LU81814A1 - Derives imidazolylethoxy de pyridine-5-methanols et de quinoleine-3-methanols - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 2 — (lH—imidazol—1— yl)éthoxy de pyridine-5~methanols et de quino-léine-3-méthanols, ainsi que les sels d’addition d'acide de ces composés. Ces nouveaux composés répondent aux formules suivantes : 4 1

*VNVR

/=-» R J CH,-0-CH'CHk-N ,t.

R2 X 2 \=J ‘ ’ R6 et R10 W°r*‘ _ “ r8^y^y^N:h2--0“Ch-ch2~n ©-*s ~ R6

Dans les formules I et II, ainsi que dans toute la spécification ci-après, les symboles utilisés ont les signi fications suivantes : i * Les symboles à peuvent représenter chacun I un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio ou : un groupe alkyle inférieur.

: * L'expression "groupe alkyle inférieur" englobe les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée et contenant 1 à 7 atomes de carbone. On mentionnera, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe iso-propyle et analogues. Les expressions "groupe alcoxy inférieu et "alkyl inférieur-thio" englobent les groupes alkyle inférie - ύ - groupe propoxy, le groupe butoxy, le groupe t-butoxy, le groupe méthylthio, le groupe éthylthio, le groupe propyl-thio, le groupe butylthio, le groupe isobutylthio, etc.

Dans tous ces groupes, les groupes alkyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone sont préférés, tandis que ceux contenant 1 ou 2 atomes de carbone sont particulièrement / n / / prereres#

Les atomes d’halogènes sont les quatre halogènes habituels, le chlore et le brome, dans l’ordre, étant préférés ^ De préférence, tous les atomes d'halogènes intervenant dans un " seul composé sont identiques.

Les formes de réalisation préférées de la présent invention sont des composés répondant aux formules I et II dans lesquelles les radicaux R1 à R10 peuvent représenter chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène.

Les formes de réalisation de loin préférées de la formule I sont celles dans lesquelles les radicaux R* à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d’halogène ou un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbon plus particulièrement celles dans lesquelles le radical R* est * un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atome * 2 4. ζ 6 de carbone, R , R , R·3 et Ru représentent chacun un atome de o chlore et R° est un atome d'hydrogène.

Les formes de réalisation préférées de la formule . — II sont des composés dans lesquels les radicaux R*, R^ et R*^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogèr en particulier, un atome d'hydrogène, R2, R^, R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, er particulier, un atome d'halogène et plus spécialement, un a ton de chlore, tandis que les radicaux R** et R^ sont fixés respec-

On forum 1 ns imti vc.iux c orij >'),>, es fie i oimulc X par ] o.s sîtï es de réactions décrites ci-après,

V I

On réduit un ester d’acide pyridinc-5~cai’boxylique de formule (III) : W .

3/^\/^v-c_o-alkyle inferieur

R T II

R2 0 _ au moyen d’un agent réducteur, par exemple, un hydrure d’un métal tel que l’hydrure de lithium-aluminium ou le borohydi’ure de sodium et analogues, pour obtenir l’alcool de formule (XV) ί R4 N Rl -if,.

R

On transforme ensuite l’alcool de formule IV en un dérivé halométhyle de formule (V) : R4 ^ N y R1 / χ°χ

R3 "T; CH2'X

- dans laquelle X représente un atome d’halogène, de préférence, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d’iode, au moyen d’un halogénure d’un acide inorganique tel que le chlorure de thionyle, l’oxybromure de phosphore, etc.

On prépax’e ensuite le produit de formule I en faisant réagir le composé halo de formule V avec un l-(phényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)éthanol substitué de formule (Vl) : N=\

N-CH--CH-OH

— RS

- 5 - s* L'acide inorganique formé au cours de la réaction est neutralisé par une base, par exemple, un hydroxyde d'un métal alcalin, un carbonate, une amine, un alcoolate ou d'autms agents analogues connus dans la technique.

On prépare les composés de formule III utilisés comme matières de départ par les procédés décrits dans C.R.

Acad. Sei. Hebd., Sei. Ser. C 275> 13*7 (1972) ; Rec. trav. chim. 65., 129 (1946) ; Chem. Ber. I848 (i960). On prépare les composés de formule VI utilisés comme matières de départ par le procédé général décrit dans "J. Med. Chem." 1_2, 784 (1969).

On forme les nouveaux composés de formule II par les séries de réactions décrites ci-après.

On réduit un ester d'acide quinoléine-3—carboxy-lique de formule (Vil) : 10 C-0- alkyle inferieur 1 h Ti ü

R R O

au moyen d'un agent réducteur, par exemple, un hydrure d'un métal tel que 1'hydrure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium et analogues pour obtenir l'alcool de formule (VIII) : R10 9 I 1

T O T O

'7 1 2 ^

R R

On transforme l'alcool de formule VIII en un dériv halométhyle de formule (IX) : 9 f R Ύ"κ1 R8 I7 *2 *

R R

dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, au moyen d'un halogénure d'un acide inorganique tel que le chlorure de thionyle, l'oxybromure de phosphore, etc.

* On prépare ensuite le produit de formule II en faisant réagir le composé halo de formule IX avec un l-(phényl)*- 2-(lH-imidazol-l-yl)éthanol substitué de formule (X) :

N-CH.-CH-OH

" & L'acide inorganique formé au cours de la réaction est neutralisé par une base, par exemple, un hydroxyde d'un métal alcalin, un carbonate, une amine, un alcoolate ou d'autres • bases analogues connues dans la technique.

On prépare les composés de formule VII utilisés comme matières de départ par les procédés décrits dans "Journal of Médicinal Chemistry", volume 20, 1001 (1977) î ibid., volume 16, 875 (1973) "Tetrahedron Letters", Jj>_l, 4545 (1977)» etc. On prépare les composés de formule X utilisés comme matières de départ par les procédés généraux décrits dans "Journal of Médicinal Chemistry", volume JL2, 784 (1969)·

Les composés répondant aux formules I et II formenl des sels faisant également partie de la présente invention.

P__---T__-«1 « ^ t ___ J!__-· __—__X.Z___1 j l<\s sels non toxiques et physiologiquement acceptables. Les É \ bases répondant aux formules I et II forment des sels par jj - réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'un ou l'autre des différents acides organiques et inorganiques habituels ji | formant des sels d’addition d'acide, par exemple, les halogén- hydrates (en particulier, les chlorhydrates et les bromhydrates • les sulfates, les nitrates, les borates, les phosphates, les oxalates, les maléates, les citrates, les acétates, les ascor-bates, les succinates, les benzène-suifonates, les méthane-sulfonates, les cyclohexane-sulfamates et les toluène-sulfonate Les sels d’addition d'acide constituent fréquemment un moyen commode en vue d'isoler ou de purifier le produit, par exemple^ en formant et en précipitant un sel (qui n'est pas nécessairement non toxique) dans un milieu approprié dans lequel le sel est insoluble puis, après séparation du sel, en procédant à une neutralisation avec une base telle que 1'hydroxyde de baryum ou 1'hydroxyde de sodium pour obtenir la base libre de formule I, D'autres sels peuvent être ensuite formés à partir de la base libre par réaction avec un ou plusieurs équivalents d'un acide contenant le groupe acide désiré.

Les nouveaux composés répondant aux formules X et II, ainsi que leurs sels sont utiles comme agents antifongique! . et antibactêriens ; ils peuvent être utilisés pour combattre des infections chez diverses espèces de mammifères, par exempl les souris, les rats, les chiens, les cobayes et analogues, - en particulier, les infections dues à des organismes tels que Candida albicans, de même que des organismes tels que Trichomo nas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes, Par exemple, un composé ou un mélange de composés répondant aux formules I et II ou encore un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable d'un composé de ce type peut être administré par voie orale à un animal infecté, par exemple, à une souris, en (inc quantité .sc situant, entre environ 5 et 25 mg/kg et par jour en deux à quatre doses subdivisées. Ces doses peuvent être formulées de la manière habituelle dans un comprimé, une capsule ou vm élixir contenant 10 à 250 mg par unité de dosage a cet effet, on combine la ou les substances actives avec un excipient, un véhicule, un liant, un agent de conservation, un arôme de type classique, etc., selon les exigences de la pratique pharmaceutique admise. De préférence, on les applique par voie topique, par exemple, par voie intravaginale dans une lotion ou dans une base de crème classique à une concentration ' d’environ 0,01 à 2% en poids pendant une période d’environ 3 à 7 jours et ce, à raison de deux à quatre fois par jour.

Les exemples suivants sont donnés afin d’illustrei l’invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius

Exemple 1 2,4-dichloro-5~r Γ1-(2,4~dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxylméthyl]pyridine, chlorhydrate (1 ;1) a) 2,4-dichloropyridine-5-méthanol On dissout 66 g (0,3 mole) d’ester éthylique d’acide 2,4-dichloropyridine-5-carboxylique dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On fait passer de l’azote à traverj j le ballon puis* tout en agitant et en refroidissant à 0°, on ! j ajoute 7j12 g d’hydrure de lithium-aluminium par portions afin de maintenir la température de la réaction dans l’intervalle de 5 à 10°. On poursuit l’agitation pendant 2 heures supplémei j ... taires tout en refroidissant extérieurement avec de l’eau ! glacée, puis on laisse reposer le mélange pendant une nuit.

Tout en agitant et en refroidissant le mélange avec de 1’eau I glacée, on ajoute, goutte à goutte 250 ml d’acide chlorhydrique | 3N de telle sorte que la température de la réaction ne dépasse | pas 5 à 8°, Ensuite, on évapore la solution acide sous vide " jusqu’à siccité et on extrait le produit résiduel avec 500 ml h t! S de chloroforme. On traite l'extrait de chloroforme avec du S charbon, on le filtre et on sépare le solvant par distillation ~ pour obtenir 37*7 g de 2,4-dichloropyridine-5-méthanol d'un point de fusion de 73-77°·

Avec de 1'hydroxyde de sodium, on neutralise le sel formé constituant le résidu après extraction avec du chloroforme, puis on extrait à nouveau le mélange salin avec

Idu chloroforme dans un appareil de Soxhlet et l'on obtient ainsi une deuxième récolte s'élevant à 5*2 g. Rendement total : 42*9 g (80$). Après recristallisation dans de l'hexane, le 2 ,,4~dichloropyridine-5-méthanol a un point de fusion de 82-85°· b) 5-chlorométhyl-2 ,4-dichloropyridine Pendant 19 heures, on chauffe à reflux 20,2 g de 2,4-dichloropyridine-5~mêthanol (0,11 mole) et 150 ml d'oxychlorure de phosphore. Ensuite, on retire l'oxychlorure de phosphore en excès sous vide et on ajoute de la glace au résidu. On sépare la 5-chlorométhyl-2,4-dichloropyridine par filtration, on la lave avec de l'eau, on la sèche dans un dessiccateur sur du et on la recristallise dans de l'hexane ; rendement 17*95 g (83#) * point de fusion : 55-56°.

! c) 2,4-dichloro-5-fT 1 — (2,4-dichlorophényl)-2- (lH-imidazol-l-yl)éthoxylméthyl'lpyridine, chlorhydrate (lîl)

Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube d'admission de gaz, on introduit; 29,3 g (0,73 mole) d'hydroxyde de sodium .et 27 ml d'eau. Tout en faisant passer de l'azote à travers le ballon, on refroidit la solution à 45°* puis on ajoute 7*71 g (0,03 mole) de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol- 1-yl)éthanol [que l'on prépare par le procédé décrit dans "J. Med. Chem." 12, 784 (1969))* 0,5 g de chlorure de benzyl-triméthylammonium et 30 ml de tétrahydrofuranne. Au mélange que l'on chauffe à 50°, on ajoute 5*9 g de 5-chlorométhyl-2,4- Λΐ r>li1nT'nnwr>-!f1iTiP . nnï ο nn a tri t « vi urmirpuBAmfinf·. mélanicre I>( nd.’mt 2 lumrcs à 6θ° . On Iransfêre ensui te l a solution filtrée à deux phases dans un entonnoir à décantation et on extrait la phase inférieure d’hydroxyde de sodium aqueux avec 10 ml de tétrahydrofuranne. On traite les couches combinées de tétrahydrofuranne avec du charbon et on les sèche au moyen de sulfate de sodium. Ensuite, on ajoute de l’éther à l’extrait de tétrahydrofuranne afin d’éliminer un sous-produit huileux. A la solution limpide de la base libre, on ajoute goutte à goutte de l’acide chlorhydrique alcoolique. On soumet 3,5 g du chlorhydrate de 2,4-dichloro-5-[[l-(2,4-dichlorophényl) ; . 2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxy]méthyl]pyridine précipité à un î traitement avec de 1’acétonitrile. On obtient une deuxième ; récolte en éliminant la liqueur mère de tétrahydrofuranne/ i ! alcool et en traitant le résidu avec 3,5 g d’acétonitrile.

; Point de fusion : 177°· Rendement total : 7 g (52%), En I <· procédant à une recristallisation dans de 1'acétonitrile, on porte le point de fusion à 181-182°.

Exemple 2 2.4- dichloro-6-méthyl-5-rfl-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol· ! 1-yl)éthoxy1méthyl^pyridine, chlorhydrate

En substituant 0,3 ml d’ester éthylique d’acide 2.4- dichloro~6-méthylpyridine-5-carboxylique à l'ester éthylique d'acide 2,4-dichloropyridine-5-carboxylique dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la 2,4-dichloro-6—méthyl-5-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxy]méthyl]pyridine et . .son chlorhydrate j point de fusion : 225-260° } nitrate, point de fusion ς 121-122°. r

On obtient les produits supplémentaires ci-après de formule C par le procédé de l'exemple 1 en faisant réagir le l-phényl-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthanol substitué ou non de formule A avec la 5-chlorométhylpyridine substituée ou non de formule B. Les substituants s'appliquent aux formules respec- ! - 11 - ..... N “=\

1 N-CH -CH-OH

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Exemple 44 4,6-dichloro-3-f Γ1-(2 >4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-..... éthoxylméthyl]quinoléine, chlorhydrate (l;l) a) Ester éthylique d’acide 4,6-dichloroquinoléine- 1 3-carboxylique

Pendant 20 heures, on chauffe à reflux un mélange de 45,2 g (0,18 mole) d'ester éthylique d'acide 6-chloro-4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylique et de 250 ml de chlorure de thionyle. Ensuite, on élimine le chlorure de thionyle en I excès sous vide, on traite le résidu avec 200 ml d'eau et on j extrait l'ester avec de l'éther· Après avoir lavé deux fois l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche avec du Na2S0^ et on sépare le solvant par distillation. On triture l'ester éthylique d'acide 4*6-dichloroquinoléine-3-carboxylique résiduel avec de l'éther de pétrole (40-60°), puis on le filtre et on le sèche. Rendement : 45,3 g (93$) J point de fusion : 87-88°.

b) 4,6 -dichloroquinoléine-3-méthanol

On dissout 27 g (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide 4,6-dichloroquinoléine-5-carboxylique dans 600 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On fait passer de l'azote à travers le ballon puis, tout en agitant et en refroidissant à 0°, on ajoute 2,4 g d'hydrure de lithium-aluminium par portions afin de maintenir la température réactionnelle entre 0 et +5°· On poursuit l'agitation pendant 5 heures supplémentaires.

- Ensuite, on ajoute 2,5 ml d'eau, 2 ml d'hydroxyde de sodium r* aqueux (20$) et a nouveau 9 ml d!eau. Par filtration, on sépare les sels inorganiques précipités et on élimine le solvant au moyen d'un évaporateur rotatif. On dissout l'huile obtenue dans une petite quantité de benzène, puis on conserve — A v — ? tion, on sépare le 4,6-diehloroquinoléine-3-méthanol cristallis et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle j rendement : 12,5 g (55%) 3 point de fusion : 182°, c) 3-chlorométhyl-4,6-dichloroquinoléine

On ajoute par portions 11,4 S (0,05 mole) de 4.6- dichloroquinoléine-3-méthanol à 150 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante. Ensuite, on filtre la solution et on élimine le chlorure de thionyle en excès au * moyen d'un évaporateur rotatif. On triture le résidu avec de l'eau, on le sépare par filtration, on le lave à nouveau avec de l'eau et on le sèche dans un dessiccateur sur du P20^ pour obtenir la 3-chlorométhyl-4,6-dichloroquinoléine j rendement : Il *5 g (93,5$) } point de fusion ï 102-105°.

La recristallisation dans du cyclohexane ne modif: pas le point de fusion.

d) 4,6-dichloro-3-r j~l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l~yl)éthoxy1méthyl]quinoléine, chlorhydrate (1:1)

Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube d'admission de ga! on introduit 14,8 g (0,37 mole) d'hydroxyde de sodium et 25 ml d'eau* Tout en faisant passer de l'azote à travers le ballon, on refroidit la solution à 45°, puis on ajoute 3,85 g (0,015 mole) de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)éthanol [préparé comme décrit dans "J. Med. Chem.", volume 12, 784 ......(1969)], 0,25 g de chlorure de b en zyltriméthylammonium et 25 ml de tétrahydrofuranne. Au mélange que l'on chauffe à 50°, 1 · pendant 3 minutes, à partir d'un entonnoir à robinet préchauff on ajoute une solution de 3,6 g (0,015 mole) de 3“cblorométhyl 4.6- dichloroquinoléine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On , agite vigoureusement le mélange pendant 3 heures à 60° en - 17 - chaud dans un entonnoir à décantation et on extrait la phase inférieure d’hydroxyde de sodium aqueux avec 10 ml de tétra— • hydrofuranne. On sèche les couches combinées de tétrahydro-furanne au moyen de sulfate de sodium et, après avoir éliminé le solvant, on extrait l’huile résiduelle avec de l’éther, puis on la traite avec du charbon et on la filtre. A la solution de la base libre, on ajoute goutte à goutte de l’acide chlorhydrique éthéré. Par filtration, on sépare le chlorhydrate de 4,6-diehloro-3~[[l-(2,4-dichlorophényl-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxyjméthyl]quinoléine précipité, on le sèche dans un dessic-cateur sous vide et on le recristallise dans de l’éthanol absolu. Rendement : 1,9 g (25$) J point de fusion ! 148-150°.

Exemple 45 4,7-dichloro-3-f Γ1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxy]méthyllquinoléine, chlorhydrate (1:2) a) Ester éthylique d’acide 4»y^-dichloroquinoléine- 3-carboxylique

Pendant 4>5 heures, on chauffe à reflux un mélange de 30 g (0,12 mole) d’ester éthylique d'acide 7-chloro-4-hydroxy quinoléine-3-carboxylique d’un point de fusion de 299-301° et de 250 ml d'oxychlorure de phosphore. Après élimination de l'oxychlorure de phosphore en excès, on triture le résidu avec de l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec du carbonate de sodium aqueux (5$) et de l'eau, puis on la sèche avec du sulfate de sodium et on élimine -le solvant. On triture l'ester éthylique d'acide 4,7-dichloro- quinoléine-3-carboxylique résiduel avec de l'éther de pétrole » (40-60°), on le sépare par filtration et on le sèche. Rendement : 22 g (68$) i point de fusion : 81-82°.

- X ο - b ) 4 > 7~dichloroqu!noléine-3-méthanol

En suivant le procédé de l’exemple lb, avec 21 g — (0,08 mole) d’ester éthylique d'acide 4,7-dichloroquinoléine- 3-carboxylique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,9 g d’hydrure de lithium-aluminium, on obtient 8,4 g (46$) de 4,7~dichloroquinoléine-3~méthanol d’un point de fusion de 144-145° (acétate d'éthyle), c) 3~cblorométhyl-4 ,7-dichloroquinoléine

Conformément au procédé de l’exemple le, on fait » réagir 8 g (0,035 mole) de 4*7-dichloroquinoléine-3-méthanol et 100 ml de chlorure de thionyle pour obtenir 7,1 g (82,5$) de 3-chlorométhyl-4j7“dichloroquinoléine ; point de fusion î 106-107°.

d) 4 » 7-dichloro-3~r Γ1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxy1méthyllquinoléine> chlorhydrate (1:2

Pendant 4#5 heures, on agite, à la température ambiante, 5,2 g (0,02 mole) de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthanol en solution dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ainsi que 0,8 g d’hydrure de sodium (dispersion à 55-60$ dans de"l’huile minérale). Lorsque la formation du sel de sodium est achevée, on ajoute 4,9 g (0,02 mole) de 3“chlorométhyl~4,7~dichloroquinoléine en solution dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange à 50-60° (température du bain) pendant 4 heures. Ensuite, on élimine le tétrahydrofuranne, on traite le résidu avec de l’eau et on • l'extrait avec de l'éther. On lave la couche éthérée avec de l’eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. Par addition d’acide chlorhydrique éthéré à la solution éthérée de la base, le sel chlorhydrate précipite# Pour la purification, on trans forme le chlorhydrate en base libre et on procède à nouveau à une extraction et à un traitement avec de l’acide chlorhydriqi - 19 - obtient 2,1 g (20/Q de 4,7-dichloro-3-[[l-(2,4-dichlorophényl)- 2- (1H -imidazol-1-yl)éthoxy]méthyl]quinoléine, chlorhydrate — . (1:2) i point de fusion : I48-I490.

Les produits supplémentaires ci-après de formule D sont obtenus par le procédé de 1*exemple 44 en faisant réagir le l-phényl-2-(lH -imidazol-l-yl)-éthanol substitué ou non de formule E avec la 3~cblorométhylquinoléine substituée ou non de formule F. Les substituants s'appliquent aux formules respectives.

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Claims (40)

1. Composé répondant à une des formules : R JC CH2-0-CH-CH2-N J5^r5 " et r6 R xA8 Τ0Τ0Τ n/S. Λ. /-=-i$ ΈΓ 7Γ cHn-O-CH-CH_-N I T,Y ^ où. les radicaux à R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, r un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy ou un atome d’halogène, de même que les sels d’addition d’acide de ce composé.

2. Composé répondant à la formule I suivant la

2 A revendication 1, caractérisé en ce que R et R4 représentent chacun un atome d’halogène.

3. Composé répondant à la formule I suivant la * 5 6- revendication 1, caractérisé en ce que R et R représentent chacun un atome d’halogène. 4» Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que chaque atome d’halogène est un atome de chlore. *

5. Composé suivant la revendication 33 caractérisé en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore.

6, Composé répondant à la formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R*- à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halo-

7. Composé répondant à la formule I suivant la 1 2 revendication X, caractérisé en ce que R et R° représentent

2 A chacun un atonie d’hydrogène, R et R^- représentent chacun un atome d'halogène, R~* représente un groupe 2-halo et R^ représente un groupe 4-halo, ainsi que les sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables de ce composé.

8. Composé répondant à la formule I suivant la i 1 ο revendication 1, caractérisé en ce que R et R représentent

2 A chacun un atome d'hydrogène, R et R^ représentent chacun un atome de chlore, R^ représente un groupe 2-chloro et R^ représente un groupe 4-chloro, 9* Composé répondant à la formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle,

2 A î R et représentent chacun un atome de chlore, RJ représente un atome d'hydrogène, R~* représente un groupe 2-chloro, R^ représente un groupe 4-chloro, ainsi que les sels d'addition d'acide de ce composé,

10, Sel d'addition d'acide chlorhydrate du composé suivant la revendication 8,

11, Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un atome d'halogène.

12, Composé répondant à la formule XI suivant la n revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'halogène ,

13· Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que et représentent chacun un atome d'halogène.

14· Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 15» Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R~* est un groupe 2-chlor <»+. R^ ftaf. un «rrminp. A-r.hlorn. ·* J

16. Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R à • représentent chacun un atome d’hydrogène, un atome d’halo gène ou un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone«

17. Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R^ à R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d’halogène . * l8. Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R , R' et R1^ représentent chacun un atome d’hydrogène, tandis que les radicaux R , R3 et R représentent chacun un atome d’halogène, ainsi que les sels d'addition d'acide de ce composé,

19· Composé répondant à la formule II suivant la 1 78 10 revendication 1, caractérisé en ce que R , R , R° et R repré-

2 Q sentent chacun un atome d'hydrogène, R et R représentent chacun un atome de chlore, R~* représente un groupe 2-chloro et R^ représente un groupe 4-chloro. 20« Composé répondant à la formule II suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R^, R^ et R*° repré- 2 g ’ sentent chacun un atome d'hydrogène, R et R représentent chacun un atome de chlore, R^ représente un groupe 2-chloro et R^ représente un groupe 4-chloro,

21, Composé répondant à la formule : R4 N R1 ,χόχ- ^ r2 5 N ί dans laquelle les radicaux R* à représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe i j hydroxy ou un atome d’halogène, ainsi que les sels d’addition d'acide de ce composé.

22. Composé répondant à la formule ; R10 /-T * * A*’ R dans laquelle les radicaux R1, R2, R~*, R^, R^, R^, R^ et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un-atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alkyl inférieur-thio, ainsi que les sels d'addition d'acide de ce composé.

23. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : γ0γ r6è>5 dans laquelle les radicaux R* à R^ représentent chacun un - atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, tin groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy ; ou un atome d'halogène, ainsi que des sels d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule : , • / N =\ dans laquelle R“* et ont les mêmes significations que celles * définies ci-dessus , avec un composé répondant à la formule ; R1 R3 CH2"X R dans laquelle X représente un atome d’halogène, de préférence, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d’iode, tandis que les radicaux R , R , RJ et R4 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

24. Procédé suivant la revendication 23, caracté-

2 A risé en ce que R et R^ représentent chacun un atome d’halogène.

25. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que R~* et R^ représentent chacun un atome d’halo- » gène.

26. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que chaque atome d’halogène est un atome de chlore. ·

27. Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que chaque atome d’halogène est un atome de chlore.

28. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que les radicaux R* à R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d’halogène.

29, Procédé suivant la revendication 23, caiac-1 2 térisé en ce que R et R représentent chacun un atome d'hydro- 24. s gène, R et R^ représentent chacun un atome d'halogène, RJ représente un groupe 2-halo et R^ représente un groupe 4-halo, ce procédé étant également destiné à la préparation des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables d'un composé de ce type.·

30. Procédé suivant la revendication 23, caracté- .* 13, risé en ce que R et représentent chacun un atome d'hydrogène 2. c R et R^ représentent chacun un atome de chlore, R° représente un groupe 2-chloro et R^ représente un groupe 4-chloro.

31. Procédé suivant la revendication 23, caracté- x 24. risé en ce que R est un groupe méthyle, R et R^ représentent chacun un atome de chlore, R° représente un atome d’hydrogène, R^ représente un groupe 2-chloro, R^ représente un groupe 4-chloro, ce procédé étant également destiné à la préparation des sels d'addition d'acide d'un composé de ce type.

32, Sel d'addition d'acide chlorhydrate obtenu dans le procédé suivant la revendication 30·

33· Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : RIO r9^vAynwR1 T O ! Ο I /=-N dans laquelle les radicaux R1, R2, R^, R^, R^, R^, R9 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl infé-rieur-thio, un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, ainsi que des sels d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce qu'il" consiste à faire réagir un composé répondant à la ·· 1 I Λ Λ I— ✓ dans laquelle et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, ' avec un composé répondant à la formule : R10 'Yif'V R R dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, 12789 10 tandis que les radicaux R , R , R', R , R” et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

34, Procédé suivant la revendication 33 # caracté- 8 risé en ce que R est un atome d'halogène.

35. Procédé suivant la revendication 33# caractérisé en ce que R^ est un atome d'halogène.

36. Procédé suivant la revendication 33# caractérisé en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'halogène 37· Procédé suivant la revendication 36, caractérisé en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore. • 38. Procédé suivant la revendication 33# caracté- c 5 - risé en ce que R est un groupe 2-chloro et R est un groupe „ 4-chloro.

39. Procédé suivant la revendication 33# caractérisé en ce que les radicaux R^ à R*^ représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle I inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone. 1 - 30 - i * .¾ '· 40. Procédé suivant la revendication 33* caractérisé en ce que les radicaux R* à représentent chacun ... un atome d’hydrogène ou un atome d'halogène» ij

41. Procédé suivant la revendication 33» carac- ! térisé en ce que les radicaux R*, R^ et R*® représentent I ... 25 j chacun un atome d'hydrogène, tandis que les radicaux R , RJ I et R^ représentent chacun un atome d'halogène, ce procédé étant également destiné à la préparation des sels d'addition 1 d'acide d'un composé de ce type,

42, Procédé suivant la revendication 33* caractérisé en ce que les radicaux R*, R^, R^ et R*^ représentent 2 9 chacun un atome d'hydrogène, les radicaux R et R représentent chacun un atome de chlore, R'* représente un groupe 2-chloro et R représente un groupe 4-chloro. 43» Procédé suivant la revendication 33* caractérisé en ce que les radicaux R^ , R^, R^ et R^ représentent 2 g chacun un atome d'hydrogène, les radicaux R et R représentei chacun un atome de chlore, R^ représente un groupe 2-chloro e1 R^ représente un groupe 4-chloro. »