MC1345A1

MC1345A1 - Procede pour la preparation de composes heterocycliques

Info

Publication number: MC1345A1
Application number: MC801466A
Authority: MC
Inventors: A Pfiffner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1981-06-22
Also published as: NO802453L; IL60813A; CS402091A3; MY8500272A; DE3029966A1; ZW15780A1; IE801729L; NL8004537A; HRP930340B1; ES494314A0; YU43475B; ES8200355A1; AU530398B2; HU182189B; NO153176B; EP0024334B1; BG60798B2; ES499957A0; FR2463767A1; FR2463767B1

Description

1

L'invention concerne des composés hétérocy-cliques de formule générale

10

£H3

ch3

où R représente un éthyle ou un phényle, et les sels ainsi que les N-oxydes de ces composés.

15 L'invention concerne en outre un procédé

de préparation de composés de formule I et de leurs sels et N-oxydes, les agents fongicides qui contiennent ces composés, un procédé pour la préparation de ces agents ainsi que l'application de ces agents.

20 Le procédé de préparation des composés se lon l'invention se caractérise de la façon suivante a) On fait réagir un halogénure de formule

25

II

ch2-y

30 où R a la signification donnée ci-dessus et où Y représente un chlore, un "brome ou un iode,

avec un comDosé de formule

S

2

III

ou

10

"b) On réduit un composé de formule

15

-CH3

£h3

IV

ch3

où R a la signification donnée ci-dessus et où l'une 20 des deux lignes pointillées représente une liaison supplémentaire, ou c) On fait réagir un composé de formule générale

£H3

25

ÇH3 /

I ./ V Y

30

avec un composé qui donne un ion carbonium de formule générale

35

h3c

©

c—c h3

VI

3

où R a la signification donnée ci-dessus, ou d) On fait réagir un composé de formule

5

R H3C

•CH3

VII

•CHO

10

' *

où R a la signification donnée ci-dessus,

dans des conditions d'hydrogénation avec un composé de formule III ou, pour préparer un N-oxyde, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou 15 des peracides, ou, pour préparer un sel, on transforme en un sel de façon classique une hase de formule I avec un acide.

Selon la variante a) du procédé on fait réagir un halogénure de formule II avec une aminé de 20 formule III, pratiquement dans un solvant inerte, par exemple dans un éther comme le diéthyléther, le -bétrahy-drofuranne ou le dioxanne, ou dans le diméthylsulfoxyde, de préférence dans un alcool à plus haut point d'ébul-lition, comme 1'éthylèneglycol ou la glycérine, en pré-25 sence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou un excès d'aminé' de formule III. On fait réagir de préférence le mélange dans un intervalle de température compris entre 50 et 150°C. Cn préfère en particulier comme solvant 1'éthylèneglycol et une température de 10C-30 110°Co un composé de formule IV. Lorsqu'on utilise comme produit de départ de formule IV un composé où la double liaison se trouve en position a, par rapport au radical 35 morpholine, la réduction peut s'effectuer de façon cata-

Selon la variante b) du procédé on réduit

4

lytique ou avec de l'acide formique.

Comme catalyseurs on peut employer particulièrement les catalyseurs en métaux nobles comme par exemple le platine, le palladium - éventuellement pré-5 cipité sur du charbon - ainsi que le nickel de Raney. On préfère le palladium sur charbon. Les solvants appropriés à la réduction catalytique sont les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou le xylène, ainsi que les alcools comme le méthanol ou l'éthanol. On pré-10 fère le toluène. Comme température réactionnelle on a intérêt à choisir un intervalle compris entre 0 et 50°C, et de préférence la température ambiante. La réduction de l'énamine s'effectue de préférence en l'absence de solvant. On verse goutte à goutte sur l'énamine à une 15 température de 0 à 100°C, de préférence 50-70°C, l'acide formique, si nécessaire en refroidissant.

Lorsqu'on utilise un produit de départ de fomule I où la double liaison se trouve en position a par rapport au radical phényle, la réduction peut s'ef-20 fectuer de façon catalytique. Comme catalyseur on peut employer pour cela de préférence le platine ou le palladium, et l'on utilise comme solvant de l'eau ou de l'alcool. Pour éviter une hydrogénolyse possible, on ajoute au mélange réactionnel au moins u équivalent 25 d'acide, de préférence d'acide chlorhydrique.

L'alcoylation du composé de formule générale V selon la variante c) du procédé s'effectue en présence d'une quantité appropriée d'un catalyseur de Friedel-Crafts. Comme catalyseur on peut employer les 30 catalyseurs de Friedel-Crafts connus, comme par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure de fer, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, le chlorure d'étain, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfuriaue et l'acide phosphorique. Pour les objectifs de l'invention, 35 on préfère en particulier l'acide sulfurique.

h

5

L'utilisation d'un solvant organique inerte n'est ici pas obligatoire, mais préférée. Comme solvant organique inerte on peut employer en particulier les alcanes, comme l'hexane, le cyclohexane, les 5 Jnydro carbure s chlorés comme le chloroforme, le dichlo-rure d'éthylène et le chlorure de méthylène, parmi lesquels on préfère en particulier le chlorure de méthylène. La température de la réaction d'alcoylation n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en 10 règle générale entre 0 et 50°C, de préférence entre 18 et 20°C.

De préférence et en particulier dans le cas où l'on utilise l'acide sulfurique, on extrait après la fin de la réaction le produit obtenu sous 15 forme de sel avec un solvant organique inerte comme par exemple le chlorure de méthylène. Si on le désire on peut obtenir 1'aminé libre avec une base appropriée comme la lessive de soude, la lessive de potasse, la soude, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de cal-20 cium.

Les composés préférés donnant les ions car-bonium de formule générale VI sont les alcools tertiaires correspondant, comme le 2-méthyl-2-butanol ou les chlorures tertiaires, comme le 2-chloro-2-méthylbutane. 25 La réaction de l'aldéhyde cinnamique subs titué de formule VII avec la cis-2,6-diméthylmorpholine de formule III s*effectue dans des conditions d'hydrogénation, par exemple en utilisant un catalyseur au palladium, par exemple dans le méthanol. 30 Pour préparer les N-oxydes des composés de formule I, on traite un composé de formule I avec du peroxyde d'hydrogène ou un peracide. Comme solvant on se sert, lorsqu'on emploie du peroxyde d'hydrogène comme oxydant, d'alcools comme le méthanol, l'éthanol 35 ou 11isopronanol, ce dernier étant préféré. ^es tempé-

*

'r-

6

ratures réactionnelles préférées se situent entre 0 et 50°C, ou, ce que l'on préfère encore, à 40°C. Comme peracides, on peut employer par exemple l'acide pera-cétique, l'acide perbenzoîque, l'acide métachloroper-5 benzoîque, ou l'acide peradipinique. Comme solvants pour les peracides on emploie de préférence les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le chlorure d'éthylène. Comme températures réactionnelles on peut employer les mêmes que celles 10 qui sont décrites ci-dessus pour la réaction avec le peroxyde d'hydrogène.

Les composés de formule I forment des sels avec les acides organiques et inorganiques. Comme sels pour les composés de formule I il faut mentionner en 15 particulier les sels formés avec des acides physiologi-quement acceptables. Parmi ceux-ci on citera de préférence les acides halohydriques, comme par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, ou encore l'acide phosphorique, l'acide nitrique, ou encore les aci-20 des carboxyliques et hydroxycarboxyliaues mono- et bi-fonctionnels, comme par exemple l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicyli-que, l'acide sorbique et l'acide lactique, et enfin les 25 acides sulfoniques, comme l'acide 1,5-naphtalène-disulfo-nique. La préparation des sels de ce type s'effectue de façon classique.

Les produits de départ de formules II et VI sont des composés connus. Les produits de départ III et 30 IV sont connus comme mélanges cis/trsjns. Les produits de départ cis III et "IV peuvent s'obtenir de manière analogue aux procédés pour la préparation des mélanges cis/ tran s.

On peut obtenir les produits de d-:part de 35 formule IV où la double liaison se trouve en position a

■ . h

7

par rapport au radical morpholine, par exemple par réaction d'un phényl-2-méthyl-propionaldéhyde substitué correspondant avec la cis-2,6-diméthylmorpholine. L'hydrogénation des composés de formule IV ainsi obtenus ^ s'effectue èn pratique in situ.

On peut obtenir les produits de départ de formule XV où la double liaison se trouve en position cl par rapport au radical phényle, par exemple par réaction d'un halogénure, qui correspond à la formule II, qui «10 présente cependant en position a par rapport au radical phényle une double liaison, avec la cis-2,6-diméthyl-morpholine.

On peut préparer les composés de formule générale V en mélangeant un composé de formule générale

15

VIII

20

avec un composé de formule générale III et en hydrogé-nant de façon catalytique.

Gomme solvant on utilise de préférence un solvant organique, par exemple un alcool, comme le métha-25 nol. La température n'est pas d'une importance capitale, mais elle se situe en règle générale entre 0 et 50°G.

Four l'hydrogénation catalytique on emploie les catalyseurs d'hydrogénation habituels comme par exemple le platine, le nickel de Haney ou le palladium, 30 et on préfère particulièrement le palladium-charbon à

50'

/$•

Les composés selon l'invention contiennent dans la chaîne propylène liée au radical morpholide avec le radical phényle p-substitué un atome de carbone

8

asymétrique et peuvent donc se présenter sous la forme des racémates et sous la forme des antipodes optiques. On peut obtenir ces derniers à partir des racémates qui se forment par séparation avec des acides optiquement 5 actifs, par exemple avec l'acide (+)-camphorique, l'acide (+)(camplio-10-sulfonique, l'acide 0,0'-dibenzoyltar-trique (forme L ou D), l'acide L(+)-tartrique, l'acide D(-)-tartrique, le 4-sulfonate de l'acide L(+)-glutami-nique, l'acide L(-)-malique ou l'acide 5(+)-&alique<> 10 Cette séparation peut s'effectuer selon les procédés de séparation habituels.

Les composés selon l'invention possèdent une action fongicide et peuvent être utilisés de façon correspondante pour lutter contre les champignons en 15 agriculture et dans le jardinage. Les composés conviennent particulièrement pour lutter contre les champignons du mildiou véritable comme par exemple Erysiphe graminis (mildiou des céréales), Erysiphe cichoracearum (oïdium du concombre), Podosphaera leucotricha (oïdium du pom-20 mier), Sphaerotheca pannosa (oïdium du rosier), Oidium tuckeri (véritable oïdium de la vigne) ; les rouilles comme par exemple celles qui appartiennent aux genres Puccinia, Uromyces et ïïemileia, en particulier Puccinia graminis (rouille noire des céréales), Puccinia coronata 25 (rouille couronnée de l'avoine), Puccinia sorghi (rouille du maïs), Puccinia striiformia (rouille jaune des céréales), Puccinia recondita (rouille brune des céréales), Uromyces fabae et appendiculatus (rouille du haricot nain), ainsi que contre Eemileia vastatrix (rouille 30 café), et Phragmidium mucranotum (rouille du rosier).

En outre ces composés agissent également contre les champignons phytophatogènes suivants :

Ustilago avenae (charbon nu de l'avoine), Venturia inaequalis (tavelure du pommier), Cercospora 35 arachidicola (Cercosporiose de l'arachide), Oohiobolus

S

9

graminis (piétin-échaudage des céréales), Septoria nodorum (Septoriose du "blé) ou Marssonina rosae (Anthrac-nose du rosier). Certains substances appartenant à cette classe de composés possèdent des actions secondaires 5 prononcées contre différentes espèces appartenant aux genres suivants : Rhizoctonia, Tilletia, Hëbiinthospo-rium ainsi également qu'en partie contre Feronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis et Fusa-rium.

10 En outre les composés de formule I agissent

également contre les bactéries phytopatogènes comme par exemple Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae et d'autres Zanthomonades ainsi que contre différentes-espèces d'Erwinia par exemple Erwinia tracheiphila. 15 * Cependant étant donné leur action fongista tique et fongicide, les matières actives" selon l'invention conviennent surtout pour lutter contre les infections qui sont provoquées par les champignons et les levures, appartenant par exemple aux genres Candida, Tri-20 chophyte ou Histoplasma. Elles sont en particulier actives contre les différentes espèces de Candida comme Candida albicans et conviennent de préférence pour la thérapeutique locale des infections superficielles de la peau et des muqueuses, en particulier des voies génita-25 les, par exemple la vaginite spécialement provoquée par Candida. La forme d'application de choix est l'application locale, si bien que les matières actives peuvent être appliquées comme préparations thérapeutiquement actives sous forme d'onguents, de suppositoires, d'ovules ou 30 sous d'autres formes appropriées.

ques peut s'effectuer de façon classique en mélangeant les matières actives avec des supports et/ou additifs inertes organiques ou inorganiques comme l'eau, la géla-35 tine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le

La préparation des préparations pharmaceuti-

10

talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, les agents de conservation, les agents de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, les sels destinés à modifier la pression osmotique ou 5 les tampons.

mais une application quotidienne de 1 à 2 comprimés contenant de 50 à 100 mg de matière active pendant quel ques jours représente un mode d'application préféré.

10 Les onguents contiennent en pratique de 0,3 à 5%, de préférence de 0,5 à 2%, ou mieux de 0,5 à 1% de matière active. Le rapport d'expérience ci-dessus et les résultats donnés dans le tableau donnent aux spécialistes de la même manière l'information nécessaire pour la po-

15 sologie des matières actives.

pour déterminer leur efficacité contre Candida albicans dans le test de candidase vaginale décrit dans Patiu Microbiol. 23 : 62-68 (1960) sur le rat, et on obtient 20 obtient les résultats suivants

La posologie répond aux besoins individuels

On teste les composés selon l'invention

Composé

Concentration en % à la- I auelle apparaît une action "DE^n" ;

25 cis-4-^3-(p-tert«Amylpliényl)-

2-méthylpiLényl7-2,6-diméthyl-morpholine

0,01

c i s-4-/3-^-( a, a-d i mé thyl ■ 30 ben zyl)-phényl7-2-méthyl-

propyl/-2,6-dimé thyl-niorpïic-line

0,01

11

- EXEMPLE 1 -

Ou chauffe au. reflux pendant 16 h jusqu'à la fin de la séparation d'eau, en faisant barboter de l'azote, 230 g de 3-(p- tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-5 propion aldéhyde et 137 g de cis-2,6-diméthylmorpholine dans 1000 ml de toluène dans un séparateur d'eau. A la température ambiante on ajoute, en faisant barboter de l'azote, 17,5 g de palladium à 5% sur charbon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène, 10 on sépare du catalyseur par filtration et on fait évaporer le toluène sous vide. Par distillation du résidu on obtient la cis-4-/3-(p-tert-amyl-phényl)-2-méthyl-pro-pyl7-2,6-diméthyl-morpholine pure de Peb 120°C/0,1 Torr.

- EXEMPLE 2 -

15 De manière analogue à l'Exemple 1 on ob tient par réaction du 3-Zp(a,a~diméthyl-benzyl)-phényl7-2-méthyl-propionaldéhyde avec la cis-2,6-diméthyl-morpholine et hydrogénation la cis-4--/3-/p(a,a-diméthyl-benzyl )-phényl7-2-méthyl-propyl/-2,6-dimé thylmorpholin e 20 avec un Peb de 1620C/0,04- Torr.

- EXEMPLE 5 -

Dans 1223 g de cis-4~(2-niéthyl-3-phényl-propyl)-2,6-diméthylmorpholine dans 4- 1 de chlorure de 25 méthylène, on verse goutte à goutte à -5°C pendant 4-5 min 4-94-1 g d'acide sulfurique concentré puis pendant 60 min 520 g de 2-méthyl-2-butanol. On mélange la solution réaûtionnelle avec de l'eau toux; en refroidissant avec de la glace et on extrait plusieurs fois la phase aqueu-30 se avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques avec de la lessive de soude "ouis avec de

12

l'eau, oi3 sèche, on concentre et on distille la cis-4-/J>~ (p-tert. -amyl-phényl )-2-méthylpropyl7-2,6-dimé thyl-morpholine huileuse sous vide, 120°C/0,1 Torr.

La cis-4-(2-méthyl-;j-phényl-propyl )-2,6-5 diméthyl-morpholine employée ici comme produit de départ peut s'obtenir comôe suit :

On mélange sous une atmosphère d'azote 1000 g d'aldéhyde a-méthyl-cinnamique, 10 1 de méthanol et 789 S de cis-2,6-diméthyl-morpholine avec 50 g de 10 palladium-charbon à 5%„ On hydrogène ensuite en refroidissant avec de l'eau à 30°C jusqu'à la fin de l'absorption d'eau, on sépare du catalyseur par filtration, on distille le méthanol sous une pression réduite puis on distille la cis-4— (2-méthyl-3>-phényl-propyl)-2,6-dimé-15 thyl-morpholine brute. Le produit pur à 99% bout à 109°C/0,055 ïorr.

- EXEMPLE 4 -

On mélange 20,0 g d'aldéhyde p-(a,a-dimé-20 thyl-benzyl)-a»-méthyl-cinnamique et 9»6 g de cis-2,6-diméthylmorpholine dans 60 ml de méthanol en faisant barboter de l'azote avec 1 g de palladium à 5% sur charbon puis on hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. On concentre sous une pression réduite la 25 solution réactionnelle libérée du catalyseur, on la chromatographie avec du chloroforme sur de l'oxyde d'aluminium (degré d'activité II) puis on distille sous un vide poussé. On obtient la cis-4-/3-/p(a,a-diméthyl-benzyl)-phé nyl-2-méthyl-propyl/-2,6-diméthylmorpholine 30 avec un de 162°C/0,04 Torr.

- EZEMKS 5 -

Par analogie avec les données de l'Exemple 4- on obtient, en nartant de l'aldéhyde p-(tert.-amyl-

\

13

phényl^a'-méthyl-cinnamiçLue et de la cis-2,6-dimétbyl-morpholine, la cis-4-/3-(p-'fcert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl/-2,6-dimé thyl-morpholin e.

- exemple 6 -

Dans une solution de 22,7 S de 2,6-cis-dimétkyl-morpholine dans 70 ml d1éthylèneglycol on verse lentement goutte à goutte à 125°C 44,3 g de bromure de 3-(p-tertramyl-phényl)-2-méthyl-propyle et on agite pendant 48 h à cette température. Après refroidissement on mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait les fractions neutres avec de l'éther. On rend ensuite alcaline la solution d'acide chlorhydriçjue avec une solution de lessive de soude 5ÎT, on l'extrait à l'éther, on lave l'extrait d'éther avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentrée Par distillation on obtient la cis-4-^3-(p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine pure, P ^ 120°C/0,1 ïorr.

- EXEMPLE 7 -

Dans une solution de 22,7 g de 2,6 cis- . diméthyl-morpholine dans 80 ml d'éthylèneglycol on verse lentement goutte à goutte à 125°C 51,8 g de bromure de 3-/p- («,a-diméthylbenzyl )-phényl7-2-méthyl-propyle et on agite pendant 48 h à cette température. Le traitement s'effectue par analogie avec l'Exemple 6. Par distillation on obtient la cis-4-/3-/p-(a,a-dinéthyl1beiazyl) phényl/-2-méthyl-propyl/2,6-diméthyl-morpholine pure, Pel3 162°C/0,04 Torre

- EXEMPLE 8 -

On dissout 266 g de cis-4-^/p-(-o-tert.—amyl-

* ^

14

phényl )-2-méthyl-propyl7-2 j 6-dimé thyl-morpho1 in e dans 500 ml d'éthanol absolu et on verse goutte à goutte à la température ambiante 500 ml d'une solution à 28% d'acide chlorbydrique-éthanol. On concentre la solution 5 homogène jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif et on recristallise le résidu à partir de 100 ml d'eau. On lave le produit de cristallisation avec de l'eau et on le sèche dans une étuve à vide à 55°C. On obtient le chlorhydrate de la cis-4-^3-(p-tert.-amyl-phényl)-2-10 méthyl-propyl7-2,6-diméthyl-morpholine sous la forme de cristaux'blancs, légèrement hygroscopiques, de P 204-206°C.

- exemple 9 -

15 On verse goutte à goutte dans 21 g de cis-

4-/3-(p-ter t ,-amyl-phényl )-2-méthyl-propyl7-2,6-dimé thyl-morpholine en refroidissant avec de l'acétone-glace carbonique, une solution de 60 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% dans 60 ml d'anhydride de l'acide acétique de manière 20 que la température réactionnelle ne dépasse pas 50°C puis on laisse réagir plus avant pendant 16 h à la température ambiante. On vérifie l'opération par chromatographie en couche mince (hexane-éther 1:1), Pour détruire l'excès de peroxyde on refroidit la solution réactionnelle à 25 -10°C et on la mélange avec 200 ml de lessive de potasse à 40%, Après avoir agité pendant 20 h on dilue avec 500 ml d'eau et on extrait complètement avec du chloroforme. On lave les extraits de chloroforme réunis jusqu'à neutralité, on sèche et on concentre. Par recristallisa-30 tion du résidu à partir de 100 ml de pentane on obtient le cis-4-/J-(p-tert.-amyl-phényl)-2-méthyl-propyl-2,6-diméthyl-morpholine-4-oxyde pur.

Les exemples suivants décrivent la préparation des préparations pharmaceutiques :

15

- EXEMPLE 10 -

On prépare de manière habituelle des comprimés vaginaux ayant la composition suivante :

ci s-4—/3-(p-tert-amyl-phé ny 1)

5 2-mé thyl -propyljpr opyl>2,6-

diméthyl-morpholine 50 mg

Phosphate de calcium secondaire. 22^0 400 mg

Amidon directement comprimât)!e

STA-KX1500 261 mg

10 Lactose (séché par pulvérisation) 100 mg

Polyvinylpyrrolidone 25 mg

Acide citrique ^ 5 mg

Stéarate de magnésium 6 mg

847 mg

15 - EXEMPLE 11 -

On prépare un onguent ayant la composition suivante : ']

ci S-4—/3- (p- (a,a-diméthylben zyl )-

20 phényl ( 2-mé thylpropyl/-2, 6-dimé thyl- 0,7 g morpholine

Alcool cétylique 3,6 g

Graisse de laine (lanoline) 9,0 g

Vaseline blanche 79»3 g

25 Huile de paraffine 7.4 g

100,0 g

- SXSJPLE 12 -

On prépare une crème ayant la composition

30 suivante :

16

cis-4-/3-(p~tert0-amyl-phényl)-2-méthyl-pr opyl7-2,6-dimé th.yl-morph.o-

line 0,7 g

Stéarate de polyoxyéthylène 3,3 g

Alcool stéarylique 8,0 g

Huile de paraffine visqueuse 10,0 g

Vaseline "blanche 10,0 g Polymère carboxyvinylique CARBOPOL

934 pH ' 0,3 g

NaOH, la plus pure 0,07g

Eau dessalée q„s.p. 100,0 g

Claims

t RAM 4450/46 Monaco 17 HE7E33DICATI0NS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale

£H 3

10

ch3

où R représente un éthyle ou un phényle,

et de ses sels et ïï-o:cydes, caractérisé en ce que a) Cn fait réagir un halo£;énure de formule

,ch3

15

2q où R a la signification donnée ci-dessus et où Y reprs , s'ente un chlore, un "brome ou un iode,

âvec un composé de formule d.

c

V

ou

-ch3

r .

hn o

III

CH3

h

18

"b) On réduit un composé de formule ch3

( „

o <

ch3

où H a la signification donnée ci-dessus et où l'une des deux lignes pointillées représente une liaison sud élémentaire, ou c) On fait réagir un composé de formule générale h3

v

H3

,ch3

avec un composé qui donne un ion carbonium de formule géné raie r ®

">c-ch3 vi h3ct où E a la signification donnée ci-dessus, ou d) On fait réagir un composé de formule générale

(h

19

d) Or! fait réagir un composé de formule où R a la signification donnée ci-dessus,

dans des conditions d'hydrogénation avec un composé de formule III ou,- pour" préparer un N-oxyde, on traite un composé de formule I zvec du peroxyde d'hydrogène eu des peracides, ou? pour préparer un sel, on transforme en un sel de façon classique une base de formile I avec un acide.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en réduit de façon catalytique ou avec de l'acide formique un composé de formule IV, où

la double liaison se trouve en position a par rapport au radical morpholine.

3") Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit de façon catalytique un composé de formule 17 où la double liaison se trouve en position cl par rapport au radical phényle»

4) Procédé selon les revendications 1,2

—: '■*

ou 5, caractérisé en ce qu'on dédouble un racémate obtenu en ses :antipodes optiques.

; 5') Procédé de préparation d'une prépara tion pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on mélange et en ce qu'on amène sous une forme appropriée au moins l'un des composés préparés selon les revendications 1 à '4 avec des- supports appropriés, non toxiques, inertes, solides et/ou liquides, habituels dans de telles préparations.

S