ Staphylococcus aureus exp. n54 146~ o~ 2 2 ___________________________________________ ________ __________ Streptococcus pyoganes A 561................ ~0,02 ~0,02 ___________________________________________ ________ ____._____ Streptococcus faecali~ 5 432~ 3 ~40 ___________________________________________ ________ __________ Streptococcus faecalis 99 F 74~ O~ 10 ~40 ___________________________________________ ________ __________ Bacillus subtilis A~CC 6 633..........,........... 1 ____________________________________________ ________ __________ Escherichia Coli Sensible ~étracycline A~CC 9 637.... ,...... ,...... ,......... .....,...... 2 2 ____________________________________________ ______ _ ____~_____ Escherichia Coli Ré~istant ~étracycline ~TCC 11 303................................... 1 2 ______________~_____________________________ _______ __________ Escherichia Coli Exp. 1O26B6~o~ o~ 2 2 ____________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D....................... 1 2 ____________~____________________-__________ __-____ __________ Klesbsiella pneumoniae Exp. 52 145~ 1 1 ____________________________________________ _______ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine........ O................... O........ 5 5 ____________________________________________ _______ __________ Proteus mirabili~ ~indol-) A 235 ~ 0~ 5 0~ 5 _________________ _________________________~_______ __________ Salmonella typhimurium 420~ 1 2 2 _________________________________~_________ _______ __________ Pro~idencia Du 48......... ~................. 40 40 ___________________ ___ ________ __________ _______. __________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532~ o 10 10 _ _ _ _ '1~ 2~6 ~ODUI~ DE L~ `MPI,E1 2~

SOU~HES C.M,I. en ~ug/ml _______. .___ ______ , _ _ Staphylococcu~ aureus A~CC 6 5~8 Pen-Sens. 0,5 ____________________________ ______________ ________ __________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résis-t. 1 ___________________________________________ ________ __________ Staphylococcu~ aureus exp. n54 146~ ]
__________ ________________ ______________ ________ __________ Streptococcus pyogènec ~ 561~o~ \<0~02 ~0,02 __________________________________________~ ________ ___________ Bacillus subtilis ATCC 6 633................. 1 2 ___________________________________________ ________ ___________ Escherichia ~oli .Sen~ible Tétracycline A~CC 9 637~ 3 3 ________________________o_ _______________ ________ __________ Escherichia Coli Résistant ~étracycline ATCC 11 303.................................. 1 1 _______.______.______________________________ ________ __________ Escherichia Coli Exp. ~026B6................. 2 2 ___________________________________________ ________ ___________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 ~............. ,......... 2 2 ___________________________________________ ________ __________ Klebsiella pneumoniae E~p. 52 145............ 1 1 ____________________________________________ _______ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine............ ~......................... 10 10 ____________________________________________ ________ __________ Proteus mira.bilis (indol-) ~ 235............. .1 __.__________________________________________ _______. __________ Salmonella typhimurium 420.................... .2 2 ____________________________________________ _______ __________ Enterobacter cloacae 681............... ~...... 20 40 ____________~_____________ ________________ _______. .________ _ Providencia Du 48...................... ~...... 10 20 _____________~______________________________ _______. .__________ Serratia Résistant Genta~ycine 2 532.......... .. 5 5 .. ~ . . _ _143-

11 ~ r ~
l'F~OnUI~ D~ ~EXI~ P ~

_ _ __ SOUC~S ~ M.I. en ~1g/ml 241i 48E~
_ Staphylococcus aureu~ A~CC 6 538 Pen-Sens. 2 2 ___________________________________________ .________ _________ ~
Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Résist. 2 2 ~__________________________________________ ________ __________ Staphylococ~us aureus exp, n54 146~ o~ 2 2 ___________________________________________ ________ __ _______ Streptococcus pyogènes A 561.... ~,.,..... , 0,05 OJO5 ___________________________________________ _______ __________ Bacillus subtilis ATCC 6 633.................. l ~ ___ _______________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Sensible létracycline ATCC 9 637.................. ,................. 5 5 ____________________________________________ ___ ~ __ __________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ~CC ll 303.................................. 2 2 ____________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Exp. T026B6................. 3 3 _____-_______________________~_____________ ________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D~ o~ 3 3 ___________ _____________________ ________ ________ _________ Klesbsiella pneumoniae Exp, 52 145........... 1 1 ____~____________________________ _________ ________ _________ ~lebsiella pneumoniae 2 53~ Résistant Gen-tamycine..... ~................. ~............ 20 20 ___________________________________________ ________ _________ Proteus mirabilis (indol-) ~ 235............. 2 2 __ _______- _______________________________ ______~ _ ____ ____ Salmonella typhimurium 420................... 3 5 ___________________ ______________________ ________ _________ Providencia DU 48....... ,................... ...20 20 ___________________________________________ _______ .. _________ Serratia Rési~tant Gentamycine 2 532........ ~ 5 lO
_ ~

Z~
PRODIJIT D~ ~'EXl,~ l,E 31 _ .

- . _ SOUC}lES C M.~. en ~lg/ml _ 241~ 481I
Staphylococcus aureus A'~CC 6 538 Pen-Sens. 2 `2 ____.._______________________________________ _______ __________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 2 2 _________________~__________________________ _______ __________ Staphylococcus aureus exp. n54 146.......... 2 2 .
____________________________________________ _______ __________ Streptococcus pyogènes ~ 561................. ~0,02 ~0,02 _____________________ _____________________ ___ ___ __________ Streptococcus faecalis 5 432................. 3 40 lb ___________________________________________ ___ ___ __________ Bacillus subtilis A~CC 6 ~33.. ~............... 2 3 ___________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Sensible létracycline ATCC 9 6~7.................... .......~........ 3 . .___________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Resistant Tétracycline ATCC 11 303................... ..~............. 3 3 __________~________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Exp. To2~6.. ..~............. 2 2 . ._________________________ ~ ________________ _______ ___________ Escherichia Coli Ré~istant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D~ o~ 2 2 ___________________________________________. ,_______ ___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,5 0,5 ________________________________________ __ _______ ___________ Elebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine..................................... 10 10 ________________ ________~_________________ _______ ___________ Proteus mirabili~ (indol-) A 235...... ~...... 1 _________________ _________________________ I--------------____ _ ____ S~l~onella typhimurium 420...... ~.............. 2 2 ___________________________________________ _______ ___________.
¦Providencia Du 48.............. 20 20 l------------------------______________________________ _______ ----------------------l ¦Serratia Résistant Gentamycine 2.532......... 3 5 ~ _ , r"!2~
~'FIODUI~ DE L~ 'MP~E 33 ¦ SOUCHES C M I en ~lg/ml 241~ 48H
. ;
Staphylococcu~ aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. 2 2 ___________________________________________ ________ _________ Staphylococcu~ aureus UC 1 128 Pen-Rési~t. 2 2 ___________________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus exp. n54 146.......... 2 2 ___________________________________________ ________ _____ ___ Streptococcus pyogène~ A 561................. 0,05 0,05 ______ ____________._______________________ ________ _________ Streptococcus ~aecali~ S 432................. 3 4o ___________________________________ _______ __ _____ _________ Bacillus subtilis ATCC 6 633~................ 2 2 _________.____________________________ _____ ________ __________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ~TCC 9 637................................... 1 2 ________________ __________________________ ________ __________ E~cherichia Coli Résistant T~,tracycline ~CC 11 303.................................. 0,5 0,5 ___________________________________________ ___ ____ __________ E~cherichia Coli Exp. T026B6................. 1 1 ____________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Rési.stant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D.............. ~........ 1 1 ____________________________________________ ______ __________ Elebsiella pneumoniae Exp. 52 145............. 0,1 0,5 ________________ ______ ____________________ _______ . _______ Klebsiella pneu~oniae 2 536 ~ésistant Gen-ta~cine...................................... 2 3 __ _________________________________________ _______ __________ Proteus mirabilis (indol-) ~ 235.............. 0,2 0,2 _________________________________ _________ ____,___ __________ Salmonella typhimurium 420.................... 1 1 ____________________________________________ _______ __.________ Pro~idencia Du 48............................. 5 5 _________________________________ _________ _______ __________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532.......... _ 3 Z~
ODUIT ~E ~IE~ LE 3'1 _ _ _ SOUCI~S C.M.I. en )lg/ml _ ____ __ _ 24~ 48~
_ . , . _ .
Staphylococcus aureus A~CC 6 538 Pen-Sen~. 1 1 _________________________________________~_ _______ __________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 _______________________.____________________ _______ __________ Staphylococcus aureus exp. n54 146........... 1 ___________________________________________ _______ ______~___ Streptococcus pyogènes ~ 561...... ~........... 0905 0,05 ___________________________________________ _______ __________ ~acillus subtili~ ATCC 6 633~ o~ 1 2 ___________________________________________ ____ __ __________ Escherichia Coli Sensible ~étracycline ATCC 9 637................................... 2 2 ___________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.................................. 0,5 0,5 ___________________________________________ _______ __________ Escherichia Coli Exp. T026B6~ o~ 1 ___________________________ __~___________ _______ __________ Eschexichia Coli Rési~tant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 2 2 ___________________________________________ _______ ___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,05 0,05 ___________________________________________ _______ _______ ___ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine..................................... 3 3 ____________________________._______________ _______ ___________ Proteus mirabilis (indol-) A 235............. 0,5 0,5 . ___________________________________________ _______ ___________ Salmonella typhimurium 420............... , 3 3 ______________________________________ ___ r---~~~ __________ Enterobacter cloacae 681................... 10 20 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ r------ ~~~~~~~~~~~
Pro~idencia Du 48... c.. ,.......... ,......... 10 10 __________________________ ______________ r- ~~~ ________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532.....

Z~;i6:1 :~'R ODUI~ DE L I EX ~ ]JE 38 SOUCHES C .M. 1. en )Ig/ml . 2 4~ 4 8EI
~ _ Staphylococcus aureu~ ATCC 6 538 Pen-Sen~. 2 3 _______________ ____________________________ _______ __________ Staphylococeus aureus UC 1 128 Pen-~ési~t. 3 5 ____________________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus Exp. n54 146.......... 3 5 ____________________________________________ ~______ __________. .
Streptococcus pyogènes A 561................. ~0,02 <0,02 ____________________________________________ ________ _________ Streptococcus faecalis 5 432~ o~ 2 40 __________________ _________________________ ________ _________ .
Streptococcu~ faecali~ 99 F 74.,............. 4 ?40 _____________________________ ____________ ________ _________.
Baeillus ~ubtilis ATCC 6 633................. 1 2 ___________________________________________ ________ _________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline A~CC 9 637~ o~ 0,5 0,5 ___________________________________________ ________ _~ _______ Escherichia Coli Resistant létracycline ATCC 11 303.................................. 0,1 0 9 ________________r___________________________ ________ _________ Escherichia Coli Exp. T026B6................. 0,2 0,5 ___________________________________________ ______ _ _____~___ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~obramyeine R 55 123 D~o................... O,2 O,2 _________________________________~_________ _ ______ _________ Kleb~iella pneumoniae Exp. 52 1~5............ 0,05 0,05 ____________ ________________ ___________ ________ __ ______ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine..................................... 2 2 ___________________________________________, ________ ____~_ __ Proteus numbilis (indol4) A 232.............. 1 2 ___________________________ __ ____________ _______ __________ Proteu~ mirabilis (indol-) A 235............. 0,2 1 ____________________________________________ ________ __________ Salmonella typhimurium 420................... 0,2 055 ____________________________________________ ________ __________ Enterobacter cloacae 681..................... 2 3 ____________________________________________ ________ ________ _ Providencia Du ~8........................... 2 3 ______________________ _____________________. _______ __ _______ 3o Serratia Résistant Gentamyelne 2 532......... ~ _ i ~ 2~6 P~ODUI'~ ~DE ~E~

_ .
. C M.I. en )Ig/ml S OU C~ES _ ________________ _ 2 4H ~ 8EI _ Staphylococcus aureu~ ATCC 6 538 Pen-Sens. l ______________________________ ____________ ______ _ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résist. 1 2 _______ ~ ___________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureu~ Exp. n54 146.......... 1 1 ___ _____________________________~_________ ________ _________ Streptococcus pyogènes A 561................. ~0,02 ~0,02 ___________________________ ___.______~____ ________ _______,_ Streptococcu~ faecali~ 5 432... ,............... 2 10 __ ___..__________._________________________ ________ _________ Bacillus subtili~ ATCC 6 633~ o~ 1 5 .___________________________________________ ________ _________ E~cherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637................................... 3 5 _________________ _________________________ ________ _________ Escherichia ~oli Résistant ~étracycline ATCC 11 303~ 0~5 0~ 5 ______________ ____________________________ ____ ___ __________ Escherichia Coli Exp. T026B6........o.......... 2 2 _______________________________ ~ __________ ________ _________ ,... ,.., ~ ~
Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D......................... 2:~ 2 ._____________________________ ____________ _______ __________ ~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145~ O,2 O,2 ____________________________________________ _______ ______~___ ~Elebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine....................... ~............... 5 5 _________________________________ _ _________ _______ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235~ 0,5 0,5 ____________________________________________ _______ _ ________ Salmonella typhimurium 420~ 1 ___________________________ _______~________ _______ __________ ~'Providencia Du 48........................... 10 10 ---------- t Serratia Résistant Gentamycine 2 532~ 10 10 PRODUI~ DE LIE~ P~E ~0 .

. _ _ SOUC~-~S C.M.I en ~lg/ml 24~1 48~
. . . _ Streptococcus pyogènes A 561................. 0,05 0,1 ______~_____ ~_________________ __________ .__ ________ __________ Escherichia Coli Sen~ible ~étracycline ~CC 9 637............... ,.......................... 2 ____________________________________________ ________ __________ ~scherichia Coli Ré~istant Tétracycline A~CC 11 303.~............................... ........ 1 _____________________________ _____________ ________ __________ E~cherichia Coli Exp. T026B6................. 2 2 ____________________________________________ ________ ____~_____ Escherichia Coli Résista~t Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D....................... 3 3 _______________.____________________________ _______ __________ Kleb~iella pneumoniae Exp, 52 145............ 1 1 ____________________________________________ ________ __________ Kleb3iella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-~tamycine................ ~.......................... 5 10 ____________________________________________ ________ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235............. 1 _______________________________________ ____ __ _____ __________ Salmonella typhimurium 420....... ~............ 3 5 ________ ___________________________________ _______ _________ . ~
Providencia Du 48............................ 5 5 ________________________ __________________ ________ __________ , Serratia Résistant Gentamycine 2 532......... 20 20 __ __ 3 ~Z~6~
P110DUIrr D~ E'~ P~'41 -~ _ .
C.M.I. en 31g/ml SOI~C1~S __________________ i ~ 2411 48~I
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sens. lO lO
_____________~______________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Résist. 5 lO
__ ______________ _____________________ ___ ________ _________ Staphylococcus aureu~ Exp. n 54 146......... lO lO
________________.________________ ________ ________ _________ Streptococcus pyog~nes A 561....... ~......... 0,02 0,02 ___________________________________________ ________ _________ ~acillu~ subtilis A~CC 6 633................ 2 2 ___________________________________________ ________ _________ Escherichia Coli Sensible ~étracycline ATCC 9 637.................................. l l _________________________________ _________ ________ _________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline A~CC ll 303................................. 0,05 0,l ___________________________________________ ________ _________ Escherichia Coli Exp. T026~6................ 0,5 0,5 _ _________________________________________ ________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D...................... 0,5 0,5 ____________________________________________ ________ __________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,2 0,2 ____________________________________________ ________ ___.______ Kle~siella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine.................................... 2 2 ____________________________________________ _______ __________ Proteus mirabilis (indol-) A 235............ 0,2 0,2 ____________________________________________ ________ ____ _____ Proteus mirabilis (in~ol+) A 232............ 5 5 ____________________________________________ ________ __________ Salmonella typhimurium 420,................. O,5 1 ________________ __________________________. _______ __________ Enterobacter cloacae 681........... ~......... 20 20 ____________________________________________. ._______ __________ Providencia Du 48............................ .3 3 ____________________________________________n _______ ___________ Serratia Rés1sta~t Gentamycine 2 532........ 2 i PRO~UI'l' DE ~IT~ `Ml'I,E 1 , SOUC~S C.M.I en )Ig/ml 24~ 48~
. _ _ . __ . .
Staphylococcus aureus AT~C 6 538 Pen-Sen-s~le....................................... 0,5 ____________________________________________ ________ _________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Ré~is-tant,.... ,... ,.............................. 1 ___ _____________________________________.__ ________ _________ Staphylococcus aureus Exp, n54 146......... 1 1 __________________.~_ _____________________ ________ _________ Streptococcus pyogel~es A 561............... 0,1 0,1 10___________________________________________ ________ _________ Streptococcus faecalis 5 432................ 5 10 ___________________________________________ ________ _________ Streptococcus faecalis 99 ~ 74.............. 10 20 ._____________~_____ _______________________ ____~___ _________ Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 1 2 _____________________________ _________ __ ________ _________ Escherichia Coli Sensible ~étracycline ATCC 9 637..... ,...........,.,.............. 0,1 0,1 ___________________________________________ ________ __________ Escherichia Coli Résistant ~étracycline A~CC 11 303................................. 0,1 0,1 ~_________________________________________ ________ __________ ! ~cherichia Coli ~xp. ~26~6~---- -- -- 0,1 0,1 ___________________________________________. ________ __________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobram~cine R 55 123 D..... ,................ 0,5 0,5 _______~___________________________________ ________ __________ Klebsiella pneumoniae Exp. 5~ 145,..,,.. 0,05 0,1 ____________________________________________ _______ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine..................................... 0,5 2 ~___________________ __________~____________L_______ ----------Proteu~ mirabilis (indol-) A 235... ~........ 0,1 0,1 _____________________ _______ ____________ ________ __________ Salmonella typhimurium 420.. ,,............... O,2 O,2 ____________________________________________ _____.~._ __________. .
Enterobacter cloacae 681.................... 20 20 _____________________ ______________________ ________ __________. .
Providencia Du 48........................... 5 10 __________________ __________ _ ____________ _______ _________._ ~, ~L G,~ 6 ~
R~OI)UIT DE ~ EMPIJ~ 2 -_ __ C.M.l. f 1 ~gLml_ SOUCHES 24~ 48H
_ _ Staphylococcus aureus ATCa 6 538 Pen-Sen-sible................................ ~......... Q,5 0,5 __________________ __________________________ _________ ________ Staphylococcus aureu~ UC 1 128 Pen-Résistant 1 ________________ ____________________________ _________ ________ Staphylococcus aureu~ Exp. n54 146........... 0,5 1 _____________________________________________ _________ ________ Streptococcus pyogènes A 561. . . . . 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432.................. 5 5 ________~____________________________________ _________ ________ Streptococcus faecalis 99 F 74................ 10 20 _____________________________________________ _________ ____._ __ Bacillu~ subtilis A~CC 6 633.~................ 1 1 ______________~____________________________________________~__ Escherichia Coli Sen~ible Tétracycline ATCC 9 637.................................... 0,2 0,2 ___________________________________________ _ _________ ________ Escherichia Coli Rési~tant ~étracycline A~CC 11 303. ................................. 0,1 0,1 ____________________ ________________________ _________ ~_______ Escherichia Coli Exp. T02 6B6................. 0,05 0,05 ____________~________________ ____ __________ _________ ________ E~cherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D~ o~ 0,5 0,5 ____________________ ________________________ _________ ________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............. 0,05 0,05 __ _________________________._~_ ______________ _________ ________ Kleb~iella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-mycine...... ,.......... ,,...................... 095 0,5 ___________________________________________ _ _________ ________ Proteu~ mirabili~ (indol-) A 235.............. 0,1 0,1 ___________________.___________ __ __________ _________ ________ Salmonella typhimurium 420..... ~................ 0,1 0,2 _____________________________________________ _________ _______ Enterobacter cloacae 681...................... 20 20 ____________.________________________________ _________ ________ Providensia Du 48............................. 2 5 PI~ODUIT DE L'l~`~EMPI,I~
_ . '. . _ _ C.M.I. ~ 1 ~/ml _ _ _ Staphylococcus aureus A~CC 6 53B Pen-Sen-sible...................... ~.................... 1 2 _____________________________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 2 2 _____________________________________________ _________ ________ Staphylococcus aureu~ Exp. N54 146............ 2 2 _____________________________________________ _________ ________ Streptococcus pyogènes A 561................... 0,2 0,2 _____________________________________________ _________ ________ Bacillus subtilis A~CC 6 633................... 2 3 _______________________________.______________ _________ ________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline AlCC 9 637..................................... 0,5 0,5 _____________________________________________ _____ ___ ________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.................................... 0,2 0,2 _____________________________________________ _________ ________ ~scherichia Coli Exp. T026B6................... 0,1 0,1 _____________________________________________ ________ ________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....... ~.................. 0,5 1-_____________________________________________ _________ ________ . Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............... 0,1 0,2 _____________________________________________ _________. ________ 2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-O mycine.. ,....................................... 1 1 _____________________________________________ ~_______. _______ Proteus mirabilis (indol-) A 235.... ...,.......... 0,2 0,2 _____________________________________________ _________ ________ Salmonella typhimurium 420...................... 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ ________ Enterobacter cloacae 681............ ....~......... 20 40 _____________________________________________ _________ ________ Providencia Du 48........... ,....... ,............. 3 5 ___________________________ --------------------------------1----------------------------------Serratia Résistant Ge~tamycine 2 532...... . , _ 5 ~ Z ~ 6~L
PI~ODUIT DE I,'l~"~EMPI,~, 5 I _ _ I _ C.M.I. ~ 1 yg/ml ~OUCHES 24H 48H
_ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen~
sible.......................................... 2 3 _____________________________ _______________ _________ _______ Staphylococcus aureus UC 1 12~ Pen-Résistant 5 5 _____________________________________________ _________ _______ Staphylococcus aureu~ Exp. N5~ 146~ o 2 3 _____________________________________________ _________ _______ Streptococcus pyogènes A 561.................. 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ _______ Bacillus subtilis ATCC 6 633.................. 10 10 _ ____ ______________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Sens. Tétracycline ATCC .
9 637......................................... 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Ré~i.stant Tétracycline ATCC 11 303................................... 0,1 0,1 _____________________________________________ _________ _____ _ Escherichia Coli Exp. T026B6.................. 0,5 0,5 _____________~___ ___________~_______________ _________ _______ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D........................ 2 2 _____________________________________________ _________ _______ ~lebsiella pneumoniae Exp. 52 145............. 0,2 0,2 _____________________________________________ _________ ~_______ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-tamycine...... O................................ 2 2 __________ _______________________~__________ _________ _ ______ Proteus mirabilis (indol-) A 235.............. 0,2 0,2 _______________________________ _____________ _________ ,_______ ~
Salmonella typhimurium 420..... ,............... 0,5 0,5 6~
PRODUI~ DE L'i~ MPL~' 7 C.M I ~ 1 ~g/ml _ _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-sible....................... r~ ~ 20 _________________ ___________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 ____________________~________________________ _________ _______ Staphyloco~cus aureu~ Exp. n54 1~6............ 10 10 _____________________________________________ _________ _______ Streptococcus pyogènes A 561................... 0,5 1 _____________________________________________ _________ _______ Bacillus subtilis ATCC 6 633................... 5 20 _____________________________________________. _________ _______ Escherichia Coli Sensible ~étrac~cline A~CC 9 637..................................... 1 1 _____________________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Résistant Tétracycline A~CC 11 303.................................... 0,5 1 _____________________________________________. _________ _______ Escherichia Coli Exp. ~026B6................... 1 1 _____________________________________________. _________ _______ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D......................... 1 1 _____________________________________________ _________ _______ Kleb~iella pneumoniae Exp. 52 145.............. 0,5 1 _____________________________________________ _________ _______ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-mycine..... ~.O...............O............. ~ ~ 2 2 _____________________________________________ ______ __ _______ Proteus mirabilîs (indol-) A 235............... 0~1 0,1 ____________________ ________________________ _________ _______ Proteus vulgaris (indol~) A 232................ 1 2 __________________________ __________________ ~_________ ______~

Salmonella typhimurium ~20..................... 1 1 _______________ _______ _____________________ _________ _ _____ Providencia Du 48~ o~ 20 20 ___________________ _________________________ _________ _______ Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... 10 10 . . .

PI~ODIJIT ~E ~'i"~ MPI,E g _ .
~ . . _ .
. C M.l. ~ ~ Lml_ _ _ . . . _ _ .
Staphylococcus aureu~ A~CC 6 538 Pen Sen- .
sible......................................... 2 2 __________________________________________.__ ________ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Ré~istant 3 3 _____________________________________________ _________ _ _____ Staphylococcus aureus Exp. ~54 146........... 3 3 ________________________________ ____________ _________ _______ Strep-tococcus pyogènes A 561................. 0,2 0,2 ____________________________ ________________ _________ _______ Bacillus subtilis A~C 6 633.................. 1 2 ________________________ ____________________ _______ _ _______ Escherichia Coli Sensible Tétracycline A~CC 9 637.................................... 0~5 0,5 ______ ______________________________________ _________ _______ Escherichia Coli R~sistant ~étracycline AlCC 11 303................................... 0,1 0,1 ________________________~____________________ _____~___~ ~
Escherichia Coli Exp. ~026B6.................. 1 1 _____________________________________________ _________ ______. .
Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D.,,...... ,............... 0,5 0,5 ___________________________________,._________ _________ ___~___ Klebsiella pnel~moniae Exp. 52 145......... O,1 O,1 _____________________________________________ _____.___ _______ Kleb~iella pneumoniae 2 536 Ré~istant Genta-mycine..................................... ~ 1 _____________________________________________ ~________ ________ Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,1 0,1 ________________________________________._____ _________ ________ Proteus vulgaris (indol~) A 232............ 1 1 ________ ____________________________________ __ ______ ________ Salmonella typhimurium 420............. ~....... 0,5 _____________________________________________ _________ ________ Enterobacter cloacae 681................... 20 ~40 ____________________________________________ _________ ________ Providencia Du 48...................... ~.~ 3 3 r-----------~ -------Serratia Rési.stant Gentamycine 2 532...... 3 5 _ _ . __ . . .

PRODUI~1 DE ~l'3XEMP~E 10 -. _ , C M I ~ 1 ~g/ml SOUCHES

.
Staphylococcus aureus A~CC 6 538 Pen-Sen-sible...................................... 10 20 __O__________________________________________ _____ ___ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 20 20 _____________________________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus Exp. n54 146........ 10 20 _______________________________~_____________ _________ _______ Streptococcus pyogènes A 561............... 1 3 ___________ ________________________________ _________ _______ ~acillus subtilis AlCC 6 633............... 10 20 _____________________________________________ _________ ___ __ ~scherichia Coli Sensible ~étracycline ATCC 9 637..... ,............... ~................. 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Résistant ~étracycliné
~TCC 11 303................................ ~ 0,5 0,5 ____________ _ ____~__________________________ _________ _______ ~scherichia Coli Exp. ~026B6... ..~............... 0'5 '5 _____________________________________________ _________ _______ E~cherichia Coli Rési~tant Gentamycine, Tobra~ycine R 55 123 D......... .........~........ 1 _____________________________________ _______ _________ _______ Elebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,5 0,5 _______~________________ ____________ _______________ _______ Kleb~iella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-mycine....................................... 1 ____________________ ________________________ _________ _______ Proteus mirabilis (indol-) A 235............. 0,1 0,1 _______________ _____________________________ _~ _ _____ _~_____ Proteus vulgaris (indol~) A 232.............. O,2 O,2 ______________~__ ___________ ______________ _________ _______ Salmonella typhimurium 420~ o~ 0,5 1 ___ _________________________ _ ___________ _________ _______, l . Enterobacter cloacae 681..................... 20 40 _____________________________________________ __ ._____ _______ Providencia Du 48............................ 2 3 _____________________________________________ _________ ______.
Serratia Résistant Gentam~cine 2 532......... 10 10 _ _ :

.P~IODUI'~ DE IJt~2~EM~.IJE 12 __ C.M.I ~ 1 ~g/ml _ _ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-sible~...... O.................................. 10 20 _____________________________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 __ _________________________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus E~p. n54 146............ 10 10 _____________________________________________ ,__ ______ ________ Streptococcus pyog~nes A 561................... 0~1 0,1 _____________________________________________ _________ _______ Streptococcus faecalis 5 432................... 20 ~40 __________________.__________________________ _________ ________ Bacillus subtilis A~CC 6 633................... 10 10 ___________________________ ___________ ____ _________ ________ Escherichia Coli Sensible ~étracycline A~CC 9 637..................................... 0,2 0,2 _ __________________________________________ _________ ________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline A~CC 11 303.................................... 0,05 0,05 _________ ____________~____ _- _____________ _________ ________ Escherichia Coli E~p. To~6~6................... 0,2 0,2 ___ __________________ ____________________ _________ ________ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D~ o~ 0,5 0,5 _____________________________________________ _ ______ ________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.............. 0,1 0,1 __________ _____________________________ ~ __ __~______ _____ __ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gen-ta-mycine......................................... 0,2 0,2 _____________________________________________ _________ ________ .
Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,02 0,02 _____________________________________________ _________ ________ Proteus v~lgari~ (indol+) A 2~2................ 1 1 _____________________________________ ~ _______ _________ ________ Salmonella typhimurium 420.. ,................... 0~5 0,5 _______________ __,___________________________ _________ ________ Enterobacter cloacae 681~ o~ 40 4o _________________________________ ______~_____ _________ _______ Providencia Du 48.............................. 10 _ ___________~--____________________________ _____ _____ ___. __ ____ Serratia Résistant Gentamycine 2 532...o. 2 _ . _ __ _ _ .

2~1 PRODUIT DE I~ XEM:P:~E 13 -_ .
_C.M.I ~ 1 ~/ml _ _ ~ . .
StaphylocoeGus aureus A~CC 6 538 Pen-Sen-sible............ O............................. 1 _______________________ _ ____________________ .________ _______ Staphylococeu~ aureu~ UC 1 128 Pen-~ésistant 1 1 _____________________________________________ _________ _______ Staphylocoeeus aureus E~p. n54 146............ 1 2 ___________ _________________________________ _________ _______ Streptocoecus pyogènes A 561......... ~......... 0,05 0,05 10________________ ____________________________ _________ _______ Streptocoeeus faecalis 5 432.................. 5 5 _____________________________________________ _________ _.______ Streptoeoceus faeealis 99 F 74................ 10 ~40 ______ ___________________ ______ ________~_ _________ _______ Baeillus subtilis ATCC 6 633.................. 1 __ _________________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Sensible ~étracycline A~CC 9 637.................................... 0,5 0,5 _____________________________________________ ______~__ _______ Eseheriehia Coli Résistant létracycline ATCC 11 303........................ ,........... 0,15 0,2 _____________________________________________ _________ _______ . Escherichia Coli Exp. ~026B6.................. 0,5 0,5 ______________________________________________________ _______ Eseheriehia Coli Résistant ~entamyeine, Tobramycine R 55 123 D........................ 0,5 0,5 _________~____________________________________________ _______ Klebsiella pneumoniae ~xp. 52 145............. 0,2 0,2 ____________________________________________~_________ _______ ~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-myeine.O...................................... 1 1 _____________________________________________ _________ _______ Proteus mirabilis (indol-) A 235... , 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ _______ Salmonella ~yphimurium 420.................... 0,5 0,5 _____________________________________________ _________ _______.
Enterobacter cloaeae 681...................... 20 20 _ _ ____ _ _______ __ ___ __ ____ _ --~~ --------~ t Providencia Du 48............................. 2 2 ____________________________________._ ______ _________ _______ Z~6~

PE~ODU~T DE I~ ;X~3MPIJE 14 ~.

C,M ~ ~ ~;/m . ~
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-sible............... ~......................... 10 10 ________ ___________________________________ _________ _______ Staphylocoeeus aureus UC 1 128 Pen-Rési~tant 10 10 _______________________________________._____ _________ _______ Staphylococcus aureus Exp. n54 146........... 10 10 _____________________________________________ _________ _______ Streptococeus pyogènes A 561.................. \~0~02 ~0,02 ______________________________ _____________ _________ _ _____ Streptoeoceus ~aeeali~ 5 432.................. 10 ~40 __ _____________________________________ ~ _ ~ _________ _______ Streptoeoeeus faeealis 99 F 74................ 1 2 _____________ _______________________________ _________ ________ . Baeillus subtili~ A~CC 6 633.................. 0,2 0,2 _________ __________________________________ _________ ________ Eseheriehia Coli Sensible Tétracyeline ATCC 9 637.................................... 0,2 0,2 __ _______________ ________ _______ ~ _______ _________ ________ Escherichia ~oli Résistant Tétraeyeline ATCC 11 303.................................. 0,05 0,05 ______________________ ______________________ _________ ________ Eseheriehia Coli Exp. T026B6~,................ 0,1 0,1 _____________________________________________ _________ ____.___ Eseheriehia Coli Résistant Gentamyeine, ~obramyeine R 55 123 D................. ,....... 0,1 0,1 _____________________ ~ ______ _______________ _____ ___ ________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............. 0,1 0,1 _____________________________________ ~ ___ __ __~ ________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-myeine....................................... 0,5 0,5 .
____________________________________________ ,________. ________ Proteus mirabilis (indol-) A 235............. 0,1 0,2 ___________________________ _ ~ ___~ ~ _______ _____ __. ________ . Proteux vulgari~ (indol~) A 232............... 1 3 _~ _____________________________________ ____ ________. ________ Salmonella typhimurium 420~ o~ 0,1 0,1 ______________________________________________ ________ ________ Enterobaeter eloacae 681..................... 3 3 ______________________________________________ ________ ________ Provideneia Du 48............ ~........ ~........ 1 ______________________________________________ ________. ________ Serratia Résistant Gentamycine 2 532......... 1 1~ 6~
PRODUX~ DE ~tEXEMP~E 15 ~.. --_ _ _ . .
C.M 1. ~ ~ ~/ml Staphylococcus aureu~ ATCC 6 538 Pen-Sen- .
sible....... O................................. 5 5 _________~___ ~ _____________~________~____ ________ _______ Staphylococcus aureu~ UC 1 128 Pen-Rési~tant 10 10 ____________________________ _______________ _________ _______ Staphylococcus aureus Exp. n54 146~ 5 10 ___________________________ _ ______________ _____ ___ _______ Streptococcus pyogènes A 561~o~ ~0~02 ~0~02 ____________ _______________ _______________ _________ _______ Streptococcu3 faecalis 5 432................ 10 ~40 ____________ ___ ____________________________ _____ ___ _______ Bacillus subtilis A~CC 6 633................ 1 2 _____________~_______________________________ _________ _______ Escherichia Coli Sen~ible ~étracycline ATCC 9 637~ 0~1 0~3 _____________________________________________ _________ _______ Escherichia Coli Résistant Tétracycline A~CC 11 ~03~ 0~05 0~05 ______ ________________________~_____________ _________ _______ Escherichia Coli Exp. T026~6................ 0,1 0,1 __ _______________ _____________________ _ _________ _______ Escherichia Coli Ré~istant Gentamycine, ~obramycine R 55 123 D...................... 0,1 0,1 _____________________________________________ ________ _______ Klebsiella pneumoniae E~p. 52 145. ......... _________ 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résist~nt Genta-mycine.... r~ 0~2 0~2 _____________________________________________ _______ _ _______~
Proteu~ mirabili~ (indol-) A 2~5~ 0~1 0~2 _____________________________________________ ___ _____~ ~_______ Proteus vulgaris (indol+) A 232................ 1 2 _________________ _________________________O_ _________. ._______ Salmonella typhimurium 420..................... O,1 O,1 ________ _____________O_____________________ ~_________. ._______ Enterobacter cloacae 681.... ~.................. 2 2 _ _________________________________ _ ____, ~_________ ~_______ Pro~idencia Du 48...................... ~. 1 1 ____________~________~________ _______ ____. ~__~______ ._______ Serratla Résistant Gentamycine 2 532... .......0,5 ~ _ _ z~
ODUIT ~E I,'l~'CEMPI,1~.16 _ _.
C,M.l ~ ~ ~/ml SOUCH~S 24H 48H
_ _ Staphylocoecu~ aureu8 ATCC 6 5~8 Pen-Sen-sible........................................... 1 1 _____________________~_______ _______________ _________ _______ Staphylococcus aureu~ UC 1 128 Pen-Résistant 1 2 ______ ~ _________~______________________ ~ ___ _________ _______ Staphylococcus aureus Exp. n54 146............. 2 2 _______________________________ _____________ _________ _______ Streptococeus pyogènes A 561............. ~. Q,05 0 9 05 10_____________________________________________ _________ ~______ S-treptococcus faecalis 5 432................... 5 40 _____________________________________________ _________ _______ Streptoeoccus faeealis 99 F 74................. 20 >40 _____________________________________ _______ _________ _______ Bacillus subtilis ATCC 6 633................... 2 3 ________________________ ____________ _______ _________ _______ Escherichia Coli Sensible ~étracycline .
AlCC 9 637.................. ,.................. 0,5 ________________________ ___________________ _________ _______ ~scherichia Coli Résistant Tétracycline AlCC 11 303................. ~.................. 0,05 0,05 ____________________________ ________________ _________ _______ Escherichia Coli ~xp. T026~6................... 0,~ 0,5 _________________________________~___________________ _______ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D......................... 0,2 0,2 _____ _________ ____________________________________ __ ____ Klebsiella pneumoniae ~xp. 52 145.............. 092 0,2 ___ _ _____ _______________________________ ________ __ _.____ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta-mycine......................................... 1 ____________________ ________________________ _________ _______ . Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,1 __ __________________ _______________________ ____ ___ _______ Salmonella typhimurium 420............ ~....... 0,5 0,5 _____________________________ _______________ ____.___ _______ Providencia Du 48.............................. 10 10 _____________________________________________ ________ __ ____ Serratia Résistant Gentamyeine 2 532........... 2 2 ,~ , 6~
PRO:~UI~ DE ~ EMP~ . 19 ~, C, M .1 . ~ n ~/m1 _ _.
Staphylococcu~ aureus AlCC 6 538 Pen-Sen-sible....................... ~.................. 1 1 _____________________________________________ ~ _______ _______ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 2 2 ____________________~________________________ _________ _______ Staphylococcus aureus Exp. n54 146............ 2 2 ________ ____________ ______________________ ______ __ _______ Streptococcus pyoganes A 561................... 0,1 0,1 ________________________________________ ____ _________ ___ ___ Streptococcus faecali~ 5 432................... 10 4o __________________ __________________________ _________ ._______ Bacillus subtilis ATCC 6 633.. .....,............ 3 10 _____ __ ~ _ ~ ______ ______________~_____ ___ ____ ____ ~ ___ _ Escherichia Coli sensible ~étracycline ATCC g 637.................... ~................. 0,5 0,5 ___________________________________________ . _________ _______ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.. ~................................. 0~05 0,05 ___ ~ ___________________~._ _____________~___ ________~ _______ Escherichia Coli Exp. T026B6................. 0,2 0,2 ____________ ___~________ _~____________ ___ _________ _ _____ Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 0,5 0, 5 _____ ____ _ ______ ________________________ _________ _______ 20~lebsiella pneumoniae ~xp. 52 145~r~ 0~05 0~05 _____________________________________________ _________ ______~
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résis~ant Genta-myoine....................................... 0,5 ____________________._________ _ ______________ _________. ._______ Proteu~ mirabilis (indol-~ A 235~ 0~1 0~1 ________________________________~____________ _________ ____ __ Salmonella typhimurium 420................... 0,1 0,1 ____________ _ _______________________________ _________ __ ___ Enterobacter cloacae 681......... ,............ 10 20 ________; _ _____________________________ _ _______ _. . __~__ Providencia Du 48.............................. 3 5 _ ____________._________________________.____ ____ ____. .___ __ Serratia Ré3istant Gentamycine 2 532~ 5 10 . . , _ _ _ .

~164-~Z~
PRODUIT DE ~tEXI~MP~E 42 ¦ SOUCHES . C.M I _en~ml f : 24H : 48H
~__________ _ _____ __________________________._~___.____ _~______ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen~ible...................... O....... . 5 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 ~
Pen_Résistant............................. ' lO . lO
_ _ _ Staphylococcus aureus Exp. n54 146....... . 5 5 ~
Streptococcus pyogènes A 561.............. <0,02 \<0,02 Streptococcus faecalis 5 432.............. 20 ~ 40 _ _ ,_ _ Bacillus subtilis ATCC 6 633.............. . l . 2 _ . , ~, Escherichia Coli Sensible létracycline ATCC 9 637...............................
Escherichia Coli Ré~i~ta~t ~étracycline :
AlCC ll 303.............................. ~ 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. T026B6............... 0,2 . 0,5 ~ _ -( Escherichia Coli Résistant Gentamycine, ~ Tobramycine R 55 123 D.,................... . 0,5 . 0,5 , _ _ _ _ glebsiella pneumoniae ~xp. 52 145.......... 1 1 l ~ ~ _ . _ . ._ .
~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine........... ,..... ,.~............... 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235.........
3 Salmonella typhimurium 420.............. . O,5 1 Enterobacter cloacae 681......................: 10 : 10 Providencia ~u 48............................, . 5 lO

Serratia Résistant ~entamycine 2 532 ....
~

Gl PRODUIT DE ~E;~ P~B 43 SOUC~S _C.M I _en ~ml : 2~H : 48 ~__________ ________________________________ _________ ________~
Staphylococcus aureus A~C~ 6 538 :
Pen-Sensible............... ~........ O....... ~. , 2 ' 3 _ Staphylococcus aureus UC 1 128 :
Pen-Résistant....................... ... ........ 3 3 Staphylococcus aureus Exp. n54 146........ . 2 , 3 , ~
Streptococcus pyogène~ A 561............... , 0,05 0,05 ¦
~_ o ~
Streptococcu~ faecalis 5 432............... ' 10 ~0 ~ Bacillus subtilis ATCC 6 633............... . 1 2 5 Escherichia Coli Sensible ~étracycline ~ ATCC 9 637 r -- ~
( Escherichia Coli Résistant Tétracycline .
AICC 11 303................................ 0,05 . 0,05 Escherichia Coli Exp. T026~6......... -~ . 0~2 0,2 t Escherichia Coli Résistant Gentamycine, .
~ ~obramycine R 55 123 D..................... 0,2 0,2 . I . _ _ ~ .
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145..... 0,2 . 0,2 ( Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant ~ Gentamycine..............................
l ~
Proteus mirabili~ ~indol-) A 235...... 0,1 071 ~ _ Salmonella typhimurium 420...............
~,nterobacter cloacae 681............. 20 20 Providencia Du 48...................... ,. . 10 10 ~ Serratia Ré~is-tant Gentamycine 2 532.....

~ 2~ 61 PRODUIT DE ~tE`;I~ P~ 45 _______________________ -- ) SOUC~S _C.M I en_~/ml : 24H : 48H
Staphylococcus aureus A~CC 6 538 Pen-Sensible.. ,,....... ,.... ,.,.... ,,.,. . 1 0 1 1 -Staphylococcus aureus UC 1 128 :
Pen-Rési~tant.............................. 1 ~ 1 ~ _ _ Staphylococcus aureus Exp. n54 146........ 1 . 1 Streptococcus pyogène~ A 561............... 0,05 0,05 5 Streptococcus faecalis 5 432............... : 5 5 ~acillu3 subtili~ ATCC 6 6330.............. . 2 2 5 ~cherichia Coli Sensible ~tracycline ( ATCC 9 637................................. : 0,5 : 1 :, Escherichia Coli Ré~i~tant Tétracycline A~CC 11 303.................... ~... ~ 0,05 0,05 . _ J
Escherichia Coli Exp. 1026B6............... 0,2 0,2 ( Escherichia Coli Résistant Gentamycine, 5 Tobramycine R 55 123 D..................... . 0,2 . 0,2 _ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.......... 0,05 0,05 ~lebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine................................ 0,5 . 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235.,......... 0,05 0,05 . _ _ _ _ _ __ Salmonella typhimurium 420................. ...0 9 2 O,2 _ ~nterobacter cloacae 681................... 15 20 . _ . . _ , Providencia Du 48... ,.,..... ,.............. . 5 5 - --Serratia Resi~-tant Gentamycine 2 532...... . 2 . 2 ~

~ 61 PRODUIT DE ~EXEMP~E 46 ______________.______ SOUCHI~S . C .M I . _en,~/ml~

( Staphylococcus aureus ATCC 6 538 :
Pen-Sensible................................ 5 5 -- . _ Staphylococcu~ aureus UC 1 128 .
Pen-Réæi~tant................................ . 5 . 10 ~ , ~ Staphylococcus aureu~ Exp. n54 146......... 5 . 5 ~ Streptococcus pyogènes A 561................ . 0,05 : 0,05 Bacillus subtiliæ ATCC 6 633.. ,...................... : 1 2 5 Escherichia Coli Sen~ible ~étra- :
~ cycline ATCC 9 637..... ,........................... ' 3 3 - - - - :
5 Escherichia Coli Résistant .
Tétracycline ATCC 11 303.,............. ~............. ' 0,2 0,5 ~ , . _ Escherichia Coli Exp. ~026B6.o............. . 1 . 2 - t -Escherichia Coli Ré~istant Genta-mycine, lobram~cine R 55 123 D............. 2 : 3 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.......... . 0,5 : 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 :
Réæi~tant Gentamycine.. ,..................... 10 : 10 ~ .
Pxoteus mirabilis (indol~) A 235.........
Salmonella typhimurium 420~ o~o. : 1 ' 2 ~ . .
Providencia Du 48...... r~ 40 40 , - -- -- _ Serratia Ré~iætant Gentamycine 2 532........... 2 : 2 ., . , _ . . . , . , _

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendi-qué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule I':

(I') isomère syn dans laquelle B représente:
a) un radical R qui est lui-même:
soit un radical dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical dans lequel n repré-sente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou diffé-rents, représentent:
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
soit un radical dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A' représente un groupement ester facilement clivable, R4 représente un radical phényle ou hydroxyéthyle, R" représente un atome d'hydrogène, soit une ? lactone de formule soit un radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente ou bien un radical dans lequel R6 et R7 représen-tent:
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de de carbone ou . R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène, ou bien un radical 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone;
b) un radical Ra, qui est lui-même:
un radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' représente un en-tier de 1 à 4 et R5a représente:
ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à
5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé
par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitrile, c) un radical Rb, qui est lui-même:
un radical -(CH2)n'-R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:

dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à
4 atomes de carbone;
-R1 représente:
ou bien un radical méthyle, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente - un radical hétérocyclique contenant de l'azote, ou bien un radical acétoxyméthyle;
- A représente:
un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcolino-terreux, de magnésium, d'ammo-nium ou d'une base organique aminée ou A repré-sente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

II

dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, R16 représente un groupement de protection du radical amino et A" représente un atome d'hydrogène ou groupement ester facilement éliminable, soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X représente un atome d'oxygène et R13 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, ou bien un radical phényle, ou bien un groupement dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R" 2 et R" 3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R" 2 et R" 3 repré-sentent un alkyle lorsque n est égal à 0, pour obtenir un produit de formule IIIA:

IIIA

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X
représente un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule III'A:

III'A
soit par un radical dans lequel R" repré-sente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'halo-gène ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle et A"' représente un groupement pro-tecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule IIIB

IIIB

soit par un radical dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y cité précédemment pour obtenir un produit de formule IIIC alcaline IIIC
produit de formule IIIC que l'on traite éventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C

III'C
dans laquelle A'1 représente un groupement ester facile-ment éliminable ou un équivalent de métal alcalin et A1 représente un équivalent de métal alcalin, soit l'on traite un produit de formule II par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4, Y2 a les mêmes valeurs que Y défini précédemment et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IIID

IIID

soit l'on traite un produit de formule II par un produit de formule Y3 -(CH2)n2 - CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE

IIIE

soit l'on traite un produit de formule IV

IV

dans laquelle R16, R1 et A" ont la signification précé-dente et n' représente un entier de 1 à 4, ou bien par l'acide sulfhydrique, ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base pour obtenir les produits de formule IIIF

IIIF
dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule IIIF
dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite, le cas échéant, par un produit de formule :

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG

IIIG

soit l'on traite le produit de formule IV par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH

IIIH
soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule : Hal-(CH2)n'-Hal pour obtenir un produit de formule V :

V

produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIJ

IIIJ

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule IIIK

IIIK

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH-R18R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 forment ensemble un grou-pement phtalimido, pour obtenir un produit de formule IIIL

IIIL

ou bien par un produit de formule Rar-S-H dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM

IIIM

ou bien, par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine, pour obtenir un produit de formule :
III'L

dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus, soit l'on traite le produit de formule IIIK, telle que définie précédemment, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'K

III'K

produits de formules IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III? , IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V, III'L ou III'K que l'on traite ensuite par un ou plusieurs agents choi-sis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir respectivement :
- les produits de formule générale IA

IA

dans laquelle X, R1 et R'3 ont la signification précédente - les produits de formule générale I'A

I'A

dans laquelle X et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IB

IB

dans laquelle R1, R" et R'4 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IC

IC

dans laquelle R1 a la signification précédente, - les produits de formule générale I'C
I'C

dans laquelle R1 a la signification précédente et, si désiré, l'on traite les produits de formule IC par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule I'C , - les produits de formule générale ID

ID

dans laquelle n', R1 et R'5 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IE

IE

dans laquelle R1 et n2 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IF
IF

dans laquelle X, n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IG

IG

dans laquelle n', R1 et R'7 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IH

IH

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IJ

IJ

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IK

IK

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule IL

IL
dans laquelle n', R1 et R19 ont la signification précédente et R'18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les produits de formule IM

IM

dans laquelle R1, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I'a dans laquelle R5a représente -S-Rar, - les produits de formule I'H

I'H

dans laquelle R1, n' et Hal ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I' dans laquelle Ra représente -(CH2)n'R5a ; R5a représentant un atome d'halogène - les produits de formule I"b I"b produit dans lequel R1 et Rb ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I' dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène, - les produits de formule I'K

I'K

produits de formules IA, I'A, IB', IC, I'C, ID, IE, IF, IG, IG, IJ, IK, IL, IM, I'H, I"B ou I'K que l'on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les métho-des usuelles, - soit l'on traite un produit de formule VI:

VI
dans lequel R16 représente un groupement facilement éliminanable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X et R'3 sont définis comme précédemment, pour obtenir un produit de formule VIA

VIA

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X repré-sente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A

VI'A

soit par un radical tel que défini précédemment, pour obtenir un produit de formule VIB

VIB

soit par un radical dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIC

VIC

soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 tel que défini pré-cédemment, pour obtenir un produit de formule VID

VID

soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n?CN tel que défini précédemment, pour obtenir un produit de formule VIE

VIE
soit l'on traite un produit de formule VII :

VII

ou bien par l'acide sulfhydrique ou bien lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule VIF

VIF

dans laquelle X et n" sont définis comme précédemment, produit de formule VIF dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule :

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VIG

VIG

soit l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH

VIH

soit l'on traite un produit de formule VIII

VIII

ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIJ

VIJ

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK

VIK

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH-R18R19, dans laquelle R18 et R19 sont définis comme précédemment, pour obtenir un produit de formule VIL

VIL
ou bien par un produit de formule : -Rar-S-H dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment,pour obtenir un produit de formule VIM

VIM

ou bien par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipéra-zine pour obtenir un produit de formule VI'L

VI'L

dans laque Rb a la signification indiquée précédemment, produits de formule VIA, VI'A, VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, VIJ, VIK, VIL, VIM, VIII ou VI'L , ou leurs dérivés fonctionnels que, l'on fait agir sur un produit de formule IX

dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R1 a la signification indiquée précé-demment, pour obtenir respectivement les produits de formules IIIA, III'A, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V ou III'L, tels que définis précédemment, produits de formule IIIC que, si désiré, l'on transforme en produits de formule III'C par action d'une base alcaline et produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V ou III'L que l'on traite ensuite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée pour obtenir les produits de formule I' correspondants que l'on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.

2. Procédé de préparation des produits de for-mule I':

(I') isomère syn dans laquelle B représente:
a) un radical R qui est lui-même:
soit un radical dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical dans lequel n re-présente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent:
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammo-nium ou d'une base organique aminée ou A' représente un groupement ester facilement clivable, R4 représente un radical phényle ou hydroxyéthyle, R" représente un atome d'hydrogène, soit une ? lactone de formule soit un radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente ou bien un radical dans lequel R6 et R7 repré-sentent:
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone ou . R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène, ou bien un radical 1,2,3,4-trétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone;
b) un radical Ra, qui est lui-même:
un radical -(CH2)n'-R5a dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5a représente:
ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substi-tués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitrile, c) un radical Rb, qui est lui-même:
un radical -(CH2)n'-R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:
dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone;
- R1 représente:
ou bien un radical méthyle, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote, ou bien un radical acétoxyméthyle;
- A représente:
un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :

II

dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, R16 représente un groupement de protection du radical amino et A" représente un atome d'hydrogène ou groupement ester facile-ment éliminable, soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X représente un atome d'oxygène et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un groupement dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R"2 et R"3 représentent un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R" 2 et R" 3 représentent un alkyle lorque n est égal à 0, pour obtenir un produit de formule IIIA:

IIIA

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X repré-sente un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule III'A :

III'A

soit par un radical I dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, Y représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule IIIB

IIIB

soit par un radical dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y cité précédemment pour obtenir un produit de formule IIIC alcaline IIIC

produit de formule IIIC que l'on traite éventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C

III'C

dans laquelle A'1 représente un groupement ester facilement éliminable ou un équivalent de métal alcalin et A1 représente un équivalent de métal alcalin, soit l'on traite un produit de formule II par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4, Y2 a les mêmes valeurs que Y défini précédemment et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IIID

IIID

soit l'on traite un produit de formule II par un produit de formule Y3 -(CH2)n - CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE

IIIE

soit l'on traite un produit de formule IV

IV

dans laquelle R16, R1 et A" ont la signification précédente et n' représente un entier de 1 à 4, ou bien par l'acide sulfhydrique, ou bien, lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base pour obtenir les produits de formule IIIF

IIIF

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule IIIF
dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite, le cas échéant, par un produit de formule :

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG

IIIG

soit l'on traite le produit de formule IV par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH

IIIH

soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule : Hal-(CH2)n'-Hal pour obtenir un produit de formule V:
V

produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIJ

IIIJ

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule IIIK

IIIK

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH-R18R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 forment ensemble un grou-pement phtalimido, pour obtenir un produit de formule IIIL

IIIL

ou bien par un produit de formule Rar-S-H dans laquelle Rar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IIIM

IIIM

ou bien, par l'imidazole, la morpholine ou une N-alkyl pipérazine, pour obtenir un produit de formule :

III'L

dans laquelle Rb a la signification indiquée ci-dessus, soit l'on traite le produit de formule IIIK, telle que définie précédemment, par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule III'K

III'K

produits de formules IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III? , IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V, III'L ou III'K que l'on traite ensuite par un ou plusieurs agents choi-sis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir respectivement :
- les produits de formule générale IA

IA

dans laquelle X, R1 et R'3 ont la signification précédente - les produits de formule générale I'A

I'A

dans laquelle X et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IB

IB
dans laquelle R1, R" et R'4 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IC

IC

dans laquelle R1 a la signification précédente, - les produits de formule générale I'C

I'C

dans laquelle R1 a la signification précédente et, si désiré, l'on traite les produits de formule IC par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule I'C
- les produits de formule générale ID

ID
dans laquelle n', R1 et R'5 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IE

IE

dans laquelle R1 et n2 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IF

IF

dans laquelle X, n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IG

IG

dans laquelle n', R1 et R'7 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IH

IH

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IJ

IJ

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IK

IK

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule IL

IL

dans laquelle n', R1 et R19 ont la signification précédente et R'18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - les produits de formule IM

IM

dans laquelle R1, Rar et n' ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I'a dans laquelle R5a représente -S-Rar, - les produits de formule I'H

I'H

dans laquelle R1, n' et Hal ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I' dans laquelle Ra représente -(CH2)n'R5a : R5a représentant un atome d'halogène, - les produits de formule I"b I"b produit dans lequel R1 et Rb ont la signification précédente et correspondant à un produit de formule I' dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène, - les produits de formule I'K

I'K

produits de formules IA, I'A, IB, IC, I'C, ID, IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL, IM, I'H, I" b ou I'K que l'on salifie, si désiré, ou que l'on estérifie, si désiré, selon les méthodes usuelles.

3. Procédé de préparation des produits de formule I':
(I') isomère syn dans laquelle B représente:
a) un radical R qui est lui-même:
soit un radical dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical dans lequel n repré-sente un entier de 0 à 4 et R2 et R3, identiques ou diffé-rents, représentent:
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;

soit un radical dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A' représente un groupement ester facilement clivable, R4 représente un radical phényle ou hydroxyéthyle, R" représente un atome d'hydrogène, soit une ? lactone de formule soit un radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente ou bien un radical dans lequel R6 et R7 représen-tent:
. un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de de carbone ou . R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone;
b) un radical Ra, qui est lui-même:

un radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' représente un en-tier de 1 à 4 et R5a représente:
ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-Rar dans lequel Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique a 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éventuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé
par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitrile, c) un radical Rb, qui est lui-même:
un radical -(CH2)n'-R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical:

dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à
4 atomes de carbone;
-R1 représente:
ou bien un radical méthyle, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente - un radical hétérocyclique contenant de l'azote, ou bien un radical acétoxyméthyle;
- A représente:
un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcolino-terreux, de magnésium, d'ammo-nium ou d'une base organique aminée ou A repré-sente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule I' avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI:

VI

dans lequel R16 représente un groupement facilement élimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X
représente un atome d'oxygène et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, ou bien un radical phényle, ou bien un groupement dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R" 2 et R" 3 représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R" 2 et R" 3 représentent un alkyle lorsque n est égal à 0, pour obtenir un produit de formule VIA

VIA
soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X
représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A

VI'A

soit par un radical dans lequel R" représente un atome d'hydrogène, Y repré-sente un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate R'4 représente un radical phényle et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable, pour obtenir un produit de formule VIB

VIB

soit par un radical dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIC

VIC

soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel n' repré-sente un entier de 1 à 4, Y2 a les mêmes valeurs que Y1 défini précédemment et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule VID

VID

soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n2-CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y1 et n2 représente un entier de 2 à 4, pour obtenir un produit de formule VIE

VIE

soit l'on traite un produit de formule VII:

VII

ou bien par l'acide sulfhydrique ou bien lorsque n' est différent de 1, par hydrolyse en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule VIF

VIF

dans laquelle X et n" sont définis comme précédemment, produit de formule VIF dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule :

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule VIG

VIG

soit l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH

VIH

soit l'on traite un produit de formule VIII

VIII

ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIJ

VIJ

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK

VIK

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH-R18R19, dans laquelle R18 représente un groupement facilement élimina-ble par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 forment ensemble un grou-pement phtalimido, pour obtenir un produit de formule VIL

VIL

ou bien par un produit de formule: -Rar-S-H dans laquelle Rar représente un radical phényle ou un radical hétérocy-clique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant, éven-tuellement, substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro , alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitrile, pour obtenir un produit de formule VIM

VIM

ou bien par l'imidazole, la morpholino ou un N-alkyl pipéra-zine pour obtenir un produit de formule VI'L

VI'L

dans laquelle Rb est lui-même un radical -(CH2)n'-R5b dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5b représente un radical dans lequel R6b et R7b forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical imidazolyle, morpholinyle ou N-alkyl pipérazinyle, le radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, produits de formule VIA, VI'A, VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, VIJ, VIK, VIL, VIM, VIII ou VI'L, ou leurs dérivés fonctionnels que, l'on fait agir sur un produit de formule IX

dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R1 représente:
ou bien un radical méthyle, ou bien un radical -CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical hérérocyclique contenant de l'azote, ou bien un radical acétoxyméthyle, pour obtenir respecti-vement les produits de formules: IIIA, III'A, IIIB, IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V ou III'L, tels que définis à la revendication 1, produits de for-mule IIIC que, si désiré, l'on transforme en produits de for-mule III'C par action d'une base alcaline et produits de for-ule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL, IIIM, V ou III'L que l'on traite ensuite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydro-lyse, d'hydrogénolyse et la thiourée pour obtenir les pro-duits de formule I' correspondants que l'on salifie, si dé-siré, ou que l'on estérifie, si désiré,selon les méthodes usuelles.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendica-tions 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroa-cétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.

5. Procédé selon la revendication 2, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-aminoéthoxy-imino)acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxy-lique isomère syn, de ses sels et de ses esters, tels que définis à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II, dans laquelle R1 repré-sente un groupement acétoxyméthyl, A" et R16 sont définis comme à la revendication 2, par un produit de formule Hal-(CH2)n'-Hal, dans laquelle n' = 2 et Hal représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir le composé corres-pondant de formule V, que l'on traite par un dérivé d'amine de formule NH2R18 dans laquelle R18 représente un groupement trityle, pour obtenir le composé correspondant de formule IIIL, que l'on traite par un agent d'hydrolyse et, si né-cessaire, par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrogénolyse, et la thiourée, pour obtenir l'acide attendu que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles.

6. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(2-aminoéthoxy-imino)acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, de ses sels et de ses esters, tels que définis à la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II, dans lequelle R1 représente un grou-pement acétoxyméthyl, A" et R16 sont définis comme à la revendication 2, par un produit de formule Hal-(CH2)n'-Hal, dans laquelle n' = 2 et Hal représente un atome de brome ou d'iode, pour obtenir le composé correspondant de formule V, que l'on traite par un azide pour obtenir le composé
correspondant de formule IIIK, que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir le composé correspondant de formule III'K, que l'on traite par un agent d'hydrolyse et, si nécessaire, par un ou plusieurs agents choisis parmi les-agents d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir l'acide attendu que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles.

7. Procédé selon la revendication 3, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-aminoéthoxy imino) acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, de ses sels et de ses esters, tels que définis à la revendication 3, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule VIII par un, dérivé
d'amine, de formule NH2R18, dans laquelle R18 représente un groupement trityle, pour obtenir le composé correspon-dant de formule VIL, que l'on fait agir sur un composé de formule IX telle que définie à la revendication 3, dans laquelle R1 représente un radical acétoxyméthyle, pour obtenir le composé correspondant de formule IIIL, que l'on traite par un agent d'hydrolyse et, si nécessaire, par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir l'acide attendu que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuel-les.

8. Procédé selon la revendication 3, de prépara-tion de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(2-bromoéthoxy imino)acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxyli-que, isomère syn, de ses sels et de ses esters, tels que définis à la revendication 3, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule VIII par un composé de for-mule IX, telle que définie à la revendication 3, dans laquelle R1 représente un radical acétoxyméthyle, pour obtenir le composé correspondant de formule V, que l'on traite par un agent d'hydrolyse et, si nécessaire, par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrogé-nolyse et la thiourée, pour obtenir l'acide attendu que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles.

9. Les produits de formule I', telle que définie à la revendication 1, chaque fois qu'il sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Les produits de formule I', telle que définie à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Les produits de formule I', telle que définie à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(2-aminoéthoxyimino)acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxy-lique, ainsi que ses sels et ses esters, tels que définis à la revendication 5, 6, ou 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5, 6 ou 7, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

13. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2- bromoéthoxyimino)acétyl]amino]ceph-3-ème 4-carboxylique, ainsi que ses sels et ses esters, tels que définis à la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.