MC1599A1 - Nouveaux derives de pyrimidine - Google Patents

Nouveaux derives de pyrimidine

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MC1599A1
MC1599A1 MC841700A MC1700A MC1599A1 MC 1599 A1 MC1599 A1 MC 1599A1 MC 841700 A MC841700 A MC 841700A MC 1700 A MC1700 A MC 1700A MC 1599 A1 MC1599 A1 MC 1599A1
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MC
Monaco
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diamino
pyrimidine
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piperidinyl
exo
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MC841700A
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English (en)
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Ivan Kompis
Hans Maag
Rita Locher
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Hoffmann La Roche
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Description

-1-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrimidine répondant à la formule générale dans laquelle R"1" représente un groupe naphtyle ou un grou-
' 2
5 pe naphtyle ou phenyle substitué ; R représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ; et A représente un groupe facultatif éthylène ou 1,3-propylène,
étant spécifié que dans les composés de formule I dans lesquels A est présent, le reste de diaminopyrimidine est en 10 configuration exo.
L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques qui contiennent un composé de formule I ainsi qu'un procédé pour préparer les composés de formule I et les produits intermédiaires utilisés dans le procédé.
15 Un groupe naphtyle ou phényle substitué R"'" est de préférence mono- ou poly- substitué par des groupes alkyle inférieurs, alkylthio inférieurs, alcoxy inférieurs,
des halogènes, des groupes amino, alkylamino inférieurs ou di-(alkyle inférieur)-amino, nitro, trifluorométhyle,
3
20 alcoxycarbonyle inférieurs, carboxyle, cyano ou -CONHR ,
3
R représentant l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur
3
ou le reste d'un aminoacide R NH2. Le groupe naphtyle peut être un groupe alpha-naphtyle ou bêta-naphtyle. L'expression "inférieur" s'applique à des groupes en C 1-C 6. 25 Les groupes alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de tels groupes, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et bufcyle. Les
<=%
-2-
10
15
groupes phényle substitués qu'on préfère sont les groupes
4-méthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle et 3,4,5-trimétho-
3
xyphényle. Comme exemples des aminoacides R NB^, on citera la glycine, la bêta-alanine, l'acide aspartique et l'acide glutamique. Un groupe préféré de composés de formule I consiste en ceux pour lesquels R"^ représente un groupe phényle substitué. On apprécie en outre les composés de formule I dans lesquels A représente un groupe é-thylène. Ces composés peuvent être représentés par la formule générale
R
i a
Dans un autre aspect, l'invention concerne des composés de formule générale h2n
1 y ^ \ 1
Rl_iCvy_ *
R
Les composés de formule générale I peuvent être préparés conformément à l'invention
-3-
dans laquelle X représente le chlore ou le brome et R et A ont les significations indiquées ci-dessus,
par un agent réducteur, ou bien b) en faisant réagir un composé de formule générale
III
avec un composé de formule générale R^-Z dans laquelle R^ représente un groupe naphtyle ou un groupe naphtyle ou phényle substitué, les substituants étant inertes dans les conditions de la réaction, et Z représente un halogè-10 ne ou un groupe nitro, ou bien c) en faisant réagir un composé de formule générale II avec un alkylate inférieur de métal alcalin, et si on le désire, en modifiant dans le produit de réaction un substituant contenu dans R"*".
15 Les agents réducteurs qui conviennent pour éli miner le substituant chloro ou bromo X d'un composé de formule II sont l'hydrogène en présence de catalyseurs à base de métaux nobles comme Pd/charbon ; ou l'hydrogène naissant, par exemple Zn/acide acétique glacial, ou le 20 zinc amalgamé dans NaOH. La réduction peut être effectuée de manière connue en soi. L'hydrogénation catalytique est avantageusement effectuée à température ambiante dans un solvant inerte, par exemple l'acide acétique aqueux ou l'éthanol. La réduction par l'hydrogène naissant est de 25 préférence effectuée à chaud, par exemple à des températures
-4-
allant jusqu'au point d'ebullition.du mélange de réaction.
La substitution à l'azote d'un composé de formule III peut être effectuée de manière connue en soi. De préférence, dans cette variante opératoire, on utilise des 5 composés de formule R -Z contenant des substituants qui sont inertes dans les conditions de la réaction et qui activent le substituant Z pour la réaction avec le composé III. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant tel que 1'acétonitrile ou le diméthylsulfoxyde en 10 présence d'un agent fixant les acides, par exemple un hy-droxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, à chaud, par exemple à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction. De préférence, dans cette va'riante opératoire, on part de 15 composés de formule R^-Z dans laquelle est substitué
par un groupe alcoxy inférieur, un halogène, un groupe ni-tro, trifluorométhyle, cyano ou alcoxycarbonyle inférieur. Z représente de préférence un halogène, en particulier le fluor.
20 La réaction entre un composé de formule II et un alkylate inférieur de métal alcalin peut être effectuée par chauffage des réactifs dans l'alcool correspondant à 1'alkylate, par exemple à des températures allant jusqu'à la température de reflux. Comme exemples d'alkylates infé-25 rieurs de métaux alcalins, on citera le méthylate ou l'é-thylate de sodium et de potassium.
Dans les composés de formule I ainsi obtenus, on peut modifier des substituants contenus dans R"'". Ainsi par exemple, un groupe alcoxycarbonyle peut être saponifié
30 en un groupe carboxy ou converti en un groupe carboxamino;
2
un groupe carboxy peut être amidé en un groupe CONHR ;
un groupe nitro peut être réduit en groupe amino, lequel peut ensuite être alkylé ou diazoté et échangé contre un atome d'halogène. Ces réactions peuvent être effectuées par des modes opératoires et dans des conditions connus d'une manière générale pour la saponification des groupes ester, l'amidation des groupes acides carboxyliques ou es ters d'acides carboxyliques, la réduction des groupes nitro en groupes amino, l'alkylation de ces derniers et l'é change des groupes amino aromatiques contre d'autres grou pes (réaction de Sandmeyer). Les composés de formule I dans laquelle R"*" représente un groupe carboxyle ou -CONHR sont avantageusement préparés par saponification d'un com posé de formule I obtenu au préalable et dans lequel R"'" représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, ce qui donne un acide carboxylique qu'on fait réagir, le cas é-chéant, avec une alkylamine inférieure ou un aminoacide R NH2 en présence d'agents de condensation comme le dicy-clohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole.
Les composés de formule II sont nouveaux et cons tituent également un objet de l'invention. On peut les préparer comme illustré par les schémas suivants et décrit en détails dans les exemples :
(D
n. - N (
(2)
(4)
(3)
v
(6)
0
(?)
v/ II
En faisant réagir une aniline ou une naphtyla-mine portant les substituants appropriés (1) avec 1'acry-late d'éthyle, on obtient 11 aminé tertiaire (2) ; à partir de cette dernière, par condensation de Dieckmann, hydrolyse et décarboxylation du bêta-cétoester (3), on ob- • tient la pipéridone (4). Une condensation de Knoevenagel de (4) ou (5) avec le cyanacétate d'éthyle (Tetrahedron 28, 155-165 [1972])et Bull. Chem. Soc. Japan 4_4, 1708-1709 [1971]) donne le composé (6) qu'on convertit en le composé (7) par réduction de la double liaison conjuguée. La réduction des composés (6) contenant X est avantageusement effectuée par LiAlH^ ou Li/NH^ et on obtient alors le composé (7) à l'état de mélange d'isomères dans lequel le reste ester cyanacétique est en configuration endo ou exo. L'isomère exo nécessaire pour la préparation des composés IA préférés peut être séparé de manière connue en soi, par exemple par chromatographie. La condensation du composé (7) avec la guanidine donne la pyrimidone (8) à partir de laquelle on obtient par halogénation le composé
II. La conversion (7) (8) II peut être effectuée par des modes opératoires analogues a des modes opératoires connus et décrits par exemple dans la demande de brevet de la RFA DOS 2.003.578.
Les composés de formule I ont une activité phar-macologique. En particulier, ils sont antibactériens et actifs sur le germe de la malaria et le germe de la coc-cidiose. En outre, on a constaté un effet d'inhibition sur la croissance des tumeurs S 180 et L 1210.
Les composés de formule I inhibent la dihydro-folate-réductase et potentialisent l'activité antibactérienne des suifonamides. Ils peuvent donc être également utilisés en combinaison avec des sulfonamides possédant
-8-
une activité antibactérienne en tant que médicaments pour le traitement des infections bactériennes.
On a trouvé que 1 1 exo-2 , 4-diamino-5-[ 8-(3 , 5-dimé-thoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine (A) 5 était active sur la dihydrofolate-réductase d'E. coli à une concentration inhibitrice CI,_q de 3,3 nMole. Dans les essais in vitro, on a obtenu pour le composé (A) une concentration inhibitrice minimale de 0,1 à 1,6 microgrammes /ml sur des souches de Bactéroïdes fragilis. A l'égard du 10 germe de la malaria P. falciparum, le composé (A) a donné in vitro une DIç-q de 1,4 microgrammes/litre (souche T9) et de 0,9 microgramme/litre (souche 13) ; comparativement, pour la pyriméthamine, médicament connu, on a trouvé des valeurs respectives de 79 et 45 microgrammes/litre.
15 Comme exemples de sulfonamides qu'on peut poten-
tialiser à l'aide des composés de formule I, on citera ceux des séries de la pyrimidine, de l'isoxazole, de l'o-xazole et de la pyrazine comme la suifadiazine, la sulfa-diméthoxine, la sulfadoxine, la suifamérazine, le sulfa-20 meter, la suifaméthazine, la 6-méthoxy-4-sulfanilamidopy-rimidine, le suifaméthoxazole, le suifisoxazole, le 3-sul-fanilamido-4,5-diméthyl-isoxazole, le sulfamoxole et le suifalêne.
Les composés de formule I peuvent être utilisés 25 sous la forme de compositions pharmaceutiques en mélange avec un véhicule inerte minéral ou organique approprié à l'administration orale, rectale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles 30 végétales, des polyalkylène-glycols, de la vaseline, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être à l'état
-9-
solide, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées de suppositoires, de capsules ; à l'état semi-solide, par exemple-à l'état de pommades ; ou à l'état liquide, par exemple à l'état de solutions, suspensions ou émulsions.
5 Le cas échéant, ces compositions sont stérilisées et/ou contiennent d'autres produits auxiliaires tels que des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des additifs améliorant le goût, des sels modifiant la pression osmotique, ou des substances tampons 10 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des modes opératoires courants pour le spécialiste.
Les exemples qui suivent illustrent plus complètement l'invention.
Exemple 1
15 On dissout 180 mg d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-
[8-(4-méthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyri-midine dans 20 ml d'un mélange acide acétique/eau et on hydrogène en présence de 100 mg d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydro-20 gène cesse ou que la chromatographie sur couche mince indique que la réaction est terminée. On sépare le catalyseur par filtration sur un agent filtrant et on évapore le filtrat à sec. On met le résidu en suspension dans l'eau et on règle la suspension à pH 9 par addition d'am-25 moniaque. La filtration donne un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange chloroforme/ méthanol, 9:1. La cristallisation subséquente dans le mé-thanol donne 1'exo-2,4-diamino-5-[8-(4-méthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine fondant à 242°C.
30
Le produit de départ a été obtenu de la manière
-10-
suivante :
A. On dissout 3,0 g de 8-(4-méthoxyphényl)-8-azabicyclo [3.2.1 ]octane-3-one dans 6 ml de diméthylformamide et on ajoute 1,8 ml de cyanacétate d'éthyle, 0,2 ml de pipéridi-5 ne et 58 mg de bêta-alanine. On chauffe le mélange pendant 28 heures sous agitation à 50°C. Après refroidissement à température ambiante, on dilue par l'éther, on lave 4 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. La chromatographie du résidu sur 250 g de gel 10 de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3:2,
donne le cyano-[8-(4-méthoxyphényl)-8azabicyclo[3.2.1]oc-tanylidène]-acétate d'éthyle à l'état de substance solide blanche fondant à 121-122°C (après recristallisation dans l'éther isopropylique).
15 B. On dissout 1,82 g du composé obtenu dans 22 ml de té-trahydrofuranne en atmosphère d'argon. On refroidit le mélange à -10°C, on ajoute 110 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium, on agite pendant 10 mn à -10°C puis on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 de l'eau. On filtre la suspension épaisse sur papier filtre et on lave le résidu soigneusement à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique du filtrat à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice 25 (230-400 mesh) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle,
3:1. On obtient 630 mg de rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(4-méthoxyphényl )-8-azabicyclo[3.2.1]octane]-3-acétate d'éthy-le à l'état d'huile accompagné de l'isomère endo.
C. On prépare une solution éthanolique fraîche d'éthy-30 late de sodium en dissolvant 10 millimoles de sodium dans 12 ml d'éthanol anhydre en atmosphère d'argon. On ajoute
I
-11-
à cette solution 10 millimoles de chlorhydrate de guani-dine et on agite pendant 20 mn à température ambiante. On ajoute ensuite 5 millimoles de 11alpha-cyanacétate (isomère exo) obtenu ci-dessus. On chauffe le mélange au re-5 flux pendant 4 heures, on refroidit à température ambiante et on abandonne une nuit au réfrigérateur. On filtre les substances solides, on lave à l'eau soigneusement et on sèche. On obtient 11exo-2,6-diamino-5-[8-(4-méthoxyphényl )-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone 10 fondant à plus de 260°C (après recristallisation dans le mélange méthanol/chloroforme).
D. On met en suspension 10 millimoles de la pyrimidinone obtenue ci-dessus dans 15 ml de POCl^ et on ajoute 2,6 ml de N,N-diméthylaniline. On chauffe le mélange au reflux 15 pendant 1,5 heures (105°C) et on refroidit à température ambiante. On élimine les 2/3 environ de 1'oxychlorure de phosphore sous vide. On coule le résidu visqueux avec précautions sur de la glace et on abandonne la suspension a-queuse à température ambiante pendant 5 jours. On règle 20 le pH du mélange de réaction à 10 environ par addition d'ammoniaque à 25/£, on filtre le produit, on lave à l'eau puis à l'éthanol. On chromatographie ensuite le produit sur gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol, 9:1. A partir de 310 mg d1exo-2,6-diamino-5-[8-(4-métho-25 xyphényl)-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone, on a obtenu 180 mg d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(4-méthoxyphényl )-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-y1]-pyrimidine.
Exemple 2
En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a obte-30 nu à partir de 1,6 g d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(3 , 5 -diméthoxyphényl)-8azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine,
-12-
980 mg d1exo-2,4-diamino-5-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-aza-bicyclo[3.2.l]octa-3-yl]-pyrimidine fondant à 261-262°C (après recristallisation dans le méthanol).
Le produit de départ a été préparé par des procé-5 dés analogues à ceux décrits dans 1 1 ex. 1, paragraphes A à D, au départ de la 8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo [3 . 2 .1 ]octane-3-one en passant par :
le cyano-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo [3 . 2.1 loctanylidène]-acétate d'éthyle fondant à 116°C 10 (après recristallisation dans l'éther isopropylique),
le rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(3,5-diméthoxyphényl) -8-azabicyclo[3.2.1]octane-3]-acétate d'éthyle fondant à 92-93°C (après recristallisation dans l'éthanol), et
1'exo-2,6-diamino-5-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-15 azabicycloC3.2.1]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 193-194°C (après recristallisation dans le mélange étha-nol/eau).
Le cyano-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo [3.2 .1joctanylidène]-acétate d'éthyle peut être réduit de 20 la manière suivante :
A -78°C on dissout 0,7 g de lithium dans 150 ml d'ammoniac sec distillé et on ajoute goutte à goutte, en atmosphère d'azote, en 20 mn, une solution de 8,9 g de cyano-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octany-25 lidènej-acétate d'éthyle et 2,35 g de phénol dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On laisse sous agitation pendant 30 mn, puis on ajoute 5 g de chlorure d'ammonium. On distille l'ammoniac, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on filtre et on évapore le filtrat. La chromato-30 graphie du produit brut sur gel de silice avec un mélange l
-13-
hexane/acétate d'éthyle, 4:1, donne, avec un peu de l'isomère endo, 7,8 g de rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(3,5-diméthoxyphényl )-8-azabicyclo[3.2.l]octane-3]-acétate d'éthyle fondant à 92-93°C (après recristallisation dans l'éthanol).
5 Exemple 3
On dissout 21,5 g de 2,4-diamino-6-chloro-5-[1-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]pyrimidine dans 350 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau, 1:1, et on hydrogène en présence de 7 g de catalyseur à 10% de palladium 10 sur charbon jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse ou que la chromatographie sur couche mince indique que la réaction est complète. On filtre le catalyseur sur agent filtrant et on évapore le filtrat à sec. On met le résidu en suspension dans l'eau et on règle à pH 9 par addition 15 d'ammoniaque. La filtration donne un produit brut qu'on chromatographie sur gel de silice avec un mélange chloro-f orme/rnéthanol, 19:1. On obtient 8,7 g de 2, 4-diamino-5-[1-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine fondant à 224-225 °C.
20 Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
A. A une solution fraîchement préparée d'éthylate de sodium dans l'éthanol anhydre (2,3 g de sodium dans 55 ml d'éthanol), on ajoute en atmosphère d'argon 32,3 g de 3,3' 25 -[(4-méthoxyphényl)-imino]-dipropionate de diéthyle dans 40 ml de xylène. On chauffe le mélange lentement, à 110e"" environ, en distillant l'éthanol. On chauffe ensuite pendant 2 heures. On refroidit le mélange à température ambiante et on coule sur glace. On neutralise par l'acide 30 chlorhydrique concentré et on extrait par l'éther. On la
-14-
ve l'extrait à l'eau à trois reprises, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 9:1 ; on obtient le 1-(p-méthoxyphényl)-4-oxo-3-pi-5 péridine-carboxylate d'éthyle à l'état d'huile de couleur jaune.
B. On chauffe au reflux 57,9 g de ce carboxylate pendant 1 heure dans 225 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement à 2°C environ, on neutralise le mélange par ad-
10 dition de 110 de lessive de soude à 50% et on extrait par l'éther. On lave la phase organique à trois reprises par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient la 1-(p-méthoxyphényl)-4-pipéridone fondant à 69°C (après re-15 cristallisation dans l'éthanol).
C. On dissout 20,5 g de 1-(p-méthoxyphényl)-4-pipéridone dans 200 ml de benzène et on ajoute 1,2 g d'acide acétique, 0,85 ml de pipéridine et 14,5 g de cyanacétate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 3 heures en éliminant
20 l'eau de réaction à l'aide d'un piège de Dean-Stark. Après refroidissement à température ambiante, on dilue le mélange par l'éther et on lave à trois reprises avec une solution 2N de bicarbonate de sodium puis une fois à l'eau. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on 25 concentre. On triture le résidu huileux avec de l'éthanol et on laisse pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre les substances solides et on lave à l'éthanol et à l'éther isopropylique ; on obtient 24,1 g de produit brut. La recristallisation dans l'éthanol donne le cyano-[1-(p-métho-30 xyphényl)-4-pipéridinylidène]-acétate d'éthyle fondant à 8 7 °C.
-15-
D. On dissout 22,5 g du composé obtenu dans 500 ml d ' é-thanol et 200 ml de méthanol et on hydrogène sur 5 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon (à 50% dans l'eau) sous agitation vigoureuse, à température ambiante, jusqu'à 5 ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Après filtration sur un agent filtrant, on évapore le filtrat sous vide et on fait cristalliser le résidu dans un peu d'éther isopro-pylique. On obtient 11alpha-cyano-[1-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridine]-acétate d'éthyle fondant à 65°C.
10 E. On condense ce composé avec la guanidine comme décrit dans l'ex. 1, paragraphe C. On obtient la 2,6-diamino-5-[1-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 308°C (après recristallisation dans le mélange diméthylformamide/eau.
15 F. En.opérant comme décrit dans l'ex. 3, paragraphe C, on a obtenu à partir de cette pyrimidinone, la 2,4-diami-no-6-chloro-5-[l-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine fondant à 254°C (déc., après recristallisation dans 1 ' éthanol).
20 Exemple 4
En opérant comme décrit dans l'ex. 3, on a obtenu à partir de 5,7 g de 2,4-diamino-6-chloro-5-[1(3,5-di-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, 4,8 g de 2,4-diamino-5-[l-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimi-
25 dine brute et, après chromatographie et recristallisation dans le méthanol, 3,2 g de produit pur fondant à 217°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
A. On chauffe au reflux, sous agitation, pendant 19 heures, un mélange de 50,4 g de 3,5-diméthoxyaniline, 6,0 g de chlorure cuivreux, 46,0 g d'acide acétique et 50 g d1a-crylate d'éthyle. Après refroidissement à température ambiante, on dilue le mélange par 30 ml environ de chlorure de méthylène et on lave successivement trois fois par 300 ml d'eau, trois fois par 300 ml d'ammoniaque à 10% et à nouveau trois fois par 300 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur 1,5 kg de gel de silice (230-400 mesh) avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1, sous pression moyenne. On obtient 70,9 g de 3,3'—
[(3,5-diméthoxyphényl)-imino]-dipropionate de diéthyle à l'état d'huile jaune bouillant à 139°C/0,09 mm.
B. A partir du 3 , 3'-[(3,5-diméthoxyphényl)-imino]-dipro-pionate de diéthyle, on a obtenu en opérant comme décrit dans l'ex. 3, paragraphe A, le 1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-3-pipéridine-carboxylate d'éthyle fondant à 60-61°C.
C. On chauffe au bain-marie sous agitation vigoureuse 12,52 g de ce carboxylate pendant 2 heures dans 81,6 ml de lessive de soude N. Après refroidissement à température ambiante, on extrait le mélange à l'éther, on lave l'extrait à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 4:1 ; on obtient 4,8 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipé-ridone à l'état d'huile jaune.
D. En opérant comme décrit dans l'ex. 3, paragraphe C, on a obtenu à partir de cette pipéridone, le cyano-[l-
(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridinylidène]-acétate d1éthy-le fondant à 115°C (après recristallisation dans le méthanol)
-17-
E. On dissout 19,2 g de ce composé dans 400 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène sur 6 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon (à 50% dans- l'eau). On obtient 19,7 g d1alpha-cyano-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridine]
5 -acétate d'éthyle à l'état d'huile.
F. On condense 1'alpha-cyano-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridine]-acétate d'éthyle avec la guanidine comme décrit dans l'ex. 1, paragraphe C. On obtient la 2,6-diamino —5 — cl—(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridinyl3-4-(3H)-pyrimi-
10 dinone fondant à plus de 250°C (après recristallisation dans le mélange diméthylformamide/eau).
G. On convertit la 2,6-diamino-5-[1-(3,5-dimathoxyphényl) -4-pipéridinyl]-4-(3H)pyrimidinone en opérant comme décrit dans l'ex. 3, paragraphe D, en la 2,4-diamino-6-chloro-5-
15 [1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine fondant à 241-242°C (après recristallisation dans le mélange mé-thanol/chloroforme).
Exemple 5
En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a obte-
20 nu à partir de 0,4 g d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(3, 4,5-triméthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-ylj-pyrimidine, 250 mg d'exo-2,4-diamino-5-[8-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-8-azabicyclo[3.2.l]octa-3-yl]-pyrimidine fondant à 247-248°C (après recristallisation dans le méthanol).
25 Le produit de départ a été préparé par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans l'ex. 1, paragraphes A à D, au départ de la 8-(3,4 , 5-triméthoxyphényl) -8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-one fondant à 144-145°C (après recristallisation dans le méthanol), en passant par
-18-
le cyano-C 8-(3,4,5-triméthoxyphényl)-8-azabicy-clo[3.2.1joctanylidène]-acétate d'éthyle fondant à 107-108 °C,
le rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(3,4,5-triméthoxyphé-5 nyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3]-acétate d'éthyle (huile jaunâtre) et l'exo-2,6-diamino-5-[8-(3,4,5-triméthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 205°C (déc.) (après cristallisation dans le mélange mé-10 thanol/eau).
Exemple 6
En opérant comme décrit dans l'ex. 3, on a obtenu à partir de 5,6 g de 2,4-diamino-6-chloro-5-[1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, 1,0 g de 2,4 15 -diamino-5-[1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine fondant à 239-240°C (après recristallisation dans le méthanol).
Le produit de départ a été préparé par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans l'ex. 3, para-20 graphes C à F, à partir de la 1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipéridine, en passant par :
le 2-cyano-2-[l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipé-ridinylidène]-acétate d'éthyle fondant à 111°C, cristaux jaunes après recristallisation dans 1'isopropanol, 25 le 2-cyano-2-[1-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipé-
ridinylj-acétate d'éthyle, huile incolore, et,
la 2,6-diamino-5-[l-(3,4,5-triméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à plus de 250°C (déc.)(après cristallisation dans l'éthanol).
cv
-19-Exemple 7
On fait bouillir au reflux pendant 72 heures, à l'abri de l'humidité, un mélange de 1 g de 2,4-diamino-5-(4-pipéridyl)-pyrimidine, 0,71 g de 4-fluoronitrobenzène 5 et 0,7 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétoni-trile. Après refroidissement à température ambiante, on filtre, on lave le résidu à l'eau, au méthanol et à l'éther et on recristallise dans le diméthylsulfoxyde. On obtient 1,36 g de 2,4-diamino-5-[1-(p-nitrophényl)-4-pipéri-10 dinyl]-pyrimidine fondant à plus de 250°C.
Préparation du produit de départ :
On hydrogène unè solution de 26 g de 2,4-diamino -5-(l-benzyl-4-pipéridinyl)-pyrimidine dans 700 ml d'étha-nol et 20 ml d'acide acétique sur 5 g de palladium à 10% 15 sur charbon à température ambiante et pression normale jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse ; on filtre le catalyseur. On concentre le filtrat et on redissout le résidu cristallisé dans 100 ml d'eau. La chromatographie sur Dowex 1 (X 10, 200-400 mesh) donne la 2,4-diamino-5-20 (4-pipéridyl)-pyrimidine fondant à 230-231°C (déc.) (a-près cristallisation dans l'eau).
Exemple 8
On dissout 1 g de 2,4-diamino-5-[1-(p-nitrophényl ) -4-pipéridinyl ]-pyrimidine dans 50 ml d'eau et 10 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 700 mg de poudre de fer et on agite pendant 45 mn à 80°C. On filtre le mélange sur un agent filtrant, on refroidit le filtrat à 0-5°C, on diazoté par 210 mg de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte la solution de
-20-
diazonium à 0-5°C à une solution de chlorure cuivreux (pré parée à partir de 250 mg de sulfate cuivrique pentahydraté 80 mg de chlorure de sodium et 70 mg de bisulfite de sodium) dans 0,8 ml d'acide chlorhydrique. On chauffe ensui-5 te le mélange de réaction pendant 1 heure à 90°C, on ajoute du charbon actif, on filtre et on concentre jusqu'à volume final de 50 ml. On neutralise le résidu par l'ammoniaque, on filtre et après distillation de l'eau, on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mé-10 lange chloroforme/éthanol, 9:1. La recristallisation dans l'éthanol donne la 2,4-diamino-5-[1-(p-chlorophényl)-4-pi-péridinyl]-pyrimidine fondant à 254-255°C.
Exemple 9
En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on a 15 obtenu à partir de 2,0 g de 2,4-diamino-5-(4-pipéridyl)-pyrimidine et 1,7 g de 4-fluorobenzoate d'éthyle, 3,1 g de p-[l-(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]-benzo-ate d'éthyle fondant à plus de 250°C (après recristallisation dans le diméthylsulfoxyde).
20 Exemple 10
On dissout 2,1 g du benzoate obtenu dans l'ex. 9 dans un mélange de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau et on agite pendant une nuit à 60°C. On refroidit la suspension à température ambiante, on règle à 25 pH 8 par l'ammoniaque et on filtre. On lave le résidu à
l'eau et on sèche ; on obtient l'acide p-[1-(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)-4-pipéridinyl]-benzoïque fondant à 310-311°C (déc.).
-21-
Exemple 11
En opérant comme décrit dans l'ex. 7, on a obtenu à partir de 500 mg de 2,4-diamino-5-(4-pipéridinyl)-pyrimidine et 300 mg de 4-fluorobenzonitrile dans 10 ml de 5 diméthylsulfoxyde, 250 mg de 2,4-diamino-5-[1-(p-cyanophé-nyl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine fondant à plus de 250°C (après cristallisation dans le diméthylsulfoxyde).
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a obte-
10 nu à partir de 4,1 g d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(2,5 -diméthoxyphényl)-8-azabicycloC 3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine, 2,4 g d ' exo-2,4-diamino-5-[8-(2,5-diméthoxyphényl)-8-azabicycloC3.2.1]octa-3yl]-pyrimidine fondant à 270°C (après cristallisation dans le méthanol).
15 Le produit de départ a été préparé par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans l'ex. 1, paragraphes A à D, au départ de la 8-(2,5-diméthoxyphényl)-8-azabicycloC3.2.1]octane-3-one fondant à 66-67°C (après cristallisation dans l'éther) en passant par :
20 le cyano-[8-(2,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo
[3.2.1joctanylidène]-acétate d'éthyle (huile jaunâtre),
le rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(2,5-diméthoxyphényl) -8-azabicyclo[3.2.l]octane-3]-acétate d'éthyle (huile),
et
25 l'exo-2,6-diamino-5-[8-(2,5-diméthoxyphényl)-8-
azabicycloC 3.2.l]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 164 °C (après recristallisation dans le mélange métha-nol/eau).
m
-22-
Exemple 13
En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a obtenu à partir de 0,18 g d1exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine, 55 mg 5 d'exo-2,4-diamino-5-[8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oc-ta-3-yl]-pyrimidine fondant à 245-248°C (après recristallisation dans le méthanol).
Le produit de départ a été préparé par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans l'ex. 1, para-10 graphes A à D, au départ de la 8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo [3 . 2.1 ]octane-3-one fondant à 114-115°C, en passant par :
le cyano-[8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-nylidène]-acétate d'éthyle fondant à 111-114°C,
le rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(1-naphtyl)-8-azabi-15 cyclo[3.2.l]octane-3]-acétate d'éthyle (huile jaunâtre), et
1'exo-2,6-diamino-5-[8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo [3.2.1 ]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 275 °C (déc.) (après recristallisation dans le mélange méthanol/ 20 eau).
Exemple 14
En opérant comme décrit dans l'ex. 1, on a obtenu à partir de 0,3 g d'exo-4-chloro-2,6-diamino-5-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine, 200 mg 25 d'exo-2,4-diamino-5-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oc-ta-3-yl]-pyrimidine fondant à 258-259°C (après recristallisation dans le méthanol).
Le produit de départ a été préparé par des modes
-23-
opératoires analogues à ceux décrits dans l'ex. 1, paragraphes A à D, à partir de la 8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo [3 . 2.1 ]octane-3-one fondant à 120-121°C en passant par :
le cyano-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-5 nylidène]-acétate d'éthyle fondant à 122-123°C,
le rac-(exo)-alpha-cyano-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo [ 3 . 2 . 1 ]octane-3 ] -acétate d'éthyle fondant à 126-127°C, et
11 exo-2,6-diamino-5-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo 10 [3 . 2 .1 ]octa-3-yl]-4-(3H)-pyrimidinone fondant à 275°C
(déc.) (après recristallisation dans le mélange méthanol/ eau ) .
V

Claims (1)

  1. -24-REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule générale
    5 dans laquelle R représente un groupe naphtyle ou un grou
    2
    pe naphtyle ou phenyle substitué ; R représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ; et A est un reste éthylène ou 1,3-propylènë facultatif,
    et dans les composés de formule I dans lesquels A est pré 10 sent, le reste de diaminopyrimidine est en configuration exo, caractérisé en ce que :
    a) on traite un composé de formule générale
    II
    dans laquelle X représente le chlore ou le brome et R" 15 et A ont les significations indiquées précédemment, par un agent réducteur, ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale
    -25-
    III
    avec un composé de formule générale R^-z dans laquelle R"^ représente un groupe phényle substitué dont les substituants sont inertes dans les conditions de la réaction, et Z représente un halogène ou un groupe nitro, ou bien i
    c) on fait réagir un composé de formule générale II avec un alkylate inférieur de métal alcalin, et si on le désire, on modifie dans le produit de réaction un substituant contenu dans R .
    10 2. Procédé selon la rev. 1, pour la préparation des composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente un groupe phényle substitué.
    3. Procédé selon les rev. 1 ou 2, pour la préparation de composés de formule générale
    15
    I A
    dans laquelle R a la signification indiquée dans la rev 2.
    4. Procédé selon les rev. 1 ou 2, pour la prépa-
    -26-
    ration de composés de formule générale
    I B
    dans laquelle R"'" a la signification indiquée dans la rev, 2.
    5 5. Procédé selon les rev. 1 à 4, pour la prépa ration de composés de formule I, dans laquelle R"*" représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe alkyle inférieur, alkylthio inférieur, alcoxy inférieur, des halogènes, un groupe amino, alkylamino inférieur ou
    10 di-(alkyle inférieur)-amino, nitro, trifluorométhyle, al-
    3
    coxycarbonyle inférieur, carboxyle, cyano ou -CONHR dans 3
    lequel R représente l'hydrogène, un groupe alkyle infé-
    3
    rieur ou le reste d'un aminoacide R NH£.
    6. Procédé selon la rev. 1, pour la préparation 15 de 1'exo-2,4-diamino-5-[8-(3,5-diméthoxyphényl)-8-azabicyclo [ 3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine.
    7. Procédé selon la rev. 1, pour la préparation de 1'exo-2,4-diamino-5-C8-(4-méthoxyphényl)-8-azabicyclo [3.2.1 ] octa-3-y1]pyrimidine, l'exo-2,4-diamino-5-[8-(3,4, 20 5-triméthoxyphényl)-8-azabicyclo[3.2.1]octa-3-y1]-pyrimidine, 1 ' exo-2,4-diamino-5-[8-(2,5-diméthoxyphényl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octa-3-yl]-pyrimidine, 11exo-2,4-diamino-5 -[8-(1-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.l]octa-3-yl]-pyrimidine, 11exo-2,4-diamino-5-[8-(2-naphtyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oc-25 ta-3-yl]-pyrimidine.
    -27-
    8. Procédé selon la rev. 1, pour la préparation
    10
    de la 2,4-diamino-5-[1-(4-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, la 2,4-diamino-5-[1-(3,5-diméthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, la 2,4-diamino-5-[1-(3,4,5-tri-méthoxyphényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, la 2,4-diamino — 5 — [1—(p-nitrophényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, la 2,4-diamino-5-C1-(p-chlorophényl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine, le p-[l - ( 2 , 4-diamino-5-pyrim-idinyl )- 4-pipéridinyl ]-benzo-ate d'éthyle, l'acide p-[ 1-( 2 , 4-diamino-5-pyrirnidinyl )-4-pipéridinyl]-benzoïque, la 2,4-diamino-5-[1-(p-cyanophé-nyl)-4-pipéridinyl]-pyrimidine.
    maceutiques contenant un composé de formule générale I, caractérisé en ce que l'on mélange un tel composé en tant que substance active avec des véhicules pharmaceutiques non toxiques inertes.
    9. Procédé de préparation de compositions phar-
    ORIGINAL
    en pages contenant Renvois
    Etet w-rdcH » KfQi ravè nul j J os pN M0 u R A U -<¥iseil epjFropriélê Industrielli 26oir^Boul. Princesse CharloHa MONTE - CARLO
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